JPH06509575A

JPH06509575A - ５−ＨＴ↓１↓ａ拮抗物質及び５−ＨＴ↓２　拮抗物質としてのベンゾイミダゾロン誘導体

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Publication number: JPH06509575A
Application number: JP5503453A
Authority: JP
Inventors: ビエッティ　ジュセッペ; ボルシーニ　フランコ; テュルコーニ　マルコ; エットーレジラルド; ビニョッティ　マウラ
Original assignee: ベーリンガー　インゲルハイム　イタリア　ソシエタ　ペル　アチオニ
Priority date: 1991-07-30
Filing date: 1992-07-30
Publication date: 1994-10-27
Anticipated expiration: 2014-12-13
Also published as: DK0526434T3; TW209862B; NO940306D0; IT1251144B; ITMI912118A0; MX9204139A; WO1993003016A1; ZA925682B; ES2144412T3; FI940420A; EE03070B1; IL102665A; NO304070B1; PT526434E; AU665366B2; PL171329B1; ITMI912118A1; PH30998A; NZ243777A; CZ17094A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴＩＡ拮抗物質及び５−１１Ｔ２拮抗物質としてのベンゾイミダゾロン誘導体本発明は、新規な薬理学上活性なベンゾイミダゾロン誘導体及びこれらの酸付加塩、それらの調製方法並びにそれらを含む医薬組成物に関する。新規化合物は中枢セロトニン作動性活性を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療に有益である。

ＩＡセロトニン作動性レセプター及び２セロトニン作動性レセプター（５−ＨＴ、Ａ及び５−ＨＴ２）は、動物生体中の多くの機能に重要であるようであることが知られている。例えば、これらのレセプターの変化された機能は不安、を病、精神病、睡眠及び摂食の異常、器質性精神病並びに血圧の変化の発生及び／または治療に関与している。このような膨大な量の病的イベントにおける５−１（Ｔ、Ａレセプターの明らかな関与にもかかわらず、例えば、５−ＩＴ、Ａレセプターに作用する幾つかの化合物がヒトに選択的な不安除去作用を与えるが、一方、その他の化合物が選択的な血圧低下作用を与える理由は明らかではない。同じことが５−ＨＴＩ拮抗物質について考えられる。これは、おそらく、５−ＨＴ、Ａレセプター及び５−ＨＴ２　レセプターの今まで知られていない異質の特性によるものである。それ故、５−ＨＴＩＡレセプター及び５−ＨＴ、レセプターに作用する化合物はヒトに広範囲の治療効果を与え得る可能性がある。

英国特許第２０２３５９４号明細書は、アルキル基の置換基として、必要により３位で置換されていてもよいベンゾイミダゾロン基を含んでいてもよい１位で置換されたアルキル−４−（３−１−リフルオロメチルチオフェニル）−ピペラジンの類を記載している。上記の化合物は中枢神経系で活性を与えることがわかり、これはマウスの挙動試験により示された。また、ベンゾイミダゾロン基は中枢神経系に対する活性が付与された構造上具なる類の化合物の調製における一般的な置換基として使用された。これらの例がベルギー特許第９０４．９４５号、米国特許第４、９５４．５０３号及び欧州特許第２００．３２２号明細書に見られる。

米国特許第３．４７２．８５４号明細書は、その他の指示の中で、トランキライザー及び鎮静剤として有益な（ベンゾイミダゾリル）−低級アルキル置換ピペラジンを記載している。

欧州特許第０３７６６０７号明細書は、２−インドロンを含むピペラジニルブチルインドール誘導体を記載しており、これらは５−ＨＴ＋Ａレセプターサブタイプにつき選択的な中枢セロトニン作動性活性を有することがわかった。

本発明者らは、５−）ＩＴ、Ａレセプター及び５−ＨＴｆ　レセプターに対して親和性を示す構造上具なる化合物の新規な類を合成し、これが本発明の目的である。これらの新規化合物はＣＮＳ疾患、例えば、感情の障害（例えば、欝病及び双極性障害）、不安、睡眠障害及び性的障害、精神病、精神分裂症、人格障害、幼児の器質性精神病及び精神病、攻撃性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓ）、年齢に関連する記憶障害の治療に有益であり得る。更に、それらは、高血圧及び血栓症の如き心血管疾患に使用し得る。

本発明によれば、一般式（１）により表される化合物及びその酸付加塩が提供される。

〔式中、Ｒ８及びＲ１は、同時に、または同時にではなく、水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＩ−＠アルキル、Ｃ５−、アルコキノ、Ｃｌ−１アルキルチオ、Ｃｌ−１アシル、カルボキシル、Ｃ１４アルフキノカルポニル、ヒドロキシ、ニトロ、必要によりＣｌ−１アルキルでＮ−一置換またはＮ−二置換されていてもよいアミ八Ｃ１−，アノルアミノ、Ｃ６−、アルコキシカルボニルアミ人必要によりＣｌ−１アルキルでＮ−一置換またはＮ−二置換されていてもよいカルバモイル、ンアノ、ＣＩ　−１アルキルスルフィニル、Ｃ＋−ｓアルキルスルホニル、必要によりＣｌ−１アルキルでＮ−一置換またはＮ−二置換されていてもよいアミノスルホニル、Ｃ１−、アルキルでＮ−−置換またはＮ−二置換されたアミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノであってもよく、Ｒ１は水素、ＣＩ−＠アルキル、Ｃｌ−、アルケニルまたはＣｌ−８アルキニルであり、Ａは−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、またはそれは不在であり、Ｂは直鎖または分岐の飽和または不飽和のＣ２−、アルキルであり、ｍ及びｎは両方とも独立に１〜３の整数であり、Ｒ，はアリール、アラルキル、ヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基（夫々の基は必要によりハロゲン、トリフルオロメチル、シア人０１〜．アルコキン、Ｃｌ−１アルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）である］医薬用途に関して、一般式（１）の化合物はそのまま使用でき、または互変異性体またはこれらの生理学上許される酸付加塩の形態で使用し得る。“酸付加塩” という用語は、無機または有機の酸との塩を含む。塩生成に使用し得る生理学上許される有機酸として、例えば、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、イセチオン酸、グリシン酸、乳酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミン酸、スルファミン酸及びアスコルビン酸が挙げられる。好適な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸が挙げられる。

本発明の式（１）の化合物の幾つかはキラル中心またはブロキラル中心を含み、こうして（＋）型及び（−）型の鏡像体またはこれらの混合物を含む異なる立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、その範囲内に個々の異性体及びこれらの混合物の両方を含む。

に基く古典的分割方法により、例えば、好適な光学活性な酸とのそれらの酸付加塩の分別結晶化または溶媒の適当な混合物によるクロマトグラフィー分離により分離し得ることが理解されるべきである。

式（１）の化合物において、Ｒ１，Ｒ２及びＲ１がＣ１−６アルキル基を表す場合、このような基は直鎖または分枝鎖を有するアルキル基を表す。その種の典型的な基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ −ブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル等が挙げられる。ハロゲンという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。好ましいハロゲンはフルオロ、クロロ及びブロモ、特にフルオロ及びクロロである。Ｒ１及びＲ１がＣ＋−Ｓアルコキシ基を表す場合、それらは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシであってもよい。Ｒ１及びＲ１がＣ１−、アシルオキシ基を表す場合、それは、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシであってもよい。Ｂが直鎖または分枝の飽和または不飽和のＣｌ−１アルキル基である場合、それは、例えば、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、２−メチルプロピル、２−ブテニルであってもよい。

Ｒ１がアリール、アラルキルである場合、それは、例えば、夫々フェニル、ベンジルまたはナフチルであってもよく、゛夫々の基は必要によりフルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、エトキシから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。Ｒ９がヘテロアリールまたはヘテロアルキルである場合、それは、例えば、１．２−ベンゾイソチアゾール、ベンゾジオキサン、ピリミジンまたは１．　２−ベンゾオキサゾールであってもよい。

ｍ及びｎが１〜３の整数の一つである場合、それらは、例えば、飽和５〜７員復素環、例えば、ピペラジン、イミダゾリジン、ジアゼピンを形成し得る。

本発明の好ましい化合物は、八が不在であり、Ｂが直鎖の飽和Ｃｔ−ｔアルキルであり、ｍ及びｎが整数２である化合物である。Ｒ１が置換フェニル環である場合、これらの置換基はメトキシ、クロロ及びトリフルオロメチルから選ばれる。

一般式（１）の化合物は、通常の方法を使用して種々の合成経路により都合よく調製し得る。本発明の更に別の特徴によれば、（式中、ＧはＲ１てあり、またはそれはアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルケニル基、アルキルアルケニル基、好ましくはエトキシカルボニル、α−メチルビニル、α−フェニル−ビニルから選ばれた保護基であり、Ａは不在であり、Ｒ７、Ｒ８、ＲＩ及びＢは先に定義されたとおりであり、かつＸは脱離基、例えば、ハロゲン、メタンスルホネートまたは４−メチルベンゼンスルホネートである）の化合物を式（ＩＩ＋）（式中、ＲＩ、ｍ及びｎは先に定義されたとおりである）の化合物と反応させる前記の式Ｉの化合物の調製方法が提供される。その反応は溶媒、例えば、アルコール、ケトン、ベンゼン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、ツメチルホルムアミド中でθ℃〜１５０℃の範囲の温度、好ましくは５℃ または同溶媒の沸点て都合よく行われる。炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等の如き酸アクセプターの存在が有益であり得る。Ｇがアルコキノ保護基またはアリールオキシ保護基を表す場合、それはその方法中に都合よく除去されてもよく、またはそれは水性アルカリ物質、例えば、希薄な水酸化ナトリウム、希薄な水酸化カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムによるその後の処理により除去し得る。

Ｇがアリールアルケニル基またはアルキルアルケニル基である場合、それは水性塩酸または硫酸の如き酸によるその後の処理により除去し得る。夫々の選択の場合、Ｒ１がト（である一般式（１）の生成物が得られる。

上記の方法で出発物質として使用される一般式（１１）の化合物は、一般式（１ｖ）（式中、Ｒ，、Ｒ，及びＧは先に定義されたとおりである）の化合物をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの如き非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウム、またはジメチルホルムアミド中の固体の水酸化カリウムの如き強塩基の存在下で２０℃〜１００　℃の範囲の温度で、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの如き水性アルカリ物質の存在下で、水と不溶性の有機溶媒、例えば、塩化メチレン、ベンゼンまたはトルエンの存在下で、触媒量の相間移動触媒、例えば、アンモニウム四級塩の存在下で、２０℃〜同溶媒の沸点の範囲の温度でアルキルシバライドまたはハロアルカノールと反応させることにより調製し得る。ハロアルカノールが使用される場合、得られた生成物のヒドロキシル基がメタンスルホニルクロリドまたは４−メチルベンゼンスルボニルクロリドによる処理によりメタンスルホネートまたは４−メチルベンゼンスルホネートに変換されて一般式ＩＩ＋の化合物を生じる。一般式１ｖの化合物は、順に、文献で知られている方法、例えば、Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩＩＬ３８．３４９８−５０２　（１９７３）に例示されている方法により調製し得る。

