PL171329B1

PL171329B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolonu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL171329B1
Application number: PL92302163A
Authority: PL
Inventors: Giuseppe Bietti; Franco Borsini; Marco Turconi; Ettore Giraldo; Maura Bignotti
Original assignee: Boehringer Ingelheim Italia
Priority date: 1991-07-30
Filing date: 1992-07-30
Publication date: 1997-04-30
Also published as: WO1993003016A1; NO940306L; NO304070B1; PT526434E; IL102665A; CA2114542C; HU211256A9; FI940420A; AU665366B2; IT1251144B; HU9400255D0; EE03070B1; EP0526434B1; HUT70195A; NO940306D0; JPH06509575A; FI111460B; DK0526434T3; KR100263495B1; ATE191910T1

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolonu o wzorze ogólnym I, w którym R 1 i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, chlorowca, trifluorometyl. C 1 - 6 alkil, C 1 - 6 alkilotio, C1-6 alkilotio, C 1 -6 acyl, karboksyl, C1-6alkoksykarbonyl, hydroksy, nitro, grupe amino ewentualnie N-mono lub dipodstawiona grupe C1 -4 alkilowa, C 1 -6 acyloam ino, C 1 -6 alkoksykarbonyloamino, grupa karbamoilowa ewentualnie N-mono lub dipodstawiona g r u pa C 1 -4 alkilowa, grupe cyjano, C1-6alkilosulfinyl, C1-6alkilosulfonyl, aminosulfonyl ewentualnie N-mono lub dipodstawiony C 1 - 4 a l k i l e m , grupa aminosulfonyloamino ewentualnie N-mono lub dipodstawiona grupa C1-4alkilowa grupa aminosulfonylo-amino; R3 oznacza w odór, C 1 -6 alkil, C2-6alkenyl lub C2-C6 ,alkiny l, B oznacza prosty lub ro z g a e ziony, nasycony lub nienasycony C2-6alkil, m, n oba oznaczaja, niezaleznie liczbe calkowita od 1 do 3; R4 oznacza grupe fenylowa naftylowa benzodiooksanylow a lub pirymidynylowa przy czym kazda grupa jest ewentualnie podstawiona jednym lub wiecej podstawnikiem, takim jak halogen, trifluorometyl, cyjano, C1-3alkoksy, C 1 -4 alkil i ich soli addycyjnych z kwasem znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym (II) w którym G oznaczaR 3 lub grupe ochraniajaca a R1, R2, R3 i B m aja znaczenie podane powyzej, X oznacza grupe odszczepialna poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym (III), w którym m, n i R4 maja znaczenia podane wyzej, w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze w zakresie od 0° do 150°C. a gdy G oznacza grupe odszczepialna to usuwa sie ja podczas procesu albo w wyniku dzialania kwasami lub lugiem , z wytworzeniem zwiazku, w którym R3 oznacza H 1 ewentualnie otrzymany zwiazek zamienia sie w wyniku alkilowania w inny zwiazek o wzorze I. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych farmakologicznie czynnych pochodnych benzimidazoionu i jego soli addycyjnych z kwasem. Nowe związki wykazują ośrodkową aktywność serotonergiccznąi sąprzydatne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układunerwowego (CNS).

Wiadomo, że 1A i 2 receptory serotonergiczne (5-HTia i 5-HT₂) są ważne dla wielu funkcji w ciele zwierząt. Na przykład, zmieniona funkcja tych receptorów jest związana z genezą i/lub leczeniem lęków, depresji, psychoz, zakłóceń snu i odżywiania, organicznych chorób umysło-wych i zmian ciśnienia krwi. Mimo wyraźnego udziału receptorów 5-HTia w takiej olbrzymiej liczbie przypadków patologicznych, nie jest jasne, dlaczego na przykład, pewne związki działające na receptory 5-HTia daaąu ludzi preferencyjne działania anksiolityczne, podczas gdy inne mają preferencyjne działania obniżania ciśnienia. To samo dotyczy antagonistów 5-HT2. Jest to prawdopodobnie spowodowane, na razie nieznaną., heterogenną charakterystyką receptorów 5-HTia i 5-HT2. Dlatego jest możliwe, że związki działające na receptory 5-HTia i 5-HT2 mogą wywierać różnorodne działania terapeutyczne u łudzi.

Opis patentowy Wielkiej Brytanii GB 2023594 opisuje klasę 1-podstawionych alkilo-4-(3-trifluorometylotiofenylo)-piperazyn, które mogą zawierać jako podstawnik grupy alkilowej, ewentualnie 3 -podstawione ugrupowanie benzimidazolonu. Stwierdzono, że związki te wykazują aktywność względem ośrodkowego układu nerwowego, co wykazano za pomocąprób dotyczących zachowania się myszy.

Ugrupowanie benzimidazolonu zastosowano także jako charakterystyczny podstawnik podczas wytwarzania różnych strukturalnie klas związku wykazujących aktywność względem ośrodkowego układu nerwowego. Przykłady można znaleźć w opisach patentowych BE nr 904 945, US nr 4 954 503 i EP nr 200 322.

Opis patentowy US 3 472 854 przedstawia piperazyny podstawione benzimidazolilo niskim alkilem, które sąprzydatne m. in. jako leki uspokajające.

Opis patentowy EP nr 0376607 wskazuje pochodne piperyzynylobutyloindolu, włącznie z 2-indolonami, które wyka^ująośrod^ową aktywność serotonergiczną z preferencją do subtypu receptora 5-HTia Obecnie przeprowadziliśmy syntezę i to jest przedmiotem niniejszego wynalazku, nowej klasy strukturalnie różnych związków wykazujących powinowactwo do receptorów 5-HTi_A i 5-HT2. Te nowe związki mogą być użyteczne w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego (CNS), takchjak choroby psychiczne z kręgu cyklofrenii (np. depresja lub zaburzenia dwubiegowe), lęk, zaburzenia snu i zaburzenia płciowe, psychoza, sknizofrenia, zaburzenia osobowości, organiczne zaburzenia umysłowe i zaburzenia umysłowe wieku dziecięcego, agresywność i pogorszenie pamięci związane z wiekiem.

Ponadto możne je stosować w zaburzeniach sercowo-naczyniowych, takich jak nadciśnienie i zakrzepica.

Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze ogólnym (I),

171 329

ΓΛ ⁿd

-(CH,

N-R, r₂

2'

CD w którym

R_ i R₂ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, chlorowca, trifluorometyl, C, -.alkil, Cj-alkoksyl, C,.₆alkilotio, C,-acyl, karboksyl, Cj-alkoksykarbonyl, hydroksy, nitro, grupę amino ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupę C₁-₁alkilc wą, ugę,-C j_-acyloaminio Cj-alkoksykarbonyloamino, grupa karbamoilowa ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupą Cj-alkilową, grupę cyjano, C_.₆alkilosulfinyl, C_-alkilosulfonyl, aminosulfonyl ewentualnie N-mono lub dipodstawiony Cj-alkilem, grupa aminosulfonyloaminowa ewentualnie Nmono lub dipodstawioną grupą Cj-alkilową, grupa aminosulfonyloaminowa,

R3 oznacza wodór, C__₆alkil, C_?—alkenyl lub C2-C₆alkinyl,

B oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony C^-alkil, m, n oba oznaczają niezależnie liczbę całkowitą od 1 do 3,

R4 oznacza grupę fenylową, naftylową, benzodioksanylową lub pirymidynylową, przy czym każda grupa jest ewentualnie, podstawiona jednym łub więcej podstawnikiem, takim jak halogen, trifluorometyl, cyjano, C__₃alkoksy, C_Malkil i ich soli addycyjnych z kwasem.

Do zastosowań farmaceutycznych można stosować związki o wzorze ogólnym (I), jako takie lub w postaci ich tautomerów albo fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Określenie “sole addycyjne z kwasami” obejmuje sole nieorganicznych lub organicznych kwasów. Fizjologicznie tolerowanymi kwasami organicznymi, które można użyć do tworzenia soli, są np. kwas maleinowy, cytrynowy, winowy, fumarowy, metanosulfonowy, octowy, benzoesowy, bursztynowy, glikonowy, izetionowy, glicynowy, mlekowy, jabłkowy, śluzowy, glutaminowy, amidosulfonowy i askorbinowy. Odpowiednim, kwasem nieorganicznym może być kwas solny, bromowodorowy, azotowy, siarkowy i fosforowy.

Niektóre ze związków o wzorze (I) według niniejszego wynalazku zawierają centra chiralne lub prochiralne i z tego powodu mogą istnieć w różnych postaciach stereoizomerycznych, włącznie z enancjomerami typu (+) i (-) lub ich mieszaninami. Niniejszy wynalazek dotyczy zarówno indywidualnych izomerów jak i ich mieszanin.

Należy przyjąć, że gdy występujamieszaniny izomerów optycznych, to możnaje rozdzielić klasycznymi metodami rozdzielania opartymi na różnicach ich właściwości fizykochemicznych, na przykład w wyniku frakcjonowanej krystalizacji ich soli addycyjnych z kwasem, z odpowiednim kwasem optycznie czynnym, lub w wyniku rozdzielania chromatograficznego przy użyciu odpowiedniej mieszaniny rozpuszczalników. .

Gdy w związkach o wzorach (I) R_, R₂ i R3 oznaczają grupę Cj-alkilową, to grupy takie mogą mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony. Typową grupą tego rodzaju może być grupa metylowa, etylowa, n-propylową, i-propylowa, n-butylowa, t-butylową, n-heksylowa, 2-metylopentylowa itp. Określenie halogen oznacza fluor, chlor i brom, a zwłaszcza fluor i chlor. Gdy R_ i R2 oznaczają grupę Cj-alkoksy, to grupą tą może być na przykład grupa metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksyloksy. Gdy R_ i R2 ozaczają grupę C_-jacyloksy, to grupą tą może być na przykład grupa acetoksy i propionyloksy. Gdy B oznacza prostą lub rozgałęzioną, nasyconą lub nienasyconą grupą C₂.6ałkilową, to grupą tą może być na przykład grupa etylowa, propylowa, butylowa, heksylowa, 2-metylopropylowa, 2-butenylowa.

171 329

Gdy m i n oznaczają liczby całkowite od 1 do 3, to we wzorze I tworzy się nasycony heterocykliczny pierścień 5-7-członowy, taki jak piperazyna, imidazolidyna, diazepina. '

Korzystnymi związkami według wynalazku są te związki, w których B oznacza prosty, nasycony C^alkil, zaś m i n oznaczają liczbę całkowita 2. R₄ oznacza podstawiony pierścień fenylowy, w którym podstawniki są wybrane z grup metoksy, chlor i trifluorometyl.

Przedmiot wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym I polegający na reakcji związku o wzorze ogólnym II.

R₂

(II) w którym

G oznacza R3, lub oznacza grupę ochraniającą, wybraną z następujących grup jak alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aryloalkenyl, alkiloalkenyl, korzystnie etoksykarbonyl, α-metylowinyl, α-fenylowinyl, R_b R2, R3 i B mają znaczenie podane powyżej, zaś X oznacza grupę odszczepialną takąjak halogen, metanosulfonian lub 4-metylobenzenosulfonian, ze związkiem o wzorze (III),

HN l CH₂) ^an-r₄ lCH₂}_n-x' (III) w którym

R4, m i n mają znaczenia podane powyżej. Korzystnie jako grupę ochraniającą G stosuje się w sposobie, grupę etoksykarbonylową, α-fenylowinylową lub α-metyiowinylową, a jako grupę odszczepialnąX stosuje się halogen, metanosulfonian lub 4-metylobenzosulfonian. Reakcję można dogodnie prowadzić w takich rozpuszczalnikach, jak alkohole, ketony, benzen, octan etylu, acetonitryl, dioksan, chloroform, dimetyloformamid w temperaturze w zakresie od 0°C do 150°C, korzystnie w temperaturze 5°C lub w temperaturze wrzenia danego rozpuszczalnika. Może być celowa obecność akceptora kwasu, takiego jak węglan sodu, trietyloamina itp. Gdy G oznacza ochraniającą grupę alkoksy lub aryloksy, to można ją albo dogodnie usunąć podczas procesu lub też można się jej pozbyć w wyniku następnego działania wodnym roztworem ługu, takim jak rozcieńczony wodorotlenek sodu, rozcieńczony wodorotlenek potasu, węglan sodu lub potasu, wodorowęglan sodu łub potasu; w wypadku, gdy G oznacza grupę aryloalkenylową lub alkiloalkenylową, to można ją usunąć w wyniku następnego działania kwasami, takimi jak wodny roztwór kwasu solnego lub siarkowego; w każdym wypadku otrzymuje się produkty o wzorze ogólnym (I), w którym R3 oznacza wodór.

