CZ281511B6 - Benzimidazolonové deriváty jako 5-HT1A a 5-HT2 antagonisté - Google Patents

Benzimidazolonové deriváty jako 5-HT1A a 5-HT2 antagonisté Download PDF

Info

Publication number
CZ281511B6
CZ281511B6 CZ94170A CZ17094A CZ281511B6 CZ 281511 B6 CZ281511 B6 CZ 281511B6 CZ 94170 A CZ94170 A CZ 94170A CZ 17094 A CZ17094 A CZ 17094A CZ 281511 B6 CZ281511 B6 CZ 281511B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
benzimidazol
compound
carbon atoms
piperazin
Prior art date
Application number
CZ94170A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ17094A3 (en
Inventor
Giuseppe Bietti
Franco Borsini
Marco Turconi
Ettore Giraldo
Maura Bignotti
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia S.P.A. filed Critical Boehringer Ingelheim Italia S.P.A.
Publication of CZ17094A3 publication Critical patent/CZ17094A3/cs
Publication of CZ281511B6 publication Critical patent/CZ281511B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I, kde R.sub.1 .n.a R.sub.2.n., stejné nebo různé, značí atom vodíku, halogen, trifluormethyl, alkyl, alkoxy, alkylthio, acyl, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, nitro, amino - popřípadě N-mono nebo disubstituovaný alkylem; acylamino, alkoxykarbonylamino, karbamoyl-popřípadě N-mono nebo disubstituovaný alkylem, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, popřípadě N-mono nebo disubstituovaný alkylem, alkylem mono nebo disubstituovaný aminosulfonyl- amino, aminosulfonylamino, R.sub.3 .n.je vodík, alkyl, alkenyl nebo alkinyl, A je -CO- nebo -CONH- nebo není přítomen, B je přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený alkyl, m a n jsou nezávisle na sobě celé číslo od 1 do 3, R.sub.4 .n.je fenyl, naftyl nebo benzodioxanová skupina, kde každá ze skupin je popřípadě substituována substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující halogen, trifluormethyl, kyano, alkoxy, alkyl a jejich kyselé adiční sole; způsoby jejich přípravŕ

Description

Derivát substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových farmakologicky aktivních benzimidazolonových derivátů a jejich adičních solí s kyselinami a farmaceutických přípravků, které je obsahují. Nové sloučeniny vykazuji centrální serotonergní aktivitu a jsou vhodné při léčení poruch centrálního nervového systému (CNS).
Dosavadní stav techniky
Je známo, že 1 A a 2 serotonergní receptory (5-HT1A a 5-HT2) se jeví jako důležité pro mnoho funkcí v lidském těle. Například změněná funkce těchto receptorů je zahrnuta v genezi a/nebo léčbě úzkosti, deprese, psychóz, abnormalit spánku a požívání potravy, organických mentálních chorob a změn krevního tlaku. I když je zjevná účast 5-HT^A receptorů v obrovském množství patologických příhod, není například jasné, jak některé sloučeniny působí na 5-HT1A receptory, které vykonávají v lidech především anxiolytické efekty, zatímco ostatní působí především hypotenzně. Stejné platí i o 5-HT2 antagonistech. Toto je pravdě podobné způsobeno heterogenními charakteristikami 5-HT1A a 5-HT2 receptorů, které jsou dosud neznámé. Je možné, že sloučeniny, působící na 5-HT1A a 5-HT2 receptory, mohou působit v širokém rozsahu terapeutických efektů u lidí.
GB 2023594 popisuje třídu 1-substituovaných alkyl-4-(3-trifluormethylthifenyD-piperazinů, které mohou obsahovat jako substituent alkylové skupiny, popřípadě 3-substituovanou benzimidazolonovou skupinu. Výše uvedené sloučeniny byly shledány jako působící na centrální nervový systém, což bylo prokázáno testy chování u myší.
Benzimidazolonová skupina byla také použita jako generický substituent při přípravě strukturně rozdílných skupin sloučenin, působících na centrální nervový systém (například BE 904945, US 4 954503 a EP 200322.
US 3 472854 popisuje (benzimidazolyl) nižším alkylem substituované piperaziny, použitelné například jako uklidňující prostředky a sedativa.
EP 0376607 popisuje piperazinyIbutylindolové deriváty, zahrnující 2-indolony, u kterých se zjistilo, že vykazují centrální serotonergickou aktivitu s preferencí pro 5-HT1A receptorový podtyp.
Nyní byla připravena nová skupina strukturně odlišných sloučenin podle vynálezu s afinitou k 5-HT1A a 5-HT2 receptorům. Nové
-1CZ 281511 B6 sloučeniny podle vynálezu jsou vhodné pro ošetřování poruch centrálního nervového systému, zvláštně afektivních poruch, například depresí a bipolárních poruch, pocitu úzkosti, poruch spánku a sexuálních poruch, psychóz, schizofrenie, poruch osobnosti, mentálních organických poruch, mentálních poruch v dětství, agresivity a zhoršení paměti, souvisejícího s věkem. Kromě toho mohou být použity pro ošetřování kardiovaskulárních chorob, jako je vysoký krevní tlak a trombóza.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu obecného vzorce I kde
n znamená
R^_ a R2 na sobé nezávisle atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku na atomu dusíku monosubstituovanou nebo disubstituovanou acylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu popřípadě na atomu dusíku monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminosulfonylovou skupinu popřípadě na atomu dusíku monosubstituovanou nebo disubstituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku na atomu dusíku monosubstituovanou nebo disubstituovanou aminosulfonylaminoskupinu nebo aminosulfonylaminoskupinu,
Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku,
A skupinu -CO- nebo -CONH-, nebo chybí,
B alkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem,
-2CZ 281511 B6 m a n na sobě nezávisle celé číslo 1 až 3
R4 skupinu fenylovou, naftylovou, benzodioxanylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadé substituována alespoň jedním substituentem ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho adiční soli s kyselinou.
Pro farmaceutické použití mohou být deriváty substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu obecného vzorce I použity jako takové nebo ve formě tautomerů, nebo jejich fyziologicky přijatelných solí s kyselinami. Výraz adiční sůl s kyselinou označuje soli buď s anorganickými nebo organickými kyselinami. Fyziologicky přijatelné organické kyseliny, které mohou být použity, například zahrnují kyselinu maleinovou, citrónovou, vinnou, fumarovou, methansulfonovou, octovou, benzoovou, jantarovou, glukonovou, isethionovou, glycinovou, mléčnou, jablečnou, mukonovou, glutamovou, sulfamovou a askorbovou; vhodné anorganické kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou nebo fosforečnou.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu obsahují chirální a prochirální centra a mohou proto existovat v různých stereoizomerních formách, zahrnujících enantiomery typu (+) nebo (-), nebo jejich směsi. Předložený vynález zahrnuje ve svém rozsahu jak jednotlivé izomery, tak jejich směsi.
Jsou-li přítomny směsi optických izomerů, mohou být odděleny klasickými metodami resoluce, založenými na jejich rozdílných fyzikálně-chemických vlastnostech, např. frakční krystalizaci jejich adičních solí s kyselinami se vhodnou opticky aktivní kyselinou, nebo chromatografickým dělením se vhodnou směsi rozpouštědel .
Jestliže ve sloučeninách obecného vzorce I Rp R2 a R3 představuji C1„galkylovou skupinu, mají takové alkylové skupiny přímý nebo rozvětvený řetězec. Typické skupiny tohoto typu zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, terč.butyl, n-hexyl, 2-methylpentyl a podobné. Výraz halogen označuje fluor, chlor, brom a jod. Výhodné halogeny jsou fluor, chlor a brom a zejména fluor a chlor. Je-li R^ a R2 C-^.galkoxyskupina, může jí například být methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy. Je-li R^_ a R2 C^.gacyloxyskupina, může jí například být, propionyloxy. Je-li B přímá nebo rozvětvená, nasycená nebo nenasycená C2_6alkylová skupina, může jí například být ethyl, propyl, butyl, hexyl, 2-methylpropyl, 2-butenyl.
Je-li R4 fenyl nebo naftyl, může být každá skupina popřípadé substituována jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující fluor, chlor, methoxy, methyl, trifluormethyl, ethyl, ethoxy.
-3CZ 281511 B6
Jsou-li m a n celá čísla od 1 do 3, mohou například tvořit nasycený 5 až 7-členný heterocyklický kruh, jako je piperazin, imidazolidin, diazepin.
Preferované sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ty, kde A není přítomno, B je přímý nasycený C2_4alkyl, man jsou celá čísla 2. R4 je substituovaný fenylový kruh, kde substítuenty jsou vybrány ze skupiny, zahrnující methoxy, chlor a trifluormethyl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou běžně být připraveny různými syntetickými způsoby za použití obvyklých metod. Dalším rysem předloženého vynálezu je poskytnutí způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, jak jsou zde popsány, ve kterém se bud
a) sloučenina obecného vzorce II
(II), kde G je R3 nebo je to chránící skupina, vybraná ze skupiny, zahrnující alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, arylalkenyl, alkylalkenyl, výhodné ethoxykarbonyl, A*-methylvinyl, Α'-fenylvinyl, A není přítomno, R^, R2, R3 a B mají výše uvedený význam a X je odštěpítelná skupina, jako je halogen, methansulfonát nebo 4-methylbenzensulfonát, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III
(III), kde R4, man mají výše definovaný význam. Reakce se může provést v rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, ketony, benzen, ethylacetát, acetonitril, dioxan, chloroform, dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od 0 do 150 ’C, výhodně při 5 “C nebo při teplotě varu rozpouštědla. Přítomnost akceptoru kyseliny, jako je uhličitan sodný, triethylamin a podobné, může být vhodná. Jestliže G představuje alkoxy- nebo aryloxy chránící skupinu, může tato být bud odstraněna obvyklým způsobem během procesu, nebo může být odštěpena následujícím zpracováním s vodnou alkálií, jako je zředěný hydroxid sodný, zředěný hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. V případě, že G je arylalkenylová nebo alkylalkenylová skupina,
-4CZ 281511 B6 může tato být odstraněna následujícím zpracováním s kyselinami, jako je vodná kyselina chlorovodíková nebo sírová. V každém případě se získají produkty obecného vzorce I, kde R3 je H.