ｂ）一般式（Ｖ）（式中、Ｒｔ　、Ｒｔ　、Ｒｔ　、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは先に定義されたとおりである）の化合物が式（ｖｌ）Ｙ−Ｃ−Ｙ’　（Ｖ夏）（式中、Ｙ及びＹ゛は互いに同じか、または異なる脱離基、例えば、ハロゲン、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシ、アリールオキシまたは複素環である）のカルボニル誘導体と反応させられる。好ましい基は塩素、トリクロロメトキシ、メトキン、エトキンまたはイミダゾリルである。その反応は、一般には、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、四塩化炭素またはジメチルホルムアミド中で、必要により酸アクセプター、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下でＯ℃〜１００℃の温度、好ましくは室温で行い得る。

上記の方法で出発物質として使用される一般式Ｖの化合物は、一般式Ｖｌ＋（式中、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ，、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは先に定義されたとおりである）の化合物を水素または水素ドナー、例えば、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンまたはヒドラジンで還元するごとにより調製し得る。その還元は、適当ｔｊ触媒、好ましくは木炭担持５％もしくは１０％のＰｄまたはラネーニッケルの存在下で適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、水またはそれらの混合物の存在下で水素を用いて行われることが好ましい。その反応は室内圧力及び室温てｉテわれることが好ましい。同還元は酸性媒体、例えば、塩酸中で１．ビ・要によりＦｅＣ１＋の存在下て鉄を用いて都合よく行われてもよく、または酢酸もしくは塩酸中てＺｎを用いて行われてもよく、または塩酸中で５ｎＣｌ＋を用いて行われてもよく、またはその池の還元剤、例えば、三塩化チタン、硫酸第一鉄、硫化水素もしくはその塩、水硫化ナトリウムを用いて行われてもよい。Ａが不在である場合、式Ｖｌ＋の化合物は一般式（Ｖｌｌｌ）の化合物を一般式（ＩＸ）（式中、Ｒｔ　、Ｒｔ　、Ｒｔ　、Ｂ、ｍ及びｎは先に定義されたとおりであり、かつ）１ａｌは脱離基、例えば、ハロゲン、好ましくは塩素である）の化合物と反応させることにより都合よく調製し得る。その反応は、不活性溶媒、例えば、ブタノール、イソプロパツール、エタノール等を用いて、または溶媒を用いずに５０℃〜２００℃の温度で都合よく行い得る。

一般式（１ｘ）の化合物は、順に、例えば、一般式（Ｘ）（式中、Ｒｔ、ｍ及びｎは先に定義されたとおりてあり、かつＢは上記の定義と比較して少ない炭素原子を含む）の相当するニトリルを還元するごとにより都合よく調製し得る。その反応は、アンモニアまたは塩酸の如き酸の存在下で触媒、例えば、ラネーニッケル、二酸化白金等の存在下で接触水素化により都合よく行い得る。また、一般式（Ｘ）のニトリルは、リチウムアルミニウムヒドリドの如き金属水素化物またはジポランで還元し得る。

Ａがカルボニル基ＣＯを表す場合、一般式（Ｖｌｌ）の化合物は、式（ｘｌ）の化合物を式（Ｘｌ＋）（式中、Ｒｔ　、Ｒｙ　、Ｒｔ　、Ｂ、ｍ、ｉ及びＨａｔは先に定義されたとおりであり、かつ八はカルボニル基である）の化合物と反応させることにより調製し得る。その反応は、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、クロロベンゼン中で、または溶媒を使用しないで、必要により酸アクセプターの存在下で、好ましくはピリジン中で２０°Ｃ−１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃ の温度で行われる。式（Ｘｌ＋）の化合物は、当業者に公知である既知の方法により調製し得る。

Ａがカルボキンアミド基−ＣＯＮＨ−を表す場合、一般式（Ｖｌｌ）の化合物は一般（式中、Ｒ１及びＲ２は先に記載されたとおりである）の化合物を式（１ｘ）の化合物と反応させることにより調製し得る。その反応は、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、フクロヘキサン中で０°Ｃ〜８０℃、好ましくは５°Ｃ〜３０°Ｃの温度て都合よく行い得る。

Ｃ）式（１）の化合物（式中、Ａが不在であり、またはそれがカルボニル基を表す）を調製することが所望される場合、一般式（Ｘｍ（式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ１は先に定義されたとおりであり、かつＭは金属原子、例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム、好ましくはナトリウムである）の化合物が式ｘｖ（式中、Ｉ（ａｔ　、Ｂ、　ｍ、　ｎ、　Ａ及びＲ，は先に記載されたとおりである）の化合物と反応させられる。その反応は、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはピリジン中でＯ℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは室温で行われることが好ましい。

式ｘｌｖの化合物は、相当する水素化合物からナトリウム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブチレート、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、好ましくは水素化ナトリウムにより“その場で”生成される。濃厚な水溶液中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが使用される場合、その反応は塩化メチレンの如き無機物不溶性溶媒の存在下で、適当なアンモニウム四級塩の如き相間移動触媒の存在下で２０℃〜５０℃の温度で都合よく行い得る。一般式（ＸＶ）の化合物（式中、八が不在であり、またはカルボニル基を表す）は、当業者に公知である方法により適当な出発化合物から調製し得る。

または、ｄ）式（１）の化合物（式中、八が−ＣＯＮＨ−基である）を調製することが所望される場合、一般式ＸＶＩ（式中、Ｒ１，Ｒ＋　、及びＲ１は先に定義されたとおりであり、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲンまたはアルコキシ、好ましくは塩素、メトキシまたはエトキシを表す）の化合物が式１ｘの化合物と反応させられる。その反応は、不活性な非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、ベンゼン中で、必要により有機または無機の酸アクセプター、例えば、トリエチルアミン、ビリノン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で−１０’ｃ〜選ばれた溶媒の沸点の範囲の温度、好ましくは室温で行われる。一般式ＸＶＩの化合物は適当な出発化合物から既知の方法により調製し得る。一般式ｘｖＩの化合物の例が欧州特許第３０９．４２３号、米国特許第４．０６１．８６１号明細書及びＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、３８．３４９８−５０２　（１９７３）に見られる。

Ｒ１基、Ｒ２基、Ｒ１基及びＲ９基（これらは別のＲ，基、Ｒ７基、Ｒ１基及びｌり１基を生し得る）を含む一般式（１）の化合物は有益な新規中間体であることが理解されるべきである。また、これらの変換の幾つかは一般式（１）の化合物の中間体中で起こり得る。

口のような変換の幾つかの例（これらは明らかに全ての可能性を除外しない）は、以Ｆのとおりである。

ｌ）ニトロ基が還元によりアミノ基に変換し得る。

２）アミノ基が適当なカルホン酸誘導体によるアシル化によりＣ１４アシルアミノ基に変換し得る。

３）アミノ基がアルキル化によりＣＩ’−１アルキルによりＮ−一置換または二置換された基に変換し得る。

４）アミノ基が適当な反応性のＣ１−６アルキル炭酸モノエステル誘導体との反応によりＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基に変換し得る。

５）カルボキシル基が適当な反応性カルボン酸誘導体と適当なアルコール及びアミンとの反応によりＣＩ−＠アルコキシカルボニル基、または必要によりＣ９− ４アルキルによりＮ−一置換または二置換されていてもよいカルバモイル基に変換し得る。

６）カルバモイル基が脱水によりシアノ基に変換し得る。

７）Ｃ＋−ｓアルキルチオ基またはＣ５−６アルキルスルフイニル基が酸化によりＣｌ−６アルキルスルフイニル基またはＣ１−、アルキルスルホニル基に変換し得る。

８）芳香族水素基がニトロ化によりニトロ基に変換し得る。

９）水素基力いロゲン化によりハロゲン基に変換し得る。

ｉｏ）　ＲｓがＨである一般式■の生成物が強塩基、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、カリウムｔ−ブチレートの存在下で非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中で２０℃〜１００℃の温度で適当なアルキルハライドによるアルキル化によりＲ１がＣ１−６アルキル、Ｃ２−、アルケニル、Ｃ９− ６フルキニルである式■の生成物に変換し得る。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの濃厚な水溶液が使用される場合、その反応は塩化メチレンの如き不溶性有機溶媒の存在下で適当な四級アンモニウム塩の如き相間移動触媒の存在下で２０℃〜５０℃の温度で都合よく行い得る。

１１）三級アミノ基が臭化メチルまたはヨウ化メチルの如き適当なアルキル化剤との反応により四級アンモニウム誘導体に変換し得る。

これらの変換は当業者に公知である。

上記の方法により調製された一般式（１）の化合物は、必要により、例えば、通常の方法により、例えば、塩基としての化合物を適当な溶媒中で相当する酸の溶液と反応させることにより無機または有機の酸により無毒性の生理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。無毒性の生理学上許される酸付加塩の例は、塩酸、硝酸、硫酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、グリシン酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸、リン酸、アスコルビン酸またはスルファミン酸により生成された塩である。特に好ましい酸は塩酸、マレイン酸及びフマル酸である。

本発明の特に好ましい化合物は、１［２−（４−（３−１−リフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−２，３−ノヒトロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物３）１［４−（４−（３−クロロ−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］ −２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物４）１−　［４−（４−（３−１−リフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−２，３−ノヒドローＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物８）１−　［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１− イル）ブチル］−３−メチルー２．３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール− ２−オン（化合物９）１−　［４−（４−（３−）リフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチルコー３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物１５）１−　［１−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物６−メドキンー１−　［４−（４−（３−１−リフルオロメチル−フェニル）ピベラ／ンーｌ−イル）ブチル］−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物２５）１−　［４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−２，３ −ノヒドローＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物３０）である。

前記のように、本発明の式（１）の新規化合物は、ＣＮＳセロトニン作動性レセプター、特に５−ｔ（Ｔ、　、　Ｉｉセプターサブタイプ及び５−ｔｌＴ＋　レセプターサブタイプに対するそれらの活性のために重要な薬理学的性質を示す。

それ故、新規化合物は、上記の５−１（Ｔ、レセプター及び５−ＩＴ、レセプターの変化された官能性が関与するような疾患の予防及び治療に商業上有益である。

本発明の化合物の生化学及び薬理学上のプロフィールを、５−）ＩＴ、Ａレセプター及び５−ＨＴ２　レセプターに対するそれらの親和性を評価することにより評価し、それらの効力を、ａ）５−ＨＴＩＡレセプターの刺激による公知の挙動上の症候群を誘発する点て、またｂ）５−ＨＴ２レセプターをキバジンで刺激することにより誘発された挙動上の症候群に関して拮抗作用を評価することにより証明した。

