PT101158B - Processo para a preparacao de novos derivados de benzofuranilimidazol - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um processo pa ra a preparação de novos derivados de benzofuranilimidazol. Os derivados de imidazõl da presente invenção possuem elevada selectividade para os receptores da imidazolina.
A presente invenção proporciona um processo pa ra a preparação de derivados de benzofuranilimidazol de fórmula geral (1),
N.
em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio' ou um gru po alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e o símbolo R2 representa um grupo hidroxi ou um grupo R’2 em que o símbolo R’2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um gru po alcoxi possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono; e ddos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos sais podem even tualmente ser aqueles que são formados tanto com.ácidos orgânicos como com ácidos inorgânicos tais como os ácidos cloridri co, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, propiónico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, cinânimo, metano-sulfónico e p-tolueno-sulfónico, sendo preferível o ácido clorídrico.
Algumas séries de derivados de benzofuranil-imidazolina encontramrse já descritas na literatura. Deste modo, refere-se que em Indian J. Chem. 1979, 18B, 254 se encontra descrito o compostonseguinte,
H
Procedeu-se ã avaliação da actividade anti^bac teriana e anti-fúngica deste composto sem que fosse detectada qualquer actividade notável. Na patente Norte-americana numero 3927023 encontram-se descritos compostos que possuem a fórmula estrutural seguinte
R
indicado para o tratamento de úlceras gástricas. Recentemente foi afirmado que alguns agonistas ^-adrenoceptores também exibem afinidade para o designado receptor da imidazolina (veja-se por exemplo: Laugien e colaboradores, Mol. Pharmacol. 1990, 37, 876). Os receptores da imidazolina estão associados com a? regulação da pressão sanguínea, com a modulação da libertação da insulina e com outras funções biológicas (veja-se por exemplo: Bousquet e colaboradores Am. J. Med. 1989, (supp 3C), 105). Por outro lado admite-se que os compostos derivados de imidazolina são capazes de inibir a libertação da noradrenalina nas ar terias aorta e pulmonar, implicando os purinoceptores Pi e os receptores da prostaglandina (veja-se por exemplo: Gothert e co laboradores, Naunyn-Schimed. Arch. Pharmacol. 1991, 343, 271).
Os compostos obtidos em conformidade com a pre sente invenção possuem afinidade para os receptores da imidazolina e muito fraca afinidade para os receptores <X2 -adrenérgicos.
processo de acordo com a presente invenção consiste mais particularmente nos dois passos seguintes sucessi vos:
reacção de um composto de fórmula geral (2)
(2) em que o símbolo R’2 possui as significações definidas antes, o símbolo R representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 ãto τ
mos de carbono e o grupo HX representa um ácido, com pelo menos um equivalente molar do aminoacetaldeído-acetal num solvente po lar durante um período de tempo compreendido entre uma e 24 horas a uma temperatura compreendida entre -5°C e o ponto de ebulição da mistura de reacção e
- ciclização em meio ácido aquoso, durante um período de tempo compreendido entre uma e 24 horas a uma temperatura entre 15 e 80°C, do composto resultante de fórmula geral (3)
em que qualquer dos símbolos R' e R representa individualmente um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, para proporcionar compostos de fórmula geral (1) em que o símbolo representa .um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa R'2·
Para a preparação de compostos de fórmula geral (1) em que o símbolo R^ representa um grupo alquilo, o processo da presente invenção consiste em dois passos adicionais implicando o tratamento dos compostos de fórmula geral (1) em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio utilizando uma base num solvente aprótico a uma temperatura compreendida entre -10 e 25°C, seguindo-se o tratamento com um haleto de alquilo ou com o sulfonato de·alquilo adequado.
Para a preparação de compostos de fórmula geral (1) em que o símbolo R2 representa um grupo hidroxi, o processo da presente invenção implica um passo adicional que consiste no tratamento de um composto de fórmula geral (1) em que o símbolo R'2 representa um grupo alcoxi utilizando um agente de desalquilação.