Sloučeniny obecného vzorce II, použité jako výchozí materiály v uvedeném procesu, mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
(IV), kde R^, R2 a G mají výše definovaný význam, s alkyldihalogenidem nebo halogenalkanolem za přítomnosti silné báze, jako je hydrid sodný, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, nebo pevný hydroxid draselný v dimethylformamidu, při teplotě v rozmezí od 20 do 100 ’C, nebo za přítomnosti vodné alkálie, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, za přítomnosti organického rozpouštědla, nerozpustného ve vodě, jako je methylenchlorid, benzen nebo toluen a za přítomnosti katalytického množství katalyzátoru fázového přenosu, jako je kvarterní amoniová sůl, při teplotě v rozmezí od 20 ’C do teploty varu rozpouštědla. Použije-li se halogenalkanol, převede se hydroxylová skupina získaného produktu na methansulfonát nebo 4-methylbenzensulfonát zpracováním s methansulfonylchloridem nebo se 4-methylbenzensulfonylchloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III. Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny způsoby, známými z literatury, jako je například práce, uvedená v J. Org. Chem. 38, 3498-502 (1973); nebo
b) sloučenina obecného vzorce V
(V), kde Rlz R2, R4, A, B, m a n mají výše definovaný význam, reaguje s karbonylderivátem obecného vzorce VI
-5CZ 281511 B6 (VI),
O
II
Y - C - Y' kde Y a Y' jsou odštépitelné skupiny, stejné nebo rozdílné, jako je halogen, halogenovaný alkoxy, alkoxy, aryloxy nebo heterocyklus. Výhodnými skupinami jsou chlor, trichlormethoxy, methoxy, ethoxy nebo imidazolyl. Reakce může obecně být provedena v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, aceton, acetonitril, benzen, toluen, ethylacetát, chlorid uhličitý nebo dimethylformamid, popřípadě za přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, pyridin, uhličitan sodný nebo draselný, při teplotě mezi 0 a 100 °C, výhodně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce V, použité jako výchozí látky ve výše popsaném postupu, mohou být připraveny redukcí sloučeniny obecného vzorce VII
(Vil), kde R·^, R2, R4, A, B, m a n mají výše uvedený význam, vodíkem nebo donorem vodíku, jako je mravenčan amonný, cyklohexen, cyklohexadiem nebo hydrazin. Redukce se výhodné provádí vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru, výhodně 5% nebo 10% Pd na aktivním uhlí nebo Raney-niklu za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je methanol, ethanol, toluen, voda nebo jejich směsi. Reakce se výhodné provádí při tlaku a teplotě okolí. Stejná redukce může být běžné provedena železem v kyselém prostředí, například kyselinou chlorovodíkovou, popřípadě za přítomnosti FeCl3, nebo Zn v octové nebo chlorovodíkové kyselině, pomocí SnCl2 v kyselině chlorovodíkové nebo jinými redukčními činidly, jako je chlorid titanitý, síran železnatý, sirovodík nebo jeho soli, hydrosulfid sodný. Není-li A přítomen, mohou být sloučeniny obecného vzorce VII běžně připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
-6CZ 281511 B6
R.
I >>\no2 (VIII), se sloučeninou obecného vzorce IX
(IX), kde Rj., R2, R4, B, man mají výše definovaný význam a Hal je odštěpitelná skupina, jako je halogen, výhodně chlor. Reakce se obvykle provádí v inertních rozpouštědlech, jako je butanol, isopropanol, ethanol a podobně, nebo bez rozpouštědel, při teplotě mezi 50 a 200 °C.
Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být obvykle připraveny například redukcí odpovídajícího nitrilu obecného vzorce X
kde R4, man mají výše definovaný význam a B obsahuje o atom vodíku méně, než bylo dříve uvedeno. Reakce se obvykle provádí katalytickou hydrogenaci za přítomnosti amoniaku nebo kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, za přítomnosti katalyzátoru, jako je Raney-nikl, oxid platičitý a podobně. Alternativně mohou být nitrily obecného vzorce X redukovány hydridem kovu, jako je lithiumaluminiumhydrid, nebo diboranem.
Jestliže A představuje karbonylovou skupinu CO, sloučeniny obecného vzorce VII mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
-7CZ 281511 B6
(XI), se sloučeninou obecného vzorce XII
(XII), kde , R2, R4, B, m, na Hal mají dříve definovaný význam a A je karbonylová skupina. Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, toluen,nebo bez rozpouštědel, za přítomnosti akceptoru kyseliny, výhodné v pyridinu, při teplotě mezi 20 a 100 “C, výhodně mezi 20 a 80 C. Sloučeniny obecného vzorce XII mohou být připraveny známými metodami, které jsou známy každému odborníkovi v oboru. Jestliže A znamená karboxyamidickou skupinu -CONH-, mohou být sloučeniny obecného vzorce VII připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII) , se sloučeninou obecného vzorce IX, kde R^ a R2 mají dříve uvedený význam. Reakce může být obvykle prováděna v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, chloroform, toluen, benzen, cyklohexan, při teplotě mezi 0 a 80 ’C, výhodně mezi 5 a 30 °C, nebo
c) je-li žádoucí připravit sloučeniny obecného vzorce I, kde A není přítomem, nebo znamená karbonylovou skupinu, nechá se sloučenina obecného vzorce XIV
(XIV), kde R^, R2 a R3 mají výše definovaný význam a M je atom kovu, jako je sodík, draslík nebo lithium, výhodné sodík, reagovat se sloučeninou obecného vzorce XV
Hal-A-B-N V^(CH2)
(xv), kde Hal, B, m, n, A a R4 mají dříve definovaný význam. Reakce se výhodně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako-je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo pyridin, při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, výhodné při teplotě místnosti.
Sloučenina obecného vzorce XIV se generuje in sítu z odpovídajících vodíkových sloučenin působením sodíku, draslíku, hydridu sodného, hydridu draselného, hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, terc.butylátu draselného, butyllithia, lithium-diisopropylamidu, výhodně hydridu sodného. V případě, že se použije hydroxid sodný nebo draselný ve vodném koncentrovaném roztoku, může být reakce obvykle provedena za přítomnosti anorganického nerozpustného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je vhodná kvarterní amoniová sůl, při teplotě mezi 20 a 50 °C. Sloučeniny obecného vzorce XV, kde A není přítomno nebo znamená karbonylovou skupinu, mohou být připraveny ze vhodných odpovídajících sloučenin metodami, které jsou dobře známy odborníkům v oboru, nebo
d) je-li žádoucí připravit sloučeniny obecného vzorce I, kde A je skupina -CONH-, nechá se sloučenina obecného vzorce XVI
-9CZ 281511 B6 RJ R2
kde R^, R2 a R3 mají výše definovaný význam, L znamená odštépitelnou skupinu, jako je halogen nebo alkoxy, výhodně chlor, methoxy nebo ethoxy, reagovat se sloučeninou obecného vzorce IX. Reakce se provádí v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, ethylacetát, acetonitril, aceton, benzen, popřípadě za přítomnosti organického nebo anorganického akceptoru kyseliny, jako je triethylamin, pyridin, uhličitan sodný nebo draselný, při teplotě v rozmezí od -10 ’C do teploty varu zvoleného rozpouštědla, výhodně při teplotě místnosti. Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být připraveny známými metodami ze vhodných výchozích sloučenin. Příklady sloučenin obecného vzorce XVI je možno nalézt v EP 309423, US 4061861 a v J. Org. Chem. 38, 3498-502 (1973).
Je zřejmé, že ty sloučeniny obecného vzorce I, obsahující Rlz R2, R3 a R4 skupiny/ které mohou poskytnout jiné Rlz R2, R3 a R4 skupiny, jsou vhodnými novými meziprodukty. Některé z takových transformací mohou být prováděny také v meziproduktech pro sloučeniny obecného vzorce I.
Některé příklady takových konverzí, které však nepostihují všechny možnosti, jsou:
1) nitroskupina může být transformována na aminoskupinu redukcí,
2) aminoskupina může být transformována na C-]__gacylaminoskupinu acylací vhodným derivátem karboxylové kyseliny,
3) aminoskupina může být transformována na C^^alkyl-N-mono nebo di-substituovanou skupinu alkylací,
4) aminoskupina může být transformována na C-j__6alkoxykarbonylaminoskupinu reakcí se vhodným reaktivním C1_6alkyl-monoesterovým derivátem uhličité kyseliny,
5) karboxylové skupina může být transformována na C^.galkoxykarbonylovou skupinu, nebo na karbamoylovou skupinu, popřípadě C^_4alkyl-N-mono nebo di-substituovanou, reakcí vhodného derivátu reaktivní karboxylové kyseliny se vhodnými alkoholy a aminy,
6) karbamoylová skupina může být transformována na kyanoskupinu dehydrataci,
-10CZ 281511 B6
7) C^_6alkylthio nebo C1_galkylsulfinylová skupina může být převedena na C-^-galkylsulf inylovou nebo C1_galkylsulfonylovou skupinu oxidací,
8) aromatická hydrogenskupina může být převedena na nitroskupinu nitraci,
9) hydrogenskupina může být převedena na halogenovou skupinu halogenací,
10) produkt obecného vzorce I, kde R3 je H, může být převeden na produkt obecného vzorce I, kde R3 je C-L_6alkyl, C2_galkenyl, C2_galkinyl, alkylací vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti silné báze, jako je hydroxid sodný nebo draselný, hydrid sodný nebo draselný, terc.butylát draselný v aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, při teplotě mezi 20 a 100 ’C. Jestliže se použijí koncentrované roztoky hydroxidu sodného nebo draselného, může se reakce obvykle provádět za přítomnosti rozpouštědla, jako je methylenchlorid, za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako je vhodná kvarterní amoniová sůl, při teplotě mezi 20 a 50 °C,
11) terciární aminoskupina může být převedena na kvarterní amoniový derivát reakcí se vhodným alkylačním činidlem, jako je methylbromid nebo methyljodid.
Tyto transformace jsou odborníkům v oboru dobře známé.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené výše uvedenými metodami, mohou popřípadě být převedeny organickými nebo anorganickými kyselinami na netoxické, fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, například obvyklými metodami, jako je reakce sloučenin jako bází s roztokem odpovídající kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Příklady netoxických fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami jsou soli, vytvořené s kyselinou chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, maleinovou, fumarovou, citrónovou, vinnou, methansulfonovou, octovou, benzoovou, jantarovou, glukonovou, mléčnou, glycinovou, jablečnou, mukoovou, glutamovou, isethionovou, fosforečnou, askorbovou nebo sulfamovou. Zvláště výhodné jsou kyseliny chlorovodíková, maleinová a fumarová.
Zvláště výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou:
1-/2-(4- (3-trifluormethyl-fenyl)piperazin-l-yl)ethyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 3),
1-/4-(4-(3-chlor-fenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 4),
1-/4-(4-(3-trifluormethyl-fenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 8),
1-/4-(4-(3-trifluormethyl-fenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-methyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 9),
-11CZ 281511 B6
1-/4-(4-(3-trifluormethyl-fenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-isopropyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 15),
1-/3-(4-(3-trifluormethyl-fenyl)piperazin-l-yl)propyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 18),
6-methoxy-1-/4-(4-(3-trifluormethyl-fenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 25),
1-/4-(4-(1-naftyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 30).
Jak již bylo dříve uvedeno, nové sloučeniny vzorce I podle předloženého vynálezu, vykazuji zajímavé farmakologické vlastnosti následkem jejich aktivity k CNS receptorům, zejména 5-HT1A a 5-HT2 receptorovým subtypům. Proto jsou tyto nové sloučeniny komerčně vhodné při prevenci a při léčbě poruch, do kterých je zahrnuta změněná funkčnost 5-HT1A a 5-HT2 receptorů.
Biochemický a farmakologický profil sloučenin podle předloženého vynálezu byl hodnocen podle jejich afinity k 5-HT1A a 5-HT2 receptorům a byla hodnocena jejich účinnost: a) při vyvolání dobře známého syndromu chování, způsobeného stimulací
5-HT1A receptorů a b) hodnocením antagonismu vůči syndromu chování, indukovanému quipazinovou stimulací 5-HT2 receptorů.