レセプター結合の研究５−ＨＴ、Ａレセプター及び５−ＨＴ、レセプターに関するレセプター結合の研究を行っ一組織調製ラット（雄のスプラギュー・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ）、２００〜２５０ｇ）を使用した。これらの動物の海馬をｌＯ倍８の氷冷トリス（ＴＲＩＳ）緩衝液（ｐＨ７，４）中で均一にした。ホモジネートを同緩衝液中で１　：４００（ｗ：ｖ）に希釈して約２００μｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度を得、濾過し、使用前に３７℃で１０分間インキュベートした。

−結合アソセイホモジネート（９８０μｌ）を［’Ｈ］　−８０８−ＤＰＡＴ（１，０〜１．５ｎＭ）（１０μｌ）及び試験緩衝液（１０μＩ）に溶解した種々の濃度の試験化合物の存在下で３０℃で１５分間（最終容積：１ｍ１）インキュベートすることにより置換実験を行った。

非特異的結合を　１００μＭの５−ＨＴ（ｔｏμｌ）の存在下で測定した。レセプターに結合された［’Ｈ］　−８−０Ｈ−ＤＰＡＴから遊離の［’ｌ＋］　− ８−ＯＨ−ＤＰＡＴの分離を濾過技術（ＧＦ／Ｂフィルター、ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ））により行った。存在する放射能を液体シンチレーノヨン・スペクトロメトリによりカウントした。

−データ分析化合物の親和性値（Ｋｉ）を、−結合部位モデルに基く非線形最小２乗回帰分析により得た。これらの値を、式：Ｋｉ＝ＩＣ，、／（１４［ＣＩ　／ＫｏＸ式中、［ＣＩ及びＫ。

は夫々使用した放射能リガンド（［’Ｈ］−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の濃度及び解離定数を表す）に従ってレセプターの放射能リガンド占有に基いて修正した。

５−ＨＴ２　レセプター一組織調製ラット（雄のスブラギュー・ダウレイ、２００〜２５０ｇ）を使用した。大脳皮質を１０倍８の水冷した０、　３２Ｍの蔗糖中で均一にした。ホモジネートの遠心分離（１，０００ｘｇで１０分間）後に、上澄みを４８．０００　ｘ　ｇで１５分間再度遠心分離した。得られるペレットをｌθ倍８の５０１１１Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ７，４）中で再度懸濁させ、３７℃で１０分間インキュベートし、４Ｂ、０００　ｘ　ｇで１５分間再度遠心分離した。次いで残渣をｌＯ倍８の５０−のトリス緩衝液（ｐＨ７，４）中で再度懸濁させた。

−結合アッセイ組織を５Ｍのトリス緩衝液（ｐＨ７、４）中で１　：　１１００（：ｖ）に希釈して約２００　μｇ／ａ＋ｌの最終タンパク質濃度を得た。

ホモジネート（９８０μｌ）を［’１１１−ケタンセリン（１，０〜１．ｏｎＭＸｌＯμｌ）及びアッセイ緩衝液（１０μｍ）に溶解した種々の濃度の試験化合物の存在下で３７℃でｌＯ分間（最終容積：１ｍ１）インキュベートすることにより置換実験を行った。

非特異的結合を　１００μＭのメチセルギド（１０μｌ）の存在下で測定した。

レセプターに結合された［”Ｈ］−ケタンセリンから遊離の［’＋（］−ケタンセリンの分離を濾過技術（ＧＦ／Ｂフィルター、ワットマン）により行った。存在する放射能を液体シンチレーソヨン・スペクトロメトリによりカウントした。

−データ分析化合物の親和性値（Ｋｉ）を、−結合部位モデルに基く非線形最小２乗回帰分析により得た。これらの値を、式　Ｋｉ−ＩＣａｏ／（１＋　［（ｊ　／ＫｏＸ式中、［Ｃ］及びＫ。

は夫々使用した放射能リカンド（［’＋（］−ケタンセリン）の濃度及び解離定数を表す）に従ってレセプターの放射能リガンド占有に基いて修正した。

５−ＨＴ、Ａレセプター及び５−ＨＴ、レセプターに対する親和性に関する本発明の化合物の幾つかの結果を表１に報告する。

表１−５−ＨＴ、Ａレセプター及び５−ＨＴ２　レセプターに対する親和性化合物　Ｋｉ（ｎＭ）５−ＨＴ、Ａ５−）ＨＴ２挙動上の症候群この症候群（これは５−１（ＴＩＡレセプターの刺激に関するものであり、グツドウィン（Ｇｏｏｄｗｉｎ）及びグリーン（Ｇｒｅｅｎ）　（１９８５）により記載されていた）は、偏平な体位、前足の踏みつけ及び後肢の外転からなる。対照動物はこの挙動上のパターンを示さない。その試験は、化合物を投与し、５０分以内に上記の徴候の存在を記録し、それらにスコアーを与えることからなる。

結果を、夫々のラットにつき前記スコアーの合計として表す（表２）。

表２−５−１１７．Ａ関連症候群の誘発化合物　投薬量　合計スコアー１　８　７．３±０．９３　１６　５．３±１．２４　８　０．８±０．５１６　３、３±１．０８　８　３．０±２．７９　８　２．０±０．６１０　８　３、０±０．４１７　８　１、５±０．７３２　１０、３±２．９１８　１６　３．８±２．２３２　１２．０±３．２２２　３２　３、８±１．３２４　８　４、３±１．１キパンン誘発頭部彎縮の拮抗作用頭部重縮は５−ＨＴ、レセプターの刺激に依存する（グツドウィン及びグリーン（＋９８５））。その試験はキパジンで処理した動物に化合物を投与し、２０分以内に頭部重縮の数をスコアーに付けることからなる（表３）。

表３−キバジンにより誘発された症候群と拮抗作用する化合物の投薬量（ＩＤ、。）化合物　１０．。

２５　＋４２０本発明の更に別の特徴によれば、一種以上の医薬担体、希釈剤または賦形剤と混在して活性成分として、前記の少なくとも一種の式（１）の化合物、またはその生理学上許される酸付加塩を含む医薬組成物が提供される。医薬の投与に関して、一般式（１）の化合物及びそれらの生理学上許される酸付加塩は、固体形態、液体形態またはスプレー形態で通常の医薬製剤に混入し得る。これらの組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経口投与または鼻内吸入に適した形態で存在し得る。好ましい形態として、例えば、カプセル、錠剤、被覆錠剤、アンプル、座薬及び鼻内スプレーが挙げられる。

活性成分は、医薬組成物に通常使用される賦形剤または担体、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱粉、水性または非水性ビヒクル、ポリビニルピロリドン、脂肪酸の半合成グリセリド、ベンザルコンクロリド、リン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、ポリソルベート８０中に混入し得る。

一般式（１）の化合物またはそれらの生理学上杆される塩の溶解性を増大するために、表面活性剤、ノニオン性表面活性剤、例えば、ＰＥＧ４００、シクロデキストリン、準安定性多形物質、不活性吸収剤、例えば、ベントナイトが混入し得る。更に、例えば、マンニトール、ソルビトール、蔗糖、コハク酸を使用することにより共融混合物及び／または固体分散物を調製することにより、または水溶性ポリマー、ＰＶＰ　、　Ｐ［！Ｇ４０００−２００００を使用することにより物理的に変性された形態を調製することにより、幾つかの技術が使用し得る。

これらの組成物は投薬単位で製剤化されることが有利であり、夫々の投薬単位は活性成分の単一投薬量を供給するのに適している。夫々の投薬単位は都合よくは０．０１ｗ＋ｇ−１００ｍｇ　、好ましくはＯ，１ｍｇ　−５０ｍｇを含み得る。

以下の実施例は本発明の幾つかの新規化合物の調製を説明するものであり、当業者が本発明を更に完全に理解することを可能にする。しかしながら、本発明は下記の特別な実施例にのみ限定されないことが理解されるべきである。

例１ｌ−（６−−クロロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール −芙二杢？１−（−−フェニルヒニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール− ２−オンと１．　６−ジクロロヘキサンから、Ｊ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｕ１８．８５　（１９８１）に記載された操作と同様にして上記の化合物を調製した。次いで上記の操作後に塩酸による酸加水分解により保護基を除去した。融点８０〜８４ ℃。

同様にして下記の化合物を調製した。

１−（２−クロロエヂノリー２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２ −オン融点１４６〜１４８℃ １−（３−クロロプロピル）−２，３−ンヒドローＩＨ−ベンゾイミダゾール− ２−オン融点１１３〜１１５℃ １−（４−−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール− ２−オン融点８０〜８１℃ 例２１位でメチル残基、エチル残基、アリル残基及びイソプロピル残基を有する類縁体の調製に関してＪ、Ｈｅｔ、ＣｈｅＩＬ１８．８５　（１９８１）に記載された操作と同様にして上記の化合物を調製した。その化合物はｌ（α−フェニルビニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オンと１−ブロモヘキサンから得ることができる。その化合物を更に精製しないでそのまま使用した。

例３ｌ−ｎ−へキシル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン３位でメチル残基、エチル残基、アリル残基及びイソプロピル残基を有する類縁体の調製に関してＪ、Ｈｅｔ、Ｃｈｅｍ、１８．８５　（１９８１）に記載された操作と同様にして上記の化合物を調製した。その化合物は塩酸による酸加水分解により１−（α−フェニルビニル）−３−ｎ−ヘキシル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オンから得ることができる。その化合物を更に精製しないでそのまま使用した。

例４Ｊ、Ｉ（ｅｔ、ｃｈｅＩＬ１８．８５　（１９８１）に記載された操作と同様にして３−ｎ−ヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンと１．　４−ジクロロブタンからその化合物を調製し得る。

同様にして下記の化合物を調製し得る。

１−（４−クロロブチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン１−（４−クロロブチル）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン１−（４−クロロブチル）−３−アリル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン ■−（６−クロロヘキシル）−３−エチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンシイ例５Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−エチルカーバメート無水エタノール（１５０ｍｌ）中のＮ−（２−ニトロ−４−メトキシフェニル）−エチルカーバメート（４ｇ）　（４−メトキシ−２−ニトロアニリンをピリジン中でエチルクロロホルメートと還流して４時間にわたって反応させることにより調製した、融点５６〜５９℃）の溶液を木炭担持１０％のパラジウム（０，２ｇ）の存在下で室内圧力及び室温で水素化した。計算した量の水素の吸収が終了した後、触媒をセライトで濾過し、そのアルコール溶液を蒸発させた。所望の化合物（３，８ｇ）を固体として得た。融点７４〜７６℃。

