CS241141B2 - Method of ethendiamine and guanidine derivatives production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby ethendiaminových a guanidinových sloučenin obecného

vzorce I

В R, 1 1 ____A «2

ve kterém značí R tricykloalkylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy,

R2 vodíkový atom nebo methylovou skupinu, vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou methoxyskupinou,

/1/ /N-CH₂1T3-CH₂-S-CH₂*CH₂-NH«2 /IV/

A značí dusíkový atom nebo methinovou skupinu a

B značí kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a jejich solí.

Uvedené sloučeniny podle vynálezu jsou farmakologlcky účinné. Potlačují například vylučování žaludečních šťáv, obzvláště žaludečních kyselin a vykazují silný antihistaminový účinek ^-blokujícího typu. ,

Tyto sloučeniny se obzvláště vyznačují dlouhotrvajícím účinkem. Dále působí specificky při léčení vředů, popřípadě potlačují růst vředů. Kromě-toho vykazují specifický spasmolytický účinek pro žaludek.

Z DOS č. 23 44 833 jsou známé sloučeniny vzorce

Ν - X

II het - /CH₂/_m - Z -/CH₂/_n - NH - C - NHR₁ ve kterém značí Rr vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, het pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický zbytek, obsahující dusík jako heteroatom, * Z atom síry, kyslíkový atom, NH-skupinu nebo methylenovou skupinu, man mají hodnotu O nebo celých čísel od 1 do 4, přičemž celková suma m + n činí 2 až 4 a

X značí skupinu CORj-, skupinu CSR3-, skupinu SO2R4- nebo skupinu -NsCHRg, nebo v případě že Z značí methylenovou skupinu, potom X značí nitroskupinu, přičemž

R3 značí alkylovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovaný arylový zbytek, trifluormethylovou skupinu nebo aminoskupinu a ^R ₄ a R₅ a jejich soli.

značí popřípadě substituovaný arylový zbytek,

Rovněž jsou z znázorněné obecným

DOS č. 2734 070 známé deriváty aminoalkylfuranu, jejich soli a N-oxidy, vzorcem ve kterém značí R^ a R₂

R4 ^R3 ^R1 ____ Ϊ / ^{— в1к}^Д (CH₂) _n-X- (CH₂) _m-NH- 0.111¾ «2 které mohou být stejné nebo rozdílné, vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, která kyslíkovým atomem nebo skupinou -N- , přičemž

R4 značí vodíkový atom nebo nižší alkylovou skupinu, tvořit společně s dusíkovým atomem, na který jsou cyklický kruh, který jako heteroatom může obsahovat kyslík a/nebo skupinu -N-, přičemž R2 má výše'uvedený význam, značí vodíkový atom, nižší alkylovou skupinu nebo alkoxyalkylovou skupinu.

může být přerušena nebo mohou R^ a R2 připojeny, heteroskupinu -CH2-/ atom kyslíku nebo atom síry, atom síry, kyslíkový atom, skupinu =NR2 nebo skupinu =CHRg, přičemž Rj značí vodíkový atom, nitroskupinu, kyanoskupinu, nižší alkylovou skupinu, arylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu nylovou skupinu a

Rg značí nitroskupinu, arylsulfonylovou skupinu nebo vou skupinu, alk značí přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec s mi atomy, m představuje celé číslo 2 až 4 a n celé číslo o hodnotě 1 nebo 2, nebo v případě, že X značí atom síry nebo skupinu -CH₂*-, potom n má hodnotu 0, 1 nebo 2.

nebo arylsulfoalkylsulfonylo1 až 6 uhlíkovýsloučeniny jsou uváděny antihistaminové účinky ^-blokujícího typu.

Tyto sloučeniny snižují sekreci žaludečních šťáv, neboč tato je stimulována histamin-H₂-receptory, Uvedené sloučeniny jsou však pouze relativně slabě a především pouze krátkodobě

Pro uvedené známé účinné.

Úkolem předloženého vynálezu je vypracovat způsob výroby nových sloučenin, které a které by působily dlouhodobě, aby mohly být použity jako léčiva.

dostatečně účinné

Výše uvedené ta spočívá v tom, nevýhody byly odstraněny vypracováním způsobu podle vynálezu, jehož že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

A

T - C - Y - alkyl /II/, by byly podstave kterém značí Y

A a B alkyl atom síry nebo atom kyslíku, mají výše uvedený význam a značí nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, se sloučeninou obecného vzorce III /Ш/ přičemž v obecných vzorcích II а III jsou substituenty T а V vždy rozdílné a značí bu<3 skupinu

nebo skupinu -NH-R₃, přičemž R^, ^R ₂ a R₃ mají výše uvedený význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli.

Uvedeným způsobem získané sloučeniny podle vynálezu jsou překvapivě účinnější a déle působící než výše uváděné známé sloučeniny.

Alkylové skupiny, alkenylové skupiny a alkinylové skupiny, vyskytující se ve výše uvedených obecných vzorcích, mohou být přímé nebo rozvětvené.

Pokud substituent ^R ₃ značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, jedná se například o cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu.

Příklady alkenylových a alkinylových skupin jsou následující; allylová skupina, 1-propenylová skupina, 3-butenylová skupina, 2-butenylová skupina, 4-pentenylová skupina a propinylová skupina. Obzvláště výhodné jsou alkenylové a alkinylové skupiny se 3 nebo 4 uhlíkovými atomy.

Pokud R₃ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, jedná se obzvláště o následující: methylskupina, ethylskupina, propylová skupina, butylová skupina, hexylová skupina, heptylová skupina, oktylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, terč.-butylová skupina nebo isoamylová skupina.

Jako příklad tricykloalkylové skupiny se 6 až 10 uhlíkovými atomy je možno uvést tri2 6 cykloheptylovou skupinu, obzvláště tricyklo /2.2.1.0. ‘ /-hept-3-ylovou skupinu následující struktury

7 nebo tricyklododecylovou skupinu, obzvláště tricyklo/3.3.1.1. * /dec-l-ylovou skupinu a tricyklo/3.3.1.1.³*⁷/dec-2-ylovou skupinu následující struktury

Při přípravě sloučenin obecného vzorce I se pracuje v rozpouštědle při teplotách v rozmezí -20 až 200 °C, výhodně při teplotách 10 až 150 °C. Je možno popřípadě přidávat také basické látky, například uhličitany alkalických kovů. Při práci s těkavými aminy se musí pracovat v uzavřeném systému, popřípadě za tlaku, například až 10 MPa.

Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu polární rozpouštědla, jako je například voda nebo alkoholy /methylalkohol, ethylalkohol, n-propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol/, ethery s přímým řetězcem, jako je například dimethylether, diethylether nebo glykoldimethylether, cyklické ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, nižší ketony, jako je například aceton, dále dipolární aprotická rozpouštědla, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo sulfonan a dále acetonitril nebo aromatická rozpouštědla, jako je například benzen, toluen a xylen, jakož i také přebytečný amin.

K uvedenému účelu je možno také použít směsi uvedených rozpouštědel, jako je například směs toluenu a vody nebo směs xylenu a vody.

Při způsobu podle vynálezu se jako výchozí sloučenina obecného vzorce II výhodně použije taková, ve které Y značí atom síry. Pokud skupina -AB značí například seskupení =N - CN, jsou výhodné jako výchozí sloučeniny obecného vzorce II obzvláště také takové, ve kterých substituent T značí skupinu -NHR^ a Y je kyslíkový atom.

Výchozí látky pro tento způsob, které nejsou známé, ' se mohou vyrobit například analogicky jako je popsáno v DOS č. 23 44 833, DOS.č. 27 34 070, DOS č. 22 11 454 a DOS č.

44 779.

Výchozí látky obecného vzorce II, ve kterých Y značí kyslíkový atom a T značí skupinu -NHRj, ·se mohou získat například analogickým způsobem·podle Camische Ber. ' 100, str. 2 604 až 2 615 /1967/, obzvláště str. 2 607 nebo 2 609.

