JPH0572386B2 - - Google Patents
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- JPH0572386B2 JPH0572386B2 JP58230710A JP23071083A JPH0572386B2 JP H0572386 B2 JPH0572386 B2 JP H0572386B2 JP 58230710 A JP58230710 A JP 58230710A JP 23071083 A JP23071083 A JP 23071083A JP H0572386 B2 JPH0572386 B2 JP H0572386B2
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- JP
- Japan
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- group
- formula
- compound
- alkyl group
- hydrogen atom
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
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- General Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
一般式：
【化】
〔式中、R1は水素原子を表わすか又は１〜４
個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Het
は窒素原子含有の５又は６員の複素環式基を表わ
し、Ｚは硫黄−又は酸素原子、NH−又はメチレ
ン基を表わし、ｍ及びｎは値０を有するか又は１
〜４の値を有する整数であり、ｍとｎの合計は値
２〜４を有し、ＸはCOR3−，CSR3−，SO2R4−
又は−Ｎ＝CHR5−基を表わすか又はＺがメチレ
ン基である場合にはニトロ基を表わし、R3は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル−又はアルコ
キシ基、置換されていてもよいアリール基、トリ
フルオルメチル−又はアミノ基を表わし、R4及
びR5は置換されていてもよいアリール基を表わ
す〕で示される化合物及びその塩は、公知である
（西ドイツ国特許公開公報第2344833号）。 更に、西ドイツ国特許公開公報第2734070号の
記載によれば、一般式：
個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Het
は窒素原子含有の５又は６員の複素環式基を表わ
し、Ｚは硫黄−又は酸素原子、NH−又はメチレ
ン基を表わし、ｍ及びｎは値０を有するか又は１
〜４の値を有する整数であり、ｍとｎの合計は値
２〜４を有し、ＸはCOR3−，CSR3−，SO2R4−
又は−Ｎ＝CHR5−基を表わすか又はＺがメチレ
ン基である場合にはニトロ基を表わし、R3は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル−又はアルコ
キシ基、置換されていてもよいアリール基、トリ
フルオルメチル−又はアミノ基を表わし、R4及
びR5は置換されていてもよいアリール基を表わ
す〕で示される化合物及びその塩は、公知である
（西ドイツ国特許公開公報第2344833号）。 更に、西ドイツ国特許公開公報第2734070号の
記載によれば、一般式：
【化】
〔式中、R1及びR2は、同一であつても異なつ
ていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基
を表わすか又は酸素原子又は基
ていてもよく、水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキル基
を表わすか又は酸素原子又は基
【式】（但し、
R4は水素原子又は低級アルキル基を表わす）に
よつて中断されている低級アルキル基を表わす
か、又は R1及びR2はそれらに結合している窒素原子と
一緒になつて複素環（これは、ヘテロ原子として
０及び／又は
よつて中断されている低級アルキル基を表わす
か、又は R1及びR2はそれらに結合している窒素原子と
一緒になつて複素環（これは、ヘテロ原子として
０及び／又は
【式】を有することができる）を
形成することができ、さらに
R3は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基又はアルコキシアルキル基を表わし、Ｘは
−CH2−、Ｏ又はＳを表わし、Ｙは＝Ｓ，＝Ｏ，＝
NR5又は＝CHR6を表わし、Alkは１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖
を表わし、R5はＨ原子、ニトロ基、シアノ基、
低級アルキル基、アリール基、アルキルスルホニ
ル基又はアリールスルホニル基を表わし、R6は
ニトロ基、アリールスルホニル基又はアルキルス
ルホニル基を表わし、ｍは２〜４の整数であり、
ｎは値１又は２を有するか、又はＸが硫黄原子又
は−CH2−を表わす場合には、ｎは値０，１又は
２を有する〕で示されるアミノアルキルフラン誘
導体、その塩及びＮ−酸化物は、公知である。 この既知の化合物には、H2−遮断物の型の抗
ヒスタミン作用が記載される：この化合物は、そ
れをヒスタミン−H2−受容器によつて刺激する
場合に胃液の分泌を阻止する。しかし、この公知
の化合物は、比較的に弱く、なかんずく短時間作
用を示すにすぎない。 本発明は、一般式：
ニル基又はアルコキシアルキル基を表わし、Ｘは
−CH2−、Ｏ又はＳを表わし、Ｙは＝Ｓ，＝Ｏ，＝
NR5又は＝CHR6を表わし、Alkは１〜６個の炭
素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキレン鎖
を表わし、R5はＨ原子、ニトロ基、シアノ基、
低級アルキル基、アリール基、アルキルスルホニ
ル基又はアリールスルホニル基を表わし、R6は
ニトロ基、アリールスルホニル基又はアルキルス
ルホニル基を表わし、ｍは２〜４の整数であり、
ｎは値１又は２を有するか、又はＸが硫黄原子又
は−CH2−を表わす場合には、ｎは値０，１又は
２を有する〕で示されるアミノアルキルフラン誘
導体、その塩及びＮ−酸化物は、公知である。 この既知の化合物には、H2−遮断物の型の抗
ヒスタミン作用が記載される：この化合物は、そ
れをヒスタミン−H2−受容器によつて刺激する
場合に胃液の分泌を阻止する。しかし、この公知
の化合物は、比較的に弱く、なかんずく短時間作
用を示すにすぎない。 本発明は、一般式：
【化】
〔式中、R1はC6〜C10−トリシクロアルキル基
であり、R2は水素原子又はC1〜C6−アルキル基
であり、R3は水素原子、C1〜C12−アルキル基、
C3〜C6−シクロアルキル基、C3〜C6−アルケニ
ル基、C3〜C6−アルキニル基又はC1〜C4−アル
コキシ−C1〜C12−アルキル基を表わす〕で示さ
れる化合物及びその塩に関する。 本発明による化合物は、薬理作用を有する。こ
の化合物は、例えば胃液分泌、殊に胃酸の分泌を
抑制し、“H2−遮断物”の型の強い抗ヒスタミン
作用を有し：それは、殊に長時間続く作用時間を
有する。更に、この化合物は、特異的に潰瘍の治
療ないしは潰瘍の抑制を行なう。更に、それは、
特異的な胃鎮痙作用を有する。 すなわち、本発明の課題は、医薬品として利用
しうる、有利な薬理作用を有する化合物を使用す
ることである。 これに対して、本発明による化合物は、意外な
ことに、既知の化合物よりも強力で長い作用を有
する。 式中に存在するアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基及びアルキレン基（例えば、C3〜
C10−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基及び
類似の基の形のC1〜C4−アルキレン基）は、直
鎖状又は分枝鎖状であることができる。このよう
なアルキレン基の例は、次のものである： −CH2−，−CH2−CH2−，−（CH2）3−，−
（CH2）4−、
であり、R2は水素原子又はC1〜C6−アルキル基
であり、R3は水素原子、C1〜C12−アルキル基、
C3〜C6−シクロアルキル基、C3〜C6−アルケニ
ル基、C3〜C6−アルキニル基又はC1〜C4−アル
コキシ−C1〜C12−アルキル基を表わす〕で示さ
れる化合物及びその塩に関する。 本発明による化合物は、薬理作用を有する。こ
の化合物は、例えば胃液分泌、殊に胃酸の分泌を
抑制し、“H2−遮断物”の型の強い抗ヒスタミン
作用を有し：それは、殊に長時間続く作用時間を
有する。更に、この化合物は、特異的に潰瘍の治
療ないしは潰瘍の抑制を行なう。更に、それは、
特異的な胃鎮痙作用を有する。 すなわち、本発明の課題は、医薬品として利用
しうる、有利な薬理作用を有する化合物を使用す
ることである。 これに対して、本発明による化合物は、意外な
ことに、既知の化合物よりも強力で長い作用を有
する。 式中に存在するアルキル基、アルケニル基、
アルキニル基及びアルキレン基（例えば、C3〜
C10−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基及び
類似の基の形のC1〜C4−アルキレン基）は、直
鎖状又は分枝鎖状であることができる。このよう
なアルキレン基の例は、次のものである： −CH2−，−CH2−CH2−，−（CH2）3−，−
（CH2）4−、
【式】
【式】
R1がC3〜C10−シクロアルキル基であるか又は
R3がC3〜C6−シクロアルキル基である場合には、
例えばシクロプロピル−、シクロブチル−、シク
ロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチ
ル−、シクロオクチル−、シクロノニル−又はシ
クロデシル基が重要である。相当するものは、
C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基
について当てはまり、この場合結合アルキレン基
は、殊に１又は２個の炭素原子からなる。それ
は、上記に定義したアルキレン基が生じる全ての
別の場合にも当てはまる。 C3〜C10−シクロアルキル基は、１，２，３又
は４個のアルキル基を有することができ、この場
合には、特にメチル基及びイソプロピル基が重要
である。その例は、次のものである：１−メチル
−４−イソプロピル−シクロヘキシル−(2)基：２
−（２，２，３−トリメチル−シクロペント−１
−イル）−エチル基、……。ジ−C1〜C4−アルキ
ルアミノ−C1〜C4−アルキル基の例は、次のも
のである：β−ジエチルアミノ−エチル基、β−
ジメチルアミノ−エチル基、γ−ジエチルアミノ
−プロピル基、γ−ジメチルアミノ−プロピル
基。C1〜C4−アルコキシ−カルボニル基の例は、
次のものである：メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシ基、ブトキシカルボ
ニル基。アルケニル基及びアルキニル基の例は、
次のものである：アリル基、プロプ−１−エン−
３−イル基、ブト−１−エン−４−イル基、ブト
−２−エン−４−イル基、ペント−１−エン−５
−イル基、プロプ−１−イニル基。殊に、アルケ
ニル基及びアルキニル基は、３又は４個の炭素原
子からなる。 R2が置換されていてもよいC1〜C6−アルキル
基であるか又はC1〜C6−アルキル残基が置換分
の成分である場合、このようなアルキル基ないし
はこのようなアルキル残基は、殊に１〜４個の炭
素原子からなる。 R3がC1〜C18−アルキル基である場合には、殊
にC1〜C12−アルキル基が重要である。その例及
びC1〜C6−アルキル基の例は、次のものであ
る：メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシ
ル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル
基、第三ブチル基、イソアミル基。置換C1〜C18
−アルキル基の例は、次のものである：２−メト
キシエチル基、２−クロルエチル基、２−ニトロ
エチル基、３−クロルプロピル基。殊に、C1〜
C18−アルキル基は、２又は３位で１，２又は３
回ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C2〜C6−アル
カノイルオキシ基、ニトロ基又はC1〜C4−アル
コキシ基によつて置換されている。同様のこと
は、R2が置換C1〜C6−アルキル基を表わす場合
に当てはまる。R2がC1〜C6−アルキル基である
（置換されているか又は置換されてない）場合、
それは、特に１，２，３又は４個の炭素原子から
なる。C1〜C4−アルコキシ基の例は、次のもの
である：メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基
及びブトキシ基。 フエニル−C1〜C4−アルキル基の形のアルキ
ル基は、殊に１又は２個の炭素原子からなる。基
R1及び／又は基R3がハロゲン原子を有する場合
には、弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は
さらに沃素原子が重要である。 基R2及び／又は基R3がアルカノイル基を有す
る場合（アルカノイルオキシないしはアルカノイ
ルアミノ）には、殊に例えばアセチル基、プロピ
オニル基又はブチリル基のような２〜４個の炭素
原子を有するかかる基が重要である。 C6〜C10−トリシクロアルキル基の例は、例え
ば次の構造：
R3がC3〜C6−シクロアルキル基である場合には、
例えばシクロプロピル−、シクロブチル−、シク
ロペンチル−、シクロヘキシル−、シクロヘプチ
ル−、シクロオクチル−、シクロノニル−又はシ
クロデシル基が重要である。相当するものは、
C3〜C10−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基
について当てはまり、この場合結合アルキレン基
は、殊に１又は２個の炭素原子からなる。それ
は、上記に定義したアルキレン基が生じる全ての
別の場合にも当てはまる。 C3〜C10−シクロアルキル基は、１，２，３又
は４個のアルキル基を有することができ、この場
合には、特にメチル基及びイソプロピル基が重要
である。その例は、次のものである：１−メチル
−４−イソプロピル−シクロヘキシル−(2)基：２
−（２，２，３−トリメチル−シクロペント−１
−イル）−エチル基、……。ジ−C1〜C4−アルキ
ルアミノ−C1〜C4−アルキル基の例は、次のも
のである：β−ジエチルアミノ−エチル基、β−
ジメチルアミノ−エチル基、γ−ジエチルアミノ
−プロピル基、γ−ジメチルアミノ−プロピル
基。C1〜C4−アルコキシ−カルボニル基の例は、
次のものである：メトキシカルボニル基、エトキ
シカルボニル基、プロポキシ基、ブトキシカルボ
ニル基。アルケニル基及びアルキニル基の例は、
次のものである：アリル基、プロプ−１−エン−
３−イル基、ブト−１−エン−４−イル基、ブト
−２−エン−４−イル基、ペント−１−エン−５
−イル基、プロプ−１−イニル基。殊に、アルケ
ニル基及びアルキニル基は、３又は４個の炭素原
子からなる。 R2が置換されていてもよいC1〜C6−アルキル
基であるか又はC1〜C6−アルキル残基が置換分
の成分である場合、このようなアルキル基ないし
はこのようなアルキル残基は、殊に１〜４個の炭
素原子からなる。 R3がC1〜C18−アルキル基である場合には、殊
にC1〜C12−アルキル基が重要である。その例及
びC1〜C6−アルキル基の例は、次のものであ
る：メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシ
ル基、ドデシル基、イソプロピル基、イソブチル
基、第三ブチル基、イソアミル基。置換C1〜C18
−アルキル基の例は、次のものである：２−メト
キシエチル基、２−クロルエチル基、２−ニトロ
エチル基、３−クロルプロピル基。殊に、C1〜
C18−アルキル基は、２又は３位で１，２又は３
回ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C2〜C6−アル
カノイルオキシ基、ニトロ基又はC1〜C4−アル
コキシ基によつて置換されている。同様のこと
は、R2が置換C1〜C6−アルキル基を表わす場合
に当てはまる。R2がC1〜C6−アルキル基である
（置換されているか又は置換されてない）場合、
それは、特に１，２，３又は４個の炭素原子から
なる。C1〜C4−アルコキシ基の例は、次のもの
である：メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基
及びブトキシ基。 フエニル−C1〜C4−アルキル基の形のアルキ
ル基は、殊に１又は２個の炭素原子からなる。基
R1及び／又は基R3がハロゲン原子を有する場合
には、弗素原子、塩素原子もしくは臭素原子又は
さらに沃素原子が重要である。 基R2及び／又は基R3がアルカノイル基を有す
る場合（アルカノイルオキシないしはアルカノイ
ルアミノ）には、殊に例えばアセチル基、プロピ
オニル基又はブチリル基のような２〜４個の炭素
原子を有するかかる基が重要である。 C6〜C10−トリシクロアルキル基の例は、例え
ば次の構造：
【式】
で示されるトリシクロ（2.2.1.0.2.6）ヘプト−３−
イル基又は次の構造：
イル基又は次の構造：
【式】
で示されるトリシクロデシル基（例えば、トリシ
クロ（3.3.1.1.3.7）デシ−１−イル基：トリシクロ
（3.3.1.1.3.7）デシ−２−イル基）のようなトリシ
クロヘプチル基である。 C6〜C10−トリシクロアルキル−C1〜C4−アル
キル基の例は、例えば次の構造：
クロ（3.3.1.1.3.7）デシ−１−イル基：トリシクロ
（3.3.1.1.3.7）デシ−２−イル基）のようなトリシ
クロヘプチル基である。 C6〜C10−トリシクロアルキル−C1〜C4−アル
キル基の例は、例えば次の構造：
【式】
で示されるトリシクロ（2.2.1.0.2.6）ヘプト−３−
イル−メチル−又は−エチル基、又はトリシクロ
（3.3.1.1.3.7）デシ−１(2)−イル−メチル基のよう
なトリシクロヘプチルメチル−又は−エチル基で
ある。 C6〜C9−テトラシクロアルキル基の例は、テ
トラシクロ（4.3.0.0.2.403.7）ノン−８−イル基：
イル−メチル−又は−エチル基、又はトリシクロ
（3.3.1.1.3.7）デシ−１(2)−イル−メチル基のよう
なトリシクロヘプチルメチル−又は−エチル基で
ある。 C6〜C9−テトラシクロアルキル基の例は、テ
トラシクロ（4.3.0.0.2.403.7）ノン−８−イル基：
【式】
ないしはテトラシクロ（4.3.0.0.2.403.7）ノン−８
−イル−メチル基である。 C6〜C8ビシクロアルキル基の例は、例えばビ
シクロ（2.2.1.）ヘプト−２−イル基：
−イル−メチル基である。 C6〜C8ビシクロアルキル基の例は、例えばビ
シクロ（2.2.1.）ヘプト−２−イル基：
【式】
又はビシクロ（2.2.2.）オクチル−２基：
【式】
ないしはビシクロ（2.2.1.）ヘプト−２−イル−
メチル基又はビシクロ（2.2.2.）オクト−２−イ
ル−メチル基のようなビシクロヘプチル基又はビ
シクロオクチル基である。 式（但し、R2及び／又はR3はヒドロキシ基
を有し及び／又はR3はアミノ基を有する）のこ
のような目的生成物の場合、これらの基は、C2
〜C6−アルカノイル基によつてアシル化するこ
とができる。このアシル化は、そのために知られ
た方法で例えばC2〜C6−アルカノイルハロゲン
化物又はC2〜C6−アルカノイル無水物を使用し
て行なわれる。例えば、このアシル化は、溶剤又
は懸濁剤（脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えばク
ロロホルム、ジクロルメタン、低級脂肪族ケト
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ｎ−ヘ
キサン、ベンゾール、トルオール）中で酸結合剤
（ピリジン）、トリアルキルアミン、アルカリ金属
炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金
属酢酸塩）の存在下で０℃〜180℃、特に０℃〜
100℃の温度で行なわれる。 場合によつては、アシル化は、第１にアシル化
すべき化合物から、それをジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ベンゾール又はトルオールのよう
な不活性溶剤中でアルカリ金属、アルカリ金属水
素化物又はアルカリ金属アミド（殊に、ナトリウ
ム又はナトリウム化合物）と、０℃〜150℃の温
度で反応させることによりアルカリ金属化合物を
製造し、次にアシル化剤を添加するようにして行
なうこともできる。 記載したアシル化剤の代りに、化学工業界で常
用される別の化学的に当量の薬剤も使用すること
ができる（例えば、次のものをも参照：L.F.及び
Many Fieser著、“Reagents for Organic
Synthesis”、John Wiley and Sons，Inc.（New
York在）社刊、1967年、第１巻、第1303頁〜第