例６Ｃｔ＋、ＣＬ（１０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノ−４−メトキンフェニル）−エチルカーバメート＜ｏ、　５ｇ）及びトリエチルアミン（０，４ｍ１）の溶液を５℃で攪拌下のＣ８２Ｃ８２Ｃ１２（５中のトリクロロメチルクロロホルメート（０，３２＋ｎｌ）の溶液に滴下した。添加が終了した時、その反応を室温まで到達させ、攪拌を１時間続けた。次いで水を添加し、生成物をＣＨ，Ｃ１，て抽出した。溶媒の蒸発後に、固体残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより精製した。所望の生成物０．２ｇを得た。融点１７６〜１７８℃。

例７無水ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中の８０％の水素化ナトリウム（０，３８ｇ）の懸濁液に、５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−エチルカルボキシレート（３ｇ）を滴下して添加した。その混合物を室温で１時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド６ｍｌ中の１．　２ −ジブロモエタン（１，１ｍ１）の溶液を添加した。攪拌を室温で１２時間保った。次いで水を添加し、分離した生成物を濾過により回収した。粗面体をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤Ｃ）１２ＣＩ　＋／Ｍｅ０＋１／３２％のＮＨ，ＯＨ９８：２：０．２）。所望の生成物１、０ｇを得た。融点１１８〜１２０℃。

同様にして、１．　４−ジブロモブタンから出発して、５−メトキシ−３−（４ −ブロモブチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール −ｌ−エチルカルボキシレートを調製し得る。

例８ｌ−（１−１−リフルオロメチルフェニル）−へキサヒドロ−１，４−ジアゼピンｉ）トリー（３−トリフルオロメチルフェニル）ビスマス乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した３−トリフルオロメチルブロモベンゼン（３，１ｍ１）を同溶媒（５ｍｌ）　（これに小結晶のヨウ素を予め添加した）中のマグネシウム（０，６ｇ）の懸濁液に６０分て注意して添加した。グリニヤール試薬の生成を局所加熱により誘発し、一旦開始すると、還流して反応を更に６０分続けた。

０℃に冷却した後、予め乾燥した三塩化ビスマス（３，５ｇ）を滴下して添加し、次いて還流及び攪拌を３時間続けた。次いで水を添加し、中間体トリー（３− トリフルオロメチルフェニル）ビスマスを酢酸エチルで抽出した。乾燥後、減圧で溶媒を蒸発させて所望の化合物３，９ｇを油として残した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル９５５を使用してその化合物をシリカゲルてカラムクロマトグラフィーにより更に精製した。収Ｊ！１２．４６ｇ０黄色の油。ＭＳ（Ｃ，１，）　＋　［Ｍ＋Ｈ］　’　６４５．６２５．４９８．３５３ｍ／ｚ０１ｉ）１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−オンピペリジン−４−オン−塩酸塩−水和物（３，０ｇ）を水（１５ｍｌ）に溶解し、１０％の水酸化ナトリウム（８ｍｌ）を添加した。遊離塩基を二塩化メチレン（１５ｈｌ）で４回抽出した。層の分離後、有機相をＭｇ５Ｏ＋で乾燥した。

別のフラスコ中で、トリー（３−トリフルオロメチルフェニル）ビスマス（６ｇ）を乾燥二塩化メチレン（７０＋ｎｌ　）に溶解し、酢酸銅（１，５５ｇ）を添加した。次いでピペリジン−４−オンの先に調製した溶液を室温で窒素流のもとに攪拌下で滴下して添加した。その反応混合物は淡青色になり、次で緑色に変化した。攪拌を２日間続け、次いで水を添加した。分離した不溶性物質を濾別し、有機層を分離し、Ｍｇ５Ｏ＋で乾燥し、減圧で濃縮、乾燥させた。溶離剤ヘキサン／酢酸エチル８０：２０を使用してシリカゲルでクロマトグラフィー精製した後、所望の化合物１．２６ｇを得た。ＭＳ（Ｃ，１，）　：　ｒＭ＋Ｈ］　”　２４４．２２４ｍ／ｚ０１−（３４リフルオロメチルフエニル）ピペリジン−４ −オン（０，４ｇ）を氷酢酸（２，５ｍｌ　）と濃硫酸（１，５ｍ１）の混合物に溶解した。その反応混合物を０℃に冷却し、アジ化ナトリウム（１１８ｗ＋ｇ）を８時間で滴下して添加した。攪拌を一夜続け、次いてｐＨ８〜ｌＯに達するまでペレットの固体水酸化ナトリウムを外部冷却下で添加した。また少量の水を添加した。所望の化合物をクロロホルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて白色の固体０．３６ｇを得た。融点１．１４〜１１５ ℃ｏＭＳ（Ｃ，１，）　：　［Ｍ＋Ｈ］　’　２５９．２３９ｍ／ｚ０無水テトラヒドロフラン中の１−（３−トリフルオロメチルフェニル）へキサヒドロ−１，４−ジアゼピン−５−オン（０，３６ｇ）の溶液を室温で攪拌下で同溶媒（１０ｎ＋ｌ）中の１．１ＡＩＨ，（０，１１ｇ）の懸濁液に滴下して添加した。攪拌を室温で３時間続け、還流させて４時間続けた。冷却後、水を注意して添加し、次いでその反応混合物を濾過した。溶媒を減圧で除去し、化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量０．ｌ１ｇ０油。ＭＳ（Ｃ，１，）　：　［Ｍ＋ｌｌ　］　’　２４５．２２５ｍ／ｚ。

例９７−ノドキシ−ｌ−ナフチルピペラジンをＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅａ３２．１９２１ −２６　（１９８９）に従って調製した。

実施例１１−　［Ｌ−（４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］無水エタノール（ｌｏｏｍｌ）中の１−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ＝ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２ｇ）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（２，０３ｇ）と炭酸ナトリウム（１，８８ｇ）及びヨウ化カリウム（０，０１ｇ）の混合物を１８時間還流させた。無機塩を濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣を希ＨＣＩに溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水相を３０％のＮａ０１１で強アルカリ性にし、分離した生成物を酢酸エチルで抽出した。脱水後、溶媒を減圧で除去し、白色の固体を得た。それをジエチルエーテルで処理し、濾過し、イソプロパツールで再結晶した。所望の化合物２．１ｇを得た。融点１６０〜１６１　℃。

分析Ｃｌ２８２１Ｎ、０２　実測値％　Ｃ６９，００Ｈ７，４４Ｎ　１４．１５計算値％　Ｃ６９，４５Ｈ７，４２Ｎ　１４．７３’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　９．８２　（Ｓ、　１８）、　７．１６．７　（８Ｈ）、　３．９３　（ｔ、２Ｈ）、　３．８４　（ｓ、３Ｈj。

３、１−２．９　（４Ｈ）、　２．８−２．５　（４Ｈ）、　２．４５　（ｔ、２Ｈ）、　１．９−１．４　（４Ｈ）上記の方法に従って、適当なベンゾイミダゾール−２−オン誘導体及びアリールピペラジンを使用して、下記の化合物を調製し得る。

１、−　［４−（３−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−二塩酸塩（イソプロパツール）融点１６５〜１７０℃ 分析Ｃ２゜Ｈ２，ＣＩＮ、０　・２１（ＣＩ　実測値％　Ｃ５３，４８Ｈ５，７１Ｎ　１２．３９計算値％　Ｃ５４，１３Ｈ５，６８Ｎ　１２．６２’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠／ＣＤＣｌ＋　５：２）　１１．０９　（ｂ、　ＩＨ）、　１０．８１　（ｓ、　ＩＨ）、　７．３−６．７　i８）１）。

４．７１　（ｓ、ＩＨ＋ＨＤＯ）、　３．９４　（ｔ、２Ｈ）、　４．１−３．０　（ＩＯＨ）、　２．２６　（ｍ、２Ｈ）塩酸塩（イソプロパツール）融点２３０〜２３１　’Ｃ分析Ｃ７゜Ｈ２ＩＦｓＮ、０　・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ５６，３７Ｈ５，２０Ｎ　１３．１２計算値％　Ｃ５６，２７Ｈ５，２０Ｎ　１３．１３’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ／ＣＤＣｌ５５：２）　＋１．０９　（ｂ、Ｉ）ｌ）、　１１．０４　（ｓ、ＩＨ）、　７．５−６．９　（８g）。

４．３６　（ｔ、２＋ｌ）、　４．１−３．１　（ｌｏｌｌ）塩酸塩（イソプロパツール）融点２１７〜２２０℃分析Ｃ１，ｌｌ□、ＣＩＮ、０　・２）ＩＣｌ　実測値％　Ｃ５４，８７Ｈ５，８７Ｎ　１２．３４計算値％　Ｃ５５，０９Ｈ５，９４Ｎ　１２．２４’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ／ＣＤＣｌ、　５：２）　１１．０１　（ｂ、　Ｉ）Ｉ）、　１０．９２　（ｓ、　ＩＨ）、　７．３−６．８@（８Ｈ）。

４．４２　（ｂ、　ＩＨ）、　４．０−３．８　（４＋１）、　３．５０（ｄ、２１１）、　３．３−３．０　（６Ｈ）、　１．９−１．６@（４Ｈ）塩酸塩（イソプロパツール）融点２３７〜２４２℃分析Ｃ，、Ｈ，、Ｎ６０−２）ＩＣＩ　実測値％　Ｃ５３，４７Ｈ６，３４Ｎ　１９．５１計算値％　Ｃ５３，６５Ｈ６，１６Ｎ　１９．７６’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　９．７５　（ｓ、　ＩＨ）、　８．２９　（ｄ、２Ｈ）、　７．２−６．９　（４ｔＤ、　６．４７　（Ｌ　Ｉg）。

４．１−３．７　（６Ｈ）、　２．７−２．４　（６Ｈ）、　２．１−１．５　（４Ｈ）そのスペクトルを遊離塩基の形態の化合物につき記録した。

１−　［２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−■−イル）エチル］− ２゜３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物６）塩酸塩（イソプロパツール）融点２３０〜２３１　℃分析Ｃ，、Ｈ，、ＣＩＮ、０　・２８Ｃ１実測値％　Ｃ５３，３９Ｈ５，６４Ｎ　１３．０６計算値％　Ｃ５３，ｌＯＨ５，３９Ｎ　１３．０４’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　１１．１０　（ｂ、２Ｈ）、　７．３５　（ａ　１８）、　７．２６　（ａ　ＩＨ）、　７．１−７．０　i４Ｈ）。

６．９７　（ｄ、　ＩＨ）、　６．８７　（ｄ、　ＩＨ）、　４．３２　（ｔ、　２８）、　４．１−３．０　（ＩＯＨ）１−　［２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−塩酸塩（イソプロパツール）融点２４１〜２４２℃分析Ｃ２ｏＨ２，Ｎ、０２　・２）ＩＣＩ　実測値％　Ｃ５６，００Ｈ６，２４Ｎ　１２．７９計算値％　Ｃ５６，４７Ｈ６，１６Ｎ　１３．１７’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＣＤＣｌ、　５：２）　１１．０　（ｂ、　１）ｌ）、　１０．９７　（ｓ、　ＩＨ）、　７．４−６．７　i９Ｈ）。