Stejným způsobem je možno · získat výchozí látku obecného vzorce II, ve které Y značí kyslíkový atom a T jiný aminový zbytek s thiofenovým, popřípadě furanovým substituentem. Tak se například nechá reagovat sloučenina /C2H5/2O=A-B, kde skupina «A-Β je například skupina =N-CN/ s aminem obecného vzorce

R1R2N-CH2-het-CH2“S-CH2-CH2-NH2, přičemž het značí furanový zbytek.

Výchozí

látky obecného vzorce II, ve kterých značí T skupinu r2

mohou získat následujícím způsobem,

Aminosloučenina obecného vzorce R^RjNH /ve formě své soli, například jako hydrochlorid/ se nechá reagovat s 2-furylmethanolem v rozpouštědle /nižší alkoholy, jako například methylalkohol nebo ethylalkohol, alifatické ethery, jako napříkadl dimethylether nebo diethylether nebo aromatické uhlovodíky, jako například benzen nebo toluen/ za přítomnosti forrnaldehydu nebo formladehyd uvolňující sloučeniny /paraformaldehyd, dioxan/, při teplotě v rozmezí O az ¹²⁰ °C, vý^hodn^ě v rozmez^{í 30} až 80 °C, ^přičemž se z^ís^ká ^hy^droxymethylový mez^iprod^ukt následujícího vzorce

R1R2N-CH2“het-CH2-OH.

V uvedeném vzorci značí het furanový zbytek, který je spojen se substituenty v polohách 2- a 5-. /viz např. J. Am. Chem. Soc. 69 /1947/, str. 464; J. Chem. Soc. /1958/, str. 4 728/.

Uvedený meziprodukt se však může také vyrobit za použití bis-aminu obecného vzorce /Κ.^2Ν/2^2 analogicky jako je popsáno v evrospkém patentu č. 36 716.

i

Ze sloučeniny obecného vzorce RjR^-CI^-het-CI^OH se může vyrobit odpovídající merkaptosloučenina vzorce R_i ^R2^N“^CH2”^^et_CH2^SH analogickým způsobem, jaký je popsán například v DOS č. 31 00 364, str. 6 a 7.

Pokud ve výše uvedeném meziproduktu značí ^R2 vodíkový atom, může se zbytek ^R2 zavést běžnou methylací, například reakcí se sloučeninou CH^hal, ve které značí hal atom chloru, bromu nebo jodu.

AlkylaČní reakce se popřípadě provádějí za přídavku běžných Činidel vázajících kyseliny, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů nebo hydridy alkalických kovů, při teplotách v rozmezí o až 150 °c v inertních rozpouštědlech, jako je například dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aromatické uhlovodíky nebo aceton.

Alkylace se může také provádět za přítomnosti trialkylamoniových solí /obzvláště halogenidů/ v kombinaci s hydridy alkalických kovů při teplotách v rozmezí 0 až 100 °C, výhodně v rozmezí 20 až 80 'C, v aprotickém rozpouštědle nebo také ve chloroformu nebo methylenchloridu.

Jako aprotické rozpouštědlo přicházejí například v úvahu : terciární amidy, jako je například dimethylformamid, N-methylpyrrolidon a triamid kyseliny hexamethylfosforečné, dimethylsulfoxid, acetonitril, dimethoxyethan, aceton nebo tetrahydrofuran.

Při alkylaci se popřípadě může postupovat tak, že se nejprve z alkylované sloučeniny vyrobí sloučenina s alkalickým kovem tak, že se nechá reagovat v inertním rozpouštědle, jako je například dioxan, dimethylformamid, benzen nebo toluen, s alkalickým kovem, hydridem alkalického kovu nebo amidem alkalického kovu /obzvláště se sodíkem nebo s jeho uvedenými sloučeninami/, při teplotách v rozmezí O až 150 °C a potom se přivede alkylační Činidlo.

Z výše uvedeným způsobem získaných hydroxymethylových popřípadě merkaptomethylových sloučenin /meziproduktů/ se mohou potom získat aminy obecného vzorce R₁R₂N-CH₂-het-CH₂’'S/CH₂/₂-NH₂ například způsobem popsaným v DOS č. 27 34 070, str. 15 až 35.

Výchozí aminy se mohou získat také například reakcí sloučeniny vzorce R₁R₂N-CH₂-het’-CH₂-Q, přičemž Q značí hydroxylovou skupinu, methoxylovou skupinu nebo atom halogenu a het značí furanový zbytek, s omega-aminomerkaptanem vzorce HS-/CH₂/₂-NH₂, za podmínek podle DOS č. 24 06 166 str. 8 až 9, podle patentního spisu GB č. 1 338 169 jako i podle DOS Č.

34 070, str. 23 až 27.

Když Q značí atom halogenu, může se tato reakce provádět v silně alkalickém prostředí, například za přítomnosti ethoxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, terciárních aminů /jako je například triethylamin/ nebo silně basického iontoměniče. Popřípadě může být nutné chránění aminoskupiny výchozí ómega-aminomerkaptanové sloučeniny, například převedením na ftalimidovou skupinu, která se posléze odštěpí kyselou hydrolýzou nebo hydrazinolýzou.

Popřípadě se může reakce provádět také v kyselém mediu, například za přítomnosti halogenovodíkové kyseliny, jako je například 48% vodná bromovodíková kyselina nebo halogenovodíkové kyseliny společně s ledovou kyselinou octovou, nebo v ledové kyselině octové, pokud Q značí hydroxylovou skupinu.

Pokud Q značí methoxyskupinu, probíhá reakce také za přítomnosti 48% kyseliny bromovodíkové.

Dále se mohou výchozí aminy obecného vzorce ^R1^R2N-CH₂-het-CH₂-S-/CH₂/₂NH₂ získat z výše uvedeného hydroxymethylového meziproduktu vzorce ^R1^R2N-CH₂-het-CH₂-OH způsobem podle DOS č. 31 07 628, str. 43 až 45.

Pro výrobu hydroxymethylového meziproduktu je možno například vycházet také z údajů uvedených v DOS Č. 31 07 628, str. 44, odst. 3.

Do aminů obecného vzorce ^Ri^R2^{N CH}2'^het’’^CH2’*^S'^//CH2^//2”^NH2 se potom zavede skupina -C/=AB/-S-alkyl, například reakcí se sloučeninou /CH2S/₂CsCHNO₂ nebo /CH^S/^CcN-CN, analogicky jako je popsáno v Chem. Ber. 52 /1919/, str. 542 nebo 100 /1967/, str. 591.

Dále je tento pracovní způsob popsán mimo jiné v DOS č. 27 34 070, obzvláště na str. 21 a 22, popřípadě se může provádět analogicky.

Výchozí aminy R^R₂NH jsou známé, nebo se mohou vyrobit postupem dále popsaným, popřípadě analogicky.

Výchozí aminy vzorce NH₂R₁, ve kterých značí tricykloalkylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy je možno zsíkat například reakcí odpovídajících polycyklických kyanidů za za použití lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu za chlazení ledem.

6

Tricyklo/2.2.1.0. * /hept-3-yl-kyanid je možno získat následujícím způsobem í 1 mol /23,4 g/ hořčíku aktivovaného jodem se převrství vysušeným etherem a pomalu se po kapkách smísí s roztokem jednoho molu /128,5 g/ 2-chlor-norborn-5-enu a 400 ml vysušeného etheru.

Roztoky se mísí pomalu, aby reakce probíhala za slabého varu /přikapávání cca 3 h/. Reakční směs*se po ukončení přídavku ponechá po dobu ještě jedné hodiny míchat za teploty varu. Po ochlazení reakční směsi se tato za míchání smísí s velikým přebytkem pevného oxidu uhličitého v asi 300 ml vysušeného etheru /velmi prudká reakce/.

Po odeznění reakce se rozmělněný reakční produkt přidá do směsi velkého množství ledu a 100 g koncentrované kyseliny sírové /98%/, načež se tato směs extrahuje diethyletherem.