1304頁及び第２巻、第471頁）。 特許請求の範囲第３項記載の方法ａ）について： この方法は、例えば溶剤中で−20℃〜＋200℃、
特に10℃〜150℃の温度で行なわれる。場合によ
つては、塩基性物質（例えば、アルカリ金属炭酸
塩）を添加することもできる。揮発性アミンの場
合には、閉鎖系中で場合によつては圧力下（例え
ば、100バールまで）で作業しなければならない。 溶剤としては、極性溶剤、例えば水又はアルコ
ール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール）、直鎖状エ
ーテル、例えばジメチルエーテル、ジエチルエー
テル又はグリコールジメチルエーテル、環式エー
テル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサ
ン、低級ケトン、例えばアセトン、さらに二極性
中性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチル燐酸トリアミド又はスルホラン、さらにア
セトニトリル又は芳香族溶剤、例えばベンゾー
ル、トルオール又はキシロールならびに過剰のア
ミンがこれに該当する。 前記溶剤の混合物、例えばトルオール−水混合
物、キシロール−水混合物を使用することもでき
る。 この方法の場合、開始剤組成物としては、特
にＹが硫黄原子であるようなものが使用される。
基ABが例えば基＝Ｎ−CNである場合、式
の出発物質としては、殊にＴが基−NHR3であり
かつＹが酸素原子であるようなものも適当であ
る。 公知でないこの方法のための出発物質は、例え
ば西ドイツ国特許公開公報第2344833号、同第
2734070号、同第2211454号及び同第2344779号に
記載されている方法と同様にして得ることができ
る。 式（但し、Ｙは酸素原子を表わし、Ｔは基−
NHR3を表わす）の出発物質は、例えば“ヒエミ
ツシエ・ベリヒテ（Chemische Ber.）”、第100
巻、第2604頁〜第2615頁、1967年、殊に第2607頁
又は第2609頁、の記載と同様にして得ることがで
きる。この方法で、例えば化合物（C2H5Ｏ）2Ｃ
＝Ａ−Ｂ（＝Ａ−Ｂ例えば＝Ｎ−CN）を式R1R2
Ｎ−CH2−Het−CH2−Ｓ−CH2−CH2−NH2
（Het＝フラン−又はチオフエン残基）のアミン
と反応させることにより、式（但し、Ｙは酸素
原子であり、Ｔはチオフエン−ないしはフラン残
基を有する別のアミン部分である）の出発物質を
得ることもできる。 式（但し、Ｔは基：
メチル基又はビシクロ（2.2.2.）オクト−２−イ
ル−メチル基のようなビシクロヘプチル基又はビ
シクロオクチル基である。 式（但し、R2及び／又はR3はヒドロキシ基
を有し及び／又はR3はアミノ基を有する）のこ
のような目的生成物の場合、これらの基は、C2
〜C6−アルカノイル基によつてアシル化するこ
とができる。このアシル化は、そのために知られ
た方法で例えばC2〜C6−アルカノイルハロゲン
化物又はC2〜C6−アルカノイル無水物を使用し
て行なわれる。例えば、このアシル化は、溶剤又
は懸濁剤（脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えばク
ロロホルム、ジクロルメタン、低級脂肪族ケト
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ｎ−ヘ
キサン、ベンゾール、トルオール）中で酸結合剤
（ピリジン）、トリアルキルアミン、アルカリ金属
炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭
酸水素塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金
属酢酸塩）の存在下で０℃〜180℃、特に０℃〜
100℃の温度で行なわれる。 場合によつては、アシル化は、第１にアシル化
すべき化合物から、それをジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ベンゾール又はトルオールのよう
な不活性溶剤中でアルカリ金属、アルカリ金属水
素化物又はアルカリ金属アミド（殊に、ナトリウ
ム又はナトリウム化合物）と、０℃〜150℃の温
度で反応させることによりアルカリ金属化合物を
製造し、次にアシル化剤を添加するようにして行
なうこともできる。 記載したアシル化剤の代りに、化学工業界で常
用される別の化学的に当量の薬剤も使用すること
ができる（例えば、次のものをも参照：L.F.及び
Many Fieser著、“Reagents for Organic
Synthesis”、John Wiley and Sons，Inc.（New
York在）社刊、1967年、第１巻、第1303頁〜第
1304頁及び第２巻、第471頁）。 特許請求の範囲第３項記載の方法ａ）について： この方法は、例えば溶剤中で−20℃〜＋200℃、
特に10℃〜150℃の温度で行なわれる。場合によ
つては、塩基性物質（例えば、アルカリ金属炭酸
塩）を添加することもできる。揮発性アミンの場
合には、閉鎖系中で場合によつては圧力下（例え
ば、100バールまで）で作業しなければならない。 溶剤としては、極性溶剤、例えば水又はアルコ
ール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール）、直鎖状エ
ーテル、例えばジメチルエーテル、ジエチルエー
テル又はグリコールジメチルエーテル、環式エー
テル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサ
ン、低級ケトン、例えばアセトン、さらに二極性
中性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチル燐酸トリアミド又はスルホラン、さらにア
セトニトリル又は芳香族溶剤、例えばベンゾー
ル、トルオール又はキシロールならびに過剰のア
ミンがこれに該当する。 前記溶剤の混合物、例えばトルオール−水混合
物、キシロール−水混合物を使用することもでき
る。 この方法の場合、開始剤組成物としては、特
にＹが硫黄原子であるようなものが使用される。
基ABが例えば基＝Ｎ−CNである場合、式
の出発物質としては、殊にＴが基−NHR3であり
かつＹが酸素原子であるようなものも適当であ
る。 公知でないこの方法のための出発物質は、例え
ば西ドイツ国特許公開公報第2344833号、同第
2734070号、同第2211454号及び同第2344779号に
記載されている方法と同様にして得ることができ
る。 式（但し、Ｙは酸素原子を表わし、Ｔは基−
NHR3を表わす）の出発物質は、例えば“ヒエミ
ツシエ・ベリヒテ（Chemische Ber.）”、第100
巻、第2604頁〜第2615頁、1967年、殊に第2607頁
又は第2609頁、の記載と同様にして得ることがで
きる。この方法で、例えば化合物（C2H5Ｏ）2Ｃ
＝Ａ−Ｂ（＝Ａ−Ｂ例えば＝Ｎ−CN）を式R1R2
Ｎ−CH2−Het−CH2−Ｓ−CH2−CH2−NH2
（Het＝フラン−又はチオフエン残基）のアミン
と反応させることにより、式（但し、Ｙは酸素
原子であり、Ｔはチオフエン−ないしはフラン残
基を有する別のアミン部分である）の出発物質を
得ることもできる。 式（但し、Ｔは基：
【化】
を表わす）の出発物質は、例えば次のようにして
得ることができる： 式R1R2NHのアミノ化合物は（その塩の形で、
例えば塩酸塩として）、２−フリル−メタノール
ないしは２−チエニル−メタノールと、溶剤（低
級アルコール、例えばメタノール、エタノール：
脂肪族エーテル、例えばジメチルエーテル、ジエ
チルエーテル：芳香族炭化水素、例えばベンゾー
ル、トルオール）中でホルムアルデヒド又はホル
ムアルデヒドを供給する物質（パラホルムアルデ
ヒド、トリオキサン）の存在下で０℃〜120℃、
特に30℃〜80℃で反応され、この場合次式： R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2−OH のヒドロキシメチル−中間化合物は得られる。 この式中で、Hetはフラン−又はチオフエン残
基を表わし、この残基は、それぞれ２位及び５位
で置換分と結合している。（“J.Am.Chem.Soc.”、
第69巻、1947年、第464頁：J.Chem，Soc.“1958
年、第4728頁、参照） しかし、この中間化合物は、式（R1R2Ｎ）2
CH2のビスアミンを使用しながら欧州特許出願第
36716号の記載と同様して得ることもできる。化
合物R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2OHから、相当す
るメルカプト化合物R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2
SHは、西ドイツ国特許公開公報第3100364号、第
６頁及び第７頁、に記載されている方法により得
ることができる。 前記の中間化合物においてR2が水素原子であ
る場合、基R2（これは、水素原子以外の前記のも
のを表わす）は、普通のアルキル化によつて、例
えば化合物R2Hal（但し、Halは塩素原子、臭素
原子又は沃素原子である）との反応によつて導入
することができる。 同様に、前記したような中間化合物を得ること
もでき、この場合R1は、水素原子である（R2は、
水素原子も含めた前記のものを表わすことができ
る）。更に、この場合基R1（これは前記のものを
表わす）は、強制的に普通のアルキル化によつ
て、例えば化合物R1Hal（但し、Halは塩素原子、
臭素原子又は沃素原子であり、R1は水素原子を
除いて前記のものを表わす）との反応によつて導
入しなければならない。 アルキル化反応は、場合によつてはアルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金
属水素化物のような普通の酸結合剤の添加下で０
℃〜150℃の温度でジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素
（例えばベンゾール、トルオール）又はアセトン
のような不活性溶剤中で行なわれる。 アルキル化は、アルカリ金属水酸化物と組合せ
てテトラアルキルアンモニウム塩（殊に、ハロゲ
ン化物）の存在下で０℃〜100℃、特に20℃〜80
℃の温度で中性溶剤中又はクロロホルム又は塩化
メチレン中で行なうこともできる。中性溶剤とし
ては、例えば次のものが当てはまる：第三アミド
（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリド
ン、ヘキサメチル燐酸トリアミド）、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタ
ン、アセトン、テトラヒドロフラン。 場合によつては、アルキル化は、第１にアルキ
ル化すべき化合物から、それをジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ベンゾール又はトルオールの
ような不活性溶剤中でアルカリ金属、アルカリ金
属水素化物又はアルカリ金属アミド（殊にナトリ
ウム又はナトリウム化合物）と、０℃〜150℃の
温度で反応させることによりアルカリ金属化合物
を製造し、次にアルキル化剤を添加するようにし
て行なうこともできる。 更に、前記のヒドロキシメチル−ないしはメル
カプトメチル中間化合物から、式R1R2Ｎ−CH2
−Het−CH2−Ｓ−（CH2）2−NH2のアミンは、
例えば西ドイツ国特許公開公報第2734070号、第
25頁〜第33頁、の記載により得ることができる。
相当するチオフエン化合物の場合には、相当する
フラン化合物の製造の場合と同様に、フラン開始
剤組成物の代りに相当するチオフエン誘導体だけ
を使用することにより、実施される。 このような出発アミンは、例えば式R1R2Ｎ−
CH2−Het−CH2−Ｑ（但し、Ｑはヒドロキシル
−もしくはメトキシ基又はハロゲン原子であり、
Hetは前記のものを表わす）の化合物を、式HS
−（CH2）2−NH2のω−アミノメルカプタンと、
西ドイツ国特許公開公報第2406166号（第８頁〜
第９頁）、英国特許第1338169号明細書及び西ドイ
ツ国特許公開公報第2734070号、第23頁〜第27頁、
に記載されている条件により反応させることによ
つて得ることもできる。Ｑがハロゲン原子である
場合、この反応は、強アルカリ性媒体中、例えば
ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、第三アミン（トリエチルアミン）又
は強塩基性イオン交換物質の存在下で行なうこと
ができる。場合によつては、ω−アミノメルカプ
タン開始剤組成物のアミノ基を、例えばそれをフ
タルイミド基中に導入し、これを次に酸加水分解
又はヒドラジノリシスによつて再び離脱すること
によつて保護することが必要である。場合によつ
ては、この反応は、Ｑがヒドロキシル基である場
合、酸性媒体中、例えばハロゲン化水素酸、例え
ば48％の臭化水素酸水溶液の存在下又は氷酢酸の
存在のハロゲン化水素酸の存在下、又は氷酢酸中
（還流）で行なうこともできる。 Ｑがメトキシ基を表わす場合、この反応は、48
％の臭化水素酸の存在下でも進行する。 更に、式R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2−Ｓ（CH2）
2NH2の出発アミンは、前記のヒドロキシメチル
中間化合物R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2−OHから
西ドイツ国特許公開公報第3107628号、第43頁〜
第45頁、に記載された方法によりないしはその方
法と同様に得ることができる。ヒドロキシメチル
中間化合物を得るためには、例えば西ドイツ国特
許公開公報第3107628号、第44頁、第３段落、の
記載を使用することもできる。 次に、式R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2−Ｓ−
（CH2）2−NH2のアミン中に基−Ｃ（＝AB）−Ｓ
−アルキルは導入される（例えば、“Chem.
Ber.”、第52巻、1919年、第542頁又は第100巻、
1967年、第591頁、の記載と同様に（CH3Ｓ）2Ｃ
＝CHNO2又は（CH3Ｓ）2Ｃ＝Ｎ−CNとの反応に
よつて）。更に、この製造法は、なかんずく西ド
イツ国特許公開公報第2734070号に記載されてい
る（殊に、第21頁、第22頁、参照）、かないしは
その記載と同様に実施される。 出発アミンR1R2NHは、公知であるか、又は
それは、例えば次の記載と同様にして得ることが
できる： 出発アミンNH2R1（但し、R1はテトラシクロ
（4.3.0.0.2.403.7）ノン−８−イル基である）（前記
参照）は、例えばテトラシクロ（4.3.0.0.2.403.7）
ナン−８−オンから、アンモニアと、メタノール
又はイソプロパノール中で20℃〜50℃で水素及び
ラニー・ニツケル（触媒として）の存在下で１〜
30バールの圧力下で反応させ、引続き反応生成物
を酸−アルカリ処理することによつて得ることが
できる。このアミンは、好ましくは塩酸塩として
単離される。 出発アミンNH2R1（但し、R1はビシクロ
（2.2.0）オクチル−２基である）（前記参照）は、
例えばビシクロ（2.2.2.）オクト−(5)−エン−オ
ン−(2)から前記と同じ方法で得ることができる。
同様に、例えば２−アミノ−アダマンタンは、２
−オキソ−アダマンタンから得ることもできる。 出発アミンNH2R1（但し、R1はC6〜C8−ビシ
クロアルキルメチル基、C3〜C10−トリシクロア
ルキルメチル基又はC6〜C9−テトラシクロアル
キルメチル基である）は、例えば相当する多環式
シアン化物を水素化アルミニウムリチウムを用い
てテトラヒドロフラン中で氷冷却下で還元するこ
とによつて得ることができる。 従つて、例えばビシクロ（2.2.1）ヘプト−２
−イル−メチルアミンは、公知のビシクロ
（2.2.1）ヘプト−２−イル−シアン化物から次の
ように得ることができる： 無水テトラヒドロフラン200ml中の水素化アル
ミニウムリチウム12ｇの懸濁液に窒素雰囲気下で
氷冷却下で無水テトラヒドロフラン50ml中のビシ
クロ（2.2.1）ヘプト−２−イル−シアン化物10
ｇの溶液を滴加する。氷冷却下で４時間の攪拌
後、さらに攪拌しながら反応混合物の温度を25℃
に上昇させ、その次に２時間40℃に加熱する。室
温への冷却後、徐徐に水を添加し、沈殿する無機
分を濾過し、この濾液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。この濾液を濾過し、真空中で室温で濃
縮し、“アミン”を薄層クロマトグラフイーによ
り単一の形で生じる。収率：理論値の82〜87％。 同様の方法で、例えばテトラシクロ（4.3.0.02.4
03.7）ノン−８−イル−シアン化物、トリシクロ
（3.3.1.1.3.7）デシ−１(2)−イル−シアン化物及び
トリシクロ（2.2.1.0.2.6）ヘプト−３−イル−シア
ン化物は、相当するアミンに還元することができ
る。ビシクロ（2.2.2.）オクト−２−イル−メチ
ルアミンは、例えば公知のビシクロ（2.2.2）−オ
クト−５−エン−２−イル−シアン化物からメタ
ノール又はイソプロパノール中で20℃〜50℃及び
１〜50バールでパラジウムの存在下で水素添加す
ることによつて得ることができる。 トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イルシア
ン化物は、例えば２−クロル−ノルボルン−５−
エンから次のように得ることができる： 沃素活性化されたマグネシウム１モル（24.3
ｇ）に無水エーテルを添加し、これに徐々に無水
エーテル400ml中の２−クロル−ノルボルン−５
−エン１モル（128.5ｇ）からなる溶液を添加し、
したがつてこの反応は弱い沸騰下で進行する。
（滴加時間約３時間）その後、なお１時間沸騰加
熱下で攪拌する。反応混合物を冷却した後、これ
を大過剰量の固体CO2に無水エーテル約300ml中
で絶えず攪拌しながら添加する（著しく激しい反
応）。反応が弱まつた後、粉砕した反応生成物を
多量の氷と（98％の）濃H2SO4100ｇからなる混
合物中に入れ、エーテルで抽出する。得られるト
リシクロ（2.2.1.0.2.6）ヘプト−３−イル−カルボ
ン酸を精製するために、アルカリ／酸により後処
理する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、その後に
真空中で濃縮し、分留する：沸点130℃〜135℃／
10mmHg。物質が晶出する：融点46℃〜47℃。収
率：理論値の67％。Rf値：23℃で0.294（展開剤：
クロロホルム／メタノール25：１：着色試薬：沃
素：吸着剤：珪酸ゲル：塗布量：250γ）。 トリシクロ（2.2.1.02.6）−ヘプト−３−イル−
カルボン酸32.7ｇ（0.237モル）、尿素21.3ｇ
（0.355モル）及びアミド硫酸46ｇ（0.474モル）
からなる均質混合物を、下降するリービツヒ冷却
器及び２つの冷却勾配（アセトン−ドライアイス
中で冷却される）を有する丸底フラスコ中で金属
浴を用いて250℃〜270℃に迅速に加熱する。短時
間で溶融液を生じ、これを次に起泡させ、10〜20
分後に凝固させる（強い分解蒸気）。その後に、
この最終生成物を水噴射真空下で30分間で留出す
る（沸点約80℃〜130℃）。 こうして得られる粗製生成物をエーテル及びト
ルオールに溶解し、この溶液を若干のNa2SO4上
で乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、かつ水噴射真空
下で分留する： 沸点：80℃〜83℃／10mmHg 前留出物 84℃〜86℃／10mmHg 主留出物 収率：理論値の約85％。 アミンNR1R2Ｈは、式NR1H2のアミンから、
例えば式NR1H2のアミン中に基R2（但し、R2は
前記のものを表わす）を普通のアルキル化によつ
て導入することによつて得ることができる。この
アルキル化は、例えば化合物HalR2との反応によ
つて行なうことができ、この場合Halは、塩素原
子、臭素原子又は沃素原子であり、R2は、C1〜
C6−アルキル基又はフエニル−C1〜C4−アルキ
ル基を表わすか又はハロゲン原子、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、C2〜C6−アルカノイルオキシ基、
C1〜C4−アルコキシ基、C1〜C4−アルコキシカ
ルボニル基又はカルボキシ基によつて置換されて
いるC1〜C6−アルキル基である。反対に、式
NR1R2Ｈのアミンは、例えばアミンNR2H2を化
合物R1Halと反応させることによつて得ることも
できる（R1は前記のものを表わし、Halは、塩素
原子、臭素原子又は沃素原子である）。 このようなアルキル化反応は、例えば既述した
ように実施することができる。 式（但し、Ｔは基−NHR3を表わす）の公知
でない出発物質は、例えば化合物（但し、Ｔは
アルキルチオ基である）とアミンNH2R3を、西
ドイツ国特許公開公報第2734070号第58頁、最終
段落〜第59頁、第１段落、に記載の方法と同様に
反応させることによつて得ることができる。 特許請求の範囲第４項記載の方法ｂ）について： この方法は、例えば溶剤又は分散剤中で20℃〜
180℃、特に40℃〜120℃の温度で実施される。溶