Receptorové vazebné studie
Receptorové vazebné studie na 5-HT1A a 5-HT2 receptorech byly provedeny pro stanovení afinity testovaných sloučenin
5-HT1A receptor
- Příprava tkáně
Byly použity krysy (samci Sprague Dawley, 200-250 g). Hippocampi těchto zvířat byly homogenizovány v 10 objemech ledově studeného TRIS pufru (pH 7,4). Homogenát byl zředěn 1 : 400 (hmotn. : obj.) stejným pufrem na konečnou koncentraci proteinu asi 200 ng/ml, filtrován a inkubován při 37 “C 10 minut před použitím.
- Vazebná studie
Substituční pokusy byly provedeny inkubací homogenátu (980 μΐ) za přítomnosti /3H/-8OH-DPAT (1,0-1,5 nM) (10 μΐ) a různých koncentrací testovaných sloučenin, rozpuštěných v pufru pro test (10 μΐ) při 30 ’C po 15 minut (konečný objem: 1 ml).
Nespecifická vazba byla stanovena za přítomnosti 100 μΜ
5-HT (10 μΐ). Separace /3H/-8-OH-DPAT, uvolněného z vazby k receptorů, byla provedena filtrační technikou (GF/B filtry,
-12CZ 281511 B6
Whatman). Přítomná radioaktivita byla spočtena kapalinovou scintilační spektrometrií.
- Analýza dat
Hodnoty afinity (Ki) sloučenin byly získány nelineární regresní analýzou nejmenších čtverců na základě modelu jednoho vazebného místa. Hodnoty byly korigovány na základě usazení raci i“ oligandu na receptorech podle rovnice: Ki = IC50/(l + /c/ /KD), kde /C/ a KD představuje koncentraci a disociačni konstantu použitého radioligandu (/3H/-8-OH-DPAT).
Receptor 5-HT2
- Příprava tkáně
Byly použity krysy (samci Sprague-Dawley, 200-250 g). Cerebrálni cirtixy byly homogenizovány v 10 objemech ledově studené 0,32M sacharózy. Po odstředění homogenátu (1000 x g, 10 min) byl supernatant znovu odstředěn při 48000 x g, 15 minut. Výsledná peleta byla resuspendována v 10 objemech 50 mM TRIS pufru (pH 7,4), inkubována při 37 ’C 10 minut a znovu odstředěna při 48 000 x g po 15 min. Zbytek se pak resuspenduje v 10 objemech 50 mM TRIS pufru (pH 7,4).
- Vazebná studie
Tkáň byla zředěna 1 : 100 (hmotn. : obj.) v 50 mM TRIS pufru (pH 7,4) na konečnou koncentraci proteinu asi 200 ug/ml.
Substituční pokusy byly provedeny inkubací homogenátu (980 μΐ) za přítomnosti /3H/-ketanserinu (0,5-1,0 mM) (10 μΐ) a různých koncentracích testovaných sloučenin v pufru pro test (10 μΐ) při 37 ’C po 10 min (konečný objem: 1 ml).
Nespecifická vazba byla stanovena za přítomnosti 100 μΜ Methysergidu (10 μΐ). Separace /3H/-ketanserinu, prostého takové vazby k receptoru, byla provedena filtrační technikou (GF/B filtry, Whatman). Radioaktivita, která byla přítomna, byla spočtena kapalinovou scintilační spektrometrií.
- Analýza dat
Hodnoty afinity (Ki) sloučenin byly získány nelineární regresní analýzou nejmenších čtverců na základě vazebného modelu jednoho místa. Tyto hodnoty byly korigovány na základě usazení radioligandu na receptorech podle rovnice: Ki = IC50/(l + /C/ /KD), kde /C/ a KD představuje koncentraci a disociačni konstantu použitého radioligandu /( H/- ketanserinu).
Výsledky některých sloučenin podle předloženého vynálezu pro afinitu k 5-HT1A a 5-HT2 receptorům jsou uvedeny v tabulce 1.
-13CZ 281511 B6
Tabulka 1
Afinita k 5-HTia a 5-HT2 receptorům
Sloučenina Ki (nM)
5 HT1A 5 -ht2
1 13 36
3 50 133
4 74 1,4
8 53 9,5
9 23 14
10 5 30
15 80 20
17 30 8
18 25 4
22 15 15
24 12 65
25 100 25
30 10 7
Studie na zvířatech
Syndrom chování
Tento syndrom, který se týká stimulace 5-ΗΤχΑ receptorů a byl popsán Goodwinem a Greenem (1985), zahrnuje plochý postoj, natahování přední tlapky a abdukci zadních končetin. Kontrolní zvířata nevykazuji tyto znaky chování. Test zahrnuje podání sloučeniny a registraci přítomnosti výše uvedených symptomů béhem 50 min, udávajících skóre. Výsledky jsou vyjádřeny jako uvedená skóre pro každou krysu (tabulka 2).
Tabulka 2
Indukce syndromu vztaženého k 5-HT1A
Sloučenina dávka mg/kg/ip celkové skóre
vehikulum - 0
1 8 7,3 ± 0,9
3 16 5,3 ± 1,2
4 8 0,8 ± 0,5
16 3,3 ± 1,0
8 8 3,0 ± 2,7
9 8 2,0 ± 0,6
10 8 3,0 ± 0,4
17 8 1,5 ± 0,7
32 10,3 ± 2,9
18 16 3,8 ± 2,2
32 12,0 ± 3,2
22 32 3,8 ± 1,3
24 8 4,3 ± 1,1
25 8 2,0 ± 1,2
-14CZ 281511 B6
Hodnoty představují průměr ± s.ch. od 4 krys
Antagonismus Quipazinem vyvolaného trhání hlavou
Trhání hlavou závisí na stimulaci 5-HT2 receptorů (Goodwin a Green (1985)). Test zahrnuje podání sloučeniny zvířatům, ošetřeným quipazinem a spočtení počtu trhnutí hlavou během 20 minut (tabulka 3).
Tabulka 3
Dávka sloučeniny (ID50), která antagonizuje syndrom, vyvolaný quipazinem
Sloučenina ID50 μg/kg/ip
1 3 4 8 9 10 17 18 22 24 25 720 498 250 385 1720 3300 178 170 8200 102 1420
Podle dalšího aspektu předloženého vynálezu jsou poskytnuty farmaceutické přípravky, obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu vzorce I, jak zde byla definována, nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, ve spojení s jedním nebo více farmaceutickými nosiči, ředidly nebo přísadami. Pro farmaceutické přípravky mohou být sloučeniny obecného vzorce I a jejich fvziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami inkorporovány do běžných farmaceutických přípravků v pevné, kapalné nebo sprejové formě. Přípravky mohou být například ve formě, vhodné pro orální, rektální, parenterální podání nebo pro nasální inhalaci. Výhodné formy zahrnují například kapsle, tablety, potažené tablety, ampule, čípky a nasální sprej.
Účinná složka může být inkorporována do přísad nebo nosičů, které se obvykle používají ve farmaceutických přípravcích, jako je například talek, arabská guma, laktóza, želatina, stearát hořečnatý, kukuřičný škrob, vodná nebo nevodná vehikula, polyvinylpyrrolidin, semisyntetické glyceridy mastných kyselin, benzalkonchlorid, fosforečnan sodný, EDTA, polysorbát 80.
Za účelem zvýšení rozpustnosti sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí mohou být začleněny povrchově aktivní látky, neiontové povrchové aktivní látky, jako je PEG 400, cyklodextriny, metastabilní polymorfy, inertní absorbenty, jako je bentonit. Dále mohou být využity některé techniky pro přípravu například eutektických směsí a/nebo pevných disper
-15CZ 281511 B6 zí, které využívají mannitol, sorbitol, sacharózu, jantarovou kyselinu, nebo fyzikálně modifikované formy použitím hydrosolubilizujících polymerů, PVP, PEG 4000-20000.
Přípravky jsou výhodné formulovány v dávkových jednotkách, kde každá dávková jednotka je upravena pro dodání jedné dávky aktivní složky. Každá dávková jednotka může běžně obsahovat od 0,01 mg do 100 mg a výhodně od 0,1 mg do 50 mg.
Následující příklady ilustrují přípravu některých nových sloučenin podle předloženého vynálezu a umožní odborníkům v oboru lepší pochopení. Vynález však není uvedenými příklady v žádném případě omezován.
Příklady provedení vynálezu
Popis 1
1-(6-Chlorhexyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on
Sloučenina uvedená výše se připraví analogicky postupu, popsanému v j. Het. Chem. 18, 85 (1981) z l-(a-fenylvinyl)2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a 1,6-dichlorhexanu. Chránící skupina se pak odstraní kyselou hydrolýzou kyselinou chlorovodíkovou po provedení výše popsaného postupu, t.t. 80-84 °C.
Analogicky se připraví:
1-(2-chlorethyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, t.t. 146 až 148 ’C, l-(3-chlorpropyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, t.t 113 až 115 “C,
1-(4-chlorbutyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, t.t. 80-81 °C.
Popis 2
1-(α-Fenylvinyl)-3-n-hexyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on
Výše uvedená sloučenina se připraví podle postupu, popsaného v J. Het. Chem. 18, 85 (1981) pro přípravu analogů, nesoucích v poloze 1 methylový, ethylový, allylový a isopropylový zbytek. Sloučenina může být získána z l-(a-fenylvinyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a 1-bromhexanu. Tato sloučenina se použije jako taková bez dalšího čištěni.
Popis 3 l-n-Hexyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on
Sloučenina se připraví podobně, jak popisuje postup v J. Het. Chem. 18, 85 (1981) pro přípravu analogů, nesoucích v poloze 3 methylový, ethylový, allylový a isopropylový zbytek. Sloučenina
-16CZ 281511 B6 může být získána z l-(a-fenylvinyl)-3-n-hexyl-2,3-dihydro-iH-benzimidazol-2-onu kyselou hydrolýzou kyselinou chlorovodíkovou. Sloučenina se použije jako taková bez dalšího čištění.
Popis 4
1-(4-Chlorbutyl)-3-n-hexyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on
Sloučenina může být připravena postupem podle J. Het. Chem.
18, 85 (1981) ze 3-n-hexyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a 1,4-dichlorbutanu.
Analogicky je možno připravit:
l-(4-chlorbutyl)-3-methyl-2, 3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on,
1-(4-chlorbutyl)-3-isopropyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on,
1-(4-chlorbutyl)-3-allyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on,
1-(6-chlorhexyl)-3-ethyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on.
Všechny výše uvedené sloučeniny byly použity jako takové bez dalšího čištění.
Popis 5
N-(2-Amino-4-methoxyfenyl)-ethylkarbamát
Roztok N-(2-nitro.4-methoxyfenyl)-ethylkarbamátu (4 g), (připravený reakcí 4-methoxy-2-nitroanilinu s ethylchlorformiátem v pyridinu při refluxu po 4 hodiny, t.t. 56-59 ’C), v absolutním ethanolu (150 ml) se hydrogenuje při tlaku a teplotě okolí za přítomnosti 10% palladia na aktivním uhlí (0,2 g·). Po ukončení absorpce vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje přes celit a alkoholický roztok se odpaří. Požadovaná sloučenina (3,8 g) se získá jako pevná látka, t.t. 74 až 76 ’C.