Związki o wzorze ogólnym (II) stosowane jako substancje wyjściowe w wyżej wymienionym procesie, można wytworzyć w wyniku reakcji związku o wzorze ogólnym (IV),

171 329

(IV) w którym

R_1;, R₂- i G mają znaczenia podane powyżej, z dihalogenkiem akalu lub haloalkrnolem wobec silnej zasady, takiej jak wodorek sodu w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid lub stałego wodorotlenku potasu w dimetyloformamidzie w temperaturze w zakresie od 20°C do 100°C, lub w obecności wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu lub potasu, w obecności organicznego rozpuszczalnika nierozpuszczalnego w wodzie, takiego jak chlorek metylenu, benzen lub toluen i w obecności katalitycznej ilości katalizatora przenoszenia faz, takiego jak czwartorzędowa sól amoniowa, w temperaturze w zakresie od 20° do temperatury wrzenia danego rozpuszczalnika. W wypadku użycia haloalkanolu, grupę hydroksylową w otrzymanym produkcie zamienia się na metanosulfonian lub 4-metylobenzenosulfonian, w wyniku działania chlorkiem metanosulfonylu lub chlorkiem 4-metylobenzenosułfonylu, uzyskując związek o wzorze ogólnym III. Z kolei, związki o wzorze ogólnym IV można wytwarzać sposobami podanymi w literaturze, takimi jak opisane przykładowo w J. Org. Chem. 38, 3498-502 (1973). Należy przyjąć, że związki o wzorze ogólnym I zawierające grupę R_b R₂, R₃ i R4, mogą służyć do uzyskania innych grup R_bR₂, R3 i R4, które są użytecznymi nowymi związkami pośrednimi. Niektóre z takich przemian mogą zachodzić także w związkach pośrednich dla związków o wzorze ogólnym I.

Niektórymi przykładami takich konwersji, które oczywiście nie wyczerpują wszystkich możliwości, są następuj ące przykłady:

1) grupę nitrową można zamienić w grupę aminową w wyniku redukcji,

2) grupę aminową można zamienić w grupę C₁_₆acyloaminową w wyniku acylowania odpowiedniej pochodnej kwasu karboksylowego,

3) grupę aminową można zamienić w grupę C₁-alkilo-N-mono lub N-dipodstawioną w wyniku alkilowania,

4) grupę aminową można zamienić w grupę C^alkoksykarbonyloaminową w wyniku reakcji z odpowiednią reaktywną monoestrową pochodną kwasu C ^alkilowęglowego,

5) grupę karboksylową można zamienić w grupę C-alkoksykarbonylową lub Cj.₆alkoksykarbamylową, ewentualnie, w C₁_₄alkilo-N-mono lub N-dipodstawioną grupę, w wyniku reakcji odpowiedniej reaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego z odpowiednimi alkoholami i aminami,

6) grupę karbomylową można zamienić w grupę cyjanową w wyniku dehydratacji,

7) grupę Cj-jalkilotio lub grupę Cj^alkilosulfinylową można zamienić w grupę Cj^alkilosulfinylowąlub C^alkilosulfonylową w wyniku utlenienia,

8) aromatyczny wodór można zamienić w grupę nitrową w wyniku nitrowania,

9) wodór można zamienić w halogen w wyniku halogenowania,

10) produkt o wzorze ogólnym I, w którym R3 oznacza wodór, można zamienić w produkt o wzorze I, w którym R3 oznacza C ]alkil, C^alkenyl, C₂_alkinyl w wyniku alkilowania odpowiednim halogenkiem alkilu wobec silnej zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, wodorek sodu lub potasu, t-butanolan potasu w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub tetrahydrofuran w temperaturze od 20°Ć do 100°C. W wyniku użycia stężonych wodnych roztworów wodorotlenku sodu lub potasu reakcję można dogodnie wykonać wobec nierozpuszczalnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chlorek metylenu, w obecności katalizatora przenoszenia faz, takiego jak odpowiednia czwartorzędowa sól amoniowa w temperaturze od 20°C do 50°C.

171 329 *7

11) trzeciorzędową grupę aminowa można zamienić w czwartorzędową amoniową pochodną w wyniku reakcji z odpowiednim środkiem alkilującym, takim jak bromek metylu lub jodek metylu.

Takie transformacje są dobrze znane fachowcom w tej dziedzinie.

Związki o wzorze ogólnym (!) mogaewentualnie być zamienione w wyniku działania kwasów nieorganicznych i organicznych w nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem, na przykład takimi zwykłymi metodami, jak poddawanie tych związków reakcji jako zasad z roztworem odpowiedniego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykładami nietoksycznych fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, sątakie utworzone np. z kwasem solnym, azotowym, siarkowym, maleinowym, fumarowym, cytrynowym, winowym, metanosulfonowym, octowym, benzoesowym, bursztynowym, glikonowym, mlekowym, glicynowym, jabłkowym, śluzowym, glutaminowym, izotienowym, fosforowym, askorbinowym i amidosulfonowym. Szczególnie korzystny jest kwas solny, maleinowy i fumarowy.

Szczególnie korzystnymi związkami według niniejszego wynalazku są następujące związki:

1-[2-(4-(3 -toifiuoiOiiietylofenylojpiperazyu-l-ylojetyioj -2,3 -dihydrO-1H-benzimidazoI-2-on (związek 3)

1-[4-4-3-cWorofenylo)piperazyn-1-ylo)butyło]-2,3-dihy&o-1H-beiKmdazDl-2-on (związek-4)

1-[4-(4-(3-trifluorometylofenylo)piperazyn-1-ylo)butylo]-2.3-dihydro-1H-benzimidazo-2-on (związek 8)

1-[4-(4-(3-trifluorometylcfenylo)piper;azyn-1-ylo)butylo]-3-metylo-2,3-dihydro-1H-be nzimidazol-2-on (związek 9)

-[4-(4-(3-trifluorcmetylcfenylc)piperazyn-1 -ylc)butylc]-3-izopropylc-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on (związek 15)

- [3 -(4-(3 -triflucrometylcfenylo)piperazyn-1 -ylć)propylo]-2,3 -dihydro-1 H-benarniicOizol-2-on (związek 18)

6-metoksy-1 -^-^-(ZMrifluorometylofenyl^piperazyn-1 -ylo)butylo]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol^-on (związek 25)

- [4--4-- ( l-ndiyloCpiperrαyn---γ1ο)ό\ΐγ1ο]-2,3--ΠΗνώΌ-1 H-benzimidazcl-2-cn (związek 30).