剤又は分散剤としては、例えば次のものがこれに
該当する：芳香族炭化水素、例えばベンゾール、
クロルベンゾール、メシチレン、トリオール、キ
シロール、飽和環式エーテル、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、二極性中性溶剤、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド又は水及びこれらの薬剤の混合物。 Ｚ又はＵがエステル化されたヒドロキシ基であ
る場合、この場合には、反応性エステルが重要で
ある。この場合、この反応エステルは、例えば強
有機又は無機酸、例えばなかんずくハロゲン化水
素酸、例えば塩化−、臭化−もしくは沃化水素酸
又はスルホン酸、例えばアリール−又はアルキル
スルホン酸、殊に低級アルキルスルホン酸、例え
ばｐ−トルオールスルホン酸のエステルである。
アリールスルホン酸は、例えば低級アルキル基に
よつて置換されていてもよいフエニルスルホン酸
及びナフチルスルホン酸である。 一般に、この方法は、アルカリ金属水酸化物の
ような塩基性凝縮剤、強塩基性イオン交換剤、カ
リウム−第三ブチラートのようなアルカリ金属ア
ルコラート又は第三アミン（トリアルキルアミ
ン、例えばトリエチルアミン）の存在下で実施さ
れる。例えば、装入すべきメルカプト化合物から
液体アンモニア中で第１にアルカリ金属水素化物
を用いてアルカリ金属塩を製造し、このアルカリ
金属塩を次に別の反応成分と反応させることもで
きる。Ｚ又はＵが遊離ヒドロキシ基又はメルカプ
ト基を表わす場合には、反応を強酸性の環境中、
例えば鉱酸（48％のHBr，6N−HCl又は氷酢酸）
の存在下で実施するのが望ましく、この場合前記
した薬剤も同時に溶剤又は分散剤として使用する
こともできる。この反応は、例えば２相系中（例
えば、クロロホルム及び水の使用下）で相転移触
媒（例えば、ベンジルトリエチルアンモニウムク
ロリドのような四級アンモニウム塩）及び塩基
（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で行なう
ことができる。 式の出発物質は、例えば式：
得ることができる： 式R1R2NHのアミノ化合物は（その塩の形で、
例えば塩酸塩として）、２−フリル−メタノール
ないしは２−チエニル−メタノールと、溶剤（低
級アルコール、例えばメタノール、エタノール：
脂肪族エーテル、例えばジメチルエーテル、ジエ
チルエーテル：芳香族炭化水素、例えばベンゾー
ル、トルオール）中でホルムアルデヒド又はホル
ムアルデヒドを供給する物質（パラホルムアルデ
ヒド、トリオキサン）の存在下で０℃〜120℃、
特に30℃〜80℃で反応され、この場合次式： R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2−OH のヒドロキシメチル−中間化合物は得られる。 この式中で、Hetはフラン−又はチオフエン残
基を表わし、この残基は、それぞれ２位及び５位
で置換分と結合している。（“J.Am.Chem.Soc.”、
第69巻、1947年、第464頁：J.Chem，Soc.“1958
年、第4728頁、参照） しかし、この中間化合物は、式（R1R2Ｎ）2
CH2のビスアミンを使用しながら欧州特許出願第
36716号の記載と同様して得ることもできる。化
合物R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2OHから、相当す
るメルカプト化合物R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2
SHは、西ドイツ国特許公開公報第3100364号、第
６頁及び第７頁、に記載されている方法により得
ることができる。 前記の中間化合物においてR2が水素原子であ
る場合、基R2（これは、水素原子以外の前記のも
のを表わす）は、普通のアルキル化によつて、例
えば化合物R2Hal（但し、Halは塩素原子、臭素
原子又は沃素原子である）との反応によつて導入
することができる。 同様に、前記したような中間化合物を得ること
もでき、この場合R1は、水素原子である（R2は、
水素原子も含めた前記のものを表わすことができ
る）。更に、この場合基R1（これは前記のものを
表わす）は、強制的に普通のアルキル化によつ
て、例えば化合物R1Hal（但し、Halは塩素原子、
臭素原子又は沃素原子であり、R1は水素原子を
除いて前記のものを表わす）との反応によつて導
入しなければならない。 アルキル化反応は、場合によつてはアルカリ金
属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金
属水素化物のような普通の酸結合剤の添加下で０
℃〜150℃の温度でジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素
（例えばベンゾール、トルオール）又はアセトン
のような不活性溶剤中で行なわれる。 アルキル化は、アルカリ金属水酸化物と組合せ
てテトラアルキルアンモニウム塩（殊に、ハロゲ
ン化物）の存在下で０℃〜100℃、特に20℃〜80
℃の温度で中性溶剤中又はクロロホルム又は塩化
メチレン中で行なうこともできる。中性溶剤とし
ては、例えば次のものが当てはまる：第三アミド
（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリド
ン、ヘキサメチル燐酸トリアミド）、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタ
ン、アセトン、テトラヒドロフラン。 場合によつては、アルキル化は、第１にアルキ
ル化すべき化合物から、それをジオキサン、ジメ
チルホルムアミド、ベンゾール又はトルオールの
ような不活性溶剤中でアルカリ金属、アルカリ金
属水素化物又はアルカリ金属アミド（殊にナトリ
ウム又はナトリウム化合物）と、０℃〜150℃の
温度で反応させることによりアルカリ金属化合物
を製造し、次にアルキル化剤を添加するようにし
て行なうこともできる。 更に、前記のヒドロキシメチル−ないしはメル
カプトメチル中間化合物から、式R1R2Ｎ−CH2
−Het−CH2−Ｓ−（CH2）2−NH2のアミンは、
例えば西ドイツ国特許公開公報第2734070号、第
25頁〜第33頁、の記載により得ることができる。
相当するチオフエン化合物の場合には、相当する
フラン化合物の製造の場合と同様に、フラン開始
剤組成物の代りに相当するチオフエン誘導体だけ
を使用することにより、実施される。 このような出発アミンは、例えば式R1R2Ｎ−
CH2−Het−CH2−Ｑ（但し、Ｑはヒドロキシル
−もしくはメトキシ基又はハロゲン原子であり、
Hetは前記のものを表わす）の化合物を、式HS
−（CH2）2−NH2のω−アミノメルカプタンと、
西ドイツ国特許公開公報第2406166号（第８頁〜
第９頁）、英国特許第1338169号明細書及び西ドイ
ツ国特許公開公報第2734070号、第23頁〜第27頁、
に記載されている条件により反応させることによ
つて得ることもできる。Ｑがハロゲン原子である
場合、この反応は、強アルカリ性媒体中、例えば
ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、第三アミン（トリエチルアミン）又
は強塩基性イオン交換物質の存在下で行なうこと
ができる。場合によつては、ω−アミノメルカプ
タン開始剤組成物のアミノ基を、例えばそれをフ
タルイミド基中に導入し、これを次に酸加水分解
又はヒドラジノリシスによつて再び離脱すること
によつて保護することが必要である。場合によつ
ては、この反応は、Ｑがヒドロキシル基である場
合、酸性媒体中、例えばハロゲン化水素酸、例え
ば48％の臭化水素酸水溶液の存在下又は氷酢酸の
存在のハロゲン化水素酸の存在下、又は氷酢酸中
（還流）で行なうこともできる。 Ｑがメトキシ基を表わす場合、この反応は、48
％の臭化水素酸の存在下でも進行する。 更に、式R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2−Ｓ（CH2）
2NH2の出発アミンは、前記のヒドロキシメチル
中間化合物R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2−OHから
西ドイツ国特許公開公報第3107628号、第43頁〜
第45頁、に記載された方法によりないしはその方
法と同様に得ることができる。ヒドロキシメチル
中間化合物を得るためには、例えば西ドイツ国特
許公開公報第3107628号、第44頁、第３段落、の
記載を使用することもできる。 次に、式R1R2Ｎ−CH2−Het−CH2−Ｓ−
（CH2）2−NH2のアミン中に基−Ｃ（＝AB）−Ｓ
−アルキルは導入される（例えば、“Chem.
Ber.”、第52巻、1919年、第542頁又は第100巻、
1967年、第591頁、の記載と同様に（CH3Ｓ）2Ｃ
＝CHNO2又は（CH3Ｓ）2Ｃ＝Ｎ−CNとの反応に
よつて）。更に、この製造法は、なかんずく西ド
イツ国特許公開公報第2734070号に記載されてい
る（殊に、第21頁、第22頁、参照）、かないしは
その記載と同様に実施される。 出発アミンR1R2NHは、公知であるか、又は
それは、例えば次の記載と同様にして得ることが
できる： 出発アミンNH2R1（但し、R1はテトラシクロ
（4.3.0.0.2.403.7）ノン−８−イル基である）（前記
参照）は、例えばテトラシクロ（4.3.0.0.2.403.7）
ナン−８−オンから、アンモニアと、メタノール
又はイソプロパノール中で20℃〜50℃で水素及び
ラニー・ニツケル（触媒として）の存在下で１〜
30バールの圧力下で反応させ、引続き反応生成物
を酸−アルカリ処理することによつて得ることが
できる。このアミンは、好ましくは塩酸塩として
単離される。 出発アミンNH2R1（但し、R1はビシクロ
（2.2.0）オクチル−２基である）（前記参照）は、
例えばビシクロ（2.2.2.）オクト−(5)−エン−オ
ン−(2)から前記と同じ方法で得ることができる。
同様に、例えば２−アミノ−アダマンタンは、２
−オキソ−アダマンタンから得ることもできる。 出発アミンNH2R1（但し、R1はC6〜C8−ビシ
クロアルキルメチル基、C3〜C10−トリシクロア
ルキルメチル基又はC6〜C9−テトラシクロアル
キルメチル基である）は、例えば相当する多環式
シアン化物を水素化アルミニウムリチウムを用い
てテトラヒドロフラン中で氷冷却下で還元するこ
とによつて得ることができる。 従つて、例えばビシクロ（2.2.1）ヘプト−２
−イル−メチルアミンは、公知のビシクロ
（2.2.1）ヘプト−２−イル−シアン化物から次の
ように得ることができる： 無水テトラヒドロフラン200ml中の水素化アル
ミニウムリチウム12ｇの懸濁液に窒素雰囲気下で
氷冷却下で無水テトラヒドロフラン50ml中のビシ
クロ（2.2.1）ヘプト−２−イル−シアン化物10
ｇの溶液を滴加する。氷冷却下で４時間の攪拌
後、さらに攪拌しながら反応混合物の温度を25℃
に上昇させ、その次に２時間40℃に加熱する。室
温への冷却後、徐徐に水を添加し、沈殿する無機
分を濾過し、この濾液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。この濾液を濾過し、真空中で室温で濃
縮し、“アミン”を薄層クロマトグラフイーによ
り単一の形で生じる。収率：理論値の82〜87％。 同様の方法で、例えばテトラシクロ（4.3.0.02.4
03.7）ノン−８−イル−シアン化物、トリシクロ
（3.3.1.1.3.7）デシ−１(2)−イル−シアン化物及び
トリシクロ（2.2.1.0.2.6）ヘプト−３−イル−シア
ン化物は、相当するアミンに還元することができ
る。ビシクロ（2.2.2.）オクト−２−イル−メチ
ルアミンは、例えば公知のビシクロ（2.2.2）−オ
クト−５−エン−２−イル−シアン化物からメタ
ノール又はイソプロパノール中で20℃〜50℃及び
１〜50バールでパラジウムの存在下で水素添加す
ることによつて得ることができる。 トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イルシア
ン化物は、例えば２−クロル−ノルボルン−５−
エンから次のように得ることができる： 沃素活性化されたマグネシウム１モル（24.3
ｇ）に無水エーテルを添加し、これに徐々に無水
エーテル400ml中の２−クロル−ノルボルン−５
−エン１モル（128.5ｇ）からなる溶液を添加し、
したがつてこの反応は弱い沸騰下で進行する。
（滴加時間約３時間）その後、なお１時間沸騰加
熱下で攪拌する。反応混合物を冷却した後、これ
を大過剰量の固体CO2に無水エーテル約300ml中
で絶えず攪拌しながら添加する（著しく激しい反
応）。反応が弱まつた後、粉砕した反応生成物を
多量の氷と（98％の）濃H2SO4100ｇからなる混
合物中に入れ、エーテルで抽出する。得られるト
リシクロ（2.2.1.0.2.6）ヘプト−３−イル−カルボ
ン酸を精製するために、アルカリ／酸により後処
理する。有機相をNa2SO4上で乾燥し、その後に
真空中で濃縮し、分留する：沸点130℃〜135℃／
10mmHg。物質が晶出する：融点46℃〜47℃。収
率：理論値の67％。Rf値：23℃で0.294（展開剤：
クロロホルム／メタノール25：１：着色試薬：沃
素：吸着剤：珪酸ゲル：塗布量：250γ）。 トリシクロ（2.2.1.02.6）−ヘプト−３−イル−
カルボン酸32.7ｇ（0.237モル）、尿素21.3ｇ
（0.355モル）及びアミド硫酸46ｇ（0.474モル）
からなる均質混合物を、下降するリービツヒ冷却
器及び２つの冷却勾配（アセトン−ドライアイス
中で冷却される）を有する丸底フラスコ中で金属
浴を用いて250℃〜270℃に迅速に加熱する。短時
間で溶融液を生じ、これを次に起泡させ、10〜20
分後に凝固させる（強い分解蒸気）。その後に、
この最終生成物を水噴射真空下で30分間で留出す
る（沸点約80℃〜130℃）。 こうして得られる粗製生成物をエーテル及びト
ルオールに溶解し、この溶液を若干のNa2SO4上
で乾燥し、回転蒸発器で濃縮し、かつ水噴射真空
下で分留する： 沸点：80℃〜83℃／10mmHg 前留出物 84℃〜86℃／10mmHg 主留出物 収率：理論値の約85％。 アミンNR1R2Ｈは、式NR1H2のアミンから、
例えば式NR1H2のアミン中に基R2（但し、R2は
前記のものを表わす）を普通のアルキル化によつ
て導入することによつて得ることができる。この
アルキル化は、例えば化合物HalR2との反応によ
つて行なうことができ、この場合Halは、塩素原
子、臭素原子又は沃素原子であり、R2は、C1〜
C6−アルキル基又はフエニル−C1〜C4−アルキ
ル基を表わすか又はハロゲン原子、ニトロ基、ヒ
ドロキシ基、C2〜C6−アルカノイルオキシ基、
C1〜C4−アルコキシ基、C1〜C4−アルコキシカ
ルボニル基又はカルボキシ基によつて置換されて
いるC1〜C6−アルキル基である。反対に、式
NR1R2Ｈのアミンは、例えばアミンNR2H2を化
合物R1Halと反応させることによつて得ることも
できる（R1は前記のものを表わし、Halは、塩素
原子、臭素原子又は沃素原子である）。 このようなアルキル化反応は、例えば既述した
ように実施することができる。 式（但し、Ｔは基−NHR3を表わす）の公知
でない出発物質は、例えば化合物（但し、Ｔは
アルキルチオ基である）とアミンNH2R3を、西
ドイツ国特許公開公報第2734070号第58頁、最終
段落〜第59頁、第１段落、に記載の方法と同様に
反応させることによつて得ることができる。 特許請求の範囲第４項記載の方法ｂ）について： この方法は、例えば溶剤又は分散剤中で20℃〜
180℃、特に40℃〜120℃の温度で実施される。溶
剤又は分散剤としては、例えば次のものがこれに
該当する：芳香族炭化水素、例えばベンゾール、
クロルベンゾール、メシチレン、トリオール、キ
シロール、飽和環式エーテル、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、二極性中性溶剤、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ド又は水及びこれらの薬剤の混合物。 Ｚ又はＵがエステル化されたヒドロキシ基であ
る場合、この場合には、反応性エステルが重要で
ある。この場合、この反応エステルは、例えば強
有機又は無機酸、例えばなかんずくハロゲン化水
素酸、例えば塩化−、臭化−もしくは沃化水素酸
又はスルホン酸、例えばアリール−又はアルキル
スルホン酸、殊に低級アルキルスルホン酸、例え
ばｐ−トルオールスルホン酸のエステルである。
アリールスルホン酸は、例えば低級アルキル基に
よつて置換されていてもよいフエニルスルホン酸
及びナフチルスルホン酸である。 一般に、この方法は、アルカリ金属水酸化物の
ような塩基性凝縮剤、強塩基性イオン交換剤、カ
リウム−第三ブチラートのようなアルカリ金属ア
ルコラート又は第三アミン（トリアルキルアミ
ン、例えばトリエチルアミン）の存在下で実施さ
れる。例えば、装入すべきメルカプト化合物から
液体アンモニア中で第１にアルカリ金属水素化物
を用いてアルカリ金属塩を製造し、このアルカリ
金属塩を次に別の反応成分と反応させることもで
きる。Ｚ又はＵが遊離ヒドロキシ基又はメルカプ
ト基を表わす場合には、反応を強酸性の環境中、
例えば鉱酸（48％のHBr，6N−HCl又は氷酢酸）
の存在下で実施するのが望ましく、この場合前記
した薬剤も同時に溶剤又は分散剤として使用する
こともできる。この反応は、例えば２相系中（例
えば、クロロホルム及び水の使用下）で相転移触
媒（例えば、ベンジルトリエチルアンモニウムク
ロリドのような四級アンモニウム塩）及び塩基
（例えば、水酸化ナトリウム）の存在下で行なう
ことができる。 式の出発物質は、例えば式：
【式】
〔式中、アルキルは低級アルキル基である〕で
示される化合物を、化合物H2Ｎ−CH2−CH2−
Ｚ（但し、Ｚはメルカプト基であるか又は強有機
又は無機酸によつてエステル化されていてもよい
ヒドロキシ基である）と反応させることによつて
得ることができる。この反応は、例えば低級脂肪
族C1〜C5−アルコール、酸アミド（ジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド）又は芳香族
炭化水素（トルオール、キシロール）のような溶
剤中、場合によつてはその水との混合物中で、０
℃〜150℃、特に10℃〜120℃の温度で行なわれ
る。Ｚがメルカプト基である場合には、このメル
カプト基を普通の酸性又は塩基性の離脱可能なス
ルフヒドリル保護基によつて保護するのが望まし
い。スルフヒドリル保護基としては、例えばアミ
ノ基を保護するために使用される同一の保護基、
例えばカルボベンズオキシ基、カルボベンズチオ
基、トリフルオルアセチル基、第三ブチルオキシ
カルボニル基等がこれに該当する。付加的に、例
えばなお次のＳ−特殊スルフヒドリル保護基が当
てはまる：２−ニトロ−１−フエニルエチル基、
ベンズアミドメチル基、アセトアミドメチル基、
Ｓ−エチルメルカプト基、第三ブチルオキシカル
ボニルスルフエニル基又はベンジルオキシカルボ
ニルスルフエニル基。 反応の終結後、この保護基は再び除去される。
この離脱は、公知方法で、例えば水とアルコール
からなる水性媒体中又はアセトン及び水及び／又
はアルコールからなる混合物中、又は純粋なアル
コール中でアルカリ金属、例えば水酸化カリウ
ム、ナトリウムエチラート、炭酸カリ又は第三ア
ミン、又は第二ないしは第一アミンの存在下で行
なわれ、この場合この物質は、特に当量で存在し
ている。この離脱は、低分子量アルコール中で強
酸（塩酸、硫酸、トルオールスルホン酸、臭化水
素／氷酢酸）の少量の添加下で行なうこともでき
る。アシル基を離脱するための温度は、一般に０
℃〜150℃の間にある。ベンズアミドメチル基又
はアセトアミドメチル基の場合、離脱は、例えば
水銀（）塩水溶液を用いて室温で行なうことも
できる。 本発明による目的生成物への式の出発物質の
他の反応は、この化合物を単離することなしに、
１回前記の反応により得られた反応混合物を直接
にさらに式の化合物と反応させることにより行
なうこともできる。 式：
示される化合物を、化合物H2Ｎ−CH2−CH2−
Ｚ（但し、Ｚはメルカプト基であるか又は強有機
又は無機酸によつてエステル化されていてもよい
ヒドロキシ基である）と反応させることによつて
得ることができる。この反応は、例えば低級脂肪
族C1〜C5−アルコール、酸アミド（ジメチルア
セトアミド、ジメチルホルムアミド）又は芳香族
炭化水素（トルオール、キシロール）のような溶
剤中、場合によつてはその水との混合物中で、０
℃〜150℃、特に10℃〜120℃の温度で行なわれ
る。Ｚがメルカプト基である場合には、このメル
カプト基を普通の酸性又は塩基性の離脱可能なス
ルフヒドリル保護基によつて保護するのが望まし
い。スルフヒドリル保護基としては、例えばアミ
ノ基を保護するために使用される同一の保護基、
例えばカルボベンズオキシ基、カルボベンズチオ
基、トリフルオルアセチル基、第三ブチルオキシ
カルボニル基等がこれに該当する。付加的に、例
えばなお次のＳ−特殊スルフヒドリル保護基が当
てはまる：２−ニトロ−１−フエニルエチル基、
ベンズアミドメチル基、アセトアミドメチル基、
