PL170205B1

PL170205B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu PL PL

Info

Publication number: PL170205B1
Application number: PL92297109A
Authority: PL
Inventors: Jesus A G Sevilla; Jose J M Martinez; Fernando B Fernandez; Fernando A G Caballero; Angel M Banos; Rosendo O Vidal; Francesc P Rodas
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-22
Publication date: 1996-11-29
Also published as: AT402071B; RU2068416C1; TNSN92118A1; PL170404B1; NO300841B1; CH685344A5; SE503224C2; PT101158A; ZA929736B; NO925007L; US5310930A; IE73489B1; GB9127430D0; FR2685698A1; FR2685637A1; DK155692D0; ITMI922954A1; FI925755A0; NZ245500A; CA2086137A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru, a R 2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-6 ato- mach wegla albo grupe alkoksylowa o 1-5 atomach wegla, oraz ich terapeutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze prowadzi sie dwa kolejne etapy, a mianowicie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w któ- rym R 2 ma znaczenie wyzej podane, R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a HX oznacza kwas, poddaje sie reakcji z co najmniej jednym rów now aznikiem m olow ym d ialkiloacetalu aminoacetaldehydu, w polarnym rozpuszczalniku, w ciagu 1-24 godzin, w temperaturze od -5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 3, w którym R' i R" oznaczaja grupy alkilowe o 1-4 atomach wegla, a R 2 i HX maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji w wodnym srodowisku kwasowym, w ciagu 1-24 godzin, w temperaturze 15-80°C W ZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu o wysokiej selektywności dla receptorów imidazoliny.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne benzofuranyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych związków. Sole mogą być utworzone zarówno z kwasami organicznymi, jak i nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, propionowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cynamonowy, metanosulfonowy i p-toluenosulfonowy, korzystnie kwas chlorowodorowy.

Szereg pochodnych benzofuranyloimidazoliny jest już opisany w literaturze. Tak np w Indian J. Chem. 1979,18B, 254, opisano związek o wzorze 6. Związek ten był badany pod kątem działania przeciwbakteryjnego i grzybobójczego, przy czym nie wykazywał godnej uwagi aktywności. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 927 023 opisane są związki o wzorze 7, wskazane do leczenia wrzodów żołądka. Ostatnio stwierdzono, ze niektóre substancje antagonistyczne wobec a2-adrenoreceptorów również wykazują powinowactwo do tak zwanych receptorów imidazoliny (patrz np. Laugien i inni, Mol. Pharmacol. 1990, 37,876). Receptory imidazoliny są związane z regulowaniem ciśnienia krwi, modulacją wydzielania insuliny i innymi funkcjami biologicznymi (np. Bousquet i inni, Am. J. Med. 1989, (supp 3C), 105). Ponadto wydaje się, ze pochodne imidazoliny są zdolne do hamowania wydzielania noradrenaliny w aorcie 1 tętnicach płucnych, włączając purynoreceptory P1 i receptory prostaglandyny (np. Gothert i inni, Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1991, 343, 271).

Związki otrzymywane sposobem według wynalazku wykazują powinowactwo do receptorów imidazoliny i bardzo niskie powinowactwo do receptorów a2-adrenergicznych.

Sposób według wynalazku obejmuje w szczególności dwa kolejne etapy: reakcję związków o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a HX oznacza kwas, z co najmniej jednym równoważnikiem molowym dialkiloacetalu aminoacetaldehydu, w polarnym rozpuszczalniku, w ciągu 1-24 godzin, w

170 205 temperaturze od -5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, i cyklizację w kwasowym środowisku wodnym w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze 15-80°C, otrzymanego związku o ogólnym wzorze 3, w którym R' i R oznaczają grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla, a R21 HX mają wyżej podane znaczenie.

W związkach o wzorze 2 symbol R korzystnie oznacza grupę metylową lub etylową, a HX korzystnie oznacza kwas chlorowodorowy. Dialkiloacetal aminoacetaldehydu, z którym związek ten reaguje, stanowi korzystnie dimetylo- lub dietyloacetal. Reakcję prowadzi się korzystnie w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol. Reakcję prowadzi się zwłaszcza w ciągu 15-17 godzin we wrzącym metanolu.

W związkach o wzorze 3 symbole R' i R korzystnie oznaczają grupy metylowe lub etylowe. Związki ogrzewa się korzystnie w temperaturze 40-60°C w ciągu 16-20 godzin w 10% wodnym roztworze kwasu chlorowodorowego.