Popis 6
5-Methoxy-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ethylkarboxylát
Roztok N-(2-amino-4-methoxyfenyl)ethylkarbamátu (0,5 g) a triethylaminu (0,4 ml) v CH2C12 (10 ml) se přikape do roztoku trichlormethylchlorformiátu (0,32 ml) v CH2C12 (5 ml) za míchání při 5 ’C. Po ukončení adice se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Potom se přidá voda a produkt se extrahuje CH2C12. Po odpařeni rozpouštědla se pevný zbytek čistí promytim diethyletherem. Získá se 0,2 g požadovaného produktu, t.t. 176-178 °C.
-17CZ 281511 B6
Popis 7
5-Methoxy-3-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ethylkarboxylát
K suspenzi 80% hydridu sodného (0,38 g) v bezvodém dimethylformamidu (45 ml) se po částech přidá 5-methoxy-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ethylkarboxylát (3 g). Po míchání směsi při teplotě místnosti po 1 hodinu se přidá roztok 1,2-dibromethanu (1,1 ml) v 6 ml dimethyl formamidu. V míchání se pokračuje 12 hodin při teplotě místnosti. Voda se potom přidá ke směsi a produkt, který se oddělí, se získá filtrací. Surová pevná látka se čistí chromatografií na silikagelu, eluční činidlo CH2Cl2/MeOH/ 32% NH4OH 98 : 2 : 02. 1,0 g požadovaného produktu byl získán o t.t. 118 až 120 °C.
Podobně může být z 1,4-dibrombutanu připraven 5-methoxy-3-(4-brombutyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-ethylkarboxylát.
Příprava 8
1- ( 3-Trifluormethylfenyl)-hexahydro-1,4-diazepin
i) Tri-(3-trifluormethylfenyl)vizmut
3-Trifluormethylbrombenzeri (3,1 ml) se rozpustí v suchém diethyletheru (100 ml) a opatrně se během 60 minut přidá k suspenzi hořčíku (0,6 g) ve stejném rozpouštědle (5 ml), ke kterému byly předem přidány malé krystalky jodu. Tvorba Grignardova činidla byla vyvolána místním zahřátím a po nastartování se v reakci pokračuje pod refluxem po dalších 60 min.
Po ochlazení na 0 °.C se po částech přidá předem vysušený chlorid vizmutitý (3,5 g) a potom se ve varu pod zpětným chladičem a v míchání pokračuje 3 hodiny. Přidá se voda a meziprodukt tri-(3-trifluormethylfenyl)vizmut se extrahuje do ethylacetátu. Po sušení a odpaření rozpouštědla za vakua se získá 3,9 g požadovaného produktu ve formě oleje. Sloučenina se dále čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití hexan/ethylacetátu 95 : 5 jako elučního činidla. Výtěžek 2,46 g. Žlutý olej. MS (C.I.): /M+H/+ 645, 625, 498, 353 m/z.
ií) l-(3-Trifluormethylfenyl)piperidin-4-on
Monohydrochlorid piperidin-4-onu, monohydrát (3,0 g) se rozpustí ve vodě (15 ml) a přidá se 10% hydroxid sodný (8 ml). Volná báze se extrahuje čtyřikrát do methylendichloridu (150 ml), po odděleni vrstev se organická fáze suší nad síranem hořečnatým.
V jiné baňce se rozpustí tri-(3-trifluormethylfenyl)vízmut (6 g) v suchém methylendichloridu (70 ml) a přidá se octan mědnatý (1,55 g). Za míchání se při teplotě místnosti přikape předem připravený roztok piperidin-4-onu pod atmosférou dusíku. Reakční směs se zbarví světlemodře a potom zezelená. V míchání se pokračuje 2 dny, potom se přidá voda. Nerozpustný materiál se oddělí
-18CZ 281511 B6 filtrací, organická vrstva se oddělí, suší nad síranem horečnatým, zahustí dosucha za vakua. Po chromatografickém čištění na silikagelu za eluce hexanem/ethylacetátem 80 : 20 se získá 1,26 g požadované sloučeniny.
MS (C.I.): /M+H/+ 244, 244 m/z.
iii) 1-(3-Trifluormethylfenyl)hexahydro-1,4-diazepin-5-on l-(3-Trifluormethylfenyl)piperidin-4-on (0,4 g) se rozpustí ve směsi ledové kyseliny octové (2,5 ml) a koncentrované kyseliny sírové (1,5 ml). Reakční směs se ochladí na 0 ’C a během osmi hodin se po částech přidá azid sodný (118 mg). V mícháni se pokračuje přes noc a potom se přidává pevný hydroxid sodný v peletách za vnějšího chlazeni až do dosažení pH 8-10. Přidá se také malé množství vody. Požadovaná sloučenina se extrahuje do chloroformu, organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá 0,36 g bílé pevné látky, t.t. 114-115 ’C. MS (C.I.): /M+H/+ 259, 239 m/z.
iiii) l-(3-Trifluormethylfenyl)hexahydro-1,4-diazepin
Roztok 1-(3-trifluormethylfenyl)-hexahydro-1,4-diazepin-5-onu (0,36 g) v bezvodém tetrahydrofuranu se přikape k roztoku LíA1H4 (0,11 g) ve stejném rozpouštědle (10 ml) při teplotě místnosti za míchání. V míchání se pokračuje 3 hodiny při teplotě místnosti a 4 hodiny pod refluxem. Po ochlazení se opatrně přidá voda a pak se reakční smés odfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a sloučenina se čistí sloupcovou chromatografii. Výtěžek 0,11 g, olej.
MS (C.I.): /M+H/+ 245, 225 m/z.
Popis 9
7-Methoxy-l-naftylpiperazin se připraví podle J. Med. Chem. 32, 1921-26 (1989).
Příklad 1
1-/4-(4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 1)
Směs 1-(4-chlorbutyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu (2 g) a l-(2-methoxyfenylJpiperazin-hydrochloridu (2,03 g) s uhličitanem sodným (1,88 g) a jodidem draselným (0,01 g) v absolutním ethanolu (100 ml) se refluxuje 18 hodin. Po odfiltrování anorganických soli a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí ve zředěné HC1 a promyje se ethylacetátem. Vodná fáze se silně zalkalizuje 30% NaOH a produkt, který se oddělí, se extrahuje do ethylacetátu. Po dehydrataci se rozpouštědlo odstraní za vakua a získá se bílá pevná látka, která se zpracuje s diethyletherem, filtruje a rekrystaluje z isopropanolu. Získá se 2,1 g požadovaného produktu, t.t. 160 až 161 ’C.
-19CZ 281511 B6
Elementární analýza pro C22H28N4°2: vypočteno: 69,45 % C, 7,42 % H, 14,73 % N, nalezeno: 69,00 % C, 7,44 % H, 14,15 % N.
XH NMR (CDC13): 9,82 (s, 1H), 7,1-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,1-2,9 (4H), 2,8-2,5 (4H), 2,45 (t, 2H), 1,9-1,4 (4H).
Výše popsaným postupem a za použití vhodných derivátů benzimidazol-2-onu a arylpiperazinu se připraví:
1-/4-(3-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl)propyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 2) dihydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 165 až 170 ’C.
Elementární analýza pro C20H23C1N40 . 2HC1:
vypočteno:54,13 % C, 5,68 % H, 12,62 % N, nalezeno: 53,48 % C, 5,71 % H, 12,39 % N.
XH NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2): 11,09 (b, 1H), 10,81 (s, 1H),
7.3- 6,7 (8H), 4,71 (s, 1H+ HDO), 3,94 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H),
2,26 (m, 2H),
1-/2-(4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 3) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 230-231 °C
Elementární analýza pro C20H21F3N4° · HC1: vypočteno:56,27 % C, 5,20 % H, 13,13 % N, nalezeno: 56,37 % C, 5,20 % H, 13,12 % N.
XH NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 11,09 (b, 1H), 11,04 (s, 1H),
7,5-6,9 (8H), 4,36 (t, 2H), 4,1-3,1 (10H),
1-/4-(4-(3-Chlorfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 4) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 217 až 220 ’C.
Elementární analýza pro C21H25C1N4O · 2HC1:
vypočteno:55,09 % C, 5,94 % H, 12,24 % N, nalezeno: 54,87 % C, 5,87 % H, 12,34 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDC13 5 : 2) 11,01 (b, 1H), 10,92 (s, 1H),
7.3- 6,8 (8H), 4,42 (b, 1H), 4,0-3,8 (4H), 3,50 (d, 2H), 3,3-3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H)
1-/2-(4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl)ethyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 6) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 230 až 231 C. Elementární analýza pro ClgH21ClN4O . 2HC1:
-20CZ 281511 B6 vypočteno:53,10 % C, 5,39 % H, 13,04 % N, nalezeno: 53,39 % C, 5,64 % H, 13,06 % N.
1H NMR (DMSO-dg) 11,10 (b, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m, 1H) ,
7,1-7,0 (4H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H),
1-/2-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)ethyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 7) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 241-242 °C.
Elementární analýza pro c20h24n4°2 · 2HC1· vypočteno: 56,47 % C, 6,16 % H, 13,17 % N, nalezeno: 56,00 % C, 6,24 % H, 12,79 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDC13 5 : 2) 11,0 (b, 1H), 10,97 (s, 1H),
7,4-6,7 (9H), 4,35 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H).
1-/4-(4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 8)
t.t. 114 až 115 ’C.
Elementární analýza pro C22H25F3N4O:
vypočteno :63,15 % C, 6 ,02 % H, 13,39 % N,
nalezeno: 62,99 % C, 6 ,18 % H, 13,41 % N.
1H NMR (CDC13) 10 i,16 (S, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 7,2-7,0 (7H), 3,94
(t, 2H), 3,30 (n 4H) , 2, 74 (m, 4H) , 2,61 (t, 2H), 2,0-1,6 (4H).
1-/4-(4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-methyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 9) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 215 až 216 ’C. Elementární analýza pro C23H27F3N4° · Hcl: vypočteno: 58,91 % C, 6,02 % H, 11,95 % N, nalezeno: 59,19 % C, 6,20 % H, 12,14 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDCl3 5 : 2) 10,81 (b, 1H), 7,5-6,9 (8H), 3,90 (t, 2H), 3,36 (S, 3H), 4,1-3,0 (10H), 2,0-1,6 (4H).
1-/3-(4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 10) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 200-204 ’C. Elementární analýza pro C21H26N4°2 ’ 2HC1:
vypočteno:57,41 % C, 6,42 % H, 12,75 % N,
nalezeno: 56,93 % C, 6,50 % H, 12,57 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDCl3 5 : 2) 11,12 (b, 1H), 10,87 (s, 1H) ,
7,3-6,9 (8H), 6,75 (s, 1H + HDO), 3, 92 (t, 2H), 3,81 (S, 3H) ,
3,8-3,1 (10H), 2,19 (m, 2H).