Ｓ−エチルメルカプト基、第三ブチルオキシカル
ボニルスルフエニル基又はベンジルオキシカルボ
ニルスルフエニル基。 反応の終結後、この保護基は再び除去される。
この離脱は、公知方法で、例えば水とアルコール
からなる水性媒体中又はアセトン及び水及び／又
はアルコールからなる混合物中、又は純粋なアル
コール中でアルカリ金属、例えば水酸化カリウ
ム、ナトリウムエチラート、炭酸カリ又は第三ア
ミン、又は第二ないしは第一アミンの存在下で行
なわれ、この場合この物質は、特に当量で存在し
ている。この離脱は、低分子量アルコール中で強
酸（塩酸、硫酸、トルオールスルホン酸、臭化水
素／氷酢酸）の少量の添加下で行なうこともでき
る。アシル基を離脱するための温度は、一般に０
℃〜150℃の間にある。ベンズアミドメチル基又
はアセトアミドメチル基の場合、離脱は、例えば
水銀（）塩水溶液を用いて室温で行なうことも
できる。 本発明による目的生成物への式の出発物質の
他の反応は、この化合物を単離することなしに、
１回前記の反応により得られた反応混合物を直接
にさらに式の化合物と反応させることにより行
なうこともできる。 式：
【式】
の化合物は、例えば化合物（アルキルＳ）2Ｃ＝Ａ
−Ｂ（アルキル＝低級アルキル基）とアミンNH2
R3を、西ドイツ国特許公開公報第2734070号、第
58頁、最後の段落〜第59頁、第１段落、に記載さ
れている方法と同様にして得ることができる。 式（但し、Ｕはメルカプト−又はヒドロキシ
基を表わす）の出発物質の製造は、前記方法ａ）
中に記載されている。 式（但し、Ｕはエステル化されたヒドロキシ
基である）の出発物質は、例えば相当するヒドロ
キシ化合物から普通のハロゲン化剤（例えば、塩
化チオニル、濃HCl）又は相当する酸無水物（例
えば、酢酸無水物）との反応によつて常法で得る
ことができる。（そのために、西ドイツ国特許公
開公報第2734070号、第24頁、第１段落、第37頁、
第１段落及び第64頁、第１段落、をも参照）。同
じ方法で、式（但し、Ｚはエステル化されたヒ
ドロキシ基を表わす）の出発物質は、相当する化
合物（但し、Ｚはヒドロキシ基を表わす）から得
ることもできる。 特許請求の範囲第５項記載の方法ｃ）について： この場合には、自体公知の方法で行なわれるア
ルキル化が重要である。アルキル化剤としては、
例えば次のものがこれに該当する：式R′Hal，
ArSO2OR′及びSO2（OR′）2、この場合Halは、ハ
ロゲン原子（殊に、塩素原子、臭素原子又は沃素
原子）であり、Arは、例えば１個又はそれ以上
の低級アルキル基によつて置換されていてもよい
フエニル−又はナフチル基のような芳香族基であ
り、R′は、１〜６個ないしは１〜18個のＣ−原
子を有する前記のように置換されていてもよいア
ルキル基、C3〜C6−アルケニル基、C3〜C6−ア
ルキニル基、C6〜C8−ビシクロアルキル基、C6
〜C8−ビシクロアルキル−C1〜C4−アルキル基、
C6〜C10トリシクロアルキル基、C6〜C10−トリシ
クロアルキル−C1〜C4−アルキル基、C6〜C9−
テトラシクロアルキル基、C6〜C9−テトラシク
ロアルキル−C1〜C4−アルキル基、フエニル−
C1〜C4−アルキル基、C1〜C6−アルキル基によ
つて置換されていてもよいC3〜C10−シクロアル
キル基、C1〜C6−アルキル基によつて置換され
ていてもよいC3〜C10−シクロアルキル−C1〜C4
−アルキル基又はアミノ−C1〜C4−アルキル基
であり、その際このアミノ−C1〜C4アルキル基
は、１個のC2〜C6−アルカノイル基又は１もし
くは２個のC1〜C6−アルキル基を有することも
できる。例は、ｐ−トルオール−スルホン酸−
C1〜C18−アルキルエステル、ｐ−トルオール−
スルホン酸−（ジ−C1〜C4−アルキルアミノ）−
C1〜C4−アルキルエステル、C1〜C18−ジアルキ
ルスルフエート、C1〜C18−アルキルハロゲン化
物、C2〜C6−アルケニルハロゲン化物、C3〜C6
−アルキニルハロゲン化物、C3〜C10−シクロア
ルキルハロゲン化物、フエニル−C1〜C4−アル
キルハロゲン化物又はジ−C1〜C4−アルキルア
ミノ−C1〜C4−アルキルハロゲン化物等である。
アルキル化反応は、場合によつてはアルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属
水素化物のような普通の酸結合剤の添加下で０℃
〜150℃の温度でジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素
（例えば、ベンゾール、トルオール）又はアセト
ンのような不活性溶剤中で行なわれる。R1及び
R2及びR3が異なる置換分である、例えばR3がC1
〜C18−アルキル基でありかつR1がC3〜C8シクロ
アルキル基である場合、アルキル化は、２工程
で、例えばまずアルキル基を導入し、次にシクロ
アルキル基を導入するか又はそれとは逆の順序で
導入することにより行なうことができる。相当す
るものは、R1が例えばC6〜C10−トリシクロアル
キル基でありかつR2がC1〜C6−アルキル基であ
る場合に当てはまる。アルキル化は、テトラアル
キルアンモニウム塩（殊に、ハロゲン化物）の存
在下でアルカリ金属水酸化物と組合せて０℃〜
100℃、特に20℃〜80℃の温度で中性溶剤中又は
クロロホルムもしくは塩化メチレン中で行なうこ
ともできる。中性溶剤としては、例えば次のもの
がこれに該当する：第三アミド（ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ヘキサメチル
燐酸トリアミド）、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、テト
ラヒドロフラン。特に、この前記方法は、−
CONH2−基をアルキル化するのに適当である。 場合によつては、アルキル化は、まずアルキル
化すべき化合物からアルカリ金属化合物を、それ
をジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゾー
ル又はトルオールような不活性溶剤中でアルカリ
金属、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属ア
ミド（殊に、ナトリウム又はナトリウム化合物）
と、０℃〜150℃の温度で反応させることにより
製造し、次にアルキル化剤を添加するようにして
行なうこともできる。 前記のアルキル化剤の代りに、化学工業界で常
用の他の化学当量の薬剤を使用することもできる
（例えば、次のものをも参照：L.F.及びMary
Fieser、“Reagents for Organic Synthesis”、
John Wiley and Sons、Inc.（New York）、
1967年、第１巻、第303頁〜第1304頁及び第２巻、
第471頁）。 この方法の出発物質は、前記方法ａ）により、
基R1，R2及びR3が水素原子であるか又は基R1又
はR2及び／又は基R3の１つが水素原子であるよ
うな前駆物質の使用下で得ることができる。 方法条件及び出発物質に応じて、式の最終物
質は、遊離形又はその塩の形で得られる。最終物
質の塩は、自体公知の方法で、例えばアルカリ金
属又はイオン交換剤を用いて再び塩基に変換する
ことができる。この塩基から、有機又は無機酸、
殊に治療的に使用可能な塩を形成するために好適
であるかかる酸との反応によつて塩を得ることが
できる。このような酸としては、例えば次のもの
が挙げられる：ハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、
硝酸、過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族又は複
素環式系の有機モノ−、ジ−又はトリカルボン酸
及びスルホン酸。その例は、次のものである：蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマ
レイン酸又は焦性ブドウ酸；フエニル酢酸、安息
香酸、ｐ−アミノサリチル酸、エムボン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエ
タンスルホン酸、エチレンスルホン酸；ハロゲン
化ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナ
フタリンスルホン酸もしくはスルフアニル酸又は
８−クロル−テオフイリン。 本発明による化合物を製造するための前記方法
の場合、出発物質中に存在する、反応に関与しな
いアミノ基は、公知の普通の保護基を有すること
ができる。この場合には、加水分解又は水添分解
によつて簡単に離脱可能でありかつ場合によつて
は既に反応の間に離脱される基が重要である。こ
のような保護基が目的の反応において離脱されな
い場合、離脱は、反応後に行なわれる。開始剤組
成物は、屡々その製造により既にこの種の保護基
を有している。 この保護基は、例えば簡単に加溶媒分解により
離脱可能なアシル基であるか又は水添分解により
離脱可能な基である。加溶媒分解により離脱可能
な保護基は、例えば希酸又は塩基性物質（炭酸カ
リ、ソーダ、アルカリ金属水溶液、アルコール性
アルカリ金属溶液、水性NH3）を用いて10℃〜
150℃、殊に20℃〜100℃の温度で鹸化することに
よつて離脱される。α−アリールアルキル基（ベ
ンジル基）又はアラルコキシカルボニル基（カル
ボベンズオキシ基）のような水添分解により離脱
可能な基は、普通の水素添加触媒、殊にパラジウ
ム触媒、酸化白金又はラニー・ニツケルの存在下
で溶剤又は懸濁剤中で、場合によつては高められ
た圧力下で20℃〜100℃、殊に40℃〜80℃の温度
で接触水素添加することによつて離脱するのが好
ましい。溶剤ないしは懸濁剤としては、例えば次
のものがこれに該当する：水、低級脂肪族アルコ
ール、環式エーテル、例えばジオキサン又はテト
ラヒドロフラン、脂肪族エーテル、ジメチルホル
ムアミド等及びこれら薬剤の混合物。 水添分解によつて離脱しうる保護基としては、
例えば次のものがこれに該当する：ベンジル基、
α−フエニルエチル基、ベンゼン核中で置換され
たベンジル基（ｐ−ブロム−又はｐ−ニトロベン
ジル基）、カルボベンズオキシ基、カルボベンズ
チオ基。加水分解により離脱しうる基の例は、次
のものである：トリフルオルアセチル基、フタリ
ル基、フタリル基、トリチル基、ｐ−トルオール
スルホニル基等及び低級アルカノイル基、例えば
アセチル基、ホルミル基、第三ブチルオキシカル
ボニル基等。 ペプチド合成の場合に普通の保護基及びその場
合に普通の離脱法は、殊に当てはまる。このこと
は、特にジエツセ・ピー・グリーンスタイン
（Jesse P.Greenstein）及びミルトン・ウイニツ
ツ（Milton Winitz）著、“ケミストリー・オ
ブ・アミノ・エシツズ（Chemistry of Amino
Acids）”、1961年、John Wiley ＆ Sons，Inc.
（N.Y.在）社刊、第２巻、例えば第883頁以降、
にも立証されている。更に、カルボアルコキシ基
（例えば、低分子量）も当てはまる。 更に、出発物質中にヒドロキシ基、メルカプト
基及び／又は第一アミノ基が存在する場合、これ
らの基は、同様に上記保護基及びさらに前記保護
基によつて保護することができ、この場合離脱
は、同じ方法で行なわれる。 不斉炭素原子を有しかつ一般にラセミ化合物と
して生じる式の化合物は、自体公知の方法で例
えば光学活性の酸を用いるか又はクロマトグラフ
イーによるラセミ化合物の分離（例えば、
“Angewandte Chemie”、第92／１巻、1980年、
第14頁、参照）によつて光学活性の異性体に分割
することができる。しかし、先に光学活性の出発
物質を使用することもでき、この場合相当する光
学活性形ないしはジアステレオマー形は、最終生
成物として得られる。 本発明は、式の化合物中で不斉炭素原子を生
じる場合、及び２個及びそれ以上の不斉炭素原子
ならびに相当するジアステレオマーの形の場合に
Ｄ−形及びＬ−形ならびにDL−混合物をも包含
する。 式の化合物は、相当する互変異性体の形で存
在することもでき（Ａが窒素原子である場合）、
この場合それは、全部又は部分的にできるだけ互
変異性体の形で存在することができる。一般に、
普通の作業条件下及び貯蔵条件下で平衡となる。
本発明は、式による化合物の全ての互変異性体
の形ならびに全てのジアステレオマー及び光学エ
ナンチオマーに関連する。 薬理学的ないしは製薬学的記載 本発明による化合物は、製薬学的組成物及び調
製剤を製造するために好適である。製薬学的組成
物ないしは医薬品は、作用物質として１種類又は
それ以上の本発明による化合物を、場合によつて
は他の薬理学的ないしは製薬学的作用を有する物
質との混合で含有する。医薬品の製造は、公知方
法で行なわれ、この場合には、公知の常用の製薬
学的助剤ならびにその他の常用の担持剤及び稀釈
剤を使用することができる。 この種の担持剤及び助剤としては、例えば次の
刊行物中に薬学、美容術及び関連せる分野のため
の助剤として推奨されているかないしは記載され
ているかかる物質がこれに該当する：“ウルマン
ス・エンツイクロペデイー・デル・テヒニツシエ
ン・ヒエミー（Ullmanns Encyklopa¨die der
technischen Chemie）”、第４巻、1953年、第１
頁〜第39頁；“ジヤーナル・オブ・フアーマシユ
ーテイカル・サイエンシーズ（Journal of
Pharmaceutical Sciences”、第52巻、1963年、
第918頁以降、H.V.チエツチユ（Czetsch）−リン
デンワルト（Lindenwald）、“ヒルフスシユトツ
フエ・フユア・フアーマツイー・ウント・アング
レンツエンデ・ゲビーテ（Hilfsstoffe fu¨r
Pharmazie und angrenzende Gebiete）”；“フア
ーマツオイテイツシエ・インドウストリー
（Pharm.Ind.）”、第２号、1961年、第72頁以降；
Dr.H.P.フイートラー（Fiedler）、“レキシコー
ン・デル・ヒルフスシユトツフエ・フユア・フア
ーマツイー、コズメテイーク・ウント・アングレ
ンツエンデ・ゲビーテ（Lexikon der
Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，Kosmetik und
angrenzende Gebiete）”、Cantor KG
（Aulendorf in Wu¨rttemberg在）社刊、1971年。 この物質の例は、ゼラチン、蔗糖又は乳糖のよ
うな天然糖、レシチン、ペクチン、澱粉（例え
ば、トウモロコシ澱粉）、アルギン酸、チロース、
タルク、リコポジウム、珪酸（例えば、コロイド
状）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、
セルロースエーテル、この場合セルロース−ヒド
ロキシ基は、部分的に低級飽和脂肪族アルコール
及び／又は低級飽和脂肪族オキシアルコールでエ
ーテル化されている、例えばメチルオキシプロピ
ルセルロース、ステアリン酸塩、12〜22個のＣ−
原子を有する脂肪酸、殊に飽和脂肪酸（例えば、
ステアリン酸）のマグネシウム塩及びカルシウム
塩、乳化剤、油脂、殊に植物性油脂（例えば、落
花生油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実
油、トウモロコシ油、麦芽油、ヒマワリ実油、タ
ラ肝油、飽和脂肪酸C12H24O2〜C18H36O2のモノ
グリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドな
らびにこれらの混合物）、製薬学的に認容性の１
価又は多価アルコール及びポリエチレングリコー
ルのようなポリグリコールならびにその誘導体、
場合によつてはエーテル化されていてもよい、脂
肪族飽和又は不飽和脂肪酸（２〜22個のＣ−原
子、殊に10〜18個のＣ−原子）と１価の脂肪族ア
ルコール（１〜20個のＣ−原子）又は多価アルコ
ール、例えばグリコール、グリセリン、ジエチレ
ングリコール、ペンタエリトリツト、ソルビツ
ト、マンニツト等とのエステル、ベンジルベンゾ
エート、ジオキソラン、グリセリンホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、C1〜C12−
アルコールを有するポリグリコールエーテル、ジ
メチルアセトアミド、ラクトアミド、ラクテー
ト、エチルカルボネート、シリコーン（殊に、中
位の粘度のジメチルポリシロキサン）、炭酸マグ
ネシウム等である。 溶液を得るためには、例えば水又は生理的に認
容性の有機溶剤、例えばエタノール、１，２−プ
ロピレングリコール、ポリグリコール及びその誘
導体、ジメチルスルホキシド、脂肪アルコール、
トリグリセリド、グリセリンの部分エステル、パ
ラフイン等がこれに該当する。 調製剤を得る場合には、公知の常用の溶解助剤
ないしは乳化剤を使用することができる。溶解助
剤及び乳化剤としては、例えば次のものがこれに
該当する：ポリビニルピロリドン、ソルビタント
リオレエートのようなソルビタン脂肪酸エステ
ル、レシチン、アカシア、トラガカント、ポリオ
キシエチル化されたソルビタンモノオレエート、
ポリオキシエチル化された脂肪、ポリオキシエチ
ル化されたオレオトリグリセリド、リノール化さ
れたオレオトリグリセリド、脂肪アルコール、ア
ルキルフエノールもしくは脂肪酸のポリエチレン
オキシド−縮合生成物又は１−メチル−３−（２
−ヒドロキシエチル）−イミダゾリドン−(2)。こ
の場合、ポリオキシエチル化とは、当該物質がポ
リオキシエチレン鎖を有し、その重合度が一般に
２〜40、殊に10〜20の間にあることを意味する。 このようなポリオキシエチル化された物質は、
例えばヒドロキシル基含有化合物（例えば、モノ
−もしくはジグリセリド又は不飽和化合物、例え
ば油酸基を有するようなもの）を酸化エチレンと
反応させることによつて得ることができる（例え
ば、グリセリド１モル当り酸化エチレン40モル）。 オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落
花生油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコ
シ油である（Dr.H.P.Fiedler、“Lexikonder
Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，Kosmetik und
angrenzende Gebiete”、1971年、第191頁〜第
195頁、をも参照）。 更に、保存剤、安定剤、緩衝剤、例えば燐酸水
素カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウム、
矯味剤、酸化防止剤及び錯形成剤（例えば、エチ
レンジアミノテトラ酢酸）等の添加は、可能であ
る。場合によつては、作用物質分子を安定化する
ためには、生理的に認容性の酸又は緩衝剤を用い
て約３〜７のPH−範囲に調節することができる。
一般に、できるだけ中性ないし弱酸性（PH５ま
で）のPH−価は好ましい。 酸化防止剤としては、例えばメタ重亜硫酸ナト
リウム、アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸−
アルキルエステル、ブチルヒドロキシアニソー
ル、ノルジヒドログアイアレチン酸、トコフエロ
ールならびにトコフエロール＋共力剤（錯体形成
によつて重金属を結合する物質、例えばレシチ
ン、アスコルビン酸、燐酸）が使用される。共力
剤の添加剤は、トコフエロールの酸化防止作用を
著しく上昇させる。 保存剤としては、例えばソルビン酸、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エステル（例えば、低級アルキル
エステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ト
リクロルイソブチルアルコール、フエノール、ク
レゾール、塩化ベンゼトニウム及びホルマリン誘
導体がこれに該当する。 本発明による化合物の製薬学的取扱及び生薬学
的取扱は、普通の標準法により行なわれる。例え
ば、作用物質及び助剤ないしは担持剤は、攪拌又
は均質化によつて（例えば、普通の混合装置を用
いて）良好に混合され、この場合には、一般に20
℃〜80℃、特に20℃〜50℃の温度、殊に室温で作
業される。更に、次の標準法が指摘される：ズツ
カー（Sucker）、フツクス（Fuchs）、シユパイザ
ー（Speiser）、“フアーマツオイテイツシユ・テ
ヒノロギー（Pharmazeutische Technologie）”、
Thieme−Verlag（Stuttgart在）社刊、1978年。 作用物質ないしは医薬品の投与は、皮膚もしく
は粘膜上又は体内に、例えば経口的、経腸的、
肺、直腸、経鼻的、膣、舌、静脈内、動脈内、心
臓内、筋肉内、復腔内、皮内、皮下に行なうこと
ができる。 他の医薬品作用物質の添加も殊に可能であるか
ないしは有利である。 本発明による化合物は、例えば良好な胃酸分泌
抑制作用及び抗潰瘍作用ならびに特異的胃鎮痙作
用を示す。 胃酸分泌抑制作用は、例えば次の試験形式によ
り確認することができる： ａ M.N.ゴツシユ（Gosh）及びH.O.シルド
（Schild）著、“ブリテイツシユ・ジヤーナル・
オブ・フアーマコロジー（Brit，J.