Nos, compostos de fórmula geral (2) o símbolo R
representa preferencialmente um grupo metilo ou etilo e o grupo HX representa preferencialmente o ãcido clorídrico. 0 aminoacetaldeído-dialquil-acetal com que se faz reagir este composto é preferencialmente o dimetil- ou dietil-acetal. A reacção efectua-se preferencialmente num solvente polar tal como o metanol. A reacção efectua-se preferencialmente num solvente polar tal como o metanol ou o etanol. Mais preferencialmente a reacção efectua-se durante um período de tempo compreendido entre 15 e 17 horas em metanol ao refluxo.
Nos compostos de fórmula geral (3) os símbolos R' e R representam preferencialmente um grupo metilo ou etilo. Mais preferencialmente os compostos são aquecidos a uma tempera tura entre 40 e 60°C durante um período de tempo compreendido entre 16 e 20 horas em solução aquosa de ãcido clorídrico a 10%.
A base utilizada na conversão dos compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio para proporcionar compostos de fórmula geral (1) na qual o símbolo representa um grupo alquilo é preferencialmen’: te o hidreto de sódio. Ά reacção pode ser efectuada num, solvenrte aprótico tal como a dimetilformamida (DMF), de preferência à temperatura de 0°C.
O agente de desalquilação utilizado na conversão de um composto de fórmula geral (1) na qual o símbolo R2 re presenta um grupo alcoxi para proporcionar compostos de fórmula geral (1) em que o símbolo R2 representa o grupo hidroxi é seleccionado preferencialmente entre iodeto de trimetil-sililo e ácido bromídrico aquoso.
Os compostos de fórmula geral (2) podem » eventualmente ser preparados a partir dos correspondentes compostos de grupo ciano de fórmula geral (4),
(4) por tratamento com um álcool de fórmula geral ROH em que o símbolo R possui as significações definidas antes, em presença de um ácido de fórmula geral HX. Mais convenientemente o álcool uti lizado é o metanol e o ácido de fórmula geral HX utilizado é o ácido clorídrico.
Os compostos de grupo ciano de fórmula geral (4) podem por sua vez ser eventualmente preparados a partir do correspondente ácido carboxílico de fórmula geral (5)
(5) por tratamento com um agente de halogenação e subsequente reacção com amónia, seguindo-se a desidratação com pentóxido fosforoso. Os ácidos de fórmula geral (5) são obtidos em conformidade com o método descrito em J. Am.Chem. Soc. 1951, 73, 872.
Os exemplos seguintes ilustram a presente in venção. Nesses exemplos, os diversos compostos intermediários foram caracterizados pelos seus espectros de RMN registados num espectrómetro Varian Gemini 200 a 200 MHz para TH e a 500MHz
sonância do tetrametilsilano. Os pontos de fusão foram medidos com um aparelho de medição de pontos de fusão Buchi em tubos capilares feitos de vidro e não estão corrigidos. Os espectros de IV foram registados num espectrofotómetro Nicolet 5PC FT
-IR .
Exemplo 1
Cloridrato de 2-(benzofuran-2-il)imidazol
R1 = H r 2 = H
a) preparação do cloreto de benzofurano-2-carbonilo
Adicionou-se cloreto de tionilo (12,5 ml) a uma suspensão de ácido benzofurano-2-carboxílico (20 g) em ben-
zeno anidro (250 ml). Manteve-se a mistura ao refluxo durante 3 horas e depois deixou-se arrefecer até ã temperatura ambiente. A remoção das substâncias voláteis proporcionou o desejado cloreto ácido (21,8; 98%).
b) preparação de benzenofúrano-2-carboxamida
Adicionou-se cloreto de benzenofurano-2-carbonilo (21,8 g) em pequenas quantidades a uma solução de amónia (200 ml; d=0,91) arrefecida com gelo. Depois de se ter completa’, do a adição deixou-se a mistura de reacção atingir a temperatura ambiente e a carboxamida desejada formou um precipitado. Recolheu-se o sólido por filtração, lavou-se com ãgua e secou-se no vácuo (17,8 g; 91%).IIV: (KBr): 1661 cm ê ΗΜΝ-ΧΗ (DMSO-d_6): 7,35 (t,lH), (t,lH), 7,60 (3,1H), 7,65 (d,lH), 7,75 (d,lH), 7,70-8,20 (d,2H).