-21CZ 281511 B6
1-/4-(4-Fenyl-piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 11) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 255-259 ’C.
Elementární analýza pro C21H26N4° * 2HC1: vypočteno:59,57 % C, 6,67 % H, 13,23 % N, nalezeno: 59,32 % C, 6,69 % H, 12,99 % N.
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 11,11 (b, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,10 (s, 1H + HDO), 7,4-6,7 (9H), 4,0-3,1 (12H), 1,9-1,7 (4H).
1-/5-(4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)hexyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 12) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 118 až 120 °C
Elementární analýza pro C24H29F3N4° . HC1 . H2O:
vypočteno: 55,54 % C, 6,44 % H, 11,18 % N,
nalezeno: 57,21 % C, 6,28 % H, 11,00 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDCl3 5 : 2) 10,89 (b, 1H), 10,76 (s, 1H)
7,6-6,9 (8H), 4,1-3,0 (12H), 2, 0-1,2 (8H).
1-/6-(4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)hexyl/-3-ethyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 13) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 138 až 139 ’C. Elementární analýza pro C26H33F3N4° · HC1;
vypočteno :61,11 % C, 6 ,71 % H, 10,96 % N,
nalezeno: 61,21 % C, 6 ,64 % H, 10,67 % N.
TH NMR (CDC13) 12,91 (b, 1H) , 7,4-6, ,8 (8H), 4vl-2,8 (14H), 1,33
(t, 3H), 2,2-1,2 (8H).
1-/4-(4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-allyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 14) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 201 až 204 ’C.
Elementární analýza pro C25H32N4°2 ‘ 2HC1: vypočteno:60,85 % C, 6,94 % H, 11,35 % N, nalezeno: 61,35 % C, 7,09 % H, 11,18 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDCl3 5 : 2) 11,07 (b, 1H), 8,04 (s, 1H + HDP),
7,2-6,8 (8H), 5,90 (m, 1H), 5,2-5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t,
2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0 1,7 (4H).
1-/4-(4-(3-Trífluormethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-isopropyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 15) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 181 až 184 ’C.
Elementární analýza pro C25H31F3N4° · HC1:
-22CZ 281511 B6
vypočteno :60,42 % C, 6,49 % H, 11,27 % N,
nalezeno: 60,01 % c, 6,51 % H, 11,24 % N.
1H NMR (CDC13) 12 ,85 % (b, 1H) , 7,4· -6 ,9 (8H), 4,70 (m, 1H), 3,92
(t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H),
1-/4-(4-(3-Chlorfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-n-hexyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 16) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 107 až 111 ’C. Elementární analýza pro C27H37C1N4O . HC1:
vypočteno:64,15 % C, 7,58 % H, 11,08 % N, nalezeno: 64,57 % C, 7,53 % H, 11,10 % N.
1H NMR (CDC13) 12,80 (b, 1H), 7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H),
2.3- 1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
1-/4-(4-(3-Chlorfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-methyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 17) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 214 až 216 ’C. Elementární analýza pro C22H27C1N4O . HC1:
vypočteno:60,69 % C, 6,48 % H, 12,87 % N, nalezeno: 60,88 % C, 6,58 % H, 12,86 % N.
1H· NMR (CDC13) 12,84 (b, 1H), 7,3-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H).
1-/3-(4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)propyl/2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 18) hydrochloridová- sůl (isopropanol), t.t. 160-162 °C.
Elementární analýza pro c2iH23F3N4° ’ 2HC1: vypočteno: 52,84 % C, 5,28 % H, 11,74 % N, nalezeno: 52,84 % C, 5,29 % H, 11,77 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDC13 5 : 2) 11,14 (b, 1H), 10,87 (s, 1H),
7,6-6,9 (8H), 6,64 (s, 1H+ HDO), 3,93 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H),
2,21 (m, 2H).
1-/4-(4-(2-Chlorfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 19) hydrochloridová sůl (ethanol), t.t. 247 až 250 ’C.
Elementární analýza pro c2iH25clN4° · HC1: vypočteno:59,86 % C, 6,22 % H, 13,20 % N, nalezeno: 59,36 % C, 6,34 % H, 12,96 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDCl3 5 : 2) 10,81 (b, 1H), 10,80 (s, 1H),
7.4- 6,9 (8H), 3,86 (t, 2H), 3,7-3,1 (10H), 2,0-1,7 (4H).
1-/4-(4-(3-Methoxyfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 20) hydrochloridová sůl (ethanol), t.t. 190 až 192 “C Elementární analýza pro C22H28N4O2 . 2HC1:
vypočteno:58,28 % C, 6, 67 % H, 12,36 % N,
nalezeno: 58,36 % C, 6, 69 % H, 12,38 % N.
XH NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 11,05 (b, 1H), 10,80 (s, 1H) ,
7,3-7,0 (5H), 6,6-6,4 (3H) , , 5,40 (s, 1H + HDO), 3,74 (S, 3H) ,
4,0-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H)
1-/4-(2-(7-Methoxynaft-l-yl)piperazin-l-yl)ethyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 22) hydrochloridová sůl (ethanol), t.t. 240 až 242 “C.
Elementární analýza pro C24H26N4°2 * HC1: vypočteno:65,67 % C, 6,20 % H, 12,76 % N, nalezeno: 65,49 % C, 6,31 % H, 12,58 % N.
XH NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 10,97 (s, 1H), 10,63 (b, 1H),
7,9-7,0 (10H), 4,37 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,1-3,2 (10H).
1-/4-(4-(5-Benzodioxan-piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 29) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 186 až 188 °C Elementární analýza pro C23H28N4°3 . 2HC1:
vypočteno:57,38 % C, 6,28 % H, 11,64 % N, nalezeno: 56,96 % C, 6,57 % H, 11,83 % N.
XH NMR (DMSO-dg) 10,93 (s, 1H), 10,9 (b, 1H), 7,15 (m, 1H),
7,1-6,9 (3H), 6,76 (m, 1H), 6,6-6,5 (2H), 4,53 (s, 1H+ HDO),
4,24 (S, 4H), 3,83 (t, 2H), 3,6-3,4 (4H), 3,3-3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H) .
1-/4-(4-(1-Naftyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 30) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 264 až 267 ’C.
Elementární analýza pro C25H28N4° ’ 2HC1: vypočteno:63,42 % C, 6,39 % H, 11,83 % N, nalezeno: 63,66 % C, 6,59 % H, 11,99 % N.
XH NMR (DMSO-dg) 10,86 (s, 1H), 10,51 (b, 1H), 8,12 (m, 1H),
7,89 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,6-7,5 (2H), 7,42 (d, 1H), 7,2-7,0 (5H), 3,89 (t, 2H), 3,7-3,2 (10H), 2,0-1,7 (4H).
1-/2-(4-(3-Trifluormethylfenyl)hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl)ethyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina (31)
-24CZ 281511 B6 hydrochloridová sůl (ethylacetát - diethylether), t.t. 128 až 130 ’C
Elementární analýza pro C21H23F3N4 · HC1: vypočteno: 57,21 % C, 5,49 % H, 12,71 % N, nalezeno: 55,81 % C, 5,56 % H, 12,19 % N.
NMR (CDC13) 12,77 (b, 1H) , 9,86 (b, 1H) , 7,5-6,8 (8H), 4,44 (b, 2H), 4,2-2,0 (10H), 2,40 (m, 2H).
1-/2-(4-Fenylpiperazin-l-yl)ethyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 35) hydrochloridová sůl (isopropanol - ethanol), t.t. 232 - 234 ’C.
Elementární analýza pro C19H22N4° · HC1: vypočteno: 63,59 % C, 6,46 % H, 15,61 % N, nalezeno: 62,84 % C, 6,46 % H, 15,43 % N.
XH NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 11,0 (b, 1H), 10,97 (s, 1H),
7,4-6,7 (9H), 4,34 (t, 2H), 4,0-3,1 (10H).
1-/3-(3-Fenylimidazolidin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol“2-on, (sloučenina 36)
Příklad 2
6-Methoxy-l-/2-(4-(3-trifluormethyl-fenyl)piperazin-l-yl)ethyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 23)
5-Methoxy-3-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-ethylkarboxylát (0,6 g) se suspenduje ve směsi ethanolu (60 ml) a suchého dimethylformamidu (20 ml) za přítomnosti uhličitanu sodného (0,23 g). Přikape se 3-trifluormethylfenylpiperazin (0,33 ml) k reakční suspenzi při teplotě místnosti za míchání, potom se reakční směs zahřívá k refluxu na 14 hodin. Rozpouštědla se odstraní za vakua a surový materiál se čistí sloupcovou chromatograf ií na silikagelu, eluční činidlo methylendichlorid/methanol/ 32% hydroxid amonný 98 : 2 : 0,2. Titulní sloučenina se dále čistí krystalizaci z 50% vodného ethanolu. Výtěžek 0,1 g. Přidáním stechiometrického množství vodné kyseliny chlorovodíkové se získá hydrochlorid po vymražení.
Hydrochloridová sůl (voda), t.t. 208 až 210 ’C. Elementární analýza pro C21H23F3N4°2 . HC1:
vypočteno:55,21 % C, 5,29 % H, 12,26 % N, nalezeno: 55,28 % C, 5,22 % H, 11,85 % N.
LNMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 11,09 (b, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,5-6,8 (6H), 6,57 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,1-3,0 (10H).
'25CZ 281511 B6
Podobně byly připraveny:
6-methoxy-l-/4-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 24) hydrochloridová sůl (ethanol), t.t. 163 až 165 ’C.
Elementární analýza pro C23H30N4°3 · HC1: vypočteno:61,80 % C, 6,99 % H, 12,53 % N, nalezeno: 61,55 % C, 6,81 % H, 12,70 % N.
XH NMR (DMSO-dg/CDC13 5 : 2) 10,96 (b, 1H), 10,61 (s, 1H),
7,2-6,6 (6H), 6,53 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,9-3,0 (12H), 1,9-1,6 (4H).
6-Methoxy-1-/4-(4-(3-trifluormethyl-fenyl)piperazin-l-yl)butyl-
-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 25) hydrochloridová sůl (ethanol), t.t. 122 až 124 C.
Elementární analýza pro C23H27F3N4°2 ’ HC1: vypočteno:56,97 % C, 5,82 % H, 11,55 % N, nalezeno: 56,79 % C, 5,74 % H, 11,38 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDCl3 5 : 2) 11,04 (b, 1H), 10,59 (s, 1H),
7,5-6,7 (6H), 6,53 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,1-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H).
Popis 10
4-(2-Methoxyfenyl)-N-(2-nitro-5-chlorfenyl)-1-piperazinbutanamin
Sloučenina se připraví metodou, popsanou ve Farmaco Ed. Sci. 36, 359 (1981), ze 2,4-dichlornitrobenzenu a 4-(2-methoxyfenyl)-1-piperazinbutanaminu, t.t. 227-229 ’C, jako hydrochloridová sůl.
Analogicky mohou být připraveny:
4-(2-methoxyfenyl)-N-(2-nitro-4,5-dichlorfenyl)-1-piperazinbutanamin, olej,
4-(2-methoxyfenyl)-N-(2-nitro-5-methylfenyl)-1-piperazinbutanamin-hydrochloridová sůl, t.t. 227 ’C,
4-(2-methoxyfenyl)-N-(2-nitrofenyl)-1-piperazinbutanamin.