Jak wspomniano powyżej, nowe związki o wzorze (I) według niniejszego wynalazku wykazują ciekawe właściwości farmakologiczne, dzięki swej aktywności względem serotonergicznych receptorów ośrodkowego układu nerwowego, a zwłaszcza receptorów podtypów 5-HT_A i 5-HT₂. Z tego powodu nowe związki są użyteczne w zapobieganiu i w leczeniu zaburzeń, w których występuje zmiana funkcjonalności- receptorów 5-HT1 a i 5-HT₂, jak wspomniano powyżej. Profil biochemiczny i farmakologiczny związków według niniejszego wynalazku zbadano, oceniając ich powinowactwo do receptorów 5-HT1A i 5-HT„ i stwierdzono ich skuteczność: a) w wywoływaniu dobrze znanego zespołu behawioralnego wywołanego stymulacją receptorów 5-HT _u i b) przez ocenę antagonizmu w stosunku do zespołu behawioralnego wywołanego przez chipacynę stymulującą receptory 5-HT₂.

BADANIA WIĄZANIA RECEPTORÓW

Badania wiązania receptorów 5-HT 1 a i 5-HT₂ wykonano w celu oznaczenia powinowactwa badanych związków.

RECEPTOR 5-HT1A

- Przygotowanie tkanki.

Zastosowano szczury (samce, Spraąue Dawley, 200-250 g). Hipokamp tych zwierząt homogenizowano w 10 objętościach lodowato zimnego buforu TRIS (pH 7,4). Homogenat rozcieńczono w stosunku 1:400 (obj./wag.) w tym samym buforze, aby uzyskać końcowe stężenie białka około 200 pg/ml, przesączono i inkubowano w temperaturze 37°C w ciągu 10 minut przed użyciem.

- Test wiązania

Doświadczenia nad przemieszczaniem wykonano inkubując homogenat (980 pl) wobec [³H]-80H-DPAT (1,0-1,5 nM) (10 pl) i przy różnych stężeniach badanych związków rozpuszczonych w buforze próby (10 pl) w temperaturze 30°C w ciągu 15 minut (końcowa objętość: 1 ml).

171 329

Niespecyficzne wiązanie oznaczono wobec i 00 uM 5-HT (j 0 μ!). Oddzielenie [3H]-80HDPAT, wolnego od związanego przez receptor, wykonano metodą filtracji (GF/B filtry, Whatman). Występującą radioaktywność zliczano metoda cieczowej spektrometrii scyntylacyjnej.

- Analiza danych

Wartości powinowactwa (Ki) .związków otrzymywano przez analizę regresji nieliniową metodą najmniejszych kwadratów na podstawie modelu jednego wiążącego miejsca. Wartości poprawiano na podstawie zajętości radioligandu na receptorach według równania: Ki = IC_5o/(1 + [C]/K_D), w którym [C] i Kd oznaczają, odpowiednio, stężenie i stałą dysocjacji stosowanego radioligandu ([³H]-8-OH-DPAT). ~

RECEPTOR 5-HT₂

- Przygotowanie tkanki

Zastosowano szczury (samce Spraque Dawley, 200-250 g). Kory mózgu homogenizowano w 1(0 objętościach lodowato zimnego 0,32 M roztworu sacharozy. Po odwirowaniu homogenizatu (i 000 x g 1ο minut) supernatant wirowano ponownie przy -8 000 x g, w ciągu 15 minut. Uzyskaną granulkę zawieszono ponownie w JO objętościach 50 mM buforu TRIS (pH 7,-), inkubowano w temperaturze 37°C w ciągu 1ο minut i ponownie wirowano przy -8 000 x g w ciągu -5 minut. Pozostałość ponownie zawieszono w 10 objętościach 50 mM TRIS (pH 7,-).

t -Test wiązania

Tkankę rozcieńczano 1:100 (wag./obj.) w 50 mM buforu TRIS (pH 7,-), aby uzyskać końcowe stężenie białka około 200 μm/ml.

Doświadczenia nad przemieszczaniem wykonano inkubując homogent (980 μθ wobec [³H]-Ketanseryny (0,5-1,0 nM) (10 μ^ i przy różnych stężeniach badanych związków rozpuszczonych w buforze próby (10 μ^ w temperaturze 30°C w ciągu 15 minut (końcowa objętość: 1 ml).

Niespecyficzne wiązanie oznaczono wobec 100 μM Methysergide (10 μθ. Oddzielenie [³H]-Ketanseryny, wolnej od tej związanej przez receptor, wykonano metodą filtracji (GF/B filtry, Whatman). Występującąradioaktywność zliczano metodą cieczowej spektrometrii scyntylacyjnej.

- Analiza danych

Wartości powinowactwa (Ki) związków otrzymywano przez analizę regresji nieliniową metodą najmniej szych kwadratów na podstawie modelu jednego wiążącego miejsca.

Wartości poprawiano na podstawie zajętości radioligandu na receptorach według równania: Ki = IC5o/(1 + [CJ/K_D), w którym [C] i K_D oznac:zaćą odpowiednio, stężenie i stałą dysocjacji stosowanego radioligandu ([³H]-Ketanseryna).

Wyniki- kilku związków, według niniejszego wynalazku, na powinowactwo do receptorów 5-HT_lA i 5-HT2 są przedstawione w tabeli 1.

Tabela 1

Powinowactwo do receptorów 5-HT ia oraz 5-HT2

\| Związek	Ki (nM)
5-HTia	5-HT2
1	13	36
Λ □	50	133
4	74	1,4
8	53	9,5
9	23	14
10	5	30
15	80	20
17	30	8
18	25	4
22	15	15
24	12	65
25	100	25
30	10	7

H 329

Badania na zwierzętach

Zespół behawioralny

Ten zespół, który wiąże sie ze stymulacja receptorów 5-HT,. i który opisali Goodwin i Breen (1985), obejmuj e płaską podstawę, deptanie nogą przednią i odwodzenie kończyny tylnej. Kontrolne zwierzę nie wykazuje tego modelu behawioralnego. Test polega na podawaniu związku i rejestrowaniu występowania wymienionych powyżej objawów w ciągu 50 minut oraz na dawaniu oceny punktowej. Wyniki podano jako sumę wymienionych ocen dla każdego szczura (tab. 2).

Tabela 2

Wywoływanie zespołu związanego z 5-HTia

Związek	Dawka mg/kg/ip	Całkowita ocena w punktach
Podłoże	-	0
1	a	7,3 ± 0,9
3	26	5,3 ± 1,2
4	8	0,8 ±0,5
	16	3,3 ±1,0
i 8	8	3,0 ±2,7
9	8	2,0 ± 0,6
10	8	3,0 ± 0,4
17	8	1,5 ±0,7
	32	10,3 ±2,9
18	16	3,8 ±2,2
	32	12,0 ± 3,2
I 22	32	3,8 ±1,3
24	8	4,3 ±1,1
\| 25	8	2,0 ± 1,2

Wartości są wartościami średnimi ± s.d. (odchylenie standardowe) dla 4 szczurów. Antagonizmów drgań głowy wywołanych przez Chipacynę (2-( l-piperazynyloj-chinolina). Drgania głowy zależą. od stymulacji receptorów 5-HT2 (Goodwin i Green, 1985). Test polega na podawaniu związku zwierzętom leczonym Chipacynąi punktowej ocenie liczby drgań głowy w ciągu 20 minut (tabela 3).