４．３５　（Ｌ２Ｈ）、　３．８２（ｓ、３Ｈ）、　４．０−２．９　（ＩＯＨ）１−　［４−（４−（３−１−リフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１ −イル）ブチル］−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物８）融点１１４〜１１５℃ 分析ＣｔｔｌｂｉＦｓＮｔＯ実測値％　Ｃ６２，９９Ｈ６，１８Ｎ　１３．４１計算値％　Ｃ６３，１５Ｈ６，０２Ｎ　１３．３９’ｌ（ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　１０．１６　（ｓ、　ＩＨ）、　７．３４　（ａ　１）１）、　７．２−７．０　（７Ｈ）、　３．９４　（煤A２Ｈ）。

３．３０　（ＩＩ、４Ｈ）、　２．７４　（−４Ｈ）、　２．６１　（ｔ、２Ｈ）、　２．０−１．６　（４）１）１−　［４−（４−（３−１−リフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−メチルー２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オ塩酸塩（イソプロパツール）融点２１５〜２１６℃分析Ｃ１，■２７Ｆ、Ｎ、０　・ｌ＋ＣＩ　実測値％　Ｃ５９，１９Ｈ６，２０Ｎ　１２．１４計算値％　Ｃ５８，９１Ｈ６，０２Ｎ　１１．９５１１　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｌ／ＣＤＣ１，５・２）　１０．８１　（ｂ、１）Ｉ）、　７．５− ６．９　（８１（）、　３．９０　（ｔ、Q１１）。

３．３６　（ｓ、３ｔｌ）、　４．１−３．０　（ＩＯＨ）、　２．０−１．６　（４）１）塩酸塩（イソプロパツール）融点２００〜２０４℃分析ＣｚＩＨ＋ｉＮ、０２・２１１ＣＩ　実測値％　Ｃ’、）６．９３１−１　６．５０　Ｎ　１２．５７計算値％　Ｃ５７，４１１１６，４２Ｎ　１２．７５’ＨＮ）ＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＣＤＣｌ、　５：２）　Ｉｌ、　１２　（ｂ、　Ｉｔ−１）、　１０．８７　（ｓ、　ＩＩ（）、　７．３|６．９　（８Ｈ）。

６．７５　（ｓ、　１Ｈｉ）ＩＤＯ）、　３．９０　（ｔ、２１１）、　３．８１　（ｓ、３Ｈ）、　３．８−３．１　（ＩＯＨ）、　２．P９　（ｍ、２Ｈ）１−　［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−２．３−ジヒド塩酸塩（イソプロパツール）融点２５５〜２５９℃分析Ｃ２，Ｈ２，Ｎ、０・２ＨＣｌ　実測値％　Ｃ５９，３２Ｈ６，６９Ｎ　１２．９９計算値％　Ｃ５９，５７Ｈ６，６７Ｎ　１３．２３’ＨＩＩＪＭＲ（ＤｌｉＩＳＯ−ｄａ／ＣＤＣ１，５：２）　１１．１１　（ｂ、１）Ｉ）、　１０．８２　（ｓ、１８）、　９．１０　（刀A　ＩＨ＋１ｌＤＯ）。

７．４−６．７　（９Ｈ）、　４．０−３．１　（１２Ｈ）、　１．９−１．７　（４Ｈ）塩酸塩（イソプロパツール）融点１１８〜１２０℃分析Ｃ２，Ｈ１９ＦＩＮＩＯ・１（ＣＩ　実測値％　Ｃ５７，２１Ｈ６，２８Ｎ　１１．００計算値％　Ｃ５５，５４Ｈ６，４４Ｎ　１１．１８’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＣＤＣ１，５・２）　１０．８９　（ｂ、Ｉ）ｌ）、　ｔｏ、７６　（ｓ、１）１）、　７．６−６．９　（WＨ）。

４、１−３．０　（１２Ｈ）、　２．０−１．２　（８Ｈ）塩酸塩（イソプロパツール）融点１３８〜１３９℃分析Ｃ２，Ｈ，、Ｆ、Ｎ、０　・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ６１，２１Ｈ６，６４Ｎ　１０．６７計算値％　Ｃ６１，１１Ｈ６，７１Ｎ　１０．９６’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　１２．９１　（ｂ、　ＩＨ）、　７．４−６．８　（８Ｎ）、　４．１ −２．８　（１４Ｈ）、　１．３３　（煤A３Ｈ）。

２．２−１．２　（８Ｈ）塩酸塩（イソプロパツール）融点２０１〜２０４℃分析ＣｔｓＨ１２Ｎ＋０２・２１１ＣＩ　実測値％　Ｃ６１，３５Ｈ７，０９Ｎ　１１．１８計算値％　Ｃ６０，８５Ｈ６，９４Ｎ　１１．３５’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤＣ＋、　５・２）　１１．０７　（ｂ、ＩＨ）、　８．０４　（ｓ、　１１１＋ＨＤＯ）、　７．２−６D８　（８ｔ（）。

５．９０　（ａ　Ｉ）Ｉ）、　５．２−５．０　（２１−１）、　４．４８　（ｄ、２１１）、　３．９２　（ｔ、２Ｂ）、　３．８２　（刀A３Ｈ）。

３．７−３．０　（ＩＯＨ）、　２．０−１．７　（４Ｈ）１−　［４−（４− （３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３− （スブロピルー２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−塩酸塩（イソプロパツール）融点１８１−１８４°Ｃ分析Ｃｚｉｌｌ＋ＩＦ、ＮＩＯ・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ６０，０１Ｈ６，５１Ｎ　１１．２４計算値％　Ｃ６０，４２Ｈ６，４９Ｎ　１１．２７’ｌ（ＮＶＲ（ＣＤＣＩ＋）　１２．８５　（ｂ、　ＩＨ）、　７．４−６．９　（８＋１）、　４．７０　（亀１１０．３．９２　（ｔ、Q）１）。

４．０−２．８　（ｔｏｌ＋）、　２．２−１．８　（４Ｈ）、　１．５３　（ｄ、６１（）塩酸塩（イソプロパツール）融点１０７〜Ｉｌ１°Ｃ分析Ｃ２７Ｈ３７ＣＩＮ、０　”　ＨＣＩ　実測値％　Ｃ６４，５７Ｈ７，５３Ｎ　１１．１０計算値％　Ｃ６４，１５Ｈ７，５８Ｎ　１１．０８’Ｈ曳（ＣＤＣ１１）　１２．８０　（ｂ、ＩＨ）、　７．２−６．５　（８Ｈ）、　３．９−２．７　（１４Ｈ）、　２．３−１．２　（P２Ｈ）。

０、８７　（ｍ、　３Ｈ）１−　［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］− ３−メチルー２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物１７）塩酸塩（イソプロパツール）融点２１４〜２１６℃分析Ｃ２２Ｈ２，ＣＩＮ、０　・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ６０，８８Ｈ６，５８Ｎ　１２．８６計算値％　Ｃ６０，６９Ｈ６，４８Ｎ　１２．８７’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　１２．８４　（ｂ、　ＩＩ（）、　７．３−６．７　（８Ｈ）、　３．９３　（ｔ、２１（）、　３．４２　（刀A３）１）。

４．０−２．９　（ＩＯＨ）、　２．１−１．８　（４Ｈ）１−［３−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物１８）塩酸塩（イソプロパツール）融点１６０−１６２℃分析Ｃ２ｊＨ２ｓＦｓＮ＋０　・２ＨＣＩ　実測値％　Ｃ５２，８４Ｈ５，２９Ｎ　１１．７７計算値％　Ｃ５２，８４Ｈ５，２８Ｎ　１１．７４’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ／ＣＤＣｌ＋　５：２）　１１．１４　（ｂ、　ＩＨ）、　１０．８７　（ｓ、　ＩＨ）、　７．６−６、９　i８Ｈ）。

６．６４　（ｓ、　ＩＨ＋ＨＤＯ）、　３．９３　（ｔ、２１１）、　４．１− ３．０　（１０Ｂ）、　２．２１（ａ２１１）１−　［４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−２゜塩酸塩（エタノール）融点２４７〜２５０　℃分析Ｃ，、Ｈ，、ＣＩＮ、０　・ＩＩｃＩ　実測値％　Ｃ５９，３６Ｈ６，３４Ｎ　１２．９６計算値％　Ｃ５９，８６Ｈ６，２２Ｎ　１３．３０’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ／ＣＤＣｌ−５：２）　１０．８１　（ｂ、ｌＨ）、　１０．８０　（ｓ、ＩＩ（）、　７．４−６．９　（８g）。

３．８６　（ｔ、２１１）、　３．７−３．１　（ＩＯＨ）、　２．０（，７（４Ｈ）塩酸塩（エタノール）融点１９０〜１９２℃分析Ｃｔ７＋−Ｎ４Ｔｏ・２８Ｃ１実測値％　Ｃ５８，３６Ｈ６，６９Ｎ　１２．３８計算値％　Ｃ５８，２８８６，６７Ｎ　１２．３６１【Ｉ　ＮＭＲ（ＤＩＪＳＯ−ｄ−／ＣＤＣｌ＋　５：２）　１１．０５　（ｂ、　ＩＨ）、　１０．８０　（ｓ、　ＬＨ）、　７．３−７D０　（５）１）。

６．６−６．４　（３）１）、　５．４０　（ｓ、　ＩＩ（＋１ｌＤＯ）、　３．７４　（ｓ、３Ｈ）、　４．０−３．０　（１，２８）、@２．０−１．６　（４Ｈ）塩酸塩（エタノール）融点２４０〜２４２℃分析Ｃ２ｔＨ＋ａＮ４０＋・１１Ｃ１実測値％　Ｃ６５，４９Ｈ６，３１Ｎ　１２．５８計算値％　Ｃ６５，６７Ｈ６，２０Ｎ　１２．７６’ＨＮＩＪＲ（ＤＩＡＳＯ−ｄａ／ＣＤＣｌ５５：２）　１０．９７　（ｓ、　ｌＨ）、　１０．６３　（ｂ、　１ｉｔ）、　７．９−７．O　（ＩＯＨ）。

４．３７　（ｔ、２１（）、　３．９４　（ｓ、３Ｈ）、　４．１−３．２　（］ＯｔＤ塩酸塩（イソプロパツール）融点１８６〜１８８℃分析ＣｔｓＨ２ｗＮ＋Ｏ＋・２ｌ−ＩＣＩ　実測値％　Ｃ５６，９６Ｈ６，５７Ｎ　１１．８３計算値％　Ｃ５７，３８Ｈ６，２８Ｎ　１１．６４’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ）　１０．９３　（ｓ、　ＩＨ）、　１０．９　（ｂ、　１８）、　７．１５　（ａ　ＩＨ）、　７．１−６．９@（３Ｈ）。