c) preparação de 2-ciano-benzofurano
Adicionou-se pentõxido de fósforo (8,6 g) a uma suspensão de benzofurano-2-carboxamida (17,8 g) em tolueno anidro (500 ml) e manteve-se a mistura ao refluxo durante 3 horas. Após o arrefecimento removeu-se a solução sobrenadante por decantação e extraiu-se o resíduo resultante com tolueno. EfecKn tuou-se a combinação das fracções de tolueno e evaporou-se para proporcionar um composto de grupo ciano com o aspecto de um óleo (10,7 g, 68%). IV: (NaCl): 2231 cm”1 RMN-1!! (DMSO-d_6) :7,45 (t,lH) , 7,55 (t,lH), 7,75 (d,lH), 7,85 (d,lH), 8,10 (s,lH).
d) preparação de cloridrato de benzofurano-2-carboximidato de metilo
Dissolveu-se ciano-benzofurano (10,7 g) numa solução de HC1 éteres (150 ml; 5M) contendo metanol (12 ml). Manteve-se a mistura resultante ã temperatura de 4°C durante 8 horas. Filtrou-se o sólido resultante, lavou-se com éter e secou-se (13,4 g; 85%).
RMN-TH (DMSO-dg): 4,30 (s,3H), 7,50 (t,lH), 7,70 (t,lH), 7,80 (d,lH), 7,90 (d,lH), 8,40 (s,lH).
e) preparação de cloridrato de 2-(benzofuran-2-il)-imidazol
Preparou-se uma solução de amino-acetaldeído-dimetil-acetal (7,3 g) e de cloridrato de benzofurano-2-carboximidato de metilo (13,4 g) em metanol (135 ml) e agitou-se à temperatura de 60°C durante 16 horas. Depois evaporou-se a mistura até ã secagem. Adicionóu-se ácido clorídrico (750 ml, 2M) e agitou-se a mistura resultante ã temperatura de 60°C durante 16 horas. Após o arrefecimento lavou-se a solução com diclorome tano. Alcalinizou-se a camada aquosa com hidróxido de sódio e extraiu-se a base livre com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina saturada e depois secou-se. A evaporação do solvente proporcionou um resíduo sólido o qual foi dissolvido numa mistura constituída por éter dietílico/metanol. A essa solução adicionou-se outra solução de HC1 etérea e recolheu-se por filtração o sal precipitado (15,5 g; 90%) .
p.f.=225-227°C ΡΜΝ-^Ή (DMSO-dg): 7,40 (t,lH), 7,50 (t,lH), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s,2H), 7,90 ‘ (d,lH), 8,20 (s,lH).
RMN-13C (DMSO-d6):
110,4, 112,1, 121,2, 123,4, 124,9, 127,6, 127,8, 135,4, 141,5,
155,1.
Exemplo 2
Cloridrato de l-metil-2-(benzofuran-2-il)imidazol = CH3- R2 = H
A uma solução da base livre (7,0 g) gerada a partir de cloridrato de 2-(benzofuran-2-il)imidazol em DMF (50 ml) ã temperatura de 0°C adicionou-se hidreto de sódio (1,4 g) a 80% em óleo mineral em 3 porções iguais. Decorridos 30 minu- 8 -
tos ã temperatura ambiente adicionou-se gota a gota iodeto de metilo (2,5 ml) durante 15 minutos ã temperatura de 0°C. Depois agitou-se a mistura durante durante 30 minutos ã temperatura am biente, verteu-se em ãgua e extraiu-se com acetato de etilo. La vou-se a camada orgânica com ãgua e extraiu-se o produto com ãci do clorídrico (1M). Alcalinizou-se a camada aquosàcom hidróxido de sódio e extraiu-se a base livre com acetato de etilo, lavou-se com uma solução'salina saturada e depois secou-se. A eva poração do solvente proporcionou um resíduo sÕlidp o qual foi dissolvido numa mistura constituída por éter dietilico/metanol. A essa solução adicionou-se umàioutra solução de HC1 etérea e depois recolheu-se o precipitado por filtração (8,1 g; 91%). p.f.=232-235°C RMN-1H (DMSO-dg):
4,20 (s,3H), 7,45 (t,lH), 7,55 (t,lH), 7,80 (d,lH), 7,90 (d,lH), 8,00 (d,lH), 8,20 (s,lH).