Tabela 3

Dawka związku (ID50), która antagonizuje zespół wywoływany przez chipacynę (2-(1-piperazynylo)-chinolina)

Związek	1D50 pq/kg/ip
1	720
0 3	489
4	250
8	385
9	1720
10	3300
17	178
18	170
22	8200
24	102
25	1420

Kompozycje farmaceutyczne zawierające jako aktywny składnik co najmniej jeden związek o wzorze (I), lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem, łącznie z jednym lub więcej farmaceutycznymi nośnikami, rozcieńczalnikami lub podłożami. W celu

171 329 podawania farmaceutycznego można związki o wzorze ogólnym (I) i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem wprowadzać do preparatów farmaceutycznych w postaci stałej, ciekłej lub lozpylouej. Kompozycje te mogąna przykład występować w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego i pozajelitowego lub do inhalacji nosa. Korzystnymi postaciami są na przykład kapsułki, tabletki, powlekane tabletki, ampułki, czopki lub spray do nosa.

Aktywne składniki można wprowadzać do podłoży lub nośników, stosowanych zwykle w kompozycjach farmaceutycznych, takich jak talk, guma arabska, laktoza, żelatyna, stearynian magnezu, skrobia kukurydziana, podłoża wodne lub niewodne, poliwinylopirolidon, półsyntetyczne glicerydy kwasów tłuszczowych, chlorek benzalkonu, fosforan sodu, EDTA, polisorbat 80.

W celu zwiększania rozpuszczalności związków o wzorze ogólnym (I) lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem można dodawać surfaktanty, niejonowe surfakanty, taki jak PEG 400, cyklodekstryny, półtrwałe polimorfy, obojętne absorbenty, takie j ak bentonit. Ponadto można stosować pewne techniki, na przykład przez wytwarzanie mieszanin οιι^οίΗ-ϊΓΖ'ΓΤ,Λ'ττ·/··!» i/|nU o+oKrnC <7iunarin «τι vr‘ Wua ivoiU, nu piL n , :r«1^1 1+1τ πλι·Κι+ι J ηΛ^ιη^Λ^τττ pru-tuu. νχαoutUHU, oamaiuZj, kwasu bursztynowego, lub fizycznie modyfikowanych postaci przez użycie polimerów rozpuszczalnych w wodzie, PVP (poliwinylopirolidonu), PEG 4000-20000.

Kompozycje przygotowuje się korzystnie w postaci jednostek dawkowania, przy czym każda jednostka dawkowania może dogodnie zawierać od 0,01 mg do 100 mg, a korzystnie od 0,1 do 50 mg. Następujące przykłady przedstawiają wytwarzanie nowych związków według niniejszego wynalazku, jednakże ' wynalazek nie ogranicza się do szczególnych, podanych poniżej przykładów.

Przykład I. 1-[4-(4-(2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo)butylo]-2.3-dihydro-1Hhenzimidazol^-on (związek 1)

Mieszaninę 1-(4-cnlorobutylo)-2,3-dihycŁro-1H-benzlmidazol-2-onu (2 g) i 2,03 g chlorowodorku 1-(2-metoksyfenylo)piperazyny z węglanem sodu (1,88 g) i jodkiem potasu (0,01 g) w alkoholu absolutnym (100 ml), ogrzewano pod refluksem w ciągu 18 godzin. Po odsączeniu soli nieorganicznych i odparowaniu rozpuszczalnika, rozpuszczono pozostałość w rozcieńczonym HCl i przemyto octanem etylu. Fazę wodną silnie zalkalizowano za pomocą 30% NaOH, a wydzielony produkt ekstrahowano octanem etylu. Po usunięciu wody odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano białe ciało stałe; poddano je działaniu eteru dietylowego, odsączono i rekrystalizowano z izopropanolu. Otrzymano 2,1 g pożądanego produktu. T.t. 160-161°C.

Analiza

C22H₂₈N2N₂ Znaleziono (%) C 69,00 H7,44 N 14,15

Obliczono (%) C 69,45 H 7,42 N 14,73 'HNMRCCDCb) 9.82 (s, 1H), 7.1-6.7 (8H), 3.93 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.1-2.9 (4H), 2.8-2.5 (4H), 2.45 (t, 2H), 1.9-1.4 (4H).

Postępując opisanym powyżej sposobem i stosując odpowiednie pochodne benzimidazol2-onu i arylopiperyzyny można wytworzyć następują_Łce związki:

1-[4-(3 -(3 -cnlorofenylo)piperazyn-1 -ylo)propvlol -2.3 -dihydro-1 H-benz.imid^ol-2-on (związek 2)

Dichlorowodorek (izopropanol)

T.t. 165-170°C.

Analiza

C2H23CIN4O-2HCl Znaleziono (%) C 53,48 H5,71 N 12,39

Obliczono (%) C 54,13 H 5,68 N 12,62 ^łH NMR (D.MSO-d₆/CDCl₃ 5:2) 11.09 (b, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.3-6.7 (8H), 4.71 (s, 1H DO), 3.94 (t, 2H), 4.1-3.0 (10H), 2.26 (m, 2H).

171 329

- [2-(4-(3 -tπfiuorometvłofenvło')piperazvn-1 -vło)etykii-2.3 ^1 H-be^pz^:^mL^dćz^o!-^2^-^on.

(związek 3)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 230-231°C.

Analiza

C^H^N^O-HCl Znaleziono (%) C 56,37 H 5,20 N 12,13

Obliczono (%) C 56.27 H 5,20 N 13,13

1HNMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11.09 (b, 1H), 11.04 (s, 1H), 7.5-6.9 (8H), 4.36 (t, 2H),

4.1-3.1 (10H).

1-f4-(4-(3-chlorofenyło)plperazyn-1-yło)butyłol-2.3-tdhy^dro-1 H-benzimtdazol-2-on (związek 4)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 217-220°C.

Analiza ^₂_H25C1N4O2HCł Znaleziono (%)

Obliczono (%) lrr(n<n mwan J c.os 1 1 λι

Xi J .() 1

C 54,87 C 55,09 id 1TT\ 1Λ

H 5,87 N 12,34

H5,94 N 12,24

Q-l C 1ΤΤΊ Ί T r O ί OT T\ ,χδ \a, ni/, u-u.o VOJ4J,

TT\ in.,

4.0-3.8 (4H), 3.5H(d, 2H), 3.0.3.0 (6H), 1.9-6.6 44H).