Popis 11
4-(2-Methoxyfenyl)-N-(2-amino-5-chlorfenyly-l-piperazinbutanamin Sloučenina se připraví podle metody, popsané ve Farmaco Ed.
Sci. 36, 359 (1981), redukcí
4-(2-methoxyfenyl)-N-(2-nitro-5-chlorfenyl)-1-piperazinbutanaminu katalytickou hydrogenaci, olej.
-26CZ 281511 B6
Analogicky mohou být připraveny:
4-(2-methoxyfenyl)-N-(2-amino-5-methylfenyl)-1-piperazinbutanamin-hydrochloridová sůl, t.t. 233 až 235 ’C,
4-(2-methoxyfenyl)-N-(2-amino-4,5-dichlorfenyl)-1-piperazinbutanamin, olej,
4-(2-methoxyfenyl)-N-(2-aminofenyl)-1-piperazinbutanamin.
Popis 12
N—(2-Nitrofenyl)-4- (3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinpropionamid
Sloučenina se připraví ze 3-brom-N-(2-nitrofenyl) propionamidu a l-(3-trifluormethylfenyl)piperazinu podle metody, popsané v J. Med. Chem. 33, 2970 (1990). Monohydrochloridová sůl, t.t.
185 až 188 ’C.
Popis 13
N-(2-Aminofenyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinpropionamid
Sloučenina se připraví postupem podle metody, uvedené v J. Med. Chem. 30, 13 (1987), katalytickou redukcí N-(2-nitrofenyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-l-piperazinpropionamidu za přítomnosti 10% Pd/C. Monohydrochloridová sůl, t.t. 194 až 196 °C.
Příklad 3
N-/3-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)propionyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 21)
Roztok N-(2-aminofenyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-1-piperazinpropionamidu (4 g) a triethylaminu (2 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) se přikape k roztoku trichlormethylchlormravenčanu (1 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) za míchání při 5 ’C. Po ukončení přidávání se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje 1 hodinu. Potom se přidá voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu se směsí CH2C12, MeOH, NH3 90 : 10 : 1 jako elučním činidlem. 1,8 g požadovaného produktu se takto získá. Hydrochlorid se získá z ethanol-diethyletheru.
Hydrochloridová sůl (ethanil-diethylether), t.t. 227 až 230 ’C. Elementární analýza pro C21H21F3N4°2 * HC1: vypočteno:55,45 % C, 4,88 % H, 12,32 % N, nalezeno: 54,65 % C, 4,76 % H, 12,10 % N.
1H NMR (DMSO-d6/CDC13 5 : 2) 11,43 (s, 1H) , 10,84 (b, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,6-7,0 (7H), 4,1-3,2 (12H).
-27CZ 281511 B6
Podobným postupem za použití vhodných meziproduktů se získají následující sloučeniny:
6-chlor-l-/4-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 26) hydrochloridová sůl (diethylether), t.t. 206 až 209 ’C. Elementární analýza pro C22H27C1N4°2 * 2HC1: vypočteno:54,16 % C, 5,99 % H, 11,48 % N, nalezeno: 54,11 % C, 6,08 % H, 10,82 % N.
XH NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 10,98 (s, 1H), 10,54 (b, 1H),
7,3-6,8 (8H), 3,81 (s, 3H), 4,0-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H).
5,6-dichlor-l-/4-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 27) hydrochloridová sůl (diethylether), t.t. 157 až 160 ’C. Elementární analýza pro C22H26C12N4°2 * 2HC1: vypočteno:50,59 % C, 5,40 % H, 10,73 % N, nalezeno: 50,19 % C, 5,60 % H, 10,52 % N.
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 11,16 (s, 1H) , 10,75 (b, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,13 (S, 1H), 7,2-6,7 (5H), 3,82 (s, 3H), 4,0-3,0 (12H), 2,1-1,6 (4H).
6-methyl-l-/4-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 28) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 210-213 ’C.
Elementární analýza pro C23H30N4°2 ’ 2HC1: vypočteno: 59,10 % C, 6,90 % H, 11,99 % N, nalezeno: 59,53 % C, 7,19 % H, 11,68 % N.
XH NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 10,98 (b, 1H), 10,66 (s, 1H), 7,08 (b, 1H), 7,1-6,7 (7H), 3,82 (s, 3H), 3,9-3,0 (12H), 2,35 (s, 3H), 2,1-1,7 (4H).
1./4-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 1) t.t. 159 až 161 °C.
Elementární analýza pro C22H28N4O2:
vypočteno: 69,45 % C, 7,42 % H, 14,73 % N, nalezeno: 69,30 % C, 7,50 % H, 14,50 % N.
XH NMR (CDC13) 9,82 (s, 1H), 7,1-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,1-2,9 (4H), 2,8-2,5 (4H), 2,45 (t, 2H), 1,9-1,4 (4H).
-28CZ 281511 B6
Popis 14
1-(4-Chlorbutyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazin
Produkt se připraví podle metody, popsané v J. Org. Chem. 24, 764 (1958), z l-(3-trifluormethylfenyl)piperazinu a l-chlor-4-brombutanu. Sloučenina se použije bez dalšího čištění jako taková.
Analogicky mohou být připraveny:
1-(6-chlorhexyl)-4-(3-trifluormethylfenylJpiperazin,
1-(4-chlorbutyl)-4- (2-methoxyfenyl)piperazin, l-(4-chlorbutyl)-4-(3-chlorfenyl)piperazin.
Příklad 4
1-/4-(4-(3-Chlorfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-methyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 17)
K suspenzi 80% hydridu sodného (1 g) ve vodném dimethylformamidu (50 ml) se po částech přidá l-methylbenzimidazol-2-on (5 g). Reakční směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a přidá se roztok 4-(3-chlorfenyl)-l-chlorbutyl-piperazinu (6 g) v dimethylformamidu (15 ml). Reakční směs se nechá reagovat 10 hodin při 60 ’C, potom se po ochlazení přidá voda a produkt se extrahuje ethylacetátem. Surový produkt se čisti sloupcovou chromatograf ií na silikagelu se směsí CH2Cl2/MeOH 95 : 5. Získá se g požadovaného produktu.
hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 213-216 ’C. Elementární analýza pro C22H27C1N4O . HC1:
vypočteno: 60,69 % C, 6,48 % H, 12,87 % N,
nalezeno: 60,65 % C, 6,53 % H, 12,34 % N.
ΧΗ NMR (CDC13) 12,84 (b, 1H), 7,3-6, ,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,42
(s, 3H), 4,0-2,9 (10H) , 2,1-1,8 (4H) .
Analogicky se získá:
1-/4-(4—(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-methyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 9) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 215 až 216 ’C.
Elementární analýza pro C23H27F3N4° * HC1: vypočteno:58,91 % C, 6,02 % H, 11,95 % N, nalezeno: 58,74 % C, 6,08 % H, 12,03 % N.
1H NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 10,81 (b, 1H), 7,5-6,9 (8H), 3,90 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,1-3,0 (10H), 2,0-1,6 (4H).
-29CZ 281511 B6
1-/6-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)hexyl/-3-ethyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 13) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 136 až 139 ’C.
Elementární analýza pro C26H33F3N4O . HC1:
vypočteno:61,11 % C, 6,71 % H, 10,96 % N, nalezeno: 60,89 % C, 6,51 % H, 11,03 % N.
NMR (CDC13) 12,91 (b, 1H) , 7,4-6,8 (8H), 4,1-2,8 (14H), 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H).
1-/4-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-allyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 14) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 201 až 204 “C.
Elementární analýza pro C25H32N4°2 ' 2HC1: vypočteno:60,85 % C, 6,94 % H, 11,35 % N, nalezeno: 60,50 % C, 6,59 % H, 11,53 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDC13 5 : 2) 11,07 (b, 1H), 8,04 (s, 1H + HDO),
7.2- 6,8 (8H), 5,90 (m, 1H), 5,2-5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t,
2H), 3,82 (S, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H).
1-/4-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-isopropyl-2,3—dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 15) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 181 až 184 ’C.
Elementární analýza pro C25H31F3N4° * HC1: vypočteno:60,42 % C, 6,49 % H, 11,27 % N, nalezeno: 60,00 % C, 6,69 % H, 11,01 % N.
1H NMR (CDC13) 12,85 (b, 1H), 7,4-6,9 (8H), 4,70 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).
1-/4-(4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-n-hexyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 16) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 107-111 'C.
Elementární analýza pro C27H37C1N4O . HC1:
vypočteno:64,15 % C, 7,58 % H, 11,08 % N, nalezeno: 63,87 % C, 7,37 % H, 11,27 % N.
XH NMR (CDC13) 12,80 (b, 1H) , 7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H),
2.3- 1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
Popis 15
1-(4-Aminobutyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)-piperazin
Lithiumaluminiumhydrid (1 g) se suspenduje ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. 4-/4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl/~ butyronitril (5,4 g) se rozpustí ve 30 ml stejného rozpouštědla a přikape se do suspenze redukčního činidla za míchání a chlazení na 5 *C. Nakonec se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a suspenze se míchá přes noc. Přidá se voda v množství nutném pro rozložení reakčních komplexů. Nerozpustný materiál se odstraní filtrací a zbylý organický roztok se zahustí dosucha za vakua. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na 60 Měrek silikagelu za pomoci elučniho činidla: methylenchlorid/methanol/32% hydroxid amonný 80 : 20 : 2. Získá se 2,3 g bezbarvého oleje.
Analogicky se připraví:
l-(2-aminoethyl)-4-(3-trifluormethyl)fenyl-piperazin, olej.
Příklad 5
N-/2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl/-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-karboxamid (sloučenina 32)
Směs l-chlorkarbonyl-benzimidazol-2-onu (1 g), připraveného, jak je popsáno v EP 309423, a 4-(3-trifluormethylfenyl)-l-(2-aminoethylJpiperazinu (3,2 g) s uhličitanem sodným (1,57 g) v bezvodém dimethylformamidu (50 ml) se zahřívá za mícháni na 100 ’C po 4 hodiny. Reakční směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem. Po odstraněni rozpouštědla se zbylá pevná látka převede na odpovídající hydrochloridovou sůl přídavkem bezvodého chlorovodíku k roztoku báze v isopropanolu. Získá se 1,3 g požadované sloučeniny.
Hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 230 až 233 ’C. Elementární analýza pro C21H22F3N4°2 * HC1: vypočteno: 53,68 % C, 4,93 % H, 14,90 % N, nalezeno: 53,51 % C, 4,92 % H, 14,99 % N.
NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 11,60 (s, 1H), 10,80 (b, 1H), 9,01 (t, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,5-6,6 (7H), 4,0-2,8 (12H).