Pharmacol.）”、第13巻、1958年、第54頁〜第
61頁、ならびにローゼノーア（Rosenoer）及
びシルド（Schild）著、“ズイ・アセイ・オ
ブ・ユーロガストロン・ジヤーナル・オブ・フ
イズイオロジー（The assay of urogastrone
J.Physiol.）”、第162巻、1962年、第155頁、の
記載に応じたペンタガストリン−又はヒスタミ
ン−刺激による胃腔灌流されたラツトの試験形
式。この方法は、刺激を始める前にラツトの胃
を食物残基を除去するために切開せず、熱い
（0.9％の）食塩溶液で洗浄したにすぎないこと
に限り変更された。試験物質は、静脈内又は十
二指腸内に投与される。 ｂ ヒスタミン刺激による眼覚めている慢性瘻孔
もつ猫の試験形式（Makowitz、
“Experimental Surgery”、第３版、1954年、
第200頁以降、Williams and Wilkins
Company社刊、による）。試験物質は、静脈内
又は胃内に投与される。 ｃ シエイ（Shay）−ラツトの試験形式
（Shay・・他による幽門結紮：
“Gastroenterology”、第５巻、第43頁〜第61
頁、1945年）。試験物質は、経口投与される。 ｄ ペンタガストリン−又はヒスタミン刺激によ
るハイデンハイン小胃をもつ犬の試験形式。
（“Journal of Sungical Research”、第７巻、
1967年、第383頁以降；R.Heidenhain：
“Pflu¨ger′S Archiv ges.Physiol.”、第18巻、第
169頁、1878年）。試験物質の静脈内又は胃内投
与。 抗潰瘍作用は、例えば人工的に惹起されたラツ
ト潰瘍について示すことができる。ラツト潰瘍
は、例えば寒さによるストレツスと抗炎症剤“イ
ンドメタシン”との組合せを使用することによつ
て惹起される。試験法は、R.J.レビン（Levine）
著、“ペプテイツク・アルサー（Peptic
Ulcer）”、C.J.Pfeiffer Munksgaard
（Kopenhagen在）社刊、第92頁〜第97頁、1971
年、及びアドリアン・ヤーン（Adrian Jahn）
著、“アルツナイミツテル・フオルシユング
（Arzneimittel Forschung）”、第19巻、1969年、
第36頁〜第52頁、の記載に応じて行なわれ、この
場合には、次の変法が行なわれる：“インドメタ
シン”の投与後、動物を冷却箱中の固定檻中で４
℃〜５℃で３時間保持する。更に、試験物質をイ
ンドメタシンを与える１時間前に経口投与する。 胃鎮痙作用は、例えばJ.M.A.ツバーゲ・マー
ケルス（Zwage Makers）、V.クラーゼン
（Clasen）著、“アルツナイミツテル・フオルシ
ユング（Arzneimittel−Forschung）”、第30巻、
第1517頁、1980年、の方法に応じてラツトの胃の
カルバコール−痙縮の型について示すことができ
る。試験物質は、十二指腸内に投与される。この
型について、例えば例１による化合物の胃鎮痙作
用は、“ラニチジン”の胃鎮痙作用よりも3.8倍強
い。 例えば、ペンタガストリン刺激により胃腔灌流
されるラツトの型についてラツトの体重１Kg当り
0.088mgの静脈内用量で胃酸分泌の50％の抑制が
確認される。この胃酸分泌抑制作用は、公知の医
薬品“ラニチジン”の作用と比較することができ
る。 前記の動物実験で最も低い既に有効な用量は、
例えば次のものである： 静脈内0.05mg／Kg（ペンタガストリン刺激によ
り胃腔灌流されるラツトの型の場合）。 動物実験（胃腔灌流されるラツト）の場合に胃
酸分泌抑制作用に対する一般的な用量範囲として
は、例えば次のものが当てはまる： 経口１〜100mg／Kg、殊に１〜20mg／Kg；静脈
内0.05〜20mg／Kg、殊に0.05〜５mg／Kg。 本発明による化合物は、次の適応症に当てはま
ることができる： 急性又は慢性胃炎、神経性刺激胃、胃液の過酸
症、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍。 製薬学的調製剤は、一般に本発明による作用成
分１〜2000mg、特に２〜300mgを含有する。 投与は、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、施糖
衣剤、坐薬、軟膏、ゼリー剤、クリーム剤、粉末
剤、微粉剤、煙霧質の形又は液体の形で行なうこ
とができる。液体の使用形としては、例えば次の
ものがこれに該当する：油性又はアルコール性な
いしは水性の溶液ならびに懸濁液及び乳濁液。好
ましい使用形は、作用物質５〜100mgを含有する
錠剤であるか又は作用物質0.1〜20％を含有する
溶液である。 本発明による作用成分の個々の用量は、例えば
次のとおりである： ａ 経口的医薬形の場合２〜2000mg、特に10〜
200mg； ｂ 非経口的医薬形の場合（例えば、静脈内、筋
肉内）２〜2000mg、特に５〜50mg； ｃ 直腸に投与するための医薬形の場合２〜2000
mg、特に10〜200mg。 （用量は、それぞれ遊離塩基に対するものであ
る。） 例えば、作用物質１〜400mgを含有する錠剤１
〜３個毎日３回を推奨することができるか又は例
えば静脈内注射の場合に作用物質１〜200mgを有
する内容量１〜２mlのアンプル毎日１〜３回を推
奨することができる。経口投与の場合、最小の日
用量は、例えば10mgであり；最大の日用量は、経
口投与の場合に2000mgを越えてはならない。 マウスに対する本発明による化合物の急性毒性
（LD−50mg／Kgによつて表わされる；
“Biometrie”中の方法：“Probitanalyse nach
Cavalli−Sforza”、Gustav Fischen−Verlag
（Stuttgart在）社刊、1974年）は、例えば経口投
与の場合に100mg／Kgよりも高い。若干の化合物
の場合、LD50は、800mg／Kgよりも高い。 この医薬品は、人体医学において単独で使用す
ることができるか又は他の薬理作用を有する物質
との混合物で使用することができる。 例 １ Ｎ−〔２−〔〔５−（トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノメチル）−２−フラニル〕
−メチルチオ〕−エチル〕−N′−メチル−２−
ニトロ−１，１−エテン−ジアミン
−Ｂ（アルキル＝低級アルキル基）とアミンNH2
R3を、西ドイツ国特許公開公報第2734070号、第
58頁、最後の段落〜第59頁、第１段落、に記載さ
れている方法と同様にして得ることができる。 式（但し、Ｕはメルカプト−又はヒドロキシ
基を表わす）の出発物質の製造は、前記方法ａ）
中に記載されている。 式（但し、Ｕはエステル化されたヒドロキシ
基である）の出発物質は、例えば相当するヒドロ
キシ化合物から普通のハロゲン化剤（例えば、塩
化チオニル、濃HCl）又は相当する酸無水物（例
えば、酢酸無水物）との反応によつて常法で得る
ことができる。（そのために、西ドイツ国特許公
開公報第2734070号、第24頁、第１段落、第37頁、
第１段落及び第64頁、第１段落、をも参照）。同
じ方法で、式（但し、Ｚはエステル化されたヒ
ドロキシ基を表わす）の出発物質は、相当する化
合物（但し、Ｚはヒドロキシ基を表わす）から得
ることもできる。 特許請求の範囲第５項記載の方法ｃ）について： この場合には、自体公知の方法で行なわれるア
ルキル化が重要である。アルキル化剤としては、
例えば次のものがこれに該当する：式R′Hal，
ArSO2OR′及びSO2（OR′）2、この場合Halは、ハ
ロゲン原子（殊に、塩素原子、臭素原子又は沃素
原子）であり、Arは、例えば１個又はそれ以上
の低級アルキル基によつて置換されていてもよい
フエニル−又はナフチル基のような芳香族基であ
り、R′は、１〜６個ないしは１〜18個のＣ−原
子を有する前記のように置換されていてもよいア
ルキル基、C3〜C6−アルケニル基、C3〜C6−ア
ルキニル基、C6〜C8−ビシクロアルキル基、C6
〜C8−ビシクロアルキル−C1〜C4−アルキル基、
C6〜C10トリシクロアルキル基、C6〜C10−トリシ
クロアルキル−C1〜C4−アルキル基、C6〜C9−
テトラシクロアルキル基、C6〜C9−テトラシク
ロアルキル−C1〜C4−アルキル基、フエニル−
C1〜C4−アルキル基、C1〜C6−アルキル基によ
つて置換されていてもよいC3〜C10−シクロアル
キル基、C1〜C6−アルキル基によつて置換され
ていてもよいC3〜C10−シクロアルキル−C1〜C4
−アルキル基又はアミノ−C1〜C4−アルキル基
であり、その際このアミノ−C1〜C4アルキル基
は、１個のC2〜C6−アルカノイル基又は１もし
くは２個のC1〜C6−アルキル基を有することも
できる。例は、ｐ−トルオール−スルホン酸−
C1〜C18−アルキルエステル、ｐ−トルオール−
スルホン酸−（ジ−C1〜C4−アルキルアミノ）−
C1〜C4−アルキルエステル、C1〜C18−ジアルキ
ルスルフエート、C1〜C18−アルキルハロゲン化
物、C2〜C6−アルケニルハロゲン化物、C3〜C6
−アルキニルハロゲン化物、C3〜C10−シクロア
ルキルハロゲン化物、フエニル−C1〜C4−アル
キルハロゲン化物又はジ−C1〜C4−アルキルア
ミノ−C1〜C4−アルキルハロゲン化物等である。
アルキル化反応は、場合によつてはアルカリ金属
水酸化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属
水素化物のような普通の酸結合剤の添加下で０℃
〜150℃の温度でジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素
（例えば、ベンゾール、トルオール）又はアセト
ンのような不活性溶剤中で行なわれる。R1及び
R2及びR3が異なる置換分である、例えばR3がC1
〜C18−アルキル基でありかつR1がC3〜C8シクロ
アルキル基である場合、アルキル化は、２工程
で、例えばまずアルキル基を導入し、次にシクロ
アルキル基を導入するか又はそれとは逆の順序で
導入することにより行なうことができる。相当す
るものは、R1が例えばC6〜C10−トリシクロアル
キル基でありかつR2がC1〜C6−アルキル基であ
る場合に当てはまる。アルキル化は、テトラアル
キルアンモニウム塩（殊に、ハロゲン化物）の存
在下でアルカリ金属水酸化物と組合せて０℃〜
100℃、特に20℃〜80℃の温度で中性溶剤中又は
クロロホルムもしくは塩化メチレン中で行なうこ
ともできる。中性溶剤としては、例えば次のもの
がこれに該当する：第三アミド（ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ヘキサメチル
燐酸トリアミド）、ジメチルスルホキシド、アセ
トニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、テト
ラヒドロフラン。特に、この前記方法は、−
CONH2−基をアルキル化するのに適当である。 場合によつては、アルキル化は、まずアルキル
化すべき化合物からアルカリ金属化合物を、それ
をジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゾー
ル又はトルオールような不活性溶剤中でアルカリ
金属、アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属ア
ミド（殊に、ナトリウム又はナトリウム化合物）
と、０℃〜150℃の温度で反応させることにより
製造し、次にアルキル化剤を添加するようにして
行なうこともできる。 前記のアルキル化剤の代りに、化学工業界で常
用の他の化学当量の薬剤を使用することもできる
（例えば、次のものをも参照：L.F.及びMary
Fieser、“Reagents for Organic Synthesis”、
John Wiley and Sons、Inc.（New York）、
1967年、第１巻、第303頁〜第1304頁及び第２巻、
第471頁）。 この方法の出発物質は、前記方法ａ）により、
基R1，R2及びR3が水素原子であるか又は基R1又
はR2及び／又は基R3の１つが水素原子であるよ
うな前駆物質の使用下で得ることができる。 方法条件及び出発物質に応じて、式の最終物
質は、遊離形又はその塩の形で得られる。最終物
質の塩は、自体公知の方法で、例えばアルカリ金
属又はイオン交換剤を用いて再び塩基に変換する
ことができる。この塩基から、有機又は無機酸、
殊に治療的に使用可能な塩を形成するために好適
であるかかる酸との反応によつて塩を得ることが
できる。このような酸としては、例えば次のもの
が挙げられる：ハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、
硝酸、過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族又は複
素環式系の有機モノ−、ジ−又はトリカルボン酸
及びスルホン酸。その例は、次のものである：蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマ
レイン酸又は焦性ブドウ酸；フエニル酢酸、安息
香酸、ｐ−アミノサリチル酸、エムボン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエ
タンスルホン酸、エチレンスルホン酸；ハロゲン
化ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナ
フタリンスルホン酸もしくはスルフアニル酸又は
８−クロル−テオフイリン。 本発明による化合物を製造するための前記方法
の場合、出発物質中に存在する、反応に関与しな
いアミノ基は、公知の普通の保護基を有すること
ができる。この場合には、加水分解又は水添分解
によつて簡単に離脱可能でありかつ場合によつて
は既に反応の間に離脱される基が重要である。こ
のような保護基が目的の反応において離脱されな
い場合、離脱は、反応後に行なわれる。開始剤組
成物は、屡々その製造により既にこの種の保護基
を有している。 この保護基は、例えば簡単に加溶媒分解により
離脱可能なアシル基であるか又は水添分解により
離脱可能な基である。加溶媒分解により離脱可能
な保護基は、例えば希酸又は塩基性物質（炭酸カ
リ、ソーダ、アルカリ金属水溶液、アルコール性
アルカリ金属溶液、水性NH3）を用いて10℃〜
150℃、殊に20℃〜100℃の温度で鹸化することに
よつて離脱される。α−アリールアルキル基（ベ
ンジル基）又はアラルコキシカルボニル基（カル
ボベンズオキシ基）のような水添分解により離脱
可能な基は、普通の水素添加触媒、殊にパラジウ
ム触媒、酸化白金又はラニー・ニツケルの存在下
で溶剤又は懸濁剤中で、場合によつては高められ
た圧力下で20℃〜100℃、殊に40℃〜80℃の温度
で接触水素添加することによつて離脱するのが好
ましい。溶剤ないしは懸濁剤としては、例えば次
のものがこれに該当する：水、低級脂肪族アルコ
ール、環式エーテル、例えばジオキサン又はテト
ラヒドロフラン、脂肪族エーテル、ジメチルホル
ムアミド等及びこれら薬剤の混合物。 水添分解によつて離脱しうる保護基としては、
例えば次のものがこれに該当する：ベンジル基、
α−フエニルエチル基、ベンゼン核中で置換され
たベンジル基（ｐ−ブロム−又はｐ−ニトロベン
ジル基）、カルボベンズオキシ基、カルボベンズ
チオ基。加水分解により離脱しうる基の例は、次
のものである：トリフルオルアセチル基、フタリ
ル基、フタリル基、トリチル基、ｐ−トルオール
スルホニル基等及び低級アルカノイル基、例えば
アセチル基、ホルミル基、第三ブチルオキシカル
ボニル基等。 ペプチド合成の場合に普通の保護基及びその場
合に普通の離脱法は、殊に当てはまる。このこと
は、特にジエツセ・ピー・グリーンスタイン
（Jesse P.Greenstein）及びミルトン・ウイニツ
ツ（Milton Winitz）著、“ケミストリー・オ
ブ・アミノ・エシツズ（Chemistry of Amino
Acids）”、1961年、John Wiley ＆ Sons，Inc.