-[4-(4-(pirymidyn-2-yło)piperazyn-1 -ylo)butylo]-2,3 -dihydro-1 H-benzimi dazol-2-on (związek 5)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 237-242°C.

Analiza

Cig^^O^HCl Znaleziono (%) C 53,37 (T 6,34 N 19,51

Obliczono (%) C 53,65 H6,16 N 19,76 ’H NMR -CDCl,) 9.75 -s, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.2-6.9 (4H), 6.47 -m, 1H), 4.1-3.7 (6H), 2.7-2.4(6H), 2.1-1.5 (4H).

Widmo wykonano dla związku w postaci wodnej zasady.

- Γ5-(4-(3 -chlorofenylo)piperazyn-1 -ylo)etylo]-5,3 -dihydro-1 H-benzirnidazol-2-on (związek 6)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t 230-231^<!C.

Analiza

C₁₉H5lCΠN4O5HCł Znaleziono (%) C 53,39 (6 5,64 N 13,06

Obliczono (%) C 53,10 H5,39 NT 13,04

Ή NMR (DMSO-4) 11.10 (b, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.1-7.0 (4H), 6.87 (d, 1H), 4.32 (t, 1H), 4.1-3.0 (10H).

1-[5-(4-(2-metoksyflnylo)piperazyn-I-ylo)etylo]-5.3-dihydro-1H-blnzimidazoł-2-on (związek 7)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 541-545⁰C.

Analiza

C5oH54N4O5·2HCl Znalezóono (%T C 56,00 H6,44 N 1^,99

Obliczono (%) C 56,47 (6^,16 N 13,17 ’H NMR (DMSO-d6'CDCl3 5:2) 11.0 (b, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.4-6.7 (9H), 4.35 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.0-2.9 (10H).

I-|4-(4-(3-trifluoromltylo-fenylo)piperazyn-I-yloeltylo]-2.3-dihydro-IH-blnzimidazoł-5-on (związek 8) t.t. 114-115°C.

Analiza

C55H55F3N4O ΖΜ^ζίοηο %). C ^^^^9 H6,18 N 3,,11

Obliczono (%) C 6346 H6,22 N 32^,99 ‘H NMR (CDCl,) 10.16 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.2-7.0 (7H), 3.94 (t, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.0,1.6 (4H).

171 329

-{4-(4-(3-trifluorometyłofenyło)piperazyn-1 -ylo)butylo]-3-metylo-2.3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on (zWlązcK 9)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 215-216°C.

Analiza

HCl Znaleziono (%) C 58,19 H6,20 N 12,14

Obliczono (%) C 58,91 H 6,02 N 11,95 ^!H NMR (DMSO-d^/CDClj 5:2) 10.82 (b, 1H). 7.54-6.9 (8H), 3 90 (t,2H), 3.36 (s, 3H),

4.1-3.0 (10H), 2.0-1.6 (4H).

1-Γ3-(4-(2-metoksyfen·vlo)piperazyn-1-yło)propyło]-2.3-dlhydro-1H-benz.imida-zoł-2-on (związek 10)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 200-204°C.

Analiza

C₂₁H26N₄O2-2HCl Znaleziono

56,93 H 6,50 N 12,57 rvut:—___zo/\

Obliczono (%)

IN ΙΖ,,/J

TT /· ,1'Λ hi i?4^x r*' cn a -i υ //4 i ^!H NMR (DMSO-d6/CDCl₃ 5:2) 11.12 (b, 1H), 10,87 (s, 1H), 7.3-6.9 (8H), 6.75 (s, 1H + HDO), 3,92 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.8-3.1 (10H), 2.19 (m, 2H).

1-[4-f4-fenyło-piperazy·n-1-yłn')butyln]-2,.3-dihydro-1H-beazimidazol-2-na (związek 11)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 255-259°C. Analiza

C21H26~N4O-2HCl Ζ^οηο^) 22 59,32 H 6,69 N 12,99

Obliczono (%) C 59,57 H6,67 N 13,23 ^!HNMR (DMSO-d6^/CDCl₃ 5:2) 11.11 (b, 1H), 10,82 (s, 1H), 9.10 (s, 1H + HDO), 7.4-6.7 (9H), 4.0-3.1 (12H), 1.9-1.7 (4H).

-ί6A4-<3-trifluornmetyłnfenyln)piperazya-1 -vio)heksylol-2.3dihiydr»-1 H-bczzim idaool-2-on (związek 12)

Chlnrowndnrbk (iznρrnpanoł) t.t. 118-120°C.

Analiza

C24H2₉F₃N4O-HCl Znaleziono (%) C 57211 H6,28 N 11,00 •H2O Obliczono (%) C 55,54 H6,44 N1148 ^!H NMR ^MSO-d^CDC^ 5:2) 10.89 (b, 1H), 10.76 (s, 1H),7.6-6.9(8H),4.1-3.0(12H),

2.0-1.2 (8H).

1-Γ3-(42(32trifluorometylofbnylo)piperazyc-1-ylo)heksylo]-3-btyln-2,3-dŁhydro2lHbbCίzimidaznl222nc (związek 13)

Chlnrnwndorek (iznpropacol) t.t. 138-139°C.

Analiza

C26H33F3N4O-HCl ΖΜ^ζΙοηο (%) C ^^22) H 6,64 N 10,,6

-H2O Oblicoono(%) C6U1 H 6,71 N 11),,9 ^łHNMR(CDCl3) 12.91 (b, 1H), 7.4-6.8 (8H), 4.1-2.8 (14H), 1.33 (t, 3H), 2.2-1.2 (8H). ł-[42(42(22metnksyfbcyln)pipbrazyc-l2yłn)butyln]-32alliln22.3-dihydro-1H2beccimida2 col-2-nc (związek 14)

Chlorowodorek (icopropacol) t.t. 201-204°C.

Analiza

C^^O^Ha Znałecionn (%) C 61,35 H 7,09 N 11,18

Obliccnno (%) C 60,85 H 6,94 N 11,35 ^!H NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11.07 (b, 1H), 8.04 (s, 1H + HDO), 7.2-6.8 (8H), (5.90) (m, 1H), 5.2-5.0 (2H), 4.48 (d, 2H), 3.92 (t, 2H), 3.821 (s, 3H), 3.7-3.0 (10H), 2.0-1.7 (4H).