6

Pro vyčištění získané tricyklo/2.2.1.0 /hept-3-yl-karboxylové kyseliny se tato zpracuje alkalicky/kysele.* Organická fáze se vysuší přes bezvodý síran sodný a ve vakuu se zakoncentruje a frakcionuje.

Kp/₁₀y 130 aŽ 135°C

Krystalická substance, teplota tání 46 až 47 °C

Výtěžek 67 % teorie

R_f 0,294 při 23 °C /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol 25 : 1; zbarvující činidlo : jod > adsorpční činidlo : silikagel ; nanášené množství : 250 gama/.

6

Homogenní směs 32,7 g /0,237 molu/ tricyklo/2.2.1.0. ‘ /hept-3-yl-karboxylové kyseliny, 21,3 g /0,355 molu/ močoviny a 46 g /0,474 molu/ kyseliny amidosírové se rychle zahřeje v kulaté baňce se vzestupným liebigovým chladičem a dvěma chladicími okruhy /aceton-suchý led/, pomocí kovové lázně na teplotu 250 až 270 °C.

Dojde ke krátkodobému vzniku taveniny, která potom vypění a po 10 až 20 minutách ztuhne /pevné sražené páry/. Potom se získaný produkt destiluje za vakua pod vodní vývěvou po dobu 30 minut /tv. asi 80 až 130 °C/.

Uvedeným způsobem získaný surový produkt se rozpustí v diethyletheru a toluenu, vysuší se bezvodým síranem sodným, na rotační odparce se zahustí a za vakua pod vodní vývěvou se frakcionuje.

Tepl.

^varu/io/ až 83 °C přední až 86 °C hlavní frakce frakce , Výtěžek je 85 % teorie.

Z aminů obecného vzorce NR₁H₂ je možno získat aminy vzorce NR^H například tak, že se do aminu vzorce zavede methylový zbytek běžnou alkylací. Tato alky láce se může například provádět reakcí se sloučeninami vzorce CH₂-hal, přičemž hal značí atom chloru, bromu nebo jodu.

Naopak se může amin obecného vzorce NRjl^H získat například reakcí aminu vzorce NR2H2 se sloučeninou vzorce R^-hal, přičemž Rj má výše uvedený význam a hal značí atom chloru, bromu nebo jodu. Takováto alkylační reakce se může například provádět způsobem již výše popsaným.

Neznámé výchozí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém značí T skupinu -NHR^, se mohou například získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém značí T alkylthioskupinu, s aminem obecného vzorce NHjR^ analogicky jako je uvedeno v popise DOS č. 27 34 070, str. 58, poslední odstavec až str. 59 první odstavec.

Vždy podle podmínek postupu a podle výchozích sloučenin se získají konečné látky obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě svých solí. Soli finálních látek se mohou známým způsobem, například pomocí alkálií nebo iontoměničů opět převést na base.

Z volných basí se dají reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, obzvláště s takovými, které vedou ke tvorbě terapeuticky využitelných solí, získat tyto soli.Jako vhodné kyseliny je možno jmenovat například kyseliny halogenovodíkové, kyselinu síťovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu dusičnou, perchlorkyselinu, organické monokarboxylové, dikarboxylové nebo trikarboxylové kyseliny alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické řady, jakož i sulfokyseliny, jako jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionové, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinové, kyselina fumarová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina fenyloctová, kyselina benzoová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina naftalensulfonová nebo kyselina sulfanilová nebo také 8-chlor-theofylin.

Při výše uváděných způsobech výroby sloučenin podle předloženého vynálezu mohou aminoskupiny, přítomné ve výchozích látkách, které se nezúčastňují reakce, obsahovat známé a běžné ochranné skupiny. Jedná se přitom obzvláště o zbytky, které jsou lehce odštěpitelné hydrolysou nebo hydrogenolysou a odštěpují se popřípadě již během reakce.

Pokud se takové ochranné skupiny při reakci podle vynálezu neodštěpí, provádí se jejich odštěpení po reakci. Často výchozí sloučeniny na základě postupu své výroby již takové ochranné skupiny obsahují.

Pod pojmem ochranné skupiny se rozumí například lehce solvolyticky odštěpitelné acylové skupiny nebo hydrogenolyticky odštěpitelné skupiny. Solvolyticky odštěpitelné skupiny se například odštěpují zmýdelněním zředěnými kyselinami nebo pomocí basických látek, jako je například uhličitan draselný, uhličitan sodný, vodné roztoky alkálií, alkoholické roztoky al^kálií ne^bo vodný amon^^ ^při ^te^plotě v rozmezí 10 až 1⁵0 °C, výho^dn^{ě 20} až 100 °C.

Hydrogenolyticky odštěpitelné skupiny, jako jsou alfa-aralkylové skupiny, například benzylový zbytek, nebo aralkoxykarbonylové skupiny, například karbobenzoxylový zbytek, se výhodně odštěpují katalytickou hydrogenací za přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů, obzvláště palladiových katalyzátorů, oxidu platičitého nebo také Raneyova niklu, v rozpouštědle nebo suspendačním prostředku, popřípadě za zvýšeného tlaku a při teplotě v rozmezí až 100 % ^výhodně 40 až 80 °C.

Jako rozpouštědla, popřípadě suspendační prostředky, přicházejí například v úvahu voda, nižší alifatické alkoholy, cyklické ethery, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, alifatické ethery, dimethylformamid a podobně, jakož i směsi těchto látek.

Jako ochranné skupiny, které je možno odštěpit hydrogenolysou, je možno jmenovat například benzylovou skupinu, alfa-fenyl-ethylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou na benzenovém jádře, jako je p-brombenzylová skupina nebo p-nitrobenzylová skupina, karbobenzoxylová skupina nebo karbobenzthioskupina.

Jako příklady hydrolyticky odštěpitelných skupin je možno uvést trifluoracetylovou skupinu, ftalylovou skupinu, tritylovou skupinu, p-toluensulfonylovou skupinu a podobně jakož i alkanoylové skupiny, jako karbonylová skupina a podobně. .

, je acetylová skupina, formylová skupina, terč.-butyloxyochranné skupiny a způsoby odštěpování, které jsou běžné zde možnost odkázat na knihu Jesse P. Greensteina a MiltoN. Y. 1961, John Wiley u. Sons., lne. Sv. 2, str. 883

Obzvláště přicházejí v úvahu při syntese peptidů. Mimo . jiné je na Winitze “Chemistry of Amino Acids N. Y. 1961, John Wiley u. Sons., lne. Sv. 2, a následující. V úvahu přicházejí také karbalkoxyskupiny, obzvláště nízkomolekulární.

Pokud jsou ve výchozím látkách přítomny kromě hydroxyskupin ještě merkaptoskupiny a/nebo primární aminoskupiny, mohou se tyto ' rovněž chránit výše uvedenými, jakož i dále citovanými ochrannými skupinami, přičemž odštěpení se provádí stejným způsobem.

Takové sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují opticky aktivní uhlíkové atomy, a které se zpravidla získají ve formě racemátů, se mohou o sobě známým způsobem, například za pomoci opticky aktivních kyselin nebo chromatografickým racemátovým dělením /viz například Angewandte Chemie 92/1 /1980/ str. 14/ rozdělit na opticky aktivní isomery.

Je ale také možné vycházet z opticky aktivních výchozích konečný produkt získá odpovídající opticky aktivní, popřípadě látek, přičemž potom se jako diastereoisomerní forma.

Předložený vynález tedy zahrnuje také D-formu a L-formu, jakož i DL-směs, v případě, že se ve sloučenině obecného vzorce I vyskytuje asymetrický uhlíkový atom a pro případ, že se ve sloučenině vyskytují dva nebo více asymetrických uhlíkových atomů rovněž odpovídající diastereoisomerní formy.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat také v odpovídajících tautomerních formách /pokud A značí dusíkový atom/, přičemž potom se mohou vyskytovat zcela nebo částečně v jedné z možných tautomerních forem.