RMN-13C (DMSO-dg):
38,4, 112,0, 112,2, 120,3, 123,3, 125,0, 126,1, 127,2, 128,0,
135,2, 140,2, 155,0.
Exemplo 3
Cloridrato de 2-(-6-metoxi-benzofuran-2-il)imidazol = H R2 ~ 6-metoxi
Preparou-se o composto em epígrafe a partir do ácido 6-metoxi-benzofurano-2-carboxilõ em conformidade com os métodos a-e descritos no exemplo 1; p.f.= 245-248°C. RMN-1H (DMSO-dg):
3,90 (s,3H), 7,05 (dd,lH), 7,25(d,lH), 7,75 (d',lH), 7,80 (s,2H), 8,10 (s,2H).
RMN-13C (DMSO-dJ:
O
56,1, 96,2, 110,7, 114,2, 120,6, 120,8, 123,6, 135,6, 140,0, 156,5, 160,4.
Exemplo. 4
Cloridrato de 2-(6-hidroxi-benzofuran-2-il)imidazol = H R2 = 6-hidroxi
Tratou-se a base livre (3,0 g) gerada a partir de cloridrato de 2- (6-metoxi-benzofuran-2-il) imidazol cconrc uma solução de ácido bromidrico a 47% p/v (30 ml) e aqueceu-se amis tura ã temperatura de 100°C durante 7 horas com agitação. Após o arrefecimento filtrou-se o sólido resultante, dissolveu-se em água e alcalinizou-se com bicarbonato de sódio. Extraiu-se a ba se livre com acetato de etilo, lavou-se com uma solução .salina saturada e depois secou-se. A evaporação do solvente proporcionou um resíduo sólido o qual foi dissolvido numa mistura consti tuida por éter dietílico/etanol. A essa solução adicionou-se uma outra solução de HC1 etérea e recolheu-se por filtração o sal precipitado (2,2 g; 66%).
RMN-* 13C (DMSO-dr): b
6,95 (dd,lH), 7,10 (d,lH), 7,65 (d,lH), 7,80 (s,2H), 8,00 (s,lH).
RMN-13C (DMSO-dJ:
o
97.9, 110,8, 114,8, 119,4, 120,7, 123,6, 135,9, 139,2, 156,7,
158.9.
Exemplo 5
Cloridrato de l-etil-2-(benzofuran-2-il)imidazol
R, = CoHc-< - Ro = H
Z 3 z
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de cloridrato de 2-(benzofuran-2-il)imidazol e de brometo de etilo em conformidade com o procedimento do exemplo 2; p.f.= 183-18^0 RMN-1H (DMSO-dg):
1,55 (t,3H), 4,60 (q,2H), 7,45 (t,lH), 7,55 (t,lH), 7,80 (d,lH), 7,90 (d,lH), 7,95 (d,lH), 8,10 (d,lH), 8,20 (s,lH).
RMN- C (DMSO-dr): b
15.4, 44,6, 112,2, 121,0, 123,2, 124,4, 124,9, 127,1, 127,9,
134.4, 140,1, 155,1.
Exemplo 6
Cloridrato de 2-(5-bromo-benzofuran-2-il)imidazol
R^ = H R2 = 5-bromo
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 5-bromo-benzofuran-2-carboxílico em conformidade com os métodos a-e descritos no exemplo 1; p.f.= 280°C.
RMN-1H (DMSO-dg):
7,65 (dd,lH), 7,75 (d,lH), 7,85 (s,2H), 8,10 (s,lH), 8,15 (d,lH).
RMN-13C (DMSO-dg):
109,3, 114,1, 117,1, 121,6, 125,8, 129,9, 130,3, 135,0, 142,5, 154,0.