６．７６　（ａｌｌ）、　６．６−６．５　（２Ｈ）、　４．５３　（ｓ、　ｌＨ＋ＨＤＯ）、　４．２４　（ｓ、４Ｈ）、　３．８３　（煤A２Ｈ）。

３．６−３．４　（４１（）、　３．３−３．０　（６Ｈ）、　１．９−１．６　（４８）塩酸塩（イソプロパツール）融点２６４〜２６７℃分析Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、０　・２ＨＣｌ　実測値％　Ｃ６３，６６Ｈ６，５９Ｎ　１１．９９計算値％　Ｃ６３，４２Ｈ６，３９Ｎ　１１．８３’ＨＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　１０．８６　（ｓ、　ＩＨ）、　１０．５１　（ｂ、　ＩＨ）、　８．１２　（亀ＩＨ）、　７．８９　i−１８）。

７．６４　（ｄ、　ＩＨ）、　７．６−７．５　（２Ｈ）、　７．４２　（ｄ、　ＩＨ）、　７．２−７．０　（５８）、　３．８９　（ｔA２Ｈ）。

３．７−３．２　（１０１１）、　２．０−１．．７　（４＋１）塩酸塩（酢酸エチル−ジエチルエーテル）融点１２８〜１３０℃ 分析Ｃ２，１１，、Ｆ、Ｎ、Ｏ・１（Ｃ１実測値％　Ｃ５５，８１）（５，５６Ｎ　１２．１９計算値％　Ｃ５７，２１Ｈ５，４９Ｎ　１２．７１’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　１２．７７　（ｂ、　ＩＩ＋）、　９．８６　（ｂ、　ＩＨ）、　７．５−６．８　（８Ｈ）、　４．４４　（ａA２Ｈ）。

４．２−２．０　（＋０１１）、　２．４０　（四２１１）１−　［２−（４− フェニル−ピペラジン−１−イル）エチル］−２．３−ジヒド塩酸塩（イソプロパノ−ルーエタノール）融点２３２〜２３４℃ 分析Ｃ，、Ｈ２，Ｎ、０　・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ６２，８４Ｈ６，４６Ｎ　１５．４３計算値％　Ｃ６３，５９Ｈ６，４６Ｎ　１５．６１１Ｈ顯（ＤＭＳＯ−ｄａ／ＣＤＣｌ＋　５：２）　１１．０　（ｂ、　ＬＨ）、　１０．９７　（ｓ、　１ｔｌ）、　７．４−６．７　（９g）。

４．３４　（１，２８）、　４．０−３．１　（ＩＯＨ）５−メトキシ−３−（２−ブロモエチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−エチルカルボキシレート（０，６ｇ）を炭酸ナトリウム（０，２３ｇ）の存在下でエタノール（６０！ｌ１１）と乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物中に懸濁させた。３−トリフルオロメチル−フェニルピペラジン（０，３３ｍ１）を攪拌下で室温でその懸濁液に滴下して添加し、次いでその反応混合物を１４時間にわたって加熱、還流させた。溶媒を減圧で除去し、組物質をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤、二塩化メチレン／メタノール／３２％の水酸化アンモニウム９８・２：０．２）。標題化合物を５０％の水性エタノールで結晶化により更に精製した。収量０．１ｇ０化学量論量の塩酸水溶液を添加し、凍結乾燥することにより塩酸塩を得た。

塩酸塩（水）融点２０８〜２１０℃ 分析Ｃ２１Ｈ２３Ｆ、Ｎ４０２・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ５５，２８Ｈ５，２２Ｎ　１１．８５計算値％　Ｃ５５，２１Ｈ５，２９Ｎ　１２．２６’ｌ（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ／ＣＤＣｌ５５：２）　１１．０９　（ｂ、　ＩＨ）、　１０．７５　（ｓ、　ＩＨ）、　７．５−６．８　i６８）。

６．５７　（ｍ、ＩＨ）、　４．３１　（ｔ、２Ｈ）、　３．７９　（ｓ、３Ｈ）、　４．１−３．０　（１０８）同様にして下記の化合物を調製した。

６−メドキシー１−　［４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１− イ塩酸塩（エタノール）融点１６３〜１６５℃分析Ｃ１６Ｈｓ。Ｎ、０．・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ６１，５５Ｈ６，８１Ｎ　１２．７０計算値％　Ｃ６１，８０Ｈ６，９９Ｎ　１２．５３’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄｓ／ＣＤＣｌ５５：２）　１０．９６　（ｂ、　１）１）、　１０．６１　（ｓ、　１８）、　７．２−６．６　i６Ｈ）。

６．５３　（＆ｌＨ）、　３．８１　（ｓ、３Ｈ）、　３．７７　（ｓ、３Ｈ）、　３．９−３．０　（１２Ｈ）、　１．９（，６（４Ｈ）６−メドキンー１− 　［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ビペラ塩酸塩（エタノール）融点１２２〜１２４℃分析Ｃ２，Ｈ，、Ｆ、Ｎ、０２・）ＨＣＩ　実測値％　Ｃ５６，７９Ｈ５，７４Ｎ　１１．３８計算値％　Ｃ５６，９７Ｈ５，８２Ｎ　１１．５５１Ｈ■（ＤＭＳＯ −ｄ＊／ＣＤＣｌ＋　５：２）　１１．０４　（ｂ、ＩＦｌ）、　１０．５９　（ｓ、　ＬＨ）、　７．５６．７　（６Ｈj。

６．５３　（ａ　ＩＨ）、　３．７７　（ｓ、３Ｈ）、　４．１−３．０　（１２Ｈ）、　２．０−１．６　（４Ｈ）例１Ｏその化合物をＦａｒｍｃｏ、Ｅｄ、Ｓｃｉ、　３６．３５９　（１９８１）に記載された方法に従って２゜４−ジクロロニトロベンゼンと４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジン−ブタンアミンから調製した。融点、塩酸塩として２２７〜２２９℃。

同様にして下記の化合物を調製し得る。

４−　（２−Ｊ　トキシフェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−４，５−’）クロロフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン　油４−（２−−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−５−メチルフェニル）− １＝ピペラジンブタンアミン塩酸塩　融点２２７℃４−（２−メトキノフェニル）−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン例１１その化合物をＦａｒ＋ｎａｃｏ、Ｅｄ、Ｓｃｉ、　３６．３５９　（１９８１）に記載された方法に従って接触水素化により４−（２−メトキシフェニル’）− Ｎ−（２−ニトロ−５−クロロフェニル）−１−ピペラジンブタンアミンを還元して調製した。油。

同様にして下記の化合物を調製し得る。

４−（２−メトキンフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）−１ −ピペラジンブタンアミン塩酸塩　融点２３３〜２３５℃４−　（２−メトキンフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−４，５−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン　油４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン例１２Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−（３−１−リフルオロメチルフェニル）−１ −ピペラジン−プロピオンアミドその化合物をＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３３．２９７０　（１９９０）に記載された方法に従って３−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−プロピオンアミドと１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンから調製した。−塩酸塩、融点１８５〜１８８℃。

例１３Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３１リフルオロメチルフエニル）−１−ピペラジン−プロピオンアミドその化合物をＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅａ３０．　＋３　（１９８７）に記載された方法に従って１０％のＰｄ／Ｃの存在下でＮ−（２−ニトロフェニル）−４−（３ −１−リフルオロメチルフェニル）ｌ−ピペラジンプロピオンアミドの接触還元により調製した。−塩酸塩、融点１９４〜１９６℃。

実施例３Ｎ−［３−（４−（３−１−リフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）無水テトラヒドロフラン（５０ｗ＋ｌ）中のＮ−（２−アミノフェニル）　− ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジンプロピオンアミド（４ｇ）及びトリエチルアミン（２ｍｌ）の溶液を攪拌下で５℃でテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のトリクロロメチルクロロホルメート（１ｍｌ）の溶液に滴下した。添加を終了した時、反応を室温に到達させ、攪拌を１時間続けた。次いて水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、溶離剤としてＣ）１２ＣＬ、ＭｅＯＨｌＮＨ，９０／１０／Ｉの混合物を使用して残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物１．８ｇを得た。塩酸塩をエタノール−ジエチルエーテルから得た。

塩酸塩（エタノールーツエチルエーテル）融点２２７〜２３０°Ｃ分析Ｃ７，Ｈ７ＩＦ、Ｎ、０２・Ｉ（ＣＩ　実測値％　Ｃ５４，６５Ｈ４，７６Ｎ　１２．１０計算値％　Ｃ５５，４５Ｈ４，８８Ｎ　１２．３２’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−／ＣＤＣｌ＋　５：２）　１１．４３　（ｓ、　ＩＪ（）、　１０．８４　（ｂ、　１）１）、　８．０２（匹Ｉg）。

７．６−７．０　（７１（）、　４．１−３．２　（１２１１）同様にして適当な中間体を使用して、下記の化合物を得た。

６−クロロ−１−［４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−！−イル）ス＋ｔ’ｖ３　−２．　３−ジヒドロ−目１−ベンゾイミダゾールー２−オン（化合物２６）塩酸塩（ジエチルエーテル）融点２０６〜２０９℃分析Ｃ，ｔｌ＋、、ＣＩＮ、Ｏ，・２１１ＣＩ　実測値％　Ｃ５４，１１Ｈ６，０８Ｎ　１０．８２計算値％　Ｃ５４，１６Ｈ５，９９Ｎ　１１．４８’）ｌ　Ｎ）ＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＣＤＣｌ＋　５：２）　１０．９８　（ｓ、　ｌ１ｌ）、　１０．５４　（ｂ、　１）１）、　７．６|６．８　（８）１）。

３．８１　（ｓ、３Ｈ）、　４．０−３．０　（１２ｔｌ）、　２．０−１．６　（４８）５．６−ジクロロ−１−［４−（４−（２−メトキンフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール− ２−オン（化合物２７）塩酸塩（ジエチルエーテル）融点１５７〜１６０℃分析Ｃ，、）Ｉ２．ＣＩＩＮ、０１　・２１（ＣＩ　実測値％　Ｃ５０，１９Ｈ５，６０Ｎ　１０．５２計算値％　Ｃ５０，５９Ｈ５，４０Ｎ　１０．７３’ＨＮＶＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＣＤＣｌ、　５・２）　１１．１６　（ｓ、ＩＨ）、　１０．７５　（ｂ、ＩＨ）、　７．４２　（ｓ、ＩＨj。