Všeobecně panuje za normálních podmínek zpracování rovnováha. Předložený vynález tedy optické enantiomery slouzahrnuje všechny tautomerní formy jakož i všechny diastereoisomery a čenin obecného vzorce I.

Farmakologické, popřípadě farmaceutické údaje farmaceutických kompojako účinnou látku jedSloučeniny podle předloženého vynálezu jsou vhodné pro přípravu sic a přípravků. Farmaceutické přípravky, popřípadě léčiva, obsahují nu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu, popřípadě ve směsi s jinými farmakologickými, popřípadě farmaceuticky účinnými látkami.

Výroba léčiv probíhá známým způsobem, přičemž se mohou používat známé a běžné farmaceutické pomocné látky, jakož i běžné a známé nosiče a zředovací prostředky.

Jako nosiče a pomocné uátky přicházejí například v úvahu takové látky, které jsou doporučovány, popřípadě uváděny tako pomocné látky pro farmacii, kosmetiku a přilehlé obory v následujících publikacích: Ullmanns Encyklopedie der technischen Chemie, díl 4 /1953/, str. 1 až 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, díl 52 /1963/, str. 918 a další»

Η. V. Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete;

Phairir· Ind., sešit 2 /1961/ str. 72 a následující;

Dr. Η. p. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1971.

Jako příklady uváděných látek je možno uvést želatinu, přírodní cukry, jako je třtinový cukr nebo mléčný cukr, lecitin, pektin, škroby, jako je například kukuřičný škrob, kyselinu alginovou, tylosu, talek, lycopodium, kyselinu křemičitou, například koloidní, celulosu, deriváty celulosy, například ethery celulosy u nichž jsou hydroxyskupiny částečně etherifikovány nižšími nasycenými alifatickými alkoholy a/nebo nižšími alifatickými nasycenými oxyalkoholy, jako je například methyloxypropylcelulosa, stearáty, hořečnaté a vápenaté soli' mastných kyselin se 12 až 22 uhlíkovými atomy, obzvláště nasycené, jako jsou například jT stearáty, emulgátory, oleje a tuky, obzvláště rostlinné, jako je například podzemnlcový Olej, ricinový olej, olivový olej, sezamový olej, olej z bavlněných semen, kukuřičný olej, olej * z pšeničných klíčků, slunečnicový olej, monoglyceridy, diglyceridy a triglyceridy nasycených mastných kyselin ^-^24^ ^С18Нзб°2 ^a 3ejIch směsi, farmaceuticky přijatelné jedno nebo vícemocné alkoholy a polyalkoholy, jako jsou například polyethylenglykoly a jejich deriváty,. estery alifatických nasycených nebo nenasycených mastných kyselin se 2 až 22 uhlíkovými atomy, obzvláště s 10 až 18 uhlíkovými atomy, s jednomocnýml alifatickými alkoholy, obzvláště s 1 až 20 uhlíkovými atomy, nebo vícemoonými alkoholy, jako je glykol, glycerin, dlethylenglykol, pentaerytritol, sorbitol, manitol a podobně, které mohou být popřípadě také etherifikovány, benzylbenzoát, dioxolany, glycerinformaly, tetrahydrofurfurylalkohol, polyglykolethery s alkoholy s 1 až 12 uhlíkovými atomy, dimethylacetamid, laktamidy, laktáty, ethylkarbonáty, silikony, obzvláště středně viskosní dimethylpolysiloxany, uhličitan hořečnatý a podobně.

Pro výrobu roztoků přichází například v úvahu voda nebo.fyziologicky přijatelná organická rozpouštědla, jako je například ethylalkohol, 1,2-propylenglykoí, polyalkoholy a jejich deriváty, dimethylsulfoxid, mastné alkoholy, triglyceridy, parciální es^tery glycerinu, parafiny a podobně.

Při výrobě farmaceutických přípravků je možno použít známé látky zprostředkující rozpouštění, popřípadě emulgátory. Jako látky zprostředkující rozpouštění a emulgátory přicházejí například v úvahu: polyvinylpyrrolidon, sorbitanestery mastných kyselin, jako je sorbitantrioleát, lecitin, acacia, tragant, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, polyoxyethylova-, né tuky, polyoxyethylované triglyceridy kyseliny olejové, linolisované oleáttriglyoeridy, adukty polyethylenoxidu a kondensačních produktů mastných alkoholů, alkylfenoly, mastné kyseliny nebo také l-methyl-3-/2-hydroxyethyl/-2-imidazolidon.

Výraz polyoxyethylovaný zde znamená, že dané látky obsahují polyoxyethylenové řetězce, jejichž polymerační stupeň leží všeobecně v rozmezí 2 až 40, obzvláště v rozmezí 10 až 20.

Uvedené polyoxyethylenované látky je možno například získat reakcí sloučenin obsahujících hydroxylové skupiny, jako jsou například mono nebo diglyceridy, nebo nenasycené sloučeniny, jako jsou sloučeniny obsahující zbytek kyseliny olejové, s ethylenoxidem. Je možno například použít 40 molů ethylenoxidu na jeden mol glycerolu.

Příklady triglyceridů kyseliny olejové jsou olivový olej, podzemnlcový olej, ricinový olej, sezamový olej, olej z bavlníkových semen, kukuřičný olej a podobně /viz též Dr. Η. P. Fiedler Lexikon der Hilfstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, str. 191 až 195/.

Kromě výše uvedeného je možný přídavek konservačních prostředků, stabilisátorů, pufrovacích látek, jako je například hydrogenfosforečnan vápenatý, koloidního hydroxidu hlinitého, látek ovlivňujících chuť, antioxidantů, komplexotvorných činidel, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová, a podobně. Případně je zapotřebí ke stabilisaci molekul účinné látky nastavit hodnotu pH pomocí fyziologicky neškodných kyselin nebo pufrů na rozsah asi 3 až 7. Všeobecně je výhodná hodnota pH pokud možno v neutrální až slabě kyselé /až pH 5/ oblasti.

Jako antioxidanty je možno například uvést siřičitan sodný, kyselinu askorbovou, kyselinu gallovou, alkylestery kyseliny gallové, butylhydroxyanisol, kyselinu nordihydroguajaretovou, tokoferoly, jakož i tokoferoly + synergisten /látky vázající těžké kovy komplexní vazbou, například lecitin, kyselina askorbová nebo kyselina fosforečná/. Přídavek synergistenu zvyšuje podstatně antioxidační účinek tokoferolu.

Jako konservaČní činidla přichází například v úvahu kyselina sorbová, estery kyseliny p-hydroxybenzoové, jako jsou například nižší alkylestery, kyselina benzoová, benzoát sodný, trichlorisobutylalkohol, fenol, kresol, benzethonii^n^ch^l^c^i^i^cl .a deriváty formaldehydu.

Zpracování sloučenin podle předloženého vynálezu do farmaceutických a galenických přípravků se provádí běžnými standardními metodami. Například je možno účinnou látku nebo účinné látky pomocí míchání nebo homogenisace /například pomocí běžných mísících přístrojů/ dobře promísit s pomocnými látkami, popřípadě nosiči, přičemž se všeobecně pracuje při teplot^ách v rozmezí 20 až 80 °C, výho^dn^{ě 2}0 až ⁵0 °C, obzv^láště ^při te^plot^ě matnosti. Všeo^becn^ě je možno postupovat podle publikace Sucker, Fuchs, Speiser; Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

Aplikace účinných látek, popřípadě léčiv, může být prováděna na kůži nebo sliznice nebo nitrotělně, například orálně, enterálně, pulmonálně, rektálně, nasálně, vaginálně, linguálně, intravenosně, intraarteriálně, intrakardiálně, intrauuskulárně, intraperitoneálně, intracutánně a subkutánně.

Přídavek jiných léčivých účinných látek k účinným látkám podle . vynálezu je možný, popřípadě vhodný.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují například dobrou sekreci žaludečních kyselin potlačující účinek a antiulcerativní účinek, jakož i specifický spasmolytický účinek na žaludek.