Exemplo 7
Cloridrato de 2-(5-metoxi-benzofuran-2-il)imidazol .= H R2 = 5-metoxi
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de ácido 5-metoxi-benzofuran-2-carboxílico em conformidade com os métodos a-e descritos no exemplo 1; p.f.= 232-235°C.
RMN-1H (DMSO-dg):
3,80 (s,3H), 7,10- (dd,lH) , 7,40 (d,lH), 7,65 (d,lH), 7,80 (s,2H), 8,10 (s,lH).
RMN-13C (DMSO-dg):
56,0, 104,7, 110,3, 112,7, 116,9, 121,2, 128,3, 135,6, 141,8, 150,0, 157,0.
Exemplo 8
Cloridrato de 2-(5-hidroxi-benzofuran-2-il)imidazol
R^ = H R2 = 5hiãroxi
Preparou-se o composto em epígrafe a partir da
base gerada a partir do cloridrato de 2-(5-metoxi-benzofuran-2-il)imidazol em conformidade com o procedimento do exemplo 4. RMN-1H (DMSO-dJ:
o
7,00 (dd,lH), 7,15 (d,lh), 7,55 (d,lH), 7,80 (s,2H), 8,00 (s,lH).
RMN-13C (DMSO-d,):
b
106,8, 110,3, 112,4, 117,1, 121,1, 128,4, 135,7, 141,2, 149,4, 155,1.
Exemplo 9
Cloridrato de l-etil-2-(6-metoxi-benzofuran-2-il)imidazol
R^ = ^H,-- R^ = 6-metoxi
Preparou-se o composto em epígrafe a partir de cloridrato de 2-(6-metoxi-benzofuran-2-il)imidazol e de brometo de etilo em cobformidade com o procedimento do exemplo 2; p.f:.= =259-261°C.
RMN-1H.(DMSO-dg):
1,50 (t,3Hj, 3,90 (s,3H), 4,50 (q,2H), 7,15 (dd,lH), 7,35 (d,lH), 7,75 (d,lH), 7,85 (d,lH), 7,95 (d,lH), 8,10 (s,lH). RMN-13C (DMSO-dg):
15,4, 44,4, 56,1, 96,0, 112,2, 114,4, 120,1, 120,5, 123,8,' 134,5, 138,8, 156,3, 160,2.
As actividades farmacológicas dos compostos da presente invenção foram determinadas em conformidade com os pro cedimentos a seguir descritos.
Estudos de ligação
A avaliação biológica inicial i dos . e í^-adrenoceptores e das afinidades para o receptor preferencial da imidazolina (IR) e as selectividades no córtex cerebral homogeneizado de rato foram estabelecidas determinando os valores 3
Ki dos compostos que caracterizam o deslocamento da H-prazosi12
3 na e da H-clonidina e também do H-idazoxano em presença de (-)-adrenalina em conformidade com o método de Olmos e colaboradores (J. Neurochem. 1991, 57: 1811-1813).
Este modelo in vitro é particularmente útil pa ra um rastreio inicial que permite estudar a afinidade e a selectividade desses compostos em relação aos receptores da imida zolina. Os valores Ki (nM) dos compostos testados para deslocar de n-idazoxano (4nM) em presença de (-)-adrenalina (10· °) (afi
3 ~ nidade IR), H-clonidina (2 nM) e H-prazosina (0,5 nM) (respec tivamente para a finidade dos í5^- e ^-adrenocéptores) encontram-se agrupados no quadro 1; este quadro indica as afinidades potenciais e as selectividades dos compostos e de dois fãrmacos padrão relativamente a estes receptores.
Além disso foram também avaliadas as afinidades dos compostos da presente invenção para outros receptores por determinação dos valores Ki dos compostos que. quantificam a deslocação da ligaçao de H-pirilamina (1,1 nM.) e H-tiotidma (11,8 nM) em córtex cerebral homogeneizado de cobaias (receptores Hl e H2 da histamina, respectivamente). Constatou-se que os valores Ki para estes compostos são superiores a 10 /1M para os dois subtipos de receptores de histamina.