Związki o ogólnym wzorze 2 można wytwarzać z odpowiednich związków cyjanowych o ogólnym wzorze 4 drogą traktowania alkoholem o wzorze ROH, w którym R ma znaczenie wyżej podane, w obecności kwasu HX. Jako alkohol korzystnie stosuje się metanol, ajako HX stosuje się chlorowodór.

Związki cyjanowe o wzorze 4 można z kolei wytwarzać z odpowiednich kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 5 drogą traktowania środkiem chlorowcującym i następnej reakcji z amoniakiem, po czym prowadzi się odwadnianie za pomocą pięciotlenku fosforu. Kwasy o wzorze 5 otrzymuje się według metody opisanej w J. Am. Chem. Soc. 1952, 73, 872.

Farmakologiczne działanie związków otrzymywanych sposobem według wynalazku określa się na podstawie następujących testów.

Badanie wiązania.

Wyjściową ocenę powinowactwa i selektywności alfai- 1 alfa^-adrenoreceptorów i receptorów imidazoliny (IR) w homogenizowanej korze mózgowej szczurów prowadzi się przez oznaczanie wartości Ki związków w przypadku przemieszczania ³H-prazozyny, ³H-klonidyny 1³H-idazoksanu w obecności /-/-adrenaliny zgodnie z metodą Olmos i inni /J. Neurochem. 1991, 57, 1811-1813/. Ten system in vitro stosuje się korzystnie jako wyjściowy skrining dla badań powinowactwo i selektywności tych związków wobec receptorów imidazoliny

Wartości K, (nM) testowanych związków dla przemieszczania wiązania ³H-idazoksanu (4nM) w obecności /-/-adrenaliny /10’⁶M/ powinowactwo IR/, ³H-klonidyny /2nM/ i ³H-prazozyny /0,5 nM/ / odpowiednio powinowactwo do alfa2- i alfai-adrenoreceptorów/ zebrane są w tabeli 1. Tabela ta wykazuje powinowactwo i selektywność badanych związków oraz dwóch leków standardowych wobec tych receptorów.

Ponadto ocenia się powinowactwo związków otrzymywanych sposobem według wynalazku do innych receptorów przez określanie wartości K, związków dla przemieszczania wiązania ³H-piryłaminy /1,1 nM/ i ³H-tiotydyny /11,8 nM/ w homogenizowanej korze mózgowej świnki morskiej /odpowiednio receptory histaminy Hi i H2/. Wartości K, dla tych związków są wyzsze niż 10 μΜ w obydwu podgrupach receptorów histaminy.

Aktywność in vivo.

Niektóre związki otrzymywane sposobem według wynalazku /przykład I, Π/ wykazują in vivo aktywność funkcjonalną CNS, taką jak zachowanie się szczurów podczas karmienia. Związki te wywołują ostry efekt żarłoczności /po upływie 1-4 godzin po śródotrzewnowym podaniu 25 mg/kg/ w porównaniu z grupą kontrolną /7-10-krotnie, P < 0,05/, który był niższy od wywołanego przez idazoksan /10 mg/kg śródotrzewnowo/, co wykazano w tabeli 2 ilustrującej łączne pobieranie pożywienia /g/kg wagi ciała/ po 1, 2 i 4 godzinach po śródotrzewnowym podawaniu badanych związków 1 standardowego leku idazoksanu.

Tak więc związki te mogą wykazywać działanie terapeutyczne jako środki pobudzające apetyt i/lub środki przeciwdziałające brakowi łaknienia. Inne dane uzyskane w różnych laboratoriach również stwierdzają terapeutyczne działanie leków imidazolinowych wobec receptorów imidazoliny jako środków pobudzających apetyt i/lub przeciwdziałających brakowi łaknienia /Jackson i inni, Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 258-262/.

170 205

Stwierdzono także, ze związki otrzymywane sposobem według wynalazku hamują działanie receptorów serotoniny.

Z drugiej strony uzyskano przybliżoną wartość LD50 na podstawie testu Irwina na myszy /4 zwierzęta, 50% samców i samic/, przy czym związki otrzymywane sposobem według wynalazku /wszystkie w dawce 100 mg/kg śródotrzewnowo/ nie powodowały zgonu w ciągu 72 godzin. Tak więc przybliżona wartość LD50 u myszy dla tych związków jest wyższa niż 100 mg/kg.

Zgodnie z właściwościami fizycznymi, chemicznymi i farmaceutycznymi związki te można przerabiać na postacie nadające się do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Takie kompozycje doustne mogą występować w postaci kapsułek, tabletek, granulek lub preparatów ciekłych, takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny.