（N.Y.在）社刊、第２巻、例えば第883頁以降、
にも立証されている。更に、カルボアルコキシ基
（例えば、低分子量）も当てはまる。 更に、出発物質中にヒドロキシ基、メルカプト
基及び／又は第一アミノ基が存在する場合、これ
らの基は、同様に上記保護基及びさらに前記保護
基によつて保護することができ、この場合離脱
は、同じ方法で行なわれる。 不斉炭素原子を有しかつ一般にラセミ化合物と
して生じる式の化合物は、自体公知の方法で例
えば光学活性の酸を用いるか又はクロマトグラフ
イーによるラセミ化合物の分離（例えば、
“Angewandte Chemie”、第92／１巻、1980年、
第14頁、参照）によつて光学活性の異性体に分割
することができる。しかし、先に光学活性の出発
物質を使用することもでき、この場合相当する光
学活性形ないしはジアステレオマー形は、最終生
成物として得られる。 本発明は、式の化合物中で不斉炭素原子を生
じる場合、及び２個及びそれ以上の不斉炭素原子
ならびに相当するジアステレオマーの形の場合に
Ｄ−形及びＬ−形ならびにDL−混合物をも包含
する。 式の化合物は、相当する互変異性体の形で存
在することもでき（Ａが窒素原子である場合）、
この場合それは、全部又は部分的にできるだけ互
変異性体の形で存在することができる。一般に、
普通の作業条件下及び貯蔵条件下で平衡となる。
本発明は、式による化合物の全ての互変異性体
の形ならびに全てのジアステレオマー及び光学エ
ナンチオマーに関連する。 薬理学的ないしは製薬学的記載 本発明による化合物は、製薬学的組成物及び調
製剤を製造するために好適である。製薬学的組成
物ないしは医薬品は、作用物質として１種類又は
それ以上の本発明による化合物を、場合によつて
は他の薬理学的ないしは製薬学的作用を有する物
質との混合で含有する。医薬品の製造は、公知方
法で行なわれ、この場合には、公知の常用の製薬
学的助剤ならびにその他の常用の担持剤及び稀釈
剤を使用することができる。 この種の担持剤及び助剤としては、例えば次の
刊行物中に薬学、美容術及び関連せる分野のため
の助剤として推奨されているかないしは記載され
ているかかる物質がこれに該当する：“ウルマン
ス・エンツイクロペデイー・デル・テヒニツシエ
ン・ヒエミー（Ullmanns Encyklopa¨die der
technischen Chemie）”、第４巻、1953年、第１
頁〜第39頁；“ジヤーナル・オブ・フアーマシユ
ーテイカル・サイエンシーズ（Journal of
Pharmaceutical Sciences”、第52巻、1963年、
第918頁以降、H.V.チエツチユ（Czetsch）−リン
デンワルト（Lindenwald）、“ヒルフスシユトツ
フエ・フユア・フアーマツイー・ウント・アング
レンツエンデ・ゲビーテ（Hilfsstoffe fu¨r
Pharmazie und angrenzende Gebiete）”；“フア
ーマツオイテイツシエ・インドウストリー
（Pharm.Ind.）”、第２号、1961年、第72頁以降；
Dr.H.P.フイートラー（Fiedler）、“レキシコー
ン・デル・ヒルフスシユトツフエ・フユア・フア
ーマツイー、コズメテイーク・ウント・アングレ
ンツエンデ・ゲビーテ（Lexikon der
Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，Kosmetik und
angrenzende Gebiete）”、Cantor KG
（Aulendorf in Wu¨rttemberg在）社刊、1971年。 この物質の例は、ゼラチン、蔗糖又は乳糖のよ
うな天然糖、レシチン、ペクチン、澱粉（例え
ば、トウモロコシ澱粉）、アルギン酸、チロース、
タルク、リコポジウム、珪酸（例えば、コロイド
状）、セルロース、セルロース誘導体（例えば、
セルロースエーテル、この場合セルロース−ヒド
ロキシ基は、部分的に低級飽和脂肪族アルコール
及び／又は低級飽和脂肪族オキシアルコールでエ
ーテル化されている、例えばメチルオキシプロピ
ルセルロース、ステアリン酸塩、12〜22個のＣ−
原子を有する脂肪酸、殊に飽和脂肪酸（例えば、
ステアリン酸）のマグネシウム塩及びカルシウム
塩、乳化剤、油脂、殊に植物性油脂（例えば、落
花生油、ヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実
油、トウモロコシ油、麦芽油、ヒマワリ実油、タ
ラ肝油、飽和脂肪酸C12H24O2〜C18H36O2のモノ
グリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドな
らびにこれらの混合物）、製薬学的に認容性の１
価又は多価アルコール及びポリエチレングリコー
ルのようなポリグリコールならびにその誘導体、
場合によつてはエーテル化されていてもよい、脂
肪族飽和又は不飽和脂肪酸（２〜22個のＣ−原
子、殊に10〜18個のＣ−原子）と１価の脂肪族ア
ルコール（１〜20個のＣ−原子）又は多価アルコ
ール、例えばグリコール、グリセリン、ジエチレ
ングリコール、ペンタエリトリツト、ソルビツ
ト、マンニツト等とのエステル、ベンジルベンゾ
エート、ジオキソラン、グリセリンホルマール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、C1〜C12−
アルコールを有するポリグリコールエーテル、ジ
メチルアセトアミド、ラクトアミド、ラクテー
ト、エチルカルボネート、シリコーン（殊に、中
位の粘度のジメチルポリシロキサン）、炭酸マグ
ネシウム等である。 溶液を得るためには、例えば水又は生理的に認
容性の有機溶剤、例えばエタノール、１，２−プ
ロピレングリコール、ポリグリコール及びその誘
導体、ジメチルスルホキシド、脂肪アルコール、
トリグリセリド、グリセリンの部分エステル、パ
ラフイン等がこれに該当する。 調製剤を得る場合には、公知の常用の溶解助剤
ないしは乳化剤を使用することができる。溶解助
剤及び乳化剤としては、例えば次のものがこれに
該当する：ポリビニルピロリドン、ソルビタント
リオレエートのようなソルビタン脂肪酸エステ
ル、レシチン、アカシア、トラガカント、ポリオ
キシエチル化されたソルビタンモノオレエート、
ポリオキシエチル化された脂肪、ポリオキシエチ
ル化されたオレオトリグリセリド、リノール化さ
れたオレオトリグリセリド、脂肪アルコール、ア
ルキルフエノールもしくは脂肪酸のポリエチレン
オキシド−縮合生成物又は１−メチル−３−（２
−ヒドロキシエチル）−イミダゾリドン−(2)。こ
の場合、ポリオキシエチル化とは、当該物質がポ
リオキシエチレン鎖を有し、その重合度が一般に
２〜40、殊に10〜20の間にあることを意味する。 このようなポリオキシエチル化された物質は、
例えばヒドロキシル基含有化合物（例えば、モノ
−もしくはジグリセリド又は不飽和化合物、例え
ば油酸基を有するようなもの）を酸化エチレンと
反応させることによつて得ることができる（例え
ば、グリセリド１モル当り酸化エチレン40モル）。 オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、落
花生油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコ
シ油である（Dr.H.P.Fiedler、“Lexikonder
Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie，Kosmetik und
angrenzende Gebiete”、1971年、第191頁〜第
195頁、をも参照）。 更に、保存剤、安定剤、緩衝剤、例えば燐酸水
素カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウム、
矯味剤、酸化防止剤及び錯形成剤（例えば、エチ
レンジアミノテトラ酢酸）等の添加は、可能であ
る。場合によつては、作用物質分子を安定化する
ためには、生理的に認容性の酸又は緩衝剤を用い
て約３〜７のPH−範囲に調節することができる。
一般に、できるだけ中性ないし弱酸性（PH５ま
で）のPH−価は好ましい。 酸化防止剤としては、例えばメタ重亜硫酸ナト
リウム、アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸−
アルキルエステル、ブチルヒドロキシアニソー
ル、ノルジヒドログアイアレチン酸、トコフエロ
ールならびにトコフエロール＋共力剤（錯体形成
によつて重金属を結合する物質、例えばレシチ
ン、アスコルビン酸、燐酸）が使用される。共力
剤の添加剤は、トコフエロールの酸化防止作用を
著しく上昇させる。 保存剤としては、例えばソルビン酸、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸エステル（例えば、低級アルキル
エステル）、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ト
リクロルイソブチルアルコール、フエノール、ク
レゾール、塩化ベンゼトニウム及びホルマリン誘
導体がこれに該当する。 本発明による化合物の製薬学的取扱及び生薬学
的取扱は、普通の標準法により行なわれる。例え
ば、作用物質及び助剤ないしは担持剤は、攪拌又
は均質化によつて（例えば、普通の混合装置を用
いて）良好に混合され、この場合には、一般に20
℃〜80℃、特に20℃〜50℃の温度、殊に室温で作
業される。更に、次の標準法が指摘される：ズツ
カー（Sucker）、フツクス（Fuchs）、シユパイザ
ー（Speiser）、“フアーマツオイテイツシユ・テ
ヒノロギー（Pharmazeutische Technologie）”、
Thieme−Verlag（Stuttgart在）社刊、1978年。 作用物質ないしは医薬品の投与は、皮膚もしく
は粘膜上又は体内に、例えば経口的、経腸的、
肺、直腸、経鼻的、膣、舌、静脈内、動脈内、心
臓内、筋肉内、復腔内、皮内、皮下に行なうこと
ができる。 他の医薬品作用物質の添加も殊に可能であるか
ないしは有利である。 本発明による化合物は、例えば良好な胃酸分泌
抑制作用及び抗潰瘍作用ならびに特異的胃鎮痙作
用を示す。 胃酸分泌抑制作用は、例えば次の試験形式によ
り確認することができる： ａ M.N.ゴツシユ（Gosh）及びH.O.シルド
（Schild）著、“ブリテイツシユ・ジヤーナル・
オブ・フアーマコロジー（Brit，J.
Pharmacol.）”、第13巻、1958年、第54頁〜第
61頁、ならびにローゼノーア（Rosenoer）及
びシルド（Schild）著、“ズイ・アセイ・オ
ブ・ユーロガストロン・ジヤーナル・オブ・フ
イズイオロジー（The assay of urogastrone
J.Physiol.）”、第162巻、1962年、第155頁、の
記載に応じたペンタガストリン−又はヒスタミ
ン−刺激による胃腔灌流されたラツトの試験形
式。この方法は、刺激を始める前にラツトの胃
を食物残基を除去するために切開せず、熱い
（0.9％の）食塩溶液で洗浄したにすぎないこと
に限り変更された。試験物質は、静脈内又は十
二指腸内に投与される。 ｂ ヒスタミン刺激による眼覚めている慢性瘻孔
もつ猫の試験形式（Makowitz、
“Experimental Surgery”、第３版、1954年、
第200頁以降、Williams and Wilkins
Company社刊、による）。試験物質は、静脈内
又は胃内に投与される。 ｃ シエイ（Shay）−ラツトの試験形式
（Shay・・他による幽門結紮：
“Gastroenterology”、第５巻、第43頁〜第61
頁、1945年）。試験物質は、経口投与される。 ｄ ペンタガストリン−又はヒスタミン刺激によ
るハイデンハイン小胃をもつ犬の試験形式。
（“Journal of Sungical Research”、第７巻、
1967年、第383頁以降；R.Heidenhain：
“Pflu¨ger′S Archiv ges.Physiol.”、第18巻、第
169頁、1878年）。試験物質の静脈内又は胃内投
与。 抗潰瘍作用は、例えば人工的に惹起されたラツ
ト潰瘍について示すことができる。ラツト潰瘍
は、例えば寒さによるストレツスと抗炎症剤“イ
ンドメタシン”との組合せを使用することによつ
て惹起される。試験法は、R.J.レビン（Levine）
著、“ペプテイツク・アルサー（Peptic
Ulcer）”、C.J.Pfeiffer Munksgaard
（Kopenhagen在）社刊、第92頁〜第97頁、1971
年、及びアドリアン・ヤーン（Adrian Jahn）
著、“アルツナイミツテル・フオルシユング
（Arzneimittel Forschung）”、第19巻、1969年、
第36頁〜第52頁、の記載に応じて行なわれ、この
場合には、次の変法が行なわれる：“インドメタ
シン”の投与後、動物を冷却箱中の固定檻中で４
℃〜５℃で３時間保持する。更に、試験物質をイ
ンドメタシンを与える１時間前に経口投与する。 胃鎮痙作用は、例えばJ.M.A.ツバーゲ・マー
ケルス（Zwage Makers）、V.クラーゼン
（Clasen）著、“アルツナイミツテル・フオルシ
ユング（Arzneimittel−Forschung）”、第30巻、
第1517頁、1980年、の方法に応じてラツトの胃の
カルバコール−痙縮の型について示すことができ
る。試験物質は、十二指腸内に投与される。この
型について、例えば例１による化合物の胃鎮痙作
用は、“ラニチジン”の胃鎮痙作用よりも3.8倍強
い。 例えば、ペンタガストリン刺激により胃腔灌流
されるラツトの型についてラツトの体重１Kg当り
0.088mgの静脈内用量で胃酸分泌の50％の抑制が
確認される。この胃酸分泌抑制作用は、公知の医
薬品“ラニチジン”の作用と比較することができ
る。 前記の動物実験で最も低い既に有効な用量は、
例えば次のものである： 静脈内0.05mg／Kg（ペンタガストリン刺激によ
り胃腔灌流されるラツトの型の場合）。 動物実験（胃腔灌流されるラツト）の場合に胃
酸分泌抑制作用に対する一般的な用量範囲として
は、例えば次のものが当てはまる： 経口１〜100mg／Kg、殊に１〜20mg／Kg；静脈
内0.05〜20mg／Kg、殊に0.05〜５mg／Kg。 本発明による化合物は、次の適応症に当てはま
ることができる： 急性又は慢性胃炎、神経性刺激胃、胃液の過酸
症、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍。 製薬学的調製剤は、一般に本発明による作用成
分１〜2000mg、特に２〜300mgを含有する。 投与は、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、施糖
衣剤、坐薬、軟膏、ゼリー剤、クリーム剤、粉末
剤、微粉剤、煙霧質の形又は液体の形で行なうこ
とができる。液体の使用形としては、例えば次の
ものがこれに該当する：油性又はアルコール性な
いしは水性の溶液ならびに懸濁液及び乳濁液。好
ましい使用形は、作用物質５〜100mgを含有する
錠剤であるか又は作用物質0.1〜20％を含有する
溶液である。 本発明による作用成分の個々の用量は、例えば
次のとおりである： ａ 経口的医薬形の場合２〜2000mg、特に10〜
200mg； ｂ 非経口的医薬形の場合（例えば、静脈内、筋
肉内）２〜2000mg、特に５〜50mg； ｃ 直腸に投与するための医薬形の場合２〜2000
mg、特に10〜200mg。 （用量は、それぞれ遊離塩基に対するものであ
る。） 例えば、作用物質１〜400mgを含有する錠剤１
〜３個毎日３回を推奨することができるか又は例
えば静脈内注射の場合に作用物質１〜200mgを有
する内容量１〜２mlのアンプル毎日１〜３回を推
奨することができる。経口投与の場合、最小の日
用量は、例えば10mgであり；最大の日用量は、経
口投与の場合に2000mgを越えてはならない。 マウスに対する本発明による化合物の急性毒性
（LD−50mg／Kgによつて表わされる；
“Biometrie”中の方法：“Probitanalyse nach
Cavalli−Sforza”、Gustav Fischen−Verlag
（Stuttgart在）社刊、1974年）は、例えば経口投
与の場合に100mg／Kgよりも高い。若干の化合物
の場合、LD50は、800mg／Kgよりも高い。 この医薬品は、人体医学において単独で使用す
ることができるか又は他の薬理作用を有する物質
との混合物で使用することができる。 例 １ Ｎ−〔２−〔〔５−（トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノメチル）−２−フラニル〕
−メチルチオ〕−エチル〕−N′−メチル−２−
ニトロ−１，１−エテン−ジアミン
【化】
エタノール１中のＮ−〔２−〔〔５−（トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン37.2
ｇの懸濁液に攪拌下及び氷冷却下でメチルアミン
50mlを添加し、これを澄明な溶液が生成されるま
で０℃で４時間攪拌する。その次に、真空下で室
温で濃縮し、残留する残滓を高真空下で40℃で乾
燥する。 収量：38.5ｇ Rf：0.26（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１） 塩酸塩： エタノール280ml中の塩基38.5ｇの45℃で調製
された溶液に氷冷却下及び攪拌下で4.36Nエーテ
ル性塩酸23.2mlを添加する。この塩酸塩を沈殿を
完結させるために１晩中０℃で貯蔵する。その次
に、吸引濾過し、予め冷却したエタノールで後洗
浄し、真空中で乾燥する。再結晶は、エタノール
とメタノール（３：２）からなる溶剤混合物中で
行なわれる。 収量：31.1ｇ 融点 174℃。 出発物質の製造 ａ ５−（トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−
イル−アミノメチル）−（２−フラニル）−メタ
ノール トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イルアミ
ン−塩酸塩96ｇ（“Chemische Berichte”、第98
巻、第109頁、1965年）及びエタノール580ml中の
（２−フラニル）−メタノール64.7ｇの窒素供給下
で約40℃に加熱された溶液にパラホルムアルデヒ
ド30ｇを添加し、これを３時間70℃に加熱する。
この反応を完結させるために再びパラホルムアル
デヒド10.2ｇを添加し、付加的に４時間70℃に加
熱する。その次に、真空下で濃縮し、この残滓を
真空下で40℃で溶剤不含に乾燥し、その次に水
450mlに溶解し、この溶液をPH６〜７に調節し、
過剰の２−フラニルメタノールを除去するために
この溶液を３回エーテルで抽出する。水相を32％
の苛性ソーダ液でPH10〜11に調節し、４回ｎ−ブ
タノールで抽出する。このブタノール抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、かつ真空下
で濃縮する。この残滓をエタノール性溶液中で活
性炭及び珪酸ゲルにより精製し、濾過し、真空下
で濃縮し、こうして得られた生成物を40℃で乾燥
する。 収量：94.5ｇ Rf：0.47（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１）。 ｂ ２−〔〔５−（トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプト
−３−イル−アミノーメチル）−２−フラニル〕
−メチルチオ〕−エタンアミン 濃塩酸約200ml中の５−（トリシクロ
（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチル）
−２−フラニル〕−メタノール94.59ｇの氷冷却下
で調製された溶液に０℃〜５℃で攪拌下で濃塩酸
220ml中のシステアミン塩酸塩49ｇの溶液を滴加
する。この溶液を氷浴中で1.5時間さらに攪拌し、
その次に氷冷却下で炭酸ナトリウムで中和し、そ
の後に32％の苛性ソーダ液でアルカリ性にする。
このアルカリ性水溶液を４回ｎ−ブタノール150
ml宛で抽出し、合したブタノール抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。この抽出液を濾過し、
濾液を真空下で濃縮し、油状残滓を生じ、この残
滓を酸−アルカリで精製し、最後にエタノール性
溶液中で活性炭及び珪酸ゲルにより処理し、所望
の化合物を純粋な形で供給する。 収量：72ｇ Rf：0.43（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア85：15：１）。 ｃ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘ
プト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラ
ニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１−（メチルチ
オ）−２−ニトロ−エテンアミン イソプロパノール１中の２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エタンアミ
ン50ｇの溶液に攪拌下で１−ニロト−２，２−ビ
ス−（メチルメルカプト）−エチレン38.6ｇを添加
し、この溶液を3.5時間70℃に加熱する。反応の