171 329

1- [4-(4-(3 -lriFuerometvlefenvlo)Plperaeyn-I-wlolbutylol-3-izopropylo2.3 -dihydro-1Hbenzimidazol-2-on.

(związek 15)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 181-184°C.

Analiza

C₂₅H3iF3N4O-HCl Znaleziono (%) C 60,01 H6,51 N li,24

Obliczono (%) C 60,42 H6,49 Nl 1,27 ‘HNMR (CDCl3) 12.85 (b, 1H), 7.4-6.9 (8H), 4.70 (m, 1H), 3.92 (t, 2H), 4.0-2.8 (10H),

2.2-1.8 (4H), 1.53 (d, 6H).

1-[4-(4-(3-chlorofenyle)pipernevn-1-vlo)butvlel-3-n-heksvlo-2.3-dihvdre-1H-benzimidazol-2-on (związek 16)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 107-111°C.

Analiza

C₂₇H3₇ClN4O-HCl Znaleziono %)l C6457 H 7.53 N 11,10

Obliczono (%) C64‘15 H7,58 N 11,08 'HNMR (DMSO-d) 12.80 (b, 1H), 7.26.5 (8H), 3.9-2.7 (14H), 2.3-1.2 (12H), 0.87 (m, 3H). 1-Γ4-(4-(3-chlorofenvlo)pi.r>erazvn-1-vlo)butvlo^-3-metv^o-2..3-dihydro-1.H-ben7^midazol-2-on (związek 17)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 214-216°C.

Analiza

C22H₂₇ClN4O-HCl Znaeezóono (%l C 60,88 H6,88 N 12,68

Obliczono (%) C 60,69 H 6,48 N 12,87 ‘H NMR (CDCl₃) 12.84 (b, 1H), 7.36.7 (8H), 3.93 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.0-2.9 (10H), 2.1-1.8 (4H).

1-[3-(4-(3 -triflueremetv·lofenvle)pinernevn-1 -vlo)pΓOoylol-2.3 -dihv dro 1 H-benzimidazol-2-on (związek 18)

Chlorowodorek (izopropanol) t.t. 160-162°C.

Analiza

C₂₁H₂₃F3N4O-2HCl Znaleziono (%) C 52,84 H2,29 N11/77

Obliczono (%) C 52,88 H.5,28 N 11174

Ή NMR (DMSO-<d/CDCl3 5:2) 11.14 (b, 1H), 10.87 (s, 1H), 7.6-6.9 (8H), 6.64 (s, 1H + HDO), 3.93 (t, 2H), 4.1-3.0 (10H), 2.21 (m, 2H).

-[4-( 4-( 2-chlorofenvlo)pipernzvn-1 -yl olbutylol-ZJ-dihydro-1 H-benzimidaeol-2-on (związek 19)

Chlorowodorek (etanol) t.t. 247-250°C.

Analiza

C2_IH2₅ClN4O-HCl Znalez(ono (%) C59,36 H6,34 N 12,96

Obliczono (%) C 59,86 H6,22 N 11.30

Ή NMR (DMSO-d₆/CDCl3 5:2) 10.81 (b, 1H), 10.80 (s, 1H), 7.4-6.9 (8H), 3.86 (t, 2H), 3.7-3.1 (10H), 2.0-1.7(4H).

1-[4-(4-(3-metoksyfenvlo')piperazyn-1-ylo)butylol-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-on (związek 20)

Chlorowodorek (etanol) t.t. 190-192°C.

Analiza

C^H^^O^HCl Zn^z^no (C) C 88,36 H6,69 N 12,38

Obliczono (%) C 58,28 H6,67 N 12,36 'H NMR (DMSO-dg/CDCL·, 5:2) 11.05 (b, 1H), 10.80 (s, 1Ή), 7.3-7.0 (5H), 6.6-6 A (3H), 5.40 (s, 1H + HDO), 3.74 (s, 3H), 4.0-3.0 (12H), 2.0-1.6 (4H).

171 329

1-(4-(2-(7-metoksvnaft-1-vlo)piperaz.vn-1-vlo)etvlo]-2.3-dihvdro-1H.-benzimidazoi-2-on (związek 22) ____IN . i ΌΛΛ vauuivVwuviCa (CicuiUiy uu z.-tu2.t2. <✓.

Analiza

C₂4H₂6N₄O₂-HCl Znał e%o no (%) C 65,49 H6,31 N 12,551

Obliczono (%) C 65,67 H 6,20 N 12,76 'HNMRDMSO-dj/CDC^ 5:2) 10.97 (s, 1H)„ 10.63 (b, ^^),7.9-7.0(10H), 4.37 (t, 2H), 3.94 (s, 3H). 4.1-3.2 (10H), 4.0-3.0 (12H), 2.0-1.6 (4H).

-[4-4 5-befzadί(^aksai^iopiperl·a^^,vf ^1-vio)butvΐol-23-d'ih.ydro- 1H-befZimidazal-2-on (związek 29)

Chlorowodorek (izoprapanal) t.t. 186-188°C.

Analiza

C₂3H₂₈N4O3-2HCl znalo/żono (%5 C o6,96 H 6,57 N

Obliczono (%) C 57,38 11,,28 N 11,64 ’-H NMR (DMSO-d6> 10.93 (s, 1H), 10.9 (b, 1H). 7.15 (m, 1H), 7,1-6.9 (3H), 6.76(rn, 1H), 6.6-6.5 (2H), 4.53 (s, 1H+HDO), 4.24 (s,4H), 3.83 f2H),3.6-3.4(4H),3.3-3.0(6H), 1.9-1.6 (4H).

- [4-(4-( 1 -n aftyl olpiperazyn-1 -yla)butvlol-2,3 -dihydro-1 H-ben zim idazol^-on (związek 30)

Chlorowodorek (izoprapafol) t.t. 264-267°C.

Analiza

C^ĄgN-O -2HCl Znateziono C%3 C 63,66 k^^,59 N 11,99

Obliczono (%) C 63,42 41,,39 N 11,83 ¹H NMR (DMSO-dg) 10.86 (s, 1H), 10.51 (b, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.6-7.5 (2H), 7.42 (d, 1H), 7.2-7.0 (5H), 3.89 (t, 2H), 3.7-3.2 (10H), 2.0-1.7 (4H).

1-[2-(4-(3-trifluorametylofenvla)heksahvdro-2H-1,4-diazepin-2-ylo)l-2.3-dihydra2H-befzimidazol-2-af (związek 31)

Chlorowodorek (octan etylu - eter dietylowy) t.t. 128-130°C.