Tabletki zawierają związek lub jego nietoksyczną sól w mieszaninie z dodatkami stosowanymi do wytwarzania tabletek. Jako dodatki takie można stosować obojętne rozcieńczalniki, takie jak fosforan wapnia, mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, sacharoza lub dekstroza; środki granulujące i rozkruszające, takie jak skrobia, środki wiążące, takie jak skrobia, żelatyna, poliwinylopirolidon lub guma arabska; oraz środki zwiększające poślizgjak stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk.

Kompozycje w postaci kapsułek mogą zawierać związek lub jego nietoksyczną sól zmieszaną z obojętnym stałym rozcieńczalnikiem, takim jak fosforan wapnia, laktoza lub kaolin w twardej kapsułce żelatynowej.

Kompozycje do podawania pozajelitowego mogą występować w postaci sterylnych preparatów do iniekcji, takich jak roztwory lub zawiesiny, na przykład w wodzie lub solance.

Dla wygody kompozycje korzystnie wytwarza się w postaci dawekjednostkowych. Dawka jednostkowa do podawania doustnego zawiera 0,5-300 mg, korzystnie ^^100 mg związku łub jego nietoksycznej soli. Dawka jednostkowa do podawania pozajelitowego zawiera 0,05-20 mg związku lub jego nietoksycznej soli na 1 ml preparatu.

Tabela 1

Związek	IR	Powinowactwo/K, nM/	Selektywność
Alfa2	Alfat	IR/2	IR/1
Przykład I	89	100148	36540	1125	410
Przykład II	151	56150	17800	372	118
Przykład III	117	68350	33258	584	284
Przykład IV	163	98719	4405	605	27
Idazoksan	14	5	91	0,4	6,5
RX 821002	44902	0,7	ND	0,00002

Wyniki stanowią średnią z 10 doświadczeń. RX 821002 oznacza metoksylową pochodną idazoksanu. ND oznacza nie oznaczano.

Tabela 2

Związek	Dawka mg/kg	N	Czas (h)
1	2	4
Karboksymetyloceluloza 0,5%	-	5	0,04±0,01	0,2±0,05	0,6±0,1
Idazoksan	10	5	3,7±1,2^XX	5,6±2,1^xx	7,4±2,3xx
Przykład I	25	5	3,0±2,0^XX	4,0±2,1^xx	4,8±2,0^X'X
Przykład II	25	5	1,311,(/	3,4±1,2x	3,8±1,2X

x = znamienny xx = wysoce znamienny

170 205

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. W przykładach tych różne związki i związki pośrednie charakteryzuje się za pomocą ich widm NMR na spektrometrze Vanan Gemini 200 przy 200 MHz dla 'H i przy 50 MHz dla ^l3C i podaje się je w ppm w odniesieniu do rezonansu tetrametylosilanu. Temperatury topnienia mierzy się w urządzeniu Buchi do pomiaru temperatury topnienia w szklanych rurkach kapilarnych i są one niekorygowane. Widma IR rejestruje się na IR spektrofotometrze Nicolet 5PC FT.

Przykład I. Chlorowodorek 2-/benzofuran-2-ylo/-imidazolu Ri = H, R2 = H. a/ chlorek benzofurano-2-karbonylu

12,5 ml chlorku tionylu wprowadza się do zawiesiny 20 g kwasu benzofurano-2-karboksylowego w 250 ml bezwodnego benzenu. Mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, po czym pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po usunięciu składników lotnych otrzymuje się żądany chlorek kwasowy w ilości 21,8 g (98%).

b/ benzofurano-2-karboksamid

21,8 g chlorku benzofurano-2-karbonylu wprowadza się w małych porcjach do chłodzonego lodem roztworu amoniaku (200 ml, d=0,9l). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną pozostawia się do uzyskania temperatury pokojowej, przy czym wytrąca się osad żądanego karboksamidu. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 17,8 g (91%) produktu.

IR: (KBr): 1661 cm⁴ ‘H-NMR (DMSO-d6): 7,35 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H)^ 7,70-8,20 (d, 2H).

c/ 2-cyjanobenzofuran g pięciotlenku fosforu wprowadza się do zawiesiny 17,8 g benzofurano-2-karboksamidu w 500 ml bezwodnego toluenu i mieszaninę ogrzewa do wrzenia w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu roztwór znad osadu dekantuje się, a pozostałość ekstrahuje toluenem. Połączone frakcje toluenowe odparowuje się, otrzymując związek cyjanowy w postaci oleju w ilości 10,7 g (68%).