間に形成されたメチルメルカプタンを窒素の流れ
中で次亜塩素酸ナトリウム水溶液中に導入する。
その次に、この反応溶液を真空下で濃縮し、残滓
を高真空下で30℃で強力に乾燥し、エタノール溶
液中で活性炭及び珪酸ゲルにより精製し、この溶
液を濾過し、再び真空下で濃縮し、残留する残滓
をイソプロパノールから再結晶させる。結晶性沈
殿物を吸引濾過し、氷冷却したイソプロパノール
で洗浄し、つ40℃で乾燥し、薄層クロマトグラフ
イーにより単一の化合物を供給する。 （展開剤：クロロホルム／メタノール／濃アン
モニア90：10：１） 収量：47.4ｇ 融点 94℃。 例 ２ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−N′−（ｎ−オク
チル）−２−ニトロ−１，１−エテン−ジアミ
ン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R3は、
基−（CH2）7−CH3である。 エタノール50ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン４ｇ
の懸濁液にエタノール８ml中のｎ−オクチルアミ
ン2.58ｇの溶液を添加する。この反応溶液を窒素
供給下で8.5時間60℃に加熱し、この反応溶液を
真空下で濃縮し、残留する残滓をシリカゲルカラ
ムにより精製する（展開剤：クロロホルム／メタ
ノール９：１）。所望される、薄層クロマトグラ
フイーにより単一の化合物は、数時間の放置後に
０℃で結晶し、この結晶を40℃で高真空下で乾燥
する（展開剤：クロロホルム／メタノール９：
１）。 収量：2.2ｇ 融点 70℃〜71℃。 例 ３ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−N′−（アリル−
２−ニトロ−１，１−エテン−ジアミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R3は、
基−CH2CH＝CH2である。 エタノール50ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン４ｇ
の懸濁液に攪拌下でエタノール５ml中のアリルア
ミン1.14ｇの溶液を添加する。この反応溶液を窒
素供給下で９時間50℃〜60℃に加熱し、その次に
これを真空下で40℃で濃縮し、数回エタノールと
一縮にさらに蒸発させ、最後に残滓をエタノール
性溶液中で活性炭及び珪酸ゲルを用いて精製す
る。この溶液を濾過し、真空下で濃縮し、残滓を
生じ、これをエーテルを用いて擦つた後に結晶さ
せる。この結晶を濾過し、エーテルで後洗浄す
る。この化合物は、薄層クロマトグラフイーによ
り単一である（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル９：１）。 収量：2.9ｇ 融点 74℃。 例 ４ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−N′−プロプ−１
−イニル−２−ニトロ−１，１−エテン−ジア
ミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R3は、
基−CH2−Ｃ≡CHである。 メタノール60ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン５ｇ
の溶液に３−アミノプロプ−１−１イン1.39ｇを
添加し、これを攪拌下及び窒素供給下で２〜３時
間40℃に加熱する。この反応溶液を真空下で濃縮
し、これをエタノール性溶液中で活性炭を用いて
精製し、濾過し、溶剤を真空下で除去し、数回エ
タノールと一緒にさらに蒸発させる。残留する残
滓を０℃で結晶させ；その次にこの結晶を少量の
エタノールから再結晶させる。 収量：3.2ｇ 融点 110℃。 例 ５ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−N′−（２−メト
キシ−エチル）−２−ニトロ−１，１−エテン
−ジアミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R3は、
基−CH2−CH2−OCH3である。 エタノール50ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン４ｇ
の懸濁液にエタノール５ml中の２−メトキシエチ
ルアミン1.51ｇの溶液を添加する。この反応溶液
を窒素雰囲気下で５時間60℃に加熱し、その次に
これを真空下で濃縮し、数回エタノールと一緒に
さらに蒸発させ、残滓をシリカゲルカラムにより
精製する。（展開剤：クロロホルム／メタノール
９：１）。 収量：4.9ｇ Rf：0.46（展開剤：クロロホルム／メタノール
９：１）。 例 ６ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−N′−シクロプロ
ピル−２−ニトロ−１，１−エテン−ジアミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R3は、
シクロプロピル基である。 エタノール30ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン3.07
ｇの溶液にエタノール５ml中のシクロプロピルア
ミン0.443ｇの溶液を添加する。この反応溶液を
窒素供給下で4.5時間40℃に加熱し、その次にこ
れに再びエタノール３ml中のシクロプロピルアミ
ン0.22ｇの溶液を添加し、これをさらに８時間40
℃に加熱する。この溶液を真空下で濃縮し、数回
エタノールと一緒にさらに蒸発させ、エタノール
性溶液中で活性炭を用いて精製し、濾過し、かつ
再び真空下で濃縮する。残留する残滓を珪酸ゲル
カラムにより精製する。（展開剤：クロロホル
ム／メタノール９：１）。この化合物は、薄層ク
ロマトグラフイーにより単一である。 収量：1.8ｇ Rf：0.34（展開剤：クロロホルム／メタノール
９：１）。 例 ７ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−Ｎ−メチル−アミノ−メチル）
−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−
N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R2は、
メチル基である。 エタノール100ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−Ｎ−メチル−
アミノ−メチル）−２−フラニル〕−メチル−チ
オ〕−エチル〕−１−（メチルチオ）−２−ニトロエ
テンアミン6.24ｇの溶液にメチルアミン10mlを添
加する。この溶液を０℃で１時間攪拌し、この反
応溶液を徐々に20℃に上昇させ、その次にこれを
真空下40℃で濃縮する。残留する残滓をカラムク
ロマトグラフイーで珪酸ゲルにより精製する。
（展開剤：クロロホルム／メタノール／濃アンモ
ニア92：７：１）。エーテルで擦ることによつて
結晶した化合物を高真空下で40℃で乾燥する。 収量：4.9ｇ Rf：0.32（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１）。 例 ８ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（3.3.1.13.7）デシ
−１−イル−アミノ−メチル）−２−フラニル〕
−メチルチオ〕−エチル〕−N′−メチル−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R1は、
トリシクロデシル基である。 無水エタノール70ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリ
シクロ（3.3.1.13.7）デシ−１−イル−アミノ−メ
チル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−
１−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン５
ｇの０℃に冷却した溶液にメチルアミン3.5mlを
添加し、この反応溶液を０℃で２時間攪拌する。
次に、さらにメチルアミン５mlを添加し、再び０
℃で５時間攪拌する。その次に、この反応溶液を
真空下で濃縮し、数回メタノールと一緒にさらに
蒸発させ、かつカラムクロマトグラフイーにより
精製する（展開剤：クロロホルム／メタノール／
濃アンモニア90：10：１）。化合物を結晶形及び
薄層クロマトグラフイーにより単一の形で得る
（展開剤：クロロホルム／メタノール／濃アンモ
ニア90：10：１）。 収量：3.8ｇ 融点 55℃〜57℃。 出発物質の製造： ａ ５−〔（トリシクロ（3.3.1.13.7）デシ−１−イ
ル−アミノ）−メチル〕−２−フラニル−メタノ
ール
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン37.2
ｇの懸濁液に攪拌下及び氷冷却下でメチルアミン
50mlを添加し、これを澄明な溶液が生成されるま
で０℃で４時間攪拌する。その次に、真空下で室
温で濃縮し、残留する残滓を高真空下で40℃で乾
燥する。 収量：38.5ｇ Rf：0.26（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１） 塩酸塩： エタノール280ml中の塩基38.5ｇの45℃で調製
された溶液に氷冷却下及び攪拌下で4.36Nエーテ
ル性塩酸23.2mlを添加する。この塩酸塩を沈殿を
完結させるために１晩中０℃で貯蔵する。その次
に、吸引濾過し、予め冷却したエタノールで後洗
浄し、真空中で乾燥する。再結晶は、エタノール
とメタノール（３：２）からなる溶剤混合物中で
行なわれる。 収量：31.1ｇ 融点 174℃。 出発物質の製造 ａ ５−（トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−
イル−アミノメチル）−（２−フラニル）−メタ
ノール トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イルアミ
ン−塩酸塩96ｇ（“Chemische Berichte”、第98
巻、第109頁、1965年）及びエタノール580ml中の
（２−フラニル）−メタノール64.7ｇの窒素供給下
で約40℃に加熱された溶液にパラホルムアルデヒ
ド30ｇを添加し、これを３時間70℃に加熱する。
この反応を完結させるために再びパラホルムアル
デヒド10.2ｇを添加し、付加的に４時間70℃に加
熱する。その次に、真空下で濃縮し、この残滓を
真空下で40℃で溶剤不含に乾燥し、その次に水
450mlに溶解し、この溶液をPH６〜７に調節し、
過剰の２−フラニルメタノールを除去するために
この溶液を３回エーテルで抽出する。水相を32％
の苛性ソーダ液でPH10〜11に調節し、４回ｎ−ブ
タノールで抽出する。このブタノール抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、かつ真空下
で濃縮する。この残滓をエタノール性溶液中で活
性炭及び珪酸ゲルにより精製し、濾過し、真空下
で濃縮し、こうして得られた生成物を40℃で乾燥
する。 収量：94.5ｇ Rf：0.47（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１）。 ｂ ２−〔〔５−（トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプト
−３−イル−アミノーメチル）−２−フラニル〕
−メチルチオ〕−エタンアミン 濃塩酸約200ml中の５−（トリシクロ
（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチル）
−２−フラニル〕−メタノール94.59ｇの氷冷却下
で調製された溶液に０℃〜５℃で攪拌下で濃塩酸
220ml中のシステアミン塩酸塩49ｇの溶液を滴加
する。この溶液を氷浴中で1.5時間さらに攪拌し、
その次に氷冷却下で炭酸ナトリウムで中和し、そ
の後に32％の苛性ソーダ液でアルカリ性にする。
このアルカリ性水溶液を４回ｎ−ブタノール150
ml宛で抽出し、合したブタノール抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。この抽出液を濾過し、
濾液を真空下で濃縮し、油状残滓を生じ、この残
滓を酸−アルカリで精製し、最後にエタノール性
溶液中で活性炭及び珪酸ゲルにより処理し、所望
の化合物を純粋な形で供給する。 収量：72ｇ Rf：0.43（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア85：15：１）。 ｃ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘ
プト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラ
ニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１−（メチルチ
オ）−２−ニトロ−エテンアミン イソプロパノール１中の２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エタンアミ
ン50ｇの溶液に攪拌下で１−ニロト−２，２−ビ
ス−（メチルメルカプト）−エチレン38.6ｇを添加
し、この溶液を3.5時間70℃に加熱する。反応の
間に形成されたメチルメルカプタンを窒素の流れ
中で次亜塩素酸ナトリウム水溶液中に導入する。
その次に、この反応溶液を真空下で濃縮し、残滓
を高真空下で30℃で強力に乾燥し、エタノール溶
液中で活性炭及び珪酸ゲルにより精製し、この溶
液を濾過し、再び真空下で濃縮し、残留する残滓
をイソプロパノールから再結晶させる。結晶性沈
殿物を吸引濾過し、氷冷却したイソプロパノール
で洗浄し、つ40℃で乾燥し、薄層クロマトグラフ
イーにより単一の化合物を供給する。 （展開剤：クロロホルム／メタノール／濃アン
モニア90：10：１） 収量：47.4ｇ 融点 94℃。 例 ２ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−N′−（ｎ−オク
チル）−２−ニトロ−１，１−エテン−ジアミ
ン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R3は、
基−（CH2）7−CH3である。 エタノール50ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン４ｇ
の懸濁液にエタノール８ml中のｎ−オクチルアミ
ン2.58ｇの溶液を添加する。この反応溶液を窒素
供給下で8.5時間60℃に加熱し、この反応溶液を
真空下で濃縮し、残留する残滓をシリカゲルカラ
ムにより精製する（展開剤：クロロホルム／メタ
ノール９：１）。所望される、薄層クロマトグラ
フイーにより単一の化合物は、数時間の放置後に
０℃で結晶し、この結晶を40℃で高真空下で乾燥
する（展開剤：クロロホルム／メタノール９：
１）。 収量：2.2ｇ 融点 70℃〜71℃。 例 ３ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−N′−（アリル−
２−ニトロ−１，１−エテン−ジアミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R3は、
基−CH2CH＝CH2である。 エタノール50ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン４ｇ
の懸濁液に攪拌下でエタノール５ml中のアリルア
ミン1.14ｇの溶液を添加する。この反応溶液を窒
素供給下で９時間50℃〜60℃に加熱し、その次に
これを真空下で40℃で濃縮し、数回エタノールと
一縮にさらに蒸発させ、最後に残滓をエタノール
性溶液中で活性炭及び珪酸ゲルを用いて精製す
る。この溶液を濾過し、真空下で濃縮し、残滓を
生じ、これをエーテルを用いて擦つた後に結晶さ
せる。この結晶を濾過し、エーテルで後洗浄す
る。この化合物は、薄層クロマトグラフイーによ
り単一である（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル９：１）。 収量：2.9ｇ 融点 74℃。 例 ４ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−N′−プロプ−１
−イニル−２−ニトロ−１，１−エテン−ジア
ミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R3は、
基−CH2−Ｃ≡CHである。 メタノール60ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン５ｇ
の溶液に３−アミノプロプ−１−１イン1.39ｇを
添加し、これを攪拌下及び窒素供給下で２〜３時
間40℃に加熱する。この反応溶液を真空下で濃縮
し、これをエタノール性溶液中で活性炭を用いて
精製し、濾過し、溶剤を真空下で除去し、数回エ
タノールと一緒にさらに蒸発させる。残留する残
滓を０℃で結晶させ；その次にこの結晶を少量の
エタノールから再結晶させる。 収量：3.2ｇ 融点 110℃。 例 ５ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−N′−（２−メト
キシ−エチル）−２−ニトロ−１，１−エテン
−ジアミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R3は、
基−CH2−CH2−OCH3である。 エタノール50ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン４ｇ
の懸濁液にエタノール５ml中の２−メトキシエチ
ルアミン1.51ｇの溶液を添加する。この反応溶液
を窒素雰囲気下で５時間60℃に加熱し、その次に
これを真空下で濃縮し、数回エタノールと一緒に
さらに蒸発させ、残滓をシリカゲルカラムにより
精製する。（展開剤：クロロホルム／メタノール
９：１）。 収量：4.9ｇ Rf：0.46（展開剤：クロロホルム／メタノール
９：１）。 例 ６ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−N′−シクロプロ
ピル−２−ニトロ−１，１−エテン−ジアミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R3は、
シクロプロピル基である。 エタノール30ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１
−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン3.07
ｇの溶液にエタノール５ml中のシクロプロピルア
ミン0.443ｇの溶液を添加する。この反応溶液を
窒素供給下で4.5時間40℃に加熱し、その次にこ
れに再びエタノール３ml中のシクロプロピルアミ
ン0.22ｇの溶液を添加し、これをさらに８時間40
℃に加熱する。この溶液を真空下で濃縮し、数回
エタノールと一緒にさらに蒸発させ、エタノール
性溶液中で活性炭を用いて精製し、濾過し、かつ
再び真空下で濃縮する。残留する残滓を珪酸ゲル
カラムにより精製する。（展開剤：クロロホル
ム／メタノール９：１）。この化合物は、薄層ク
ロマトグラフイーにより単一である。 収量：1.8ｇ Rf：0.34（展開剤：クロロホルム／メタノール
９：１）。 例 ７ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（2.2.1.02.6）ヘプ
ト−３−イル−Ｎ−メチル−アミノ−メチル）
−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−
N′−メチル−２−ニトロ−１，１−エテンジ
アミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R2は、
メチル基である。 エタノール100ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリシク
ロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−Ｎ−メチル−
アミノ−メチル）−２−フラニル〕−メチル−チ
オ〕−エチル〕−１−（メチルチオ）−２−ニトロエ
テンアミン6.24ｇの溶液にメチルアミン10mlを添
加する。この溶液を０℃で１時間攪拌し、この反
応溶液を徐々に20℃に上昇させ、その次にこれを
真空下40℃で濃縮する。残留する残滓をカラムク
ロマトグラフイーで珪酸ゲルにより精製する。
（展開剤：クロロホルム／メタノール／濃アンモ
ニア92：７：１）。エーテルで擦ることによつて
結晶した化合物を高真空下で40℃で乾燥する。 収量：4.9ｇ Rf：0.32（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１）。 例 ８ Ｎ−〔２−〔〔５−トリシクロ（3.3.1.13.7）デシ
−１−イル−アミノ−メチル）−２−フラニル〕
−メチルチオ〕−エチル〕−N′−メチル−２−