Analogicky se připraví:
N-/2-(4-(3-trifluormethyl-fenyl)piperazin-l-yl)butyl/-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-karboxamid, (sloučenina 33) 1H NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 11,57 (s, 1H), 11,09 (b, 1H), 8,83 (t, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,6-7,0 (7H), 4,1-3,0 (12H), 2,1-1,6 (4H),
Podobně se z 3-methyl-l-chlorkarbonylbenzimidazol-2-onu, připraveného, jak je popsáno v EP 309423, získá
-31CZ 281511 B6
N-/2—(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl/-2-oxo-3-methyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-karboxamid, (sloučenina 34) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 214 až 215 °C.
Elementární analýza pro C22H24F3N5°2 . HC1:
vypočteno:54,60 % C, 5,21 % H, 14,47 % N, nalezeno: 54,40 % C, 5,25 % H, 14,39 % N.
1H NMR (DMSO-dg) 10,72 (b, 1H), 8,96 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,4-7,1 (6H), 3,41 (s, 3H), 4,1-3,1 (12H).
Příklad 6
1-/4-(4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-isopropyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (sloučenina 15)
1- /4-(4-(3-Trifluormethylfenyl)-piperazin-l-yl)butyl /-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on (1 g) se po částech přidá k suspenzi 85% práškovaného hydroxidu draselného (0,24 g) v dimethylformamidu za míchání při teplotě místnosti. Přidávání se ukončí během 10 minut a takto získaná reakční směs se míchá při stejné teplotě hodiny. Potom se přidá isopropylbromid (0,27 ml) a zahřívá se hodin na 40 ’C. Reakční směs se nalije do vody a produkt se extrahuje ethylacetátem. Po zahuštění dosucha se získá požadovaný produkt jako pevný zbytek. Čistí se přípravou hydrochloridové soli z ethylacetátu.
Hydrochloridová sůl, t.t. 181 až 184 ’C. Elementární analýza pro C25H31F3N4O . HC1:
vypočteno:60,42 % C, 6,49 % H, 11,27 % N, nalezeno: 60,31 % C, 6,48 % H, 11,20 % N.
3H NMR (CDC13) 12,85 (b, 1H), 7,4-6,9 (8H), 4,70 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).
Analogicky se připraví:
1-/6-(4-(3-Trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)hexyl/-3-ethyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 13) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 138 až 139 “C. Elementární analýza pro C26H33F3N4° ' HC1:
vypočteno:61,11 % C, 6 ,71 % H, 10,96 % N,
nalezeno: 61,32 % C, 6 ,70 % H, 10,91 % N.
1H NMR (CDC13) 12,91 (b, 1H) , 7,4-6, ,3 (8H), 4,1-2,8 (14H), 1,33
(t, 3H), 2,2-1,2 (8H).
1-/4-(4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-allyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 14)
-32CZ 281511 B6 hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 201 až 204 ’C.
Elementární analýza pro C25H32N4°2 * 2HC1: vypočteno:60,85 % C, 6,94 % H, 11,35 % N, nalezeno: 60,93 % C, 7,01 % H, 11,24 % N.
1H NMR (DMSO-dg/CDC13 5 : 2) 11,07 (b, 1H), 8,04 (s, 1H + HDO),
7.2- 6,8 (8H), 5,90 (m, 1H), 5,2-5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t,
2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H).
1-/4-(4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl)butyl/-3-n-hexyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 16) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 108 až 111 ’C. Elementární analýza pro C27H37C1N4O . HC1:
vypočteno:64,15 % C, 7,58 % H, 11,08 % N, nalezeno: 64,31 % C, 7,56 % H, 11,12 % N.
ΧΗ NMR (CDC13) 12,80 (b, 1H) , 7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H),
2.3- 1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
1-/4-(4-(3-chlorfenyl)-piperazin-l-yl)butyl/-3-methyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, (sloučenina 17) hydrochloridová sůl (isopropanol), t.t. 214 až 216 ’C. Elementární analýza pro C22H27C1N4O . HC1:
vypočteno:60,69 % C, 6,48 % H, 12,87 % N, nalezeno: 60,51 % C, 6,53 % H, 12,81 % N.
1H NMR (CDC13) 12,84 (b, 1H), 7,3-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H).
Dále jsou uvedeny neomezující příklady farmaceutických přípravků podle předloženého vynálezu:
Příklad 7
Tablety
- účinná složka 10 mg
- laktóza 187 mg
- kukuřičný škrob 50 mg
- stearát hořečnatý 3 mg
Způsob přípravy: účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob se smísí a homogenně zvlhčí vodou. Po prosetí vlhké hmoty a jejím sušení v lískové sušárně se smés nechá opět projit sítem a přidá se stearát hořečnatý. Potom se směs slisuje do tablet o hmotnosti tablety 250 mg. Každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
-33CZ 281511 B6
Příklad 8
Kapsle
- účinná složka 10mg
- laktóza 188mg
- stearát hořečnatý 2mg
Způsob přípravy: účinná složka se smísí s pomocnými látkami a směs se protře sítem a homogenně se smísí ve vhodném zařízení. Výsledná směs se rozplní do tvrdých želatinových kapslí (200 mg na kapsli), každá kapsle obsahuje 10 mg účinné složky.
Příklad 9
Ampule
- účinná složka
- chlorid sodný mg mg
Způsob přípravy: účinná složka a chlorid sodný se smísí ve vhodném množství vody pro injekce. Výsledný roztok se filtruje a naplní do lahviček za sterilních podmínek.
Příklad 10
Čípky
- účinná složka 25 mg
- semisyntetické glyceridy mastných kyselin 1175 mg
Způsob přípravy: semisyntetické glyceridy mastných kyselin se roztaví a přidá se účinná složka a míchá se do homogenity. Po ochlazení na vhodnou teplotu se hmota nalije do připravených
forem pro čípky o hmotnosti každého 1200 mg. Každý čípek obsahuje 25 mg účinné složky.
Příklad 11
Nosní sprej
- účinná složka 80 mg
- benzalkoniumchlorid 0,1 mg
- chlorid sodný 8 mg
- EDTA 1 mg
- fosforečnan sodný (pufr pH 6,5) 10 mg
- polysorbát 80 10 mg
- dvakrát destilovaná voda q.s. do 2 ml
Způsob přípravy: jednotlivé složky se přidají do vhodného
objemu dvakrát destilované vody za míchání a míchá se vždy až do úplného rozpuštění před dalším přidáním. Po úpravě objemu se roztok filtruje sterilním filtrem, naplní do vhodných lahví a uzavře se vhodným dávkovacím systémem.
-34CZ 281511 B6
Průmyslová využitelnost
Derivát substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu a jeho fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinou jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování poruch centrálního nervového systému.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu obecného vzorce I a
    R2 (CH2 1 (CH2) (i), na fluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s v alkoxypodílu, hydroxyskupinu, skupinu, popřípadě alkylovou skupinou s 1 uhlíku na atomu stituovanou acylaminoskupinu s 1 až alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až v alkoxypodílu, karbamoylovou skupinu popřípadě atomu dusíku alkylovou skupinou alkylsulfinylovou alkylsulfonylovou aminosulfonylovou monosubstituovanou skupinou s 1 až 4 s 1 až 4 atomy uhlíku, na vanou nebo disubstituovanou aminosulfonylaminoskupinu nebo aminosulfonylaminoskupinu, sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, tri1 až 6 atomy uhlíku, acylovou skukarboxylovou skupinu, 1 až 6 atomy uhlíku nitroskupinu, aminoaž 4 atomy dusíku monosubstituovanou nebo disub6 atomy uhlíku, 6 atomy uhlíku na monosubstituovanou nebo disubstituovanou s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupinu, s 1 až s 1 až popřípadě na atomu disubstituovanou alkylovou uhlíku, alkylovou skupinou atomu dusíku monosubstituoskupinu skupinu skupinu nebo atomy
    6 atomy uhlíku,
    6 atomy uhlíku, dusíku
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku,
    A skupinu -CO- nebo -CONH-, nebo chybí,
    -35CZ 281511 B6
    B alkylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku vždy s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, man na sobě nezávisle celé číslo 1 až 3
    R4 skupinu fenylovou, naftylovou, benzodioxanylovou, přičemž každá tato skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho adični soli s kyselinou.
  2. 2. Derivát substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina symbolu A chybí, a kde znamená B alkylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, man celé číslo 2, R4 fenylovou skupinu substituovanou methoxyskupinou, atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, a jeho adični soli s kyselinou.
  3. 3. Derivát substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kterým je l-[2-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)ethyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidažol-2-on,
    1-[4-(4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on,
    1-(4-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on,
    1-(4-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl]-3-methyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, l-[4-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl]-3-isopropyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on,
    1-(3-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)propyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on,
    6-methoxy-l-[4-(4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on, l-[4-(4-(1-naftyl)piperazin-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-on.
  4. 4. Derivát substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I ve formě fyziologicky vhodné soli.
  5. 5. Derivát substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu podle nároku 4 obecného vzorce I ve formě hydrochloridu, maleinátu nebo fumarátu.
    -36CZ 281511 B6
  6. 6. Způsob přípravy derivátu substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a skupina symbolu A chybí, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
    -B-X (ií), kde znamená G skupinu symbolu R3 nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, skupina symbolu A chybí a R^, R2, R3 a B mají v nároku 1 uvedený význam a X znamená atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce III Z-(CH2) HN K-(CH2) (III), kde m, n a R4 mají význam uvedený v nároku 1, v organickém rozpouštědle při teplotě 0 až 150 °C, a pokud znamená G alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, odstraňuje se tato skupina v průběhu přípravy nebo zpracováním kyselinami nebo alkáliemi za získání sloučeniny, kde znamená R3 atom vodíku.
  7. 7. Způsob přípravy derivátu substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce V (V),
    -37CZ 281511 B6 kde Rlr R2, R4, A, B, m a n mají v nároku 1 uvedený význam, s karbonylovým derivátem obecného vzorce VI
    O
    II
    Y - C - Y' (VI), kde Y a Y' znamenají na sobé nezávisle atom halogenu, v aprotickém rozpouštědle při teplotě 0 až 100 ’C.
  8. 8. Způsob přípravy derivátu substituovaného heterocyklického
    2,3-dihydro—lH-benzimidazol-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a skupina symbolu A Chybí nebo A znamená karbonylovou skupinu CO, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce XIV (IV), kde R1# R2 a R3 mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená M atom kovu jako sodíku, draslíku nebo lithia, se sloučeninou obecného vzorce XV
    Hal-A-B-N ^N-R4 (xv), kde R4, A, B, man mají v nároku 1 uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, v polárním rozpouštědle, při teplotě 0 až 100 ’C.
  9. 9. Způsob přípravy derivátu substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a A znamená skupinu -CONH-, vyznačující se tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce XVI,
    -38CZ 281511 B6 h2 CO
    I
    L (XVI), kde R1# R2 a R3 mají v nároku 1 uvedený význam a kde znamená L atom halogenu, se sloučeninou obecného vzorce IX
    H3N-0— (IX), kde R4, B, man mají v nároku 1 uvedený význam, v aprotickém rozpouštědle, v přítomnosti anorganického nebo organického činidla vázajícího kyselinu, při teplotě -10 ’C až teplotě varu použitého rozpouštědla.
  10. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a/nebo excipient.