７、１３　（ｓ、　ｌ１ｌ）、　７．２−６．７　（５１１）、　３．８２　（ｓ、３１（）、　４．０−３．０　（１２Ｈ）、　２．１−P．６　（４Ｈ）６−メチル−１−［４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−■−イル）塩酸塩（イソプロパツール）融点２１０〜２１３℃分析Ｃ，、Ｈ，ｏＮ、０２−２１（ＣＩ　実測値％　Ｃ５９，５３Ｈ７，１９Ｎ　１１．６８計算値％　Ｃ５９，１０Ｈ６，９０Ｎ　１１．９９’ＨＦＪＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ／ＣＤＣｌ５５：２）　１０．９８　（ｂ、　ＩＨ）、　１０．６６　（ｓ、　ＩＨ）、　７．０８　（ｂ、@ＩＨ）。

７、１−６．７　（７Ｂ）、　３．８２　（ｓ、３１（）、　３．９−３．０　（１２Ｈ）、　２．３５　（ｓ、ｌＨ）、　２．１−１．７@（４８）融点１５９〜１６１　℃ 分析Ｃｚ２Ｈ＋５Ｎ４０２　実測値％　Ｃ６９，３０Ｈ７，５０Ｎ　１４．５０計算値％　Ｃ６９，４５Ｈ７，４２Ｎ　１４．７３’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　９．８２　（ｓ、ＬＨ）、　７．１−６．７　（８ｔ−１）、　３．９３　（ｔ、２０）、　３．８４　（ｓ、Rｔｌ）。

３．１−２．９　（４Ｈ）、　２．８−２．５　（４Ｈ）、　２．４５　（ｔ、２１（）、　１．９−１．４　（４）１）例１４その生成物をＪ、Ｄｒｇ、Ｃｈｅｕ２４．７６４　（１９５Ｂ）に記載された方法に従って１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンと１−クロロ− ４−ブロモブタンから調製した。その化合物を更に精製しないでそのまま使用した。

同様にして下記の化合物を調製し得る。

１−（６−クロロヘキシル’）−４−（３−１−リフルオロメチルフェニル）ピペラジン１−（４−クロロブチル’）−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン１−（４−クロロブチル）−４−（３−クロロフェニル）ピペラジン実施例４１［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３− メチルー２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物１７）無水ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の８０％の水素化ナトリウム（Ｉｇ）の懸濁液に、ｌ−メチル−ベンゾイミダゾール−２−オン（５ｇ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の４−（３−クロロフェニル）−１−クロロブチル−ピペラジン（６ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１０時間反応させ、次いで冷却した後、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶離剤として０１２Ｃ１，／ＭｅＯＨ９５１５の混合物を使用して粗生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物５ｇを得た。

塩酸塩（イソプロパツール）融点２１３〜２１６℃分析Ｃ２２１（２，ＣｌＮｌ０　・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ６０，６５Ｈ６，５３Ｎ　１２．３４計算値％　Ｃ６０，６９Ｈ６，４８Ｎ　１２．８７’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　１２．８４　（ｂ、　ＩＨ）、　７．３−６．７　（８Ｈ）、　３．９３　（ｔ、２＋１）、　３．４２　（ｓA３Ｈ）。

４．０−２．９　（ＩＯＨ）、　２．１−１．８　（４Ｈ）同様にして下記の化合物を得た。

１−　［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−メチルニ２．３−ジヒドロ−Ｎ（−ベンゾイミダゾール−２ −オ塩酸塩（イソプロパツール）融点２１５〜２１６℃分析Ｃ＊ｓＨｘ、ＦｓＮＬＯ・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ５８，７４Ｈ６，０８Ｎ　１２．０３計算値％　Ｃ５８，９１Ｈ６，０２Ｎ　１１．９５’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ、／ＣＤＣ１，５＋２）　ｔｏ、ａｉ　（ｂ、　ＩＩ（）、　７．５−６．９　（８Ｈ）、　３．９０　（ｔ、２g）。

３．３６　（ｓ、３）１）、　４．１−３．０　（１０ｔ（）、　２．０−１．６　（４Ｈ）１−　［６−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル］−３−エチルー２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２＝塩酸塩（イソプロパツール）融点１３６〜１３９℃分析Ｃ＋５ＨｔＪｓＮ、０　・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ６０，８９Ｈ６，５１Ｎ　１１．０３計算値％　Ｃ６１，１１Ｈ８，７１Ｎ　１０．９６’ＨＩＩＪＭＲ（ＣＤＣ１，）　１２．９１　（ｂ、ＩＨ）、　７．４−６．８　（８Ｈ）、　４．１ −２．８　（１４Ｈ）、　１．３３　iｔ、３８）。

２、２−１．２　（８Ｈ）１−　［４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］ −塩酸塩（イソプロパツール）融点２０１〜２０４℃分析Ｃ２，Ｈ１＝Ｎ、０２・２ＨＣ１実測値％　Ｃ６０，５０Ｈ６，５９Ｎ　１１．５３計算値％　Ｃ６０，８５Ｈ６，９４Ｎ　１１．３５’ＨＩＩＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＣＤＣｌ３５・２）　１１．０７　（ｂ、１）ｌ）、　８．０４　（ｓ、ＩＨ＋ｔｌＤＯ）、　７．２−U．８　（８８）。

５．９０　（ａｌｌ）、　５．２−５．０　（２Ｈ）、　４．４８　（ｄ、２Ｈ）、　３．９２　（ｔ、２）１）、　３．８２　（ｓ、３Ｈj、　３．７−３．０（ＩＯＨ）、　２．０−１．７　（４８）１−　［４−（４−（３１リフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）２−オン塩酸塩（イソプロパツール）融点１８１−１８４℃分析Ｃ，、Ｈｌ、Ｆ、Ｎ、０　・１１Ｃ１実測値％　Ｃ６０，００Ｈ６，６９Ｎ　１１．０１計算値％　Ｃ６０，４２Ｈ６，４９Ｎ　１１．２７’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，＋）　１２．８５　（ｂ、ＩＨ）、　７．４−６．９　（８Ｈ）、　４．７０　（ｗｔ、ＩＨ）、　３．９２　（ｔA２Ｈ）。

４．０−２．８　（ＩＯＨ）、　２．２−１．８　（４Ｈ）、　１．５３　（ｄ、６Ｈ）塩酸塩（イソプロパツール）融点１０７〜１１１℃分析Ｃ，、Ｈ，、ＣＩＮ、０　・１（ＣＩ　実測値％　Ｃ６３，８７Ｈ７，３７Ｎ　１１．２７計算値％　Ｃ６４，１５Ｈ７，５８Ｎ　１１．０８’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　１２．８０　（ｂ、　Ｉｌ＋）、　７．２−６．５　（８８）、　３．９−２．７　（１４Ｈ）、　２．３−１D２　（１２Ｈ）。

０、８７　（ｆｆＬ３Ｈ）例１５水素化リチウムアルミニウム（１ｇ）を無水テトラヒドロフラン３０ｍ１中に懸濁させた。同溶媒３０ｍ１に溶解した４−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルコブチロニトリル（５，４ｇ）を５℃で冷却しながら攪拌下で還元剤の懸濁液に滴下した。最後に、その温度を室温に到達させ、その懸濁液を一夜にわたって攪拌した。反応錯体を分解するのに必要な量の水を添加した。不溶性物質を濾過により排除し、残留有機溶液を減圧で濃縮、乾燥した。溶離剤：塩化メチレン／メタノール／３２％の水酸化アンモニウム８０：２０：２を使用して生成物を６０メルクシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製した。無色の油２．３ｇを得た。

同様にして下記の化合物を調製し得る。

１−（２−アミノエチル）　−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン　油１− （２−アミノエチル）−４−（３−トリフルオロメチル）フェニル−ピペラジン　油実施例５Ｎ−［２−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−２−オキソー２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−力無水ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の欧州特許第３０９４２３号明細書に記載されたようにして調製したｌ−クロロカルボニル−ベンゾイミダゾール−２ −オン（Ｉｇ）及び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−アミノエチル）ピペラジン（３，２ｇ）とＮａＣ０，（１，５７ｇ）の混合物を１００℃で４時間にわたって攪拌しながら加熱した。その反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。

溶媒の除去後に、無水塩化水素をイソプロパツール中のその塩基の溶液に添加することにより残留固体を相当する塩酸塩に変換した。所望の生成物１．３ｇを得た。

塩酸塩（イソプロパツール）融点２３０〜２３３℃分析ＣｔｌＨ２ｔＦｓＮｆＯｚ・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ５３，５１Ｈ４，９２Ｎ　１４．９９計算値％　Ｃ５３，６８Ｈ４，９３Ｎ　１４．９０’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤＣ１，５：２）　１１．６０　（ｓ、ｌＨ）、　１０．８０　（ｂ、ＩＨ）、　９．０１　（ｔ、ＩＨ）B ８．００　（ａ　１１（）、　７．５−６．６　（７Ｂ）、　４．０−２．８　（１２Ｈ）同様にして下記の化合物を得ることができる。

Ｎ−［２−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−２−オキソー２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−■−カルボキサミド ’ＨＩＩＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、／ＣＤＣｌ５　５二２）　１１．５７　（ｓ、ＩＨ）、１１．０９　（ｂ、ＩＨ）、８．８３　（ｔ、ＩＨj。

７．９８　（ａ　ＩＨ）、　７．６−７．０　（７Ｈ）、　４．１−３、Ｏ（１２Ｈ）、　２．１−１．６　（４１１）同様にして、欧州特許第３０９４２３号明細書に記載されたようにして調製した３−メチル−１−クロロカルボニル−ベンゾイミダゾール−２−オンから出発して、それを得た。

Ｎ−［２−４−（３−４リフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−２−オキソー３−メチル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾ塩酸塩（イソプロパツール）融点２１４〜２１５℃分析Ｃ２Ｊ、４ＦｓＮｓ０２・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ５４，４０Ｈ５，２５Ｎ　１４．３９計算値％　Ｃ５４，６０Ｈ５，２１Ｎ　１４．４７’ＨＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）　１０．７２　（ｂ、　１）ｌ）、　８．９６　（ｔ、　ＩＨ）、　８．０４　（ｄ、　ＩＨ）、　７．４V　（ａ　ＩＨ）。

７．４−７．１　（６）１）、　３．４１　（ｓ、３Ｈ）、　４．１−３．１　（１２１Ｄ実施例６１−［４−（４−（，３−１−リフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１− イル）ブチル］−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−１−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン− １−イル）ブチル］−２，３−ンヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｉｇ）を室温で攪拌下でジメチルホルムアミド中の８５％の粉末水酸化カリウム（０，２４ｇ）の呼局液に滴下して添加した。その添加を１０分で完結し、こうして得られた反応混合物を同温度で１時間攪拌した。次いで、イソプロピルプロミド（０，２７ｍｌ）を添加し、４０℃で５時間加熱した。その反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。濃縮、乾燥して、残留固体として所望の生成物を得た。その塩酸塩を酢酸エチルから調製することによりそれを精製した。