IR: (NaCl): 2231 cm⁴ 'H-NMR (DMSO-d6): 7,45 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).

d/ chlorowodorek metyloimidu kwasu benzofurano-2-karboksylowego

10,7 g 2-cyjanobenzofuranu rozpuszcza się w 150 ml 5M eterowego roztworu HCl i 12 ml metanolu. Uzyskaną mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 4°C w ciągu 48 godzin. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy, otrzymując 13,4 g (85%) produktu.

¹ H-NMR (DMSO-d6): 4,30 (s, 3H), 7,50 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (s, 1H).

e/ chlorowodorek 2-/benzofuran-2-ylo/imidazolu

Roztwór 7,3 g dimetyloacetalu aminoacetaldehydu i 13,4 g chlorowodorku metyloimidu kwasu benzofurano-2-karboksylowego w 135 ml metanolu miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 16 godzin. Następnie mieszaninę odparowuje się do sucha, po czym dodaje się 750 ml 2M kwasu solnego i otrzymaną mieszaninę miesza w temperaturze 60°C w ciągu 16 godzin. Po ochłodzeniu roztwór przemywa się dichlorometanem. Warstwę wodną alkalizuje się wodorotlenkiem sodu, a wolną zasadę ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconą solanką i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się stałą pozostałość, którą rozpuszcza się w eterze dietylowym/etanolu. Do roztworu dodaje się eterowy roztwór HCl i uzyskany osad odsącza się, otrzymując 12,5 g (90%) produktu o temperaturze topnienia 225-227°C.

‘H-NMR (DMSO-Ć6): 7,40 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,20 (s. 1H).

^l3C-NMR (DMSO-Ć6): 110,4, 112,1, 121,2, 123,4, 124,9, 127,6, 127,8, 135,4, 141,1,

155,1.

Przykład II. Chlorowodorek 2-/6-metoksybenzofuran-2-ylo)-imidazolu.

R‘ = H, R2 = 6-metoksy

170 205

Związek ten wytwarza się z kwasu 6-metoksybenzofurano-2-karboksylowego według metod a-e opisanych w przykładzie I. Temperatura topnienia produktu wynosi 245-248°C.

'H-NMR (DMSO-dó): 3,90 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,10 (s, 2H).

ⁱ³C-NMR (DMSO-d6): 56,1,96,2, 110,7, 114,2, 120,6, 120,8, 123,6, 135,6, 140,0, 156,5,

160,4.

Przykład III. Chlorowodorek 2-/5-bromobenzofuran-2-ylo/-imidazolu R1 = H, R2 = 5-bromo

Związek ten wytwarza się z kwasu 5-bromobenzofurano-2-karboksylowego według metod a-e opisanych w przykładzie I. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 280°C.

’H-NMR (DMSO-d6): 7,65 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H),7,85 (s, 2H),8,10(s, 1H), 8,15 (d, 1H). 1’C-NMR (DMSO-d6): 109,3, 114,1, 117,1, 121,6, 125,8, 129,9, 130,3, 135,0, 142,5,

154,0.

Przykład IV. Chlorowodorek 2-/5-metoksybenzofuran-2-ylo/-imidazolu.

R1 = H, R2 = 5-metoksy

Związek ten wytwarza się z kwasu 5-metoksybenzofurano-2-karboksylowego według metod a-e opisanych w przykładzie I. Temperatura topnienia produktu wynosi 232-235°C.

*H-NMR (DMSO-d6): 3,80 (s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8.10 (s. 1H).

^ljC-NMR (DMSO-d6): 56,0,104,7, 110,3, 112,7, 116,9, 128,3, 135,6, 141,8, 150,0, 157,0.

170 205

I ^R1

WZÓR 1

WZÓR 2

WZÓR 3

170 205

R,

R, ⁰ CN

⁰ COOH

WZÓR 4

WZÓR 5

H

WZÓR 6

R

WZÓR 7

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzofuranyloimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla albo grupę alkoksylową o 1-5 atomach węgla, oraz ich terapeutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że prowadzi się dwa kolejne etapy, a mianowicie związek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, R oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, a HX oznacza kwas, poddaje się reakcji z co najmniej jednym równoważnikiem molowym dialkiloacetalu aminoacetaldehydu, w polarnym rozpuszczalniku, w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze od -5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym otrzymany związek o wzorze 3, w którym R' 1 R oznaczają grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla, a R2 i HX mają wyżej podane znaczenie, poddaje się cyklizacji w wodnym środowisku kwasowym, w ciągu 1-24 godzin, w temperaturze 15-80°C
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy etap prowadzi się w ciągu 15-17 godzin we wrzącym metanolu.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że drugi etap prowadzi się w temperaturze 40-60°C w ciągu 16-20 godzin w 10% wodnym roztworze kwasu solnego.