\

Účinek potlačující sekreci žaludečních kyselin může být zjištěn například pomocí následujícího pokusného modelu:

a/ Model krysy s perfundovaným žaludkem s pentagastrinovou nebo histaminovou stimulací podle Μ. N. Goshe a H. 0. Schilda, Brit. J. Pharmacol. 13 /1958/, str. 54 až 61, jakož i podle Rosenoera a Schilda, The assay of urogastrone J. Physiol. 162 /1962/, str. 155.

Tato metoda byla tak dalece pozměněna, že před počátkem stimulace nebyl žaludek krysy za účelem odstranění zbytků potravy naříznut, nýbrž byl pouze vypláchnut horkým roztokem chloridu sodného /9%/. Testovaná substance se podává intravenosně nebo intraduodenálné.

b/ Model neanestetisované kočky s chronickou pištěli s histaminovou stimulací /ppdle Makowitze, Experimental Surgery, 3. vydání, 1954, str. 200 a následující; Verlag Williams and Wilkins Company/. Aplikace testované substance se provádí intravenosně nebo intragastrálně.

c/ Shayův model krysy /Pylorusligation nach Shay, II. a kol.: Gastroenterology 5_, 43-61 /1945//. Aplikace testované substance perorálně.

d/ Heidenhainův model píštělovaného psa /Heinden-hain-pouch-fistulated dog/ s pentagastrinovou nebo histaminovou stimulací /Journal of Surqical Research 1_ /1967/ str. 383 a ná241141 sledující, Heidenhain R.: Pfluger*s Archiv ges. Physiol. 18, 169 /1878/. Aplikace testované látky intravenosně nebo intragastrálně.

Antiulcerativní působení může být například ukázáno na uměle vyvolaném nádoru u krys. Nádor u krysy může být například vyvolán kombinací stresu chladem a antlflogistika Indometacin. Metoda pokusu se provádí podle R. J. Levina, Peptic Ulcer, vydáno C. J. Pfelfferem Munksgaardem, Kodaň, str. 92 - 97 /1971/ a podle A. Jahna, Arzneimittel Forschung /Drug Research/ díl 19 /1969/ str. 36 - 52, přičemž byly provedeny následující změny: Po aplikaci Indometacinu se zvířata ponechala po dobu 3 hodin v imobilizačních klecích v chladničce ^{při t}e^plo^tě 4 až 5 °C. Kromě toho ^byly ^stované su^bs^tance ^po^dán^y jednu hodinu ^pře^d indometacinem.

Spasmolytický účinek na žaludek může být například ukázán na modelu Carbachol-spasmus krysího žaludku podle metody Zwage Makers J. M. A., V. Claasen, Arzneimlttel-Forschung /Drug Research/ 30, 1517, /1980/.

Aplikace testované substance se provádí intraduodenálně. Na tomto modelu je například smasmolytický účinek na žaludek sloučeniny podle příkladu 1 asi 3,8 krát silnější než tento účinek preparátu Ranitidin.

Na modelu krysy s perfundovaným žaludkem s pentagastrinovou stimulací při intravenosní dávce 0,088 mg/kg tělesné váhy zjistí u krysy 50% potlačení sekrece žaludečních kyselin. Tento účinek potlačující sekreci žaludečních kyselin je srovnatelný s účinkem známého léčiva Ranitidinu.

Nejnižší, již účinné dávky v naposled uváděném pokusu na zvířatech jsou například:

0,5 mg/kg intravenosně /u modelu krys s perfundovaným žaludkem s pentagastrinovou stimulací/.

Jako všeobecný rozsah dávky pro účinek potlačení sekrece žaludečních kyselin při pokusu na zvířatech /krysy s perfundovaným žaludkem/ přichází například v úvahu:

orálně 1 až 100 mg/kg, obzvláště 1 až 20 mg/kg intravenosně 0,05 až 20 mg/kg, obzvláště 0,05 až 5 mg/kg.

Indikace pro sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být následující;

Akutní nebo chronická gastritida, nervově podrážděný žaludek, hyperacidita žaludeční šťávy, ulcus ventriculi et duodeni.

Farmaceutické přípravky obsahují všeobecně 1 až 2 000 mg, výhodně 2 až 300 mg aktivní komponenty podle vynálezu.

Aplikace prostředků může probíhat ve formě tablet, kapslí, pilulek, dražé, čípků, mastí, želé, krémů, pudrů, prášků, aerosolů nebo v kapalné formě. Jako kapalné formy použití přicházejí v úvahu například olejové, alkoholické, popřípadě vodné roztoky, jakož i suspenze a emulze.

Výhodnou formou provedení jsou tablety, které obsahují 5 až 100 mg účinné látky, nebo roztoky obsahující 0,1 až 20 % hmotnostních aktivní látky.

Jednotlivá dávka aktivní komponenty podle předloženého vynálezu může být například následující:

a/ U orálních léčivých forem v rozmezí 2 až 2 000 mg, výhodně 10 až 200 mg;

Ь/ u parenterálních léčivých forem /například intravenosně nebo intramuskulárně/ v rozmezí 2 až 2 000 mg, výhodně 5 až 50 mg;

с/ u léčivých forem pro rektální aplikaci v rozmezí 2 až 2 000 mg, výhodně 10 až 200 mg.

/Dávky jsou vždy vztahovány na volnou basi/.

Je možné například ddporučit podávání jedné až tří tablet s obsahem 1 až 400 mg účinné látky třikrát denně, nebo při intravenosní aplikaci injektovat jednou až třikrát denně jednu ampuli o obsahu 1 až 2 ml s 1 až 200 mg účinné látky.

Při orálním podávání je minimální denní dávka například 10 mg; maximální denní dávka při orální aplikaci nemá být vyšší než 2 000 mg.

Akutní toxicita u sloučenin podle předloženého vynálezu na myších /vyjádřeno hodnotou LD 50 mg/kg; měřeno methodou Probitanalyse nach Cavalli-Sforza, Biometrie, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1974/ je například při orální aplikaci nad 100 mg/kg. U jednotlivých sloučenin je hodnota LD 50 nad 800 mg/kg.

Léčiva obsahující aktivní látky podle předloženého vynálezu se mohou používat v humánní medicíně samotná nebo ve směsi s jinými farmakologicky aktivními látkami.

V následujících příkladech je způsob výroby aktivních látek podle vynálezu blíže objasněn.

Příklad 1

N-/2-//5-/tricyklo/2.2.1.0.²’⁶/hept-3-yl-aminomethyl/-2-furanyl/-methylthio/-ethyl/-N*-methyl-2-nitro-l,1-ethen-diamin

Suspenzse 37,2 g N-/2-//5-/tricyklo/2.2.1.0.²*⁶/hept-3-yl-amino-methyl/-2-furanyl/-methylthio/-ethyl/-l-/methylthio/-2-nitro-ethenaminu v jednom litru ethylalkoholu se za míchání a chlazení ledem smísí s 50 ml methylaminu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 0 °C, dokud se nezíská jasný roztok.

Potom se tento roztok ve vakuu zahustí při teplotě místnosti a zbytek se vysuší za vysokého vakua při teplotě 40 °C.

Výtěžek: 38,5 g

R · 0,26 /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol/koncentrováný amoniak 90:10:1/

Г

Hydrochlorid:

Roztok 38,5 g base ve 280 ml ethylalkoholu, připravený při teplotě 45 °C, se za chlazení ledem a za míchání smísí se 23,2 ml 4,36 N etherické kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se uloží к uskutečnění úplného vysrážení hydrochloridu přes noc při teplotě 0 °C.

Potom se roztok odsaje, zbytek se promyje předchlazeným ethylalkoholem a ve vakuu se vysuší. Překrystalisování se provede ze směsi ethylalkoholu a methylalkoholu /3:2/

Výtěžek: 31,1 g

Teplota tání: 174 °C.