  11. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 pro ošetřování poruch centrálního nervového systému, zvláštně afektivnich poruch, například depresí a bipolárnich poruch, pocitu úzkosti, poruch spánku a sexuálních poruch, psychóz, schizofrenie, poruch osobnosti, mentálních organických poruch, mentálních poruch v dětství, agresivity a zhoršení paměti, souvisejícího s věkem, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát substituovaného heterocyklického 2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a/nebo excipient.
  12. 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 pro ošetřování kardiovaskulárních poruch, například vysokého krevního tlaku a trombózy, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát substituovaného heterocyklického
    2,3-dihydro—lH-benzimidazol-2-onu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho fyziologicky vhodnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič, ředidlo a/nebo excipient.
CZ94170A 1991-07-30 1992-07-30 Benzimidazolonové deriváty jako 5-HT1A a 5-HT2 antagonisté CZ281511B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI912118A IT1251144B (it) 1991-07-30 1991-07-30 Derivati del benzimidazolone
PCT/IT1992/000088 WO1993003016A1 (en) 1991-07-30 1992-07-30 Benzimidazolone derivatives as 5-ht1a and 5-ht2 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ17094A3 CZ17094A3 (en) 1994-05-18
CZ281511B6 true CZ281511B6 (cs) 1996-10-16

Family

ID=11360463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94170A CZ281511B6 (cs) 1991-07-30 1992-07-30 Benzimidazolonové deriváty jako 5-HT1A a 5-HT2 antagonisté

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5576318A (cs)
EP (1) EP0526434B1 (cs)
JP (1) JP2989667B2 (cs)
KR (1) KR100263495B1 (cs)
AT (1) ATE191910T1 (cs)
AU (1) AU665366B2 (cs)
CA (1) CA2114542C (cs)
CZ (1) CZ281511B6 (cs)
DE (1) DE69230926T2 (cs)
DK (1) DK0526434T3 (cs)
EE (1) EE03070B1 (cs)
ES (1) ES2144412T3 (cs)
FI (1) FI111460B (cs)
GR (1) GR3033947T3 (cs)
HK (1) HK1010725A1 (cs)
HU (2) HUT70195A (cs)
IE (1) IE922464A1 (cs)
IL (1) IL102665A (cs)
IT (1) IT1251144B (cs)
MX (1) MX9204139A (cs)
NO (1) NO304070B1 (cs)
NZ (1) NZ243777A (cs)
PH (1) PH30998A (cs)
PL (1) PL171329B1 (cs)
PT (1) PT526434E (cs)
RU (1) RU2096411C1 (cs)
SG (1) SG52407A1 (cs)
SK (1) SK279292B6 (cs)
TW (1) TW209862B (cs)
UA (1) UA42684C2 (cs)
WO (1) WO1993003016A1 (cs)
ZA (1) ZA925682B (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
JP2810236B2 (ja) * 1993-03-16 1998-10-15 フアイザー・インコーポレイテツド ナフタレン誘導体
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
IL114027A (en) * 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
WO1995034555A1 (en) * 1994-06-14 1995-12-21 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity
AU703431B2 (en) * 1994-08-05 1999-03-25 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
US5883094A (en) * 1995-04-24 1999-03-16 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
AU7478496A (en) * 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
JP2002518382A (ja) * 1998-06-15 2002-06-25 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション セロトニン作動薬としてのシクロアルキル−置換アリール−ピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
IT1313625B1 (it) * 1999-09-22 2002-09-09 Boehringer Ingelheim Italia Derivati benzimidazolonici aventi affinita' mista per i recettori diserotonina e dopamina.
US6521623B1 (en) 2000-09-19 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
US6586435B2 (en) 2000-09-19 2003-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
EP1322622B1 (en) * 2000-09-19 2012-10-31 Sprout Pharmaceuticals, Inc. New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
ES2273891T3 (es) * 2000-09-19 2007-05-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Nuevos derivados de bencimidazolona que presentan actividad en los receptores de serotonina y dopamina.
ES2323451T7 (es) 2001-07-20 2011-08-01 Psychogenics Inc. Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
PL210224B1 (pl) * 2001-08-02 2011-12-30 Bidachem Spa Krystaliczna odmiana polimorficzna flibanseryny, sposób jej wytwarzania, jej zastosowanie, oraz kompozycje farmaceutyczne ją zawierające
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
DE10138273A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
WO2003097058A1 (en) * 2002-05-22 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New pharmaceutical compositions containing flibanserin polymorph a
WO2004026864A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
RS20060145A (en) * 2003-09-03 2008-06-05 Pfizer Inc., Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
MXPA06012059A (es) * 2004-04-22 2007-01-25 Boehringer Ingelheim Int Nuevas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de los trastornos sexuales ii.
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
WO2005123718A2 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Pfizer Japan Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US20060014757A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Method for the treatment of anorexia nervosa
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
KR100908547B1 (ko) * 2005-02-22 2009-07-20 화이자 인코포레이티드 ５ｈｔ４ 수용체 작용제로서의 옥시인돌 유도체
EP1858515A2 (en) * 2005-03-04 2007-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
CA2599721A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
CA2608249A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
CA2608713A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
CA2608363A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
US7790726B2 (en) * 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
WO2007048803A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
JP2009527525A (ja) * 2006-02-20 2009-07-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
EP2520567A3 (en) * 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
US20090247546A1 (en) * 2006-02-28 2009-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of Prevention of Valvular Heart Disease with Flibanserin
WO2007128802A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
JP2009541443A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン
CA2657043A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
EA200900264A1 (ru) 2006-08-14 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиции флибансерина и способ их приготовления
EA200900270A1 (ru) 2006-08-25 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления
JP2010513390A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 混合セロトニン受容体親和性を有する硫酸化ベンズイミダゾロン誘導体
JP5087011B2 (ja) * 2007-01-23 2012-11-28 馨 井上 眼疾患モデル用非ヒト動物
US8198307B2 (en) 2007-05-11 2012-06-12 Korea Research Institute Of Chemical Technology Imidazole derivatives having aryl piperidine substituent, method for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20110028490A1 (en) * 2008-01-24 2011-02-03 Neurosearch A/S 4-phenyl-piperazin-1-yl-alkyl-benzoimidazol-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake in-hibitors
EP2090297A1 (en) 2008-02-13 2009-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin
CA2686480A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
WO2010146595A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Symed Labs Limited Novel polymorphs of flibanserin hydrochloride
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a
ES2734268T3 (es) * 2012-10-11 2019-12-05 Southern Res Inst Derivados de urea y amida de aminoalquilpiperazinas y uso de los mismos
CN104926734B (zh) * 2015-07-07 2017-04-05 苏州立新制药有限公司 氟班色林的制备方法
WO2017076213A1 (zh) * 2015-11-02 2017-05-11 苏州旺山旺水生物医药有限公司 苯并咪唑类化合物、其制备方法及用途
WO2017076356A1 (zh) * 2015-11-05 2017-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 氟班色林的新晶型及其制备方法
CN106749038A (zh) * 2015-11-25 2017-05-31 山东诚创医药技术开发有限公司 一种氟班色林的制备方法
CN106866546A (zh) * 2015-12-10 2017-06-20 常州爱诺新睿医药技术有限公司 氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法
CN113683570A (zh) 2016-01-31 2021-11-23 孟晓明 氟班色林的新晶型及其制备方法及其用途
CN108349908B (zh) * 2016-02-02 2021-07-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物
CN107235913B (zh) * 2016-03-29 2020-07-10 苏州科伦药物研究有限公司 工业规模高效制造优质氟班色林的方法
CN106866582A (zh) * 2017-01-10 2017-06-20 广州隽沐生物科技有限公司 一种氟班色林中间体的制备方法
HU231283B1 (hu) 2018-08-01 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására
CA3211341A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Centre National De La Recherche Scientifique Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3406178A (en) * 1964-02-04 1968-10-15 Monsanto Chem Australia Ltd Preparation of 2-substituted benzimidazoles
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
YU39992B (en) * 1976-04-02 1985-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for obtaining new piperazine and piperidine derivatives
FI791926A (fi) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fenylpiperazinderivat
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
HUT43600A (en) * 1985-06-22 1987-11-30 Sandoz Ag Process for production of new thiazole derivatives and medical compound containing those
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
US5036088A (en) * 1986-06-09 1991-07-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Also Published As

Publication number Publication date
PL171329B1 (pl) 1997-04-30
IT1251144B (it) 1995-05-04
TW209862B (cs) 1993-07-21
HK1010725A1 (en) 1999-06-25
CA2114542A1 (en) 1993-02-18
MX9204139A (es) 1993-01-01
DK0526434T3 (da) 2000-07-17
ATE191910T1 (de) 2000-05-15
CZ17094A3 (en) 1994-05-18
ZA925682B (en) 1994-01-31
DE69230926T2 (de) 2000-10-05
UA42684C2 (uk) 2001-11-15
HU211256A9 (en) 1995-11-28
RU2096411C1 (ru) 1997-11-20
JPH06509575A (ja) 1994-10-27
JP2989667B2 (ja) 1999-12-13
HU9400255D0 (en) 1994-05-30
NO940306D0 (no) 1994-01-28
SG52407A1 (en) 1998-09-28
NO940306L (no) 1994-03-14
FI940420A (fi) 1994-01-28
FI940420A0 (fi) 1994-01-28
AU665366B2 (en) 1996-01-04
SK279292B6 (sk) 1998-09-09
DE69230926D1 (de) 2000-05-25
HUT70195A (en) 1995-09-28
ITMI912118A0 (it) 1991-07-30
WO1993003016A1 (en) 1993-02-18
EE03070B1 (et) 1998-02-16
PT526434E (pt) 2000-08-31
SK10194A3 (en) 1994-12-07
NZ243777A (en) 1995-04-27
FI111460B (fi) 2003-07-31
ES2144412T3 (es) 2000-06-16
PL302163A1 (en) 1994-07-11
US5576318A (en) 1996-11-19
KR100263495B1 (ko) 2000-11-01
NO304070B1 (no) 1998-10-19
CA2114542C (en) 2004-02-24
EP0526434B1 (en) 2000-04-19
AU2427592A (en) 1993-03-02
GR3033947T3 (en) 2000-11-30
EP0526434A1 (en) 1993-02-03
ITMI912118A1 (it) 1993-01-31
PH30998A (en) 1997-12-23
IL102665A (en) 1996-10-31
IE922464A1 (en) 1993-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ281511B6 (cs) Benzimidazolonové deriváty jako 5-HT1A a 5-HT2 antagonisté
US6521623B1 (en) N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
US6586435B2 (en) Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
EP1218352B1 (en) Benzimidazolone derivatives having mixed serotonine and dopamine receptors affinity
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
SK12332002A3 (sk) Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty
ES2273891T3 (es) Nuevos derivados de bencimidazolona que presentan actividad en los receptores de serotonina y dopamina.
CA2417081C (en) New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
US4603130A (en) 1-substituted-2-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzimidazole compounds and pharmaceutical composition
JPH0573742B2 (cs)
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6432946B1 (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US6313141B1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US6613901B2 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
CZ283499B6 (cs) Deriváty 2-aminopyrazin-5-karboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice tyto deriváty obsahující
August 2-piperazinoalkylaminobenzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120730