Actividade in vivo
Actualmente sabe-se que alguns, compostos dda .. presente invenção (Exemplos 1, 2 e 3) exigem uma actividade fun cional in vivo no sistema nervoso central (SCN) tal como o comportamento alimentar nos ratos. Esses compostos induzem um efei to hiperfágico agudo (1-4 horas após a administração intraperitonial de uma dose de 25 mg/kg) em relação ao grupo de controlo (7-10 vezes, P<0,05), o que demontra uma potência inferior ã in duzida pelo idazoxano (10 mg/kg, i.p.) (comparar com quadro 2: ingestão alimentar cumulativa (g/kg de massa corporal) decorridas 1, 2 e 4 horas após a administração intraperitoneal dos com postos e do fármaco padrão idazoxano).
Contudo , o composto do Exemplo 2 foi igualmente tão potente como o composto idazoxano para os receptores da imidazolina de acordo com os resultados obtidos a partir de estudos de ligação, mas muito mais selectivos (comparar cç>m o quadro 1). Estão também indicados os valores dos coeficientes de selectividade IR/&2 ® IR/oC^.
Em consequência estes compostos podem eventual mente possuir um potencial„terapêutico como estimuladores do ape tite e/ou como anti-anoréxicos. Outros dados obtidos em laboratórios diferentes suportam também a existência de um potencial terapêutico dos fãrmacos derivados de imidazolina que actuam so bre os receptores da imidazolina como estimuladores do apetite e/ou como anti-anoréxicos (Jackson e colaboradores, Br. J. Phar macol. 1991 104, 258-262).
Verificou-se que os compostos da presente inven ção não exerciam qualquer acção sobre os receptores da escrotónina.
Por outro lado obteve-se um valor:;aproximado da DLj-θ segundo um teste de Irwin efectuadò em murganhos (4 ani mais, 50% de machos e 50% de fêmeas) em que os compostos da pre sente invenção (todos eles administrados segundo a dose de 100 mg/kg, i.p.) não originaram qualquer óbito durante 72 horas. Deste modo, o valor da DLj-θ aproximado para uma administração intraperitonial em murganhos para o caso destes compostos foi superior a 100 mg/kg.
De acordo com as suas características físicas, químicas e farmacêuticas, os compostos da.presente invenção podem eventualmente ser formulados em formas yádeq,uadas para admi nistração oral, recta.l ou parentérica. As composições para admi nistração oral podem eventualmenté assumir a forma de cápsulas, comprimidos, grânulos ou preparações no estado líquido tais como os elixires, os xaropes ou as suspensões.
Os comprimidos contêm um composto ou um seu sal
não tóxico em mistura com excipientes adequados para a preparação de comprimidos. Esses excipientes podem eventualmente i-ser/i diàuentes inertes tais/como o fosfato de cálcio, a celulose microcristalina, a lactose, a sacarose ou a dextrose; agentes gra nuladores ou desintegradores tais como o amido; agentes aglutinantes tais como o amido, a gelatina, a polivinil-pirrolidona ou a goma de acácia; e agentes lubrificantes tais como o estearatõ de magnésio, o ácido esteárico ou o talco.
As composições na forma de cápsulas podem even tualmente conter o composto ou um seu sal não tóxico misturado com úm diluentecinerte no estado sólido tal como o fosfato de cálcio, a lactose ou o caulino, numa cápsula de gelatina dura.
As composições para administração parentérica podem eventualmente assumir a forma de’preparações estéreis injectáveis tais como as soluções ou as suspensões, por exemplo em água ou em soro fisiológico.
— — Por razoes de conveniência e de exactidao no processo defabrico, as composições são utilizadas vantajosamente sob a forma de unidades de dosagem. Para administração oral a forma de unidade de dosagem contém entre 0,5 e 300 mg e de-pre ferência entre 1 e 100 mg dos compostos ou de um seu sal não tó xico. ATforma parentérica da unidade de dosagem contém entre 1 0,05 e 30 mg de compostos ou de um seu sal não tóxico por 1 ml de preparação.