.f i

Příprava výchozích látek a/ 5-/-Ьг1су^к1о/2.2.1.0²*⁶/^hept^-3-^yl-amⁱnoeth^yl/-/2-furan^yl/-meth^ylalkoho^l

Roztok 96 g ^trⁱcyklo/2.².1.0²*⁶/^he^pt-3-y^l-amⁱn^-hydroc^hloriďu /Ctem^cte Berichte 98, str. 109 /1965// a 64,7 g 2-furanyl-methylalkoholu v 580 ml ethylalkoholu, zahřátý za přívodu ^dus^íku na ^tep^lo^tu asi. ⁴⁰ °C, se srn^í se ³⁰ g para^forma^lde^hydu . a rea^kční směs se zadívá ^po ^dob'u ³ ho^din na te^ploto ⁷⁰ °c.

Za účelem úplného proběhnutí reakce se ještě přidá 10,2 g paraformaldehydu a reakční směs se o^pět zahHvá ^po dot>u 4 hodn na to^ploto ⁷⁰ °C.

Rea^kční sm^ěs se ve vaJcuu zahusti, z^byte^k se ve va^kuu ^při te^plotě ⁴0 °C bez ^přítomnosti rozpouštědel vysuší, potom se rozpustí ve 450 ml vody, pH roztoku se nastaví na rozmezí 6 až 7 a za účelem odstranění přebytečného 2-furanylmethylalkoholu se tento roztok třikrát extrahuje diethyletherem. pH vodné fáze se pomocí 32% roztoku hydroxidu sodného nastaví na rozmezí 10 až 11, načež se extrahuje čtyřikrát n-butylalkoholem.

Spojené butanolové extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a ve vakuu se zahustí. Zbytek se přečistí jako roztok v ethylalkoholu pomocí aktivního uhlí a silikagelu, přefiltruje, ve vakuu se zahustí a takto získaný produkt se vysuší při teplotě 40 °C.

Výtěžek: 94,5 g

R_f: 0,47 /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 90:10:1/ b/ 2-//^5-Аг1сук1о/2 .2.1.0^{2, 6}/he^pt-^3-y^l-amⁱnome^thy^l/^-2-furany^l/^-methy^lthⁱo/-ethenarnin

Roztok ^{94,59 g 5}-/tricyklo/².².1.0²*®/hept-³-^yl-amⁱno/-methyl/-/²-^furany^l/-methanolu v asi 200 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, připravený za chlazení ledem, se při .teplot^ě 0 a^ž 5 °C a za míhání smís^í po ^kapk^ách s roztokem ^{49 g} c^ysteaminh^ydroch^lorⁱdu ve 220 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Reakční směs se potom míchá po dobu 1,5 hodiny v ledové lázni, neutralizuje se rovněž za chlazení ledem pomocí uhličitanu sodného a nakonec se zalkalizuje 32% roztokem hydroxidu sodného. Vodný alkalický roztok se potom extrahuje čtyřikrát vždy 150 ml n-butylalkoholu a spojené butanolové extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného.

Po filtraci a zahuštění filtrátu ve vakuu se získá olejovitý zbytek, který se kysele-alkalicky přečistí a konečně se ethanolický roztok zpracuje aktivním uhlím a křemelinou, načež se získá požadovaná sloučenina v čisté formě.

Výtěžek: 72 g

Rf: 0,43 /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 85 : 15 : 1/.

o/ N-/2-//5-tricyklo/2.².1.O² *®/he^pt-3-^yl-amⁱnomet^hyl/-²-furan^yl/^-met^hylt^hio/-et^hyl/-l-/methylthio/-2-ni tro-ethenamin

Roztok 50 ^g 2-//5-/tric^yklo/2.².1.O²’⁶/he^pt-3-y^l-amⁱnomethy^l/^-2-^furan^yl/meth^ylthio/-ethenaminu v jednom litru isopropylalkoholu se za míchání smísí se 38,6 g l-nitro-2,2-bis-/imeth^ylmer^ka^pto/^-e^th^ylenu a rozto^k se za^hřív^{á p}o ^do^bu ^{3,5 h}o^din na te^plotu ⁷⁰ °C.

Methylmerkaptan, který se během reakce vytváří, se odvádí proudem dusíku do vodného roztoku chlornanu sodného, získaný reakční roztok se potom ve vakuu zahustí a zbytek se za vysokého vakua intenzívně vysuší při teplotě 30 °C. Tento zbytek se potom převede do ethanolického roztoku, který se zpracuje aktivním uhlím a silikagelem, roztok se přefiltruje, opět se ve vakuu zahustí a zbytek se překrystalizuje z isopropylalkoholu.

Krystalická sraženina se odsaje, promyje se isopropylalkoholem předchlazeným ledem a vysuší se při teplotě 40 °C. Získá se takto při chromatografií na tenké vrstvě jednotná sloučenina, /pohyblivá váze : chloroform/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 90 : 10 : 1/.

Výtěžek: 47,4 g

Teplota tání: 94 °C.

Příklad 2

N-/2-//5-/tricyklo/2.2.1.0² * ⁶/hept-3-yl-aminomethyl/-2-furanyl/-methylthio/-ethyl/-N*-/n-oktyl/-2-nitro-l,1-ethen-diamin

N0.

6

Suspense 4 g N-/2-//5-/tricyklo/2.2.1.0 ’ /hept-3-yl-aminomethyl/2-furanyl/-methylthio/-ethyl/-l-/methylthio/-2-nitro-ethenaLminu v 50 ml ethylalkoholu se smísí s roztokem 2,58 g n-oktylaminu v 8 ml ethylakoholu.

Reakční roztok se zahřívá potom po dobu 8,5 hodin pod dusíkovou atmosférou na teplotu 60 °C, načež se získaný produkt zahustí ve vakuu a zbytek se čistí pomocí kyseliny křemičité /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol 9:1/.

Získaný produkt - chromatograficky jednotná sloučenina po několikahodinovém stání při teplotě O °C vykrystalisuje, načež se krystaly odsají a vysuší se za vysokého vakua při teplotě 40 °C.

Výtěžek: 2,2 g teplota tání: 70 až 71 °C.

Příklad3

N-/2-//5-/tricyklo/2.2.1.0²’⁶/hept-3-yl-aminomethyl/-2-furanyl/-methylthio/-ethyl/-N *-allyl-2-nitro-l,1-ethen-diamin NQ₉

CH ^^nh-снД ₀ JLch₂-s-ch₂ch₂-nh-c-nh-ch ₂-ch=ch₂

Suspense 4 g N-/2-//5-/trícyklo/2.2.1.O²*^/hept-3-yl-aminomethyl/-2-furanyl/-methy1thio/-ethyl/-l-/methylthio/-2-nitro-ethenamínu v 50 ml ethylalkoholu se za míchání smísí s roztokem 1,14 g allylaminu v 5 ml ethylalkoholu.

Reakční roztok se zahřívá po dobu 9 hodin pod dusíkovou atmosférou na teplotu v rozmezí 50 až 60 °C, načež se ve vakuu při teplotě 40 °C zahustí. Zbytek se ještě několikrát odpaří s ethylalkoholem, načež se zbytek v ethanolickém roztoku zpracuje aktivním uhlím a silikagelem. '

Po filtraci a zahuštění roztoku ve vakuu se získá zbytek, který krystalisuje po rozetření s diethyletherem. Krystaly se odfiltrují a promyjí diethyletherem. Získaná sloučenina je chromatograficky jednotná látka /oohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol 9 : 1/.

Výtěžek: 2,9 g teplota ^tání: ⁷⁴ °C.

Příklad 4

N-/2-//5-/tricyk^lo/2.2.l.O^2,6/he^pt“3-y^l-aminoimethy^l/-²-furany^l/-methy^lthio/-e^thy^l/-N *-prop-l-inyl-2-nitro-l,1-ethen-diamin

I ²

CH

CH₂-S-CH₂CH^-C-NH-CH₂-C«CH

Roztok 5 g N-/2-//5-/trⁱc^yklo/2.2.1.0²*⁶/^he^pt-3-yl-arninnniethyl/-2-furan^yl/-methylthio/ -ethyl/-l-/methylthio/-2-nitro-ethenaminu v 60 el methylalkoholu se smísí s 1,39 g 3-aeino-1-propinu a za míchání a za přívodu dusíku se reakční směs zahřívá po dobu 2 až 3 hodin na ^te^plotu ⁴⁰ °C.