Analiza

C21H23F3N4O-HCl Znaleziono (%) C 55l32 H 5,56 N 12,19

Obliczono (%) C 57,21 m^,49 N HJl

H NMR (CDCh) 12.77 (b, 1H), 9.86 (b, 1H), 7.5-6.8 (8H), 4.44 (b, 2H), 4.2-2.0 (10H), 2.40 (m, 2H).

2-[2-(4-fefylapiperazvn-1-vla)etyla^-2,3 -dilrydru 2H-befzimidaz;ol-2-an (związek 35)

Chlorowodorek (izapropafal- etanol) t.t. 232-234°C.

Analiza

C₁₉H22N₄O · HCl Znaleziono (%) C 62,84 H 6,46 N 15,43

Obliczono (%) C 63,59 H 6,46 N 11,61 ’H NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11.0 (b, 1H), 10.97 (s, 1H) 7.4-6.7 (9H), 4.34 (t, 2H), 4.0-31 (10H).

2-[3-(3-fenvlaimidazolvdvn-1-vlo)butylol-2.3-dihvdro-1H-befzimidazal-2-of (związek 36)

Przykład II. 6-metaks_v-ί-[2-(3-trifiuorometvίoίefvlo)piperaz'^'n^1-Vlo)etylaJ-2l3-dihydro 1 H-benzimidazal-2-an (związek 23)

Karboksylan 5-metoksy-3-(bromnetyla)-2l3-dihydro-2-okso-1 H-benzimidazolo-1 -etylu (0,6 g) zawieszafa w mieszaninie etanolu (60 ml) i suchego dimetyloformamidu (20 ml) wobec węglanu sodu (0,23 g). Do tej zawiesiny wkOplono 3-trifluoroetvlafenylapiperazvfę (0,33 ml) w temperaturze pokojowej z jednoczesnym mieszaniem, a następnie mieszaninę refluksowano w ciągu 14 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono surową substancję metodąchromatografii kolumnowej; na żelu krzemionkowym; eluent mieszań171329 ma dichlorek metylenu/metanol/32% wodorotlenek amonu 98:2:0,2. Związek podany w nagłówku oczyszczano dodatkowo przez krystalizację z 50% wodnego etanolu. Wydajność 0,1 g. Otrzymano chlorowodorek w wyniku dodania sieciuouietrycznćj ńości wodiego kwasu solnego i liofilizację. Sól chlorowodorku (woda), t.t. 208-210°C.

Analiza

C2jH2)F3N-O2-HCl Znaleziono (%) C 55,28 H 5,22 N 11,85

Obliczono (%) C 5 5521 H5,29 N 12,26 ’HNMR(DMSO-dg/CDCl, 5:2) 11.09 (b. 1H), 10.75 (s, 1H), 7.5-6.8 (6H), 6.57 (m. 1H), -.31 (t, 2H), 3.79 (s, 3H) -.1-3.0 (10H).

W podobny sposób wytworzono:

6-metoksy- 1-[--(--(2-metoksyfenvlo)pipera^yn-1 - yło)b uty lo]-2,3 -dihydro 1 H-benzmudazol-2-on (związek 2-).

Chlorowodorek (etanol) t.t. 163-165°C.

Analiza

C,₃H3oN-O2-HC1 Znale%ono(%) 5161,55 H6,81 Ni 12,70 ‘ Obliczono (%) C61j80 H6,99 N ^33 ’HNMR(DMSO-di/CDCl3 5:2) 10.96 (b, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.2-6.6 (6H), 6.53 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.9-3.0 (12H), 1,9-1.6 (-H).

6imetoksyi 1i[-i(-i(3itrifluorometvlofenvlo)piperazvn-j-ylo)butylol-2,3-dihydr·o1Hbenzimidazol22^^ (związek 25).

Chlorowodorek (etanol) t.t. 122-12-°C.

Analiza

C23H27F3N-O2 HCl Znaleziono (%) C56,79 H5,7- N 13,88

Obliczono (%) C 56,97 H5,82 N 15,55

HNMR(DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11.0- (b, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.5-6.7 (6H), 6.53 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), -.1-3.0 (12H), 2.0-1.6 (-H).

171 329

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolonu o wzorze ogólnym I, w którym

Rj i R₂ oznaczają niezależnie od siebie atom wodoru, chlorowca, trifluorometyl, Cj-alkil, C^alkoksyl, Calkilotio, Cj_₆acyl, karboksyl, Cj-alkoksykarbonyl, hydroksy, nitro, grupę amino ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupę C,-alkilową, Cj^acyloamino, C,__óalkoksykarbonyloamino, grupą karbamoilową ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupą Cj-ałkilową grupę cyjano, Cj-jalkilosulfinyl, C^alkilosulfonyl, aminosulfonyl ewentualnie N-mono lub dipodstawiony Cj-alkilem, grupa aminosulfonyloamino ewentualnie N-mono lub dipodstawioną grupą C i -alkilową grupa aminosulfonylo-amino;

R₃ oznacza wodór, Cj-alkil, C₂_₆alkenyl lub C₂-C₆alkinyl; B oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony C₂^alkil:

m, n oba oznaczają, niezależnie liczbę całkowita od i do 3; Rj oznacza grupę fenylową, naftylo w benzodiooksanylową lub pirymidynylową przy czym każda grupa jest ewentualnie podstawiona jednym lub więcej podstawnikiem, takim jak halogen, trifluorometyl, cyjano, C^alkoksy, Cj-alkil i ich soli addycyjnych z kwasem znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym (II),

-X r₂

G (Π) w którym

G oznacza R₃ lub grupę ochraniającą a R_b R₂, R₃ i B mają znaczenie podane powyżej, X oznacza grupę odszczepialną poddaje się reakcji że związkiem o wzorze ogólnym (III), (ΓΓΓ) w którym m, n i R- mają znaczenia podane wyżej, w -rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze w zakresie od 0° do i 50°C, a gdy G oznacza grupę odszczepialną to usuwa się jąpodczas procesu

171 329 albo w wyniku działania kwasami lub ługiem, z wytworzeniem związku, w którym R₃ oznacza H i ewentualnie otrzymany związek zamienia się w wyniku alkilowania w inny związek o wzorze I.
2. Sposób według zastrz. 1. znamienny tym. że związek o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, w których podstawniki R,, R₂, B. X i mająznaczenie podane w zastrz. 1 i jako grupę ochraniająca G stosuje się grupę etoksykarhonylową, α-fenylowinylową lub α-metylowinylową.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze II poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, w których podstawniki R„ R₂, G, B, i R4 mająznaczenie podane w zastrz.

1 i jako grupę odszczcpialną X stosuje się halogen, metanosulfonian lub 4-metylobenzosulfonian.