ニトロ−１，１−エテンジアミン 例１の場合と同じ式であるが、この場合R1は、
トリシクロデシル基である。 無水エタノール70ml中のＮ−〔２−〔〔５−トリ
シクロ（3.3.1.13.7）デシ−１−イル−アミノ−メ
チル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−
１−（メチルチオ）−２−ニトロ−エテンアミン５
ｇの０℃に冷却した溶液にメチルアミン3.5mlを
添加し、この反応溶液を０℃で２時間攪拌する。
次に、さらにメチルアミン５mlを添加し、再び０
℃で５時間攪拌する。その次に、この反応溶液を
真空下で濃縮し、数回メタノールと一緒にさらに
蒸発させ、かつカラムクロマトグラフイーにより
精製する（展開剤：クロロホルム／メタノール／
濃アンモニア90：10：１）。化合物を結晶形及び
薄層クロマトグラフイーにより単一の形で得る
（展開剤：クロロホルム／メタノール／濃アンモ
ニア90：10：１）。 収量：3.8ｇ 融点 55℃〜57℃。 出発物質の製造： ａ ５−〔（トリシクロ（3.3.1.13.7）デシ−１−イ
ル−アミノ）−メチル〕−２−フラニル−メタノ
ール
【式】
１−アミノ−アダマンタン塩酸塩30ｇ及び無水
エタノール140ml中の２−フラニル−メタノール
15.7ｇの窒素供給下で約40℃に加熱した溶液にパ
ラホルムアルデヒド7.2ｇを添加し、これを15時
間70℃に加熱する（既に５時間後この反応を完結
させるためにパラホルムアルデヒド2.4ｇを添加
し、９時間後２−フラニル−メタノール7.8ｇを
添加する）。この溶液を15時間の経過後に真空下
で濃縮し、残留する残滓を水100mlに溶解し、こ
の溶液を2n塩酸でPH２に調節する。この塩酸の
水相を３回エーテルで抽出し、この水溶液を苛性
ソーダ液でPH10のアルカリ性に変え、４回ｎ−ブ
タノールで抽出する。このブタノール抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、かつ真空下
で濃縮する。この残滓をエタノール性溶液中で活
性炭及び珪酸ゲルを用いて精製し、濾過し、真空
下で濃縮し、かつ40℃で乾燥する。 収量：21ｇ Rf：0.52（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１）。 ｂ ２−〔〔５−（トリシクロ（3.3.1.13.7）デシ−
１−イル−アミノ）−メチル）−２−フラニル〕
−メチルチオ〕−エタンアミン 濃塩酸44ml中の５−〔（トリシクロ（3.3.1.13.7）
デシ−１−イル−アミノメチル〕−２−フラニル〕
−メタノール17.7ｇの氷冷却下で調製した溶液に
０℃〜５℃で攪拌下で濃塩酸11ml中のシステアミ
ン塩酸塩7.8ｇの溶液を滴加する。この溶液を０
℃で２時間攪拌し、氷冷却下で炭酸ナトリウムで
中和し、その後にこの溶液を32％の苛性ソーダ液
でPH14に調節する。このアルカリ性水溶液を４回
ブタノールで抽出し、合したブタノール抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、かつ真空
下で濃縮する。最後に、残留する残滓をエタノー
ル性溶液中で活性炭及び珪酸ゲルを用いて精製
し、その次に所望の化合物を単一の形で得る。 収量：18.5ｇ Rf：0.45（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア85：15：１）。 ｃ Ｎ−〔２−〔〔５−（トリシクロ（3.3.1.13.7）デ
シ−１−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１−（メチル−チ
オ）−２−ニトロ−エテンアミン イソプロパノール140ml中の２−〔〔５−（トリシ
クロ（3.3.1.13.7）デシ−１−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エタンアミ
ン17.5ｇの溶液に攪拌下で１−ニトロ−２，２−
ビス−メチル−メルカプト−エチレン９ｇを添加
し、この溶液を窒素供給下で3.5時間70℃に加熱
する。反応の間に形成されたメチルカプタンを窒
素気流下で次亜塩素酸ナトリウム水溶液中に導入
する。その次に、この反応溶液を真空下で濃縮
し、残滓を高真空下で30℃で強力に乾燥し、エタ
ノール性溶液中で活性炭及び珪酸ゲルにより精製
し、この溶液を濾過し、再び真空下で濃縮し、残
留する残滓をイソプロパノールから再結晶させ
る。 収量：16ｇ 融点 92℃。 例 ９ N″−シアノ−Ｎ−メチル−N′−〔２−〔５−〔ト
リシクロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミ
ノ−メチル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕エ
チル」グアニジン
エタノール140ml中の２−フラニル−メタノール
15.7ｇの窒素供給下で約40℃に加熱した溶液にパ
ラホルムアルデヒド7.2ｇを添加し、これを15時
間70℃に加熱する（既に５時間後この反応を完結
させるためにパラホルムアルデヒド2.4ｇを添加
し、９時間後２−フラニル−メタノール7.8ｇを
添加する）。この溶液を15時間の経過後に真空下
で濃縮し、残留する残滓を水100mlに溶解し、こ
の溶液を2n塩酸でPH２に調節する。この塩酸の
水相を３回エーテルで抽出し、この水溶液を苛性
ソーダ液でPH10のアルカリ性に変え、４回ｎ−ブ
タノールで抽出する。このブタノール抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、かつ真空下
で濃縮する。この残滓をエタノール性溶液中で活
性炭及び珪酸ゲルを用いて精製し、濾過し、真空
下で濃縮し、かつ40℃で乾燥する。 収量：21ｇ Rf：0.52（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１）。 ｂ ２−〔〔５−（トリシクロ（3.3.1.13.7）デシ−
１−イル−アミノ）−メチル）−２−フラニル〕
−メチルチオ〕−エタンアミン 濃塩酸44ml中の５−〔（トリシクロ（3.3.1.13.7）
デシ−１−イル−アミノメチル〕−２−フラニル〕
−メタノール17.7ｇの氷冷却下で調製した溶液に
０℃〜５℃で攪拌下で濃塩酸11ml中のシステアミ
ン塩酸塩7.8ｇの溶液を滴加する。この溶液を０
℃で２時間攪拌し、氷冷却下で炭酸ナトリウムで
中和し、その後にこの溶液を32％の苛性ソーダ液
でPH14に調節する。このアルカリ性水溶液を４回
ブタノールで抽出し、合したブタノール抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、かつ真空
下で濃縮する。最後に、残留する残滓をエタノー
ル性溶液中で活性炭及び珪酸ゲルを用いて精製
し、その次に所望の化合物を単一の形で得る。 収量：18.5ｇ Rf：0.45（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア85：15：１）。 ｃ Ｎ−〔２−〔〔５−（トリシクロ（3.3.1.13.7）デ
シ−１−イル−アミノ−メチル）−２−フラニ
ル〕−メチルチオ〕−エチル〕−１−（メチル−チ
オ）−２−ニトロ−エテンアミン イソプロパノール140ml中の２−〔〔５−（トリシ
クロ（3.3.1.13.7）デシ−１−イル−アミノ−メチ
ル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エタンアミ
ン17.5ｇの溶液に攪拌下で１−ニトロ−２，２−
ビス−メチル−メルカプト−エチレン９ｇを添加
し、この溶液を窒素供給下で3.5時間70℃に加熱
する。反応の間に形成されたメチルカプタンを窒
素気流下で次亜塩素酸ナトリウム水溶液中に導入
する。その次に、この反応溶液を真空下で濃縮
し、残滓を高真空下で30℃で強力に乾燥し、エタ
ノール性溶液中で活性炭及び珪酸ゲルにより精製
し、この溶液を濾過し、再び真空下で濃縮し、残
留する残滓をイソプロパノールから再結晶させ
る。 収量：16ｇ 融点 92℃。 例 ９ N″−シアノ−Ｎ−メチル−N′−〔２−〔５−〔ト
リシクロ（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミ
ノ−メチル）−２−フラニル〕−メチルチオ〕エ
チル」グアニジン
【化】
Ｎ−メチル−Ｏ−エチル−N′−シアノ−イソ
尿素12.7ｇ（0.1モル）を水200ml中に懸濁させ、
この懸濁液をオートクレーブ中で20％のエタノー
ル250ml中の２−〔５−（トリシクロ（2.2.1.02.6）
ヘプト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラ
ニル〕−メチルチル〕−エタンアミン30.6ｇ（0.11
モル）の溶液と一緒に８時間100℃に加熱する。
その次に、この混合物を真空下で濃縮し、残留す
る残滓を珪酸ゲルカラムにより精製する（展開
剤：クロロホルム／メタノール／濃アンモニア＝
90：10：１）。 収量：26.3ｇ Rf：0.54（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１）。 この製造は、式の化合物の使用下で行なうこ
ともでき、その際は、基−NHR3（この場合、−
NHCH3）である： Ｎ−シアノ−N′−〔〔５−（トリシクロ
（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチル）
−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−Ｓ−
メチル−イソチオ尿素7.31ｇをエタノール150ml
に溶解し、この溶液にメチルアミン20mlを添加す
る。この反応溶液を１時間氷浴中で後攪拌し、そ
の次にこれを真空下で40℃で濃縮し、残留する残
滓を珪酸ゲルカラムにより精製する（展開剤：ク
ロロホルム／メタノール／濃アンモニア＝90：
10：１）。 収量：4.9ｇ Rf：0.53（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１）。 製薬学的調製剤の例 例：カプセル剤 例１による化合物12Kg（塩酸塩として）を流動
層−噴霧造粒装置中で水2.25Kg中のゼラチン0.25
Kgの溶液を用いて公知方法で造粒する。トウモロ
コシ澱粉0.8Kg、ステアリン酸マグネシウム0.1Kg
及び高分散性二酸化珪素0.05Kgを混入した後、こ
の混合物を330mg宛の量でサイズ０の硬質ゼラチ
ンカプセル中に充填する。１つのカプセルは、作
用物質300mgを塩酸塩の形で含有する。 例：注射溶液 例１による化合物54.8ｇ（塩酸塩として）及び
塩化ナトリウム10.285ｇを順次に水1.5に注射
の目的のために溶解する。この溶液を水で注射の
目的のために２に増量し、混合後に適当な孔径
の膜フイルターにより滅菌濾過する。その後に、
この溶液を無菌条件下で滅菌したアンプル中に２
ml充填する。１つのアンプルは、作用物質54.8mg
を塩酸塩の形で含有する。
尿素12.7ｇ（0.1モル）を水200ml中に懸濁させ、
この懸濁液をオートクレーブ中で20％のエタノー
ル250ml中の２−〔５−（トリシクロ（2.2.1.02.6）
ヘプト−３−イル−アミノ−メチル）−２−フラ
ニル〕−メチルチル〕−エタンアミン30.6ｇ（0.11
モル）の溶液と一緒に８時間100℃に加熱する。
その次に、この混合物を真空下で濃縮し、残留す
る残滓を珪酸ゲルカラムにより精製する（展開
剤：クロロホルム／メタノール／濃アンモニア＝
90：10：１）。 収量：26.3ｇ Rf：0.54（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１）。 この製造は、式の化合物の使用下で行なうこ
ともでき、その際は、基−NHR3（この場合、−
NHCH3）である： Ｎ−シアノ−N′−〔〔５−（トリシクロ
（2.2.1.02.6）ヘプト−３−イル−アミノ−メチル）
−２−フラニル〕−メチルチオ〕−エチル〕−Ｓ−
メチル−イソチオ尿素7.31ｇをエタノール150ml
に溶解し、この溶液にメチルアミン20mlを添加す
る。この反応溶液を１時間氷浴中で後攪拌し、そ
の次にこれを真空下で40℃で濃縮し、残留する残
滓を珪酸ゲルカラムにより精製する（展開剤：ク
ロロホルム／メタノール／濃アンモニア＝90：
10：１）。 収量：4.9ｇ Rf：0.53（展開剤：クロロホルム／メタノー
ル／濃アンモニア90：10：１）。 製薬学的調製剤の例 例：カプセル剤 例１による化合物12Kg（塩酸塩として）を流動
層−噴霧造粒装置中で水2.25Kg中のゼラチン0.25
Kgの溶液を用いて公知方法で造粒する。トウモロ
コシ澱粉0.8Kg、ステアリン酸マグネシウム0.1Kg
及び高分散性二酸化珪素0.05Kgを混入した後、こ
の混合物を330mg宛の量でサイズ０の硬質ゼラチ
ンカプセル中に充填する。１つのカプセルは、作
用物質300mgを塩酸塩の形で含有する。 例：注射溶液 例１による化合物54.8ｇ（塩酸塩として）及び
塩化ナトリウム10.285ｇを順次に水1.5に注射
の目的のために溶解する。この溶液を水で注射の
目的のために２に増量し、混合後に適当な孔径
の膜フイルターにより滅菌濾過する。その後に、
この溶液を無菌条件下で滅菌したアンプル中に２
ml充填する。１つのアンプルは、作用物質54.8mg
を塩酸塩の形で含有する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 【化】 〔式中、R1はC6〜C10−トリシクロアルキル基
であり、R2は水素原子又はC1〜C6−アルキル基
であり、R3は水素原子、C1〜C12−アルキル基、
C3〜C6−シクロアルキル基、C3〜C6−アルケニ
ル基、C3〜C6−アルキニル基又はC1〜C4−アル
コキシ−C1〜C12−アルキル基を表わす〕で示さ
れる化合物及びその塩。 ２ 一般式： 【化】 〔式中、R1はC6〜C10−トリシクロアルキル基
であり、R2は水素原子又はC1〜C6−アルキル基
であり、R3は水素原子、C1〜C12−アルキル基、
C3〜C6−シクロアルキル基、C3〜C6−アルケニ
ル基、C3〜C6−アルキニル基又はC1〜C4−アル
コキシ−C1〜C12−アルキル基を表わす〕で示さ
れる化合物及びその塩を製造する方法において、
式： 【化】 〔式中、Ｙは硫黄原子又は酸素原子を表わし、
アルキルは飽和C1〜C6−アルキル基である〕で
示される化合物を、式： Ｈ−Ｖ で示される化合物と反応させ、その際式及び式
中でＴ及びＶはそれぞれ異なり、基： 【式】 （但し、R1及びR2はそれぞれ前記のものを表
わす）を表わすか又は基：−NHR3（但し、R3は
前記のものを表わす）を表わし、場合によつては
得られる化合物をアシル化し及び／又は塩に変換
することを特徴とする、一般式の化合物の製造
法。 ３ 一般式： 【化】 〔式中、R1はC6〜C10−トリシクロアルキル基
であり、R2は水素原子又はC1〜C6−アルキル基
であり、R3は水素原子、C1〜C12−アルキル基、
C3〜C6−シクロアルキル基、C3〜C6−アルケニ
ル基、C3〜C6−アルキニル基又はC1〜C4−アル
コキシ−C1〜C12−アルキル基を表わす〕で示さ
れる化合物及びその塩を製造する方法において、
式： 【式】 で示される化合物を、式： 【式】 で示される化合物と反応させ、その際式および
中でR1，R2及びR3はそれぞれ前記のものを表
わし、Ｚ及びＵはそれぞれ異なり、メルカプト基
を表わすか又は強い有機又は無機酸によつてエス
テル化されていてもよいヒドロキシ基を表わし、
場合によつては得られる化合物をアシル化し及
び／又は塩に変換することを特徴とする、一般式
の化合物の製造法。 ４ 一般式： 【化】 〔式中、R1はC6〜C10−トリシクロアルキル基
であり、R2は水素原子又はC1〜C6−アルキル基
であり、R3は水素原子、C1〜C12−アルキル基、
C3〜C6−シクロアルキル基、C3〜C6−アルケニ
ル基、C3〜C6−アルキニル基又はC1〜C4−アル
コキシ−C1〜C12−アルキル基を表わす〕で示さ
れる化合物及びその塩を製造する方法において、
式： 【化】 〔式中、Ｒは水素原子、基R1又は基R2である〕
で示される化合物中に基R1及び／又は基R2を導
入し、その際基R1及びR2は、R2に対する水素原
子以外の前記のものを表わし及び／又は式（こ
の場合、R3は水素原子である）の化合物中に水
素原子を除いてR3の定義に相当する基を導入し、
場合によつては得られる化合物をアシル化し及
び／又は塩に変換することを特徴とする、一般式
の化合物の製造法。 ５ 一般式： 【化】 〔式中、R1はC6〜C10−トリシクロアルキル基
であり、R2は水素原子又はC1〜C6−アルキル基
であり、R3は水素原子、C1〜C12−アルキル基、
C3〜C6−シクロアルキル基、C3〜C6−アルケニ
ル基、C3〜C6−アルキニル基又はC1〜C4−アル
コキシ−C1〜C12−アルキル基を表わす〕で示さ
れる化合物及びその塩を製造する方法において、
式： 【化】 で示される化合物中に、ホルムアルデヒド又はホ
ルムアルデヒドを供給する物質の存在下での式
： （R1R2Ｎ）2CH2 （） 〔式中、R1及びR2は前記のものを表わす〕で
示されるビス−アミンもしくはアミンR1R2NH
（この場合、R1及びR2は前記のものを表わす）と
の反応によつて基： R1R2NCH2（但し、R1及びR2は前記のものを表わ
す）を導入し、場合によつては得られる化合物を
アシル化し及び／又は塩に変換することを特徴と
する、一般式の化合物の製造法。 ６ 胃腸疾患治療剤において、一般式： 【化】 〔式中、R1はC6〜C10−トリシクロアルキル基
であり、R2は水素原子又はC1〜C6−アルキル基
であり、R3は水素原子、C1〜C12−アルキル基、
C3〜C6−シクロアルキル基、C3〜C6−アルケニ
ル基、C3〜C6−アルキニル基又はC1〜C4−アル
コキシ−C1〜C12−アルキル基を表わす〕で示さ
れる化合物及びその塩を含有することを特徴とす
る、胃腸疾患治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE32453876 | 1982-12-08 | ||
| DE3245387 | 1982-12-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59112980A JPS59112980A (ja) | 1984-06-29 |
| JPH0572386B2 true JPH0572386B2 (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=6180109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58230710A Granted JPS59112980A (ja) | 1982-12-08 | 1983-12-08 | 新規のエテンジアミン誘導体及びグアニジン誘導体、それらの製造法ならびに該化合物を含有する胃腸疾患治療剤 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4738983A (ja) |
| JP (1) | JPS59112980A (ja) |
| AT (1) | AT390952B (ja) |
| AU (1) | AU564254B2 (ja) |
| BE (1) | BE898403A (ja) |
| CA (1) | CA1257867A (ja) |
| CH (1) | CH657850A5 (ja) |
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| DD (1) | DD216013A5 (ja) |
| DK (1) | DK163732C (ja) |
| ES (1) | ES8406460A1 (ja) |
| FI (1) | FI834481A7 (ja) |
| FR (1) | FR2537582B1 (ja) |
| GB (1) | GB2132615B (ja) |
| HU (1) | HUT35255A (ja) |
| IL (1) | IL70401A (ja) |
| IT (1) | IT1212902B (ja) |
| NL (1) | NL8303965A (ja) |
| PT (1) | PT77779B (ja) |
| SE (1) | SE8306764L (ja) |
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| GB1398426A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-18 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic substituted guanidines |
| GB1397436A (en) * | 1972-09-05 | 1975-06-11 | Smith Kline French Lab | Heterocyclic n-cyanoguinidines |
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
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