‘Reakční roztok se potom zahustí ve vakuu, přečistí se v ethylalkoholovém roztoku aktivním uhlím, roztok se přefiltruje, odstraní se rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se několikrát odpaří s ethylalkoholem.

Zbytek se nechá vykrysSalisovat při teplotě 0 °C> krystalisát se potom překrystalisuje z malého množství ethylalkoholu.

Výtěžek: 3,2 g te^plota tání^: 110 °C.

Příklad 5 no₂

N-/2-//5-/tric^yklo/-2.2.1.O²‘ ^/he^^-^-aminomethyl/^-furan^{y l}/-^eth^ylthio/-eth^yl/-N *-/2-methox^yethyl/-2-nitro-l,1,-ethen-diamin . CH

NH-CH₂-í/jl.CH₂-S-CH₂CH₂-NH-C-.NH.-CH₂CH₂_OCH₃

6

Suspense 4 g N-/2-//5-tricyklo/2.2.1.0*’⁰/hept-3-yl-aeinoeeth^yn/-2-furanyl/-eethylthio/-ethyl/-l-/eethylthio/-2-nitřo-ethenaminu v 50 ml ethylalkoholu se smísí s roztokem 1,51 g 2-methoxyethylaminu v 5 ml ethylalkoholu.

Reak^čn^í roztok se za^hřív^{á p}o ^do^bu ⁵ ho^din ^po^{d d}us^íkovou atmos^férou na ⁶⁰ °С^ potom se zahustí ve vakuu, několikrát se zbytek odpaří s ethylalkoholem, načež se přečistí přes kyselinu ^křemičitou /^po^hybliv^{á fá}ze : c^hnoro^form^/met^hy^la^lko^hoⁿ 9 : 1/. *

Výtěžek: 4,9 g

R_f: 0,46 /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol 9 : 1/.

Příklad 6

N-/2-//5-/tric^yklo/2.2.1.0²·^б/he^pt-3-^yl-a]einomet^hyl/-2^-furan^yn/-meth^ynthⁱo/^-et^hy^l/^-N **-cyklopropyl-2-nitro-l,1-ethen-diamin

CH

II ₂-S-CH₂CH₂-NH-C-NH-CH----CH₂ ^XCH;ý

Roztok 3^,0/ ^g N-/2-//5-/tricy)klo/2.2.1.o²'⁶/he^pt-3^-У^l-aeinoeet^hУ^l./-2^-furan^yl/^-eeth^yl.thio/-ethyn/-l-/eethylthio/-2-nitro-ethenшeinu ve 30 ml ethylalkoholu se smísí s roztokem

0,443 g cyklopropylaminu v 5 ml ethylalkoholu. Reakční roztok se zahřívá pod dusíkovou atmosférou po dobu 4,5 ^ho^din na te^plotu 40 °C, ^potom se ^přidá ješt^ě roztol; ^{0,22 g} cy^klop^ropylamⁱnu ve 3 ml ethylalkoholu a tato reakční směs se zahřívá po dobu dalších 8 hodin na teplotu 40 °C. Roztok se potom ve vakuu zahustí, několikrát se ve vakuu odpaří s ethylalkoholem, ethylalkoholový roztok se přečistí aktivním uhlím, přefiltruje a opět se zahustí ve vakuu. Zbytek po zahuštění se přečistí na sloupci silikagelu /pohyblivá fáze: chloroform/methylalkohol 9 : 1/. Získaná sloučenina je chromatograficky jednotná.

Výtěžek: 1,8 g

R_f: 0,34 /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol 9 : 1/.

Příklad 7

N-/²-//5-/N-tricyklo/².2.1.0²'⁶/^hept-³-y^l-me^thyl-amⁱnomet^hyl/-2-furan^yl/-meth^ylthio/-ethyl/-N*-methyl~2-nitro-l,1-ethendiamin N0„

CH

CH₂-S-CH₂CH₂-NH-^L-NH-CH₃

Roztok 6,24 g N-/2-//5-/N-triicklo/2.2.1.o0'6/hept-3-yl---mtthyl-aminornethyl/-2-furanyl/-methylthio/-eth^y1/-l-/methylthio/-2-nitro-ethenaminu ve 100 ml ethylalkoholu se smísí s 10 ml methylaminu.

Rea^kční sm^ěs se potom míc^há ^po do^bu je^dné ^З^^у p^ři te^otě ⁰ °c, teptota reak^ího roztoku se nectá poma^lu stoupmout na ²0 °c^, na^čež se zalius^ ve vakuu ^{při t}e^plot^ě 40 °C. Získaný zbytek se čistí na sloupci silίkagmlu /pohyblivá fáze :

methylalkohol/koncentrovaný amoniak 92 : 7 : 1/.

Sloučenina, která vykrystalizuje po rozetření s diethyletherem, se za vysokého vakua ^při te^plot^{ě 40} °C v^ysu^ší.

Výtěžek: 4,9 g

R_f: 0,32 /pohyblivá fáze : ctloroform/mmthyУaУk/hoУ/kOicmitrovaný amoniak 90 : 10 : 1/.

Příklad 8

-l22l22⁵l2tiic^yk^yn23.3.1.1.^3,72dmcl1-^yl-aminOlmmt^hyl^/-2-^fuian^yy2-mmtt^ylthio/-eth^yl2--*-methyl^-nitro-l, 1l<mthmndiamin

CH

NH-C^I^^CHz-S-CH^Hz-NH-C-NH-CH.^ ^Rozt^ok 5 ^g -l22l225l2tⁱic^ykl/23.3.1.1³*⁷2dec^lll^yylamⁱio-mm^ttyy2^l2-fuiany^l/mmt^hy^lt^hio/-mttyl/lll2mmttyУttin/l2-iitio-mttmiamiiu v 70 ml absolutního ethylalkoholu, ochlazený teplíš 0 °c, ^se smísí se 3,5 m^l me^^aminu a-rea^ní roz^k se míc^há p^{o dob}u 2 ^při te^o^ 0 °C.

Potom se přidá dalších 5 ml methylaminu a ^akční směs se míchá dalších 5 hodin při teplotě O °C. Reakční roztok se potom zahustí ve vakuu, několikrát se odpaří s ethylalkoholem a přečistí se pomocí slnupcnvé ctinmatnqiafie /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol/ koncentrovaný amoniak 90 : 10 : 1/.

Získá se sloučenina v krystalické, chromatograficky jednotné formě /chromatografie na na tenké vrstvě; pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 90 : 10 : 1/.

Výtěžek: 3,8 g teplota tání: 55 až 57 °C.

Výroba výchozích látek:

^a/ 5^-//t:ri^cyk^lo/3.3.¹.¹³* ⁷/^de^c-l^-y^l-amⁱno/^-met^hyl/^-2-fu^r^a^n^yl-^n^et^h^ě^r^c^l

Roztok 30 g hydrochloridu 1-amino-adamantanu a 15,7 g 2-furan^y1-methanolu ve 140 ml abso^lutního ethy^la^lko^ho^lu^, zaliř^átý za přívo^du ^dusíku na asi ⁴0 °C, se smísí se 7^,2 ^g paratormahiehydu a rea^kční sm^ěs se zaliřív^{á p}o ^do^bu ¹⁵ ho^din na te^plotu 70 °C /již ^po ^pěti hodinách se kvůli úplnému proběhnutí reakce přidá ještě 2,4 g paraformaldehydu a po 9 hodinách dalších 7,8 g 2-furan^y1-methanolu/.

Po uplynutí 15 hodin se reakční směs ve vakuu zahustí, zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a pH se upraví pomocí dvounormální kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 2. Takto vytvořená okyselená vodná fáze se třikrát extrahuje diethyletherem, vodný roztok se zalkalizuje hydroxidem sodným na pH 10 a čtyřikrát se extrahuje n-butylalkoholem.