塩酸塩　融点１８１〜１８４℃ 分析Ｃ２，１１３１Ｆ、Ｎ４０　・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ６０，３１Ｈ６，４８Ｎ　１１．２０計算値％　Ｃ６０，４２Ｈ６，４９Ｎ　１１．２７’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｊ）　１２．８５　（ｂ、　ＬＨ）、　７．４−６．９　（８Ｈ）、　４．７０　（亀ＩＨ）、　３．９２　（ｔ、２g）。

４．０−２．８　（ＩＯＨ）、　２．２−１．８　（４Ｈ）、　１．５３　（ｄ、６Ｈ）同様にして下記の化合物を調製した。

塩酸塩（イソプロパツール）融点１３８〜１３９℃分析Ｃ２ａＨ−ｉＦ＋Ｎ＋０・ＨＣＩ　実測値％　Ｃ６１，３２Ｈ６，７０Ｎ　１０．９１計算値％　Ｃ６１，１１Ｈ６，７１Ｎ　１０．９６’ＨＩＩＪＭＲ（ＣＤＣＩり　１２．９１　（ｂ、　ＩＨ）、　７．４−６．８　（８Ｈ）、　４．１ −２．８　（１４１−１）、　１．３R　（ｔ、３）１）。

２、２−１．２　（８Ｂ）塩酸塩（イソプロパツール）融点２０１〜２０４℃分析Ｃ２＝Ｈ１２Ｎ１０２・２８ＣＩ　実測値％　Ｃ６０，９３Ｈ７，０１Ｎ　１１．２４計算値％　Ｃ６０，８５Ｈ６，９４Ｎ　１１．３５’ｌ（ＮＭＲ（Ｄ貼０ −ｄ−／ＣＤＣ１＊　５：２）　１１．０７　（ｂ、１Ｉ（）、８．０４　（ｓ、ｌＨ＋ＨＤｏ）、　７．２−６．８@（８Ｈ）。

５．９０　（ＩＬＩＨ）、　５．２−５．０　（２Ｈ）、　４．４８　（ｄ、２Ｈ）、　３．９２　（ｔ、２Ｂ）、　３．８２　（ｓ、３Ｈj、３．７−３．０（ＩＯＨ）、　２．０−１．７　（４Ｈ）１　［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−〇−へキシル−２，３−ジヒドロ− ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物１６）塩酸塩（イソプロパツール）融点１０８〜１１１　℃分析Ｃ，、Ｈ，、ＣＩＮ、０　・ＭＣＩ　実測値％　Ｃ６４，３１Ｈ７，５６Ｎ　１１．１２計算値％　Ｃ６４，＋５　Ｈ７，５８Ｎ　１１．０８’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）　１２．８０　（ｂ、　１８）、　７．２−６．５　（８Ｈ）、　３．９−２．７　（１４Ｈ）、　２．３−１．Q　（１２１（）。

０．８７　（ＩＬ　３１１）１−　［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］− ３−メチルー２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物１７）塩酸塩（イソプロパツール）融点２１４〜２１６℃分析Ｃ，、Ｉｌｌ、ＣＩＮ、０　・［ＩＣ１実測値％　Ｃ６０，５１Ｈ６，５３Ｎ　１２．８１計算値％　Ｃ６０，６９Ｈ６，４８Ｎ　１２．８７’ＨＮＩＪＲ（ＣＤＣＩＩ）　１２．８４　（ｂ、　ＩＩ（）、　７．３−６．７　（８Ｈ）、３．９３　（ｔ、２Ｈ）、　３．４２　（ｓA３１（）。

４、０−２．９　（１０）１）、　２．１’−１，８（４Ｈ）以下に本発明の医薬組成物の非限定的実施例を示す。

実施例７錠剤一活性成分　１０ｍｇ −ラクトース　１８７ｍｇ −トウモロコシ澱粉　５０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　３ｍｇ調製の方法：　活性成分、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で均一に湿らせた。湿った物質を篩分け、トレー乾燥機中で乾燥した後、その混合物を再度篩に通し、ステアリン酸マグネシウムを添加した。次いでその混合物を夫々２５０ｍｇの重量の錠剤に圧縮した。夫々の錠剤は活性成分１０ｍｇを含む。

−活性成分　１０＋ｎｇ −ラクトース　１８８ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム　２＋ｎｇ調製の方法：　活性成分を助剤製品と混合し、その混合物を篩に通し、適当な装置中で均一に混合した。得られる混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填した（カプセル当たり２００　ｍｌ）。夫々のカプセルは活性成分１０ｍｇを含む。

−活性成分　２Ｈｇ −塩化ナトリウム　９ｍｇ調製の方法：　活性成分及び塩化ナトリウムを適当な量の注射用の水に溶解した。

得られる溶液を濾過し、無菌条件下でバイアルに充填した。

実施例ＩＯ座薬一活性成分　２５ｎ＋ｇ −脂肪酸の半合成グリセリド　１１７５ｍ調製の方法：　脂肪酸の半合成グリセリドを融解し、活性成分を均一に攪拌しながら添加した。適当な温度に冷却した後、その物質を夫々１２０（ｍｇの重量の座薬用に前もって形成した金型に注入した。夫々の座薬は活性成分２５＋ｎｇを含む。

実施例ＩＩ鼻内スプレー一活性成分　８０ｍｇ −塩化ペンザルコニウム　Ｏ，１ｍｇ −塩化ナトリウム　８＋ｎｇ −ＥＤＴＡ　１ｍｇ −リン酸ナトリウム（緩衝液ｐＨ６，５）　１０ｍｇポリソルベート８０　１０ａ＋ｇ −２回蒸留水　２ｍｌにするのに充分な量調製の方法：　その後の添加の前に、単一成分を完全に溶解するまで攪拌することにより適当な容積の２回蒸留水に添加した。所定の容積にした後、その溶液を滅菌フィルターで濾過し、適当なびんに入れ、適当な投薬系により封入した。

、、、ｐｃ丁／ＩＴ９２１０００８１１フロントページの続き（７２）発明者　テユルコーニ　マルコイタリア　イー２７０５８　ヴオーゲラ　ヴイア　グラムッシ　２０（７２）発明者　ジラルド　エットーレイタリア　イー２０１００　ミラノ　ヴイアモンテ　ヴエリーノ　５（７２）発明者　ビニョッティ　マウライタリア　イー２０１００　ミラノ　ヴイアカポシレ　８

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）により表される化合物、及びその酸付加塩。［式中、Ｒ１及びＲ２は、同時に、または同時にではなく、水素原子、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アシル、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、必要によりＣ１−４アルキルでＮ−一置換またはＮ−二置換されていてもよいアミノ、Ｃ１−６アシルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、必要によりＣ１−４アルキルでＮ−一置換またはＮ−二置換されていてもよいカルバモイル、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、必要によりＣ１−４アルキルでＮ−一置換またはＮ−二置換されていてもよいアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルでＮ−一置換またはＮ−二置換されたアミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノであってもよく、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、Ａは−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり、またはそれは不在であり、Ｂは直鎖または分枝の飽和または不飽和のＣ２−６アルキルであり、ｍ及びｎは両方とも独立に１〜３の整数であり、Ｒ４はアリール、アラルキル、ヘテロアリール基またはヘテロアラルキル基（夫々の基は必要によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−４アルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）である］
２．Ａが不在であり、Ｂが直鎖飽和Ｃ２−４アルキルであり、ｍ及びｎが整数２であり、Ｒ４が置換フェニル環であり、その置換基がメトキシ、クロロまたはトリフルオロメチルから選ばれることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、及びその酸付加塩。
３．１−［２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１− イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン１− ［４−（４−（３−クロロ−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン１−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン１−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−メチル−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン１−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール −２−オン１−［３−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン６−メトキシ−１−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン− １−イル）ブチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２オン１−［４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−２，３− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンから選ばれる式（Ｉ）の化合物。
４．請求の範囲第１項〜第３項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の生理学上許される酸付加塩。
５．生理学上許される酸が塩酸、マレイン酸またはフマル酸であることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の塩。
６．一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ＧはＲ３、または保護基であり、Ａは不在であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＢは請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＸは脱離基である）の化合物を０℃〜１５０℃の範囲の温度で有機溶媒中で、式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、ｍ、ｎ及びＲ４は請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の化合物と反応させ、そしてＧが保護基である場合、それをその方法中に除去し、または酸もしくはアルカリ物質による処理により除去してＲ３がＨである化合物を得ることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
７．保護基がエトキシカルボニル基、α−フェニルビニル基またはα−メチルビニル基から選ばれることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法。
８．脱離基がハロゲン、メタンスルホネートまたは４−メチルベンゼンスルホネートから選ばれることを特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法。
９．一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは請求の範囲第１項に定義されたとおりである）の化合物を非プロトン性溶媒中で０℃〜１００℃の範囲の温度で式（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｙ及びＹ′は互いに同じか、または異なる脱離基である）のカルボニル誘導体と反応させることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
１０．脱離基が塩素、トリクロロメトキシ、メトキシ、エトキシまたはイミダゾリルから選ばれることを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。
１１．一般式（ＸＩＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＭは金属原子である）の化合物を極性溶媒中で０℃〜１００℃の範囲の温度で式（ＸＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）（式中、Ｒ４、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつＨａｌはハロゲン原子を表す）の化合物と反応させることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは不在であり、またはそれがカルボニル基ＣＯである）の調製方法。
１２．金属原子がナトリウム、カリウムまたはリチウムから選ばれる請求の範囲第１１項に記載の方法。
１３．一般式（ＸＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲第１項に定義されたとおりであり、かつしは脱離基である）の化合物を非プロトン性溶媒中で有機または無機の酸アクセプターの存在下で−１０℃〜選択された溶媒の沸点の範囲の温度で式（ＩＸ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＸ）（式中、Ｂ、ｍ、ｎ及びＲ４は請求の範囲第１項に記載されたとおりである）の化合物と反応させることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは−ＣＯＮＨ−基である）の調製方法。
１４．脱離基がハロゲンまたはアルコキシから選ばれることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。
１５．請求の範囲第６項〜第１４項に記載の方法により得られた式Ｉの化合物（式中、Ｒ３はＨである）を強塩基及び非プロトン性溶媒の存在下で適当なアルキルハライドによるアルキル化により式Ｉのその他の化合物（式中、Ｒ３はＣ１− ６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルである）に変換することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
１６．医薬上許される担体、希釈剤または賦形剤と混在して、活性成分として、有効量の請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその生理学上許される酸付加塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
１７．中枢神経系の障害、特に感情の障害（例えば、鬱病、双極性障害）、不安、睡眠障害及び性的障害、精神病、精神分裂症、人格障害、器質性精神病、幼児の精神病、攻撃性並びに年齢に関連する記憶障害を患う患者の治療に使用するための請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物。
１８．心血管疾患、例えば、高血圧及び血栓症を患う患者の治療に使用するための請求の範囲第１６項に記載の医薬組成物。