4>
Quadro 1
| Composto | Afinidade (Ki, nM) | Selectividade | |||
| IR | 2 | 1 | IR/ 2 | IR/ χ | |
| Exemplo 1 | 89 | 100 148 | 36 540 | 1 125 | 410 |
| “Exemplo 2 | 15 | 62 061 | 26 169 | 4 137 | 1 744 |
| Exemplo 3 | 151 | 56 150 | 17 800 | 372 | 118 |
| Exemplo 6 | 117 | 68 350 | 33 258 | 584 | 284 |
| Exemplo 7 | 163 | 98 719 | 4 405 | 605 | 27 |
| Exemplo 9 | 123 | 71 320 | 22 615 | 580 | 184 |
| Idazoxano | 14 | 5 | 91 | 0,4 | 6,5 |
| RX 821002 | 44 902 | 0,7 | ND | 0,00002 | - |
Os resultados são a média de 10 experiências. 0 composto RX 811002 é o derivado de grupo metóxi do idazoxano.
ND: não determinado
Quadro 2
| Compostos | Dose | Tempo (h) | |||
| mg/kg | ,N | 1 | 2 | 4 | |
| Carboximetilcelulose 0,5% | _ . ____k_· í » | 5 | 0,04±0,01 | 0,2±0,5 | 0,6±0,l |
| Idazoxano | 10 | 5 | 3,7 ±1,2** | 5,6±2,1** | 7,4±2,3** |
| Exemplo 1 | 25 | 5 | 3,0±2,0** | 4,0±2,l** | 4,8±2,0** |
| Exemplo 2 | 25 | 5 | 2,7±1,5** | 3,0±l,5 | 3,6±1,4* |
| Exemplo 3 | 25 | 5 | l,3±l,0* | 3,4±1,2* | 3,8±1,2* |
* ** significativo muito significativo
Claims (1)
- Processo para a preparação de derivados de ben zofuranilimidazol de fórmula geral (1) (1) em que o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um gru po alquilo possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono e o símbolo R2 representa um grupo hidroxi ou R^ em que R’2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo possuindo entre 1 e6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono; e dos seus sais terapeuti camente aceitáveis, caracterizado por compreender os dois, passos sucessivos seguintes:- reacção de um composto de fórmula geral (2) (2) em que o símbolo R^ possui as significações definidas antes, o símbolo R representa um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono e o grupo HX representa um ácido,com pelo me nos um equivalente molar de um aminoacetaldeido-dialquil-acetal num solvente polar durante um período de tempo compreendido en• tre 1 e 24 horas e a uma temperatura compreendida entre -5°C e ’ a temperatura de ebulição da mistura de reacção e- ciclização em meio ácido aquoso, durante um período de itempo compreendido entre 15 e 80°C, do composto resultante de fórmula em que os símbolos R' e R representam individualmente um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, para proporcio nar compostos de fórmula geral (1) em que o símbolo R^ represen ta um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa R'2·- 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o primeiro passo ser^efectuado durante 15-17 horas em metanol ao refluxo.- 3a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o segundo passo ser efectuado durante 16-20 horas a uma temperatura entre 40-60°C em solução aquosa de ácido clorídrico a 10%.- 4a Processo de acordo com a reivindicação 1J. para , a preparação de compostos de fórmula geral (1) em que o símbolo * R^ representa um grupo alquilo, caracterizado pelos passos adi18 cionais que consistem no tratamento de compostos de fórmula geral (1) em que o símbolo R^ representa um ãtomo de hidrogénio utilizando uma base num solvente aprótico a uma temperatura com preendida entre -10 e 25°C seguindo-se o tratamento com um haleto de alquilo ou com um sulfonato de alquilo adequado.- 5ã Processo de acordo com a reivindicação .4, caracterizado pelo facto de o primeiro passo ser efectuado com hi dreto de sódio em dimatil-formamida ã temperatura de 0°C.- 6ã Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 4, para a preparação de compostos de fórmula geral (1) em que osim bolo R2 representa um grúpo hidroxi, caracterizado pelo passo adicional de se tratar um composto de fórmula geral (1) em que o símbolo R'2 representa um grupo alcoxi utilizando um agente de desalquilaçao._ 7a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o agente de desalquilação ser seleccionado entre iodeto de trimetil-sililo e ácido bromídrico aquo so.A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 27 de Dezembro de 1991 sob o número91 27430.8.
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