Butylalkoholové extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují a ve vakuu se zahustí. Zbytek se přečistí v alkoholickém roztoku aktivním uhlím a silikagelen^, roz^to^k se ^přef^iitruje^, zahust^í a ve valcuu se ^při te^plo^{tě 40} °C vysuší.

Výtěžek: 21 g

R_f: 0,52 /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 90 : 10 : 1/.

b/ 2-//5-/trⁱc^yklo/3.3.1.1.³·⁷/dec-i-y^l-anⁱnomethy^l/^-2^-furanyⁱ/-methyⁱthio/-ethanamin

7

Roz^to^{k 17,7 g} 5-//^^^0/3.³.¹. ^, /^dec^-l-y ^am^omet^V^^uranyrV^etihanCu ve 44 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, připravený za chlazení ledem, se při teplotě v rozmez^í 0 až 5 °C sm^ísí za m^ích^án^{í p}o ^ka^pkác^h s rozto^kem ^{7,8 g} h^ydroc^hlor^idu cysteami.nu v 11 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.

Reakční sm^ěs se mích^{á p}o ^dobu ^{2 h}odin p^{ři t}e^plot^ě 0 °C, ^potom se za chození ^ledem neutralizuje uhličitanem sodným a nakonec se pH roztoku upraví přídavkem 32% hydroxidu sodného na hodnotu 14. Vodný alkalický roztok se čtyřikrát extrahuje butylalkoholem, spojené butanolové extrakty se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltrují se a ve vakuu se zahustí.

Získaný zbytek se konečně v ethylalkoholovém roztoku přečistí aktivním uhlím a silikagelem a získá se požadovaná sloučenina v jednotné formě.

Výtěžek: 18,5 g

Rj: 0,45 /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 85 ; 15 s 1/.

c^/ N-^V/S-AríLcy^o/³. ^¹.^3,7/^dec-^i-y^l-amⁱnomet^hУ^l/-2-furany^l/-Inet^hy^ithio/-et^hy^l/-i-/methylthio/-2-nitro-ethenamin

Roztok 17^,5 ^g 2-//5-/trⁱcy^кio/³.³.1.I^3,7/^dec^-i^-y^l-amino-methyⁱ/-2-furany^l/-meth^ylthio/-ethanaminu ve 140 ml isopropylalkoholu se za míchání smísí s 9 g l-nitro-2,2-bis-methyl19

-merkapto-ethylenu a reakční roztok se za přívodu dusíku zahřívá po dobu 3,5 hodin na teplotu ⁷⁰ °C. Me^thy^lmer^kaρ^tan^{, k}terý se ^během reakce vytv^^ se odv^ád^í v ^proudu dusíku a zach^ytává se ve vodném roztoku chlornanu sodného.

Reakční roztok se po ukončení reakce ve vakuu zahustí, zbytek se za vysokého vakua ⁱntensⁱvn^ě vysu^{ší při} te^plot^ě 30 °C a v et^hyla^lko^ho^lovém roztoku se ^přečⁱstí přes aktivní uhlí a silikagel. Roztok se potom přefiltruje, opět se ve vakuu zahustí a zbytek se překrystalizuje 2 isopropylalkoholu.

Výtěžek: 16 g teplota táník 92 °C.

Příklad 9

N ²*-kyano-N-meth^yl-N *-2-//5-/tric^yklo/².2.1.°^2,2/he^pit3-^y1-emiino-rneth^yl/^-2-furan^yl/-meth^ylthio/-ethyl/-guanidin

CN

I N

II

CH₂-S-CH₂CH₂-NH-<C.NH-CH₃

12,7 g /0,1 molu/ N-methyl-O-ethyl-N f-k^yano-isornočoviny se suspenduje ve 200 ml vody a v auto^kl^ávu se za^hřív^á s roztokem ^30,6 g ^/0,11 mok/ 2^-//5-/^trⁱc^yk^lo^/2.2.¹.⁰²*^2/hep^t-3-1l-yminnoyeeh^y1/-32furan^yl/-methylthio/-ethanaminu. ve 250 ml 20% ethylalkoholu po dobu 8 ^hodⁱn na ^te^plotu ¹⁰⁰ °C.

Reakční směs se potom zahustí ve vakuu a získaný zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 90 * 10 : 1/.

Výtěžek: 26,3 g

R_f: 0,54 /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol, koncentrovaný amoniak 90 ; 10 ; 1/.

Výroba může také probíhat za použití sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém značí V skupinu -NHRf /zde -NHCHf/ následujícím způsobem:

7^,31 ^g Nзk^yanoзN*-//5з/tric^yklo/2.2.1.0²·²/hept-3-¹l^yamⁱno^-me^th^yl/^з2зfuran^yl/^зmet^hyl thio/-ethyl/зSзmethylisothiomočoviny se rozpustí ve 150 ml ethylalkoholu a smísí se se 20 ml meth1laminu.

Reakční roztok se potom míchá po dobu jedné hodiny v ledové lázni, potom se ve vakuu při teplotě 40 °C zahustí a získaný zbytek se čistí na sloupci silikagelu /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 90 : 10 : 1/.

Výtěžek:

4,9 g

R_f: 0,53

Příklady /pohyblivá fáze : chloroform/methylalkohol/koncentrovaný amoniak 90 : 10 : 1/.

farmaceutických přípravků

Kapsle kg sloučeniny podle příkladu 1 /ve formě hydrochloridu/ se granuluje v aparatuře pro nástřikovou granulaci ve vířivé vrstvě s roztokem 0,25 kg želatiny ve 2,25 kg vody.

Po přimíšení 0,8 kg kukuřičného škrobu, 0,1 kg stearátu hořečnatého a 0,025 kg vysoce dispersního kysličníku křemičitého se tato směs plní do kapslí z tvrdé' želatiny velikosti O v množství 330 mg. Každá kapsle potom obsahuje 300 mg účinné substance ve formě hydrochloridu.

Injekční roztok

54,8 g sloučeniny podle příkladu 1 ve formě hydrochloridu a 10,285 g chloridu sodného se postupně rozpustí ve 1,5 litrech vody pro injekce. Roztok se vodou pro injekce doplní na objem 2 litry a po promísení se sterilně filtruje přes membránový filtr vhodné velikosti pórů.

Potom se tento roztok za aseptických podmínek plní do sterilisovaných ampulí v množství 2 ml. Jedna ampule potom obsahuje 54,8 mg účinné substance ve formě hydrochloridu.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby ethendiaminových a guanidinových derivátů obecného vzorce I

A

CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-C-NH-R₃ /I/, ve kterém značí Rj^ tricykloalkylovou skupinu celkem se 6 až 10 uhlíkovými atomy, ^r ₂ vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R^ vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíkovými, alkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou methoxyskupinou, značí dusíkový atom nebo methinovou skupinu a značí kyanoskupinu nebo nitroskupinu, a jejich solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

T - C - Y - alkyl /II/, /II/, ve kterém А а В mají výše uvedený význam a alkyl značí nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a

Y značí atom síry nebo kyslíku, se sloučeninou obecného vzorce III /III/, přičemž v obecnývh vzorcích II а III jsou substituenty T а V vždy rozdílné a značí buč skupinu ^R’ .

N-CHgJT^I. CH₂-S-CH₂-CH₂-NH^Kž nebo skupinu -NH-R^, přičemž · Rj, r₂ a R₃ mají výše uvedený význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své soli.

2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ila

B

I i

T - C - S - alkyl /Ila/, ve kterém A, Β, T a alkyl mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

H - V /111/, ve kterém má V výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí

Rj tricykloalkylovou skupinu celkem se 6 až 10 uhlíkovými atomy,

R2 vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R3 vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, cyklopropylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou' skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou methoxyskupinou,

A dusíkový atom nebo methinovou skupinu a

B kyanoskupinu nebo nitroskupinu<.