HU211256A9 - New benzimidazolone derivatives - Google Patents

New benzimidazolone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211256A9
HU211256A9 HU95P/P00292P HU9500292P HU211256A9 HU 211256 A9 HU211256 A9 HU 211256A9 HU 9500292 P HU9500292 P HU 9500292P HU 211256 A9 HU211256 A9 HU 211256A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
dihydro
phenyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00292P
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Turconi
Giuseppe Bietti
Franco Borsini
Ettore Giraldo
Maura Bignotti
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia filed Critical Boehringer Ingelheim Italia
Publication of HU211256A9 publication Critical patent/HU211256A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány új, farmakológiai szempontból aktív benzimidazolon-származékokra és savaddíciós sóikra, előállítási eljárásaikra, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az új vegyületek központi szerotonerg hatással rendelkeznek és a központi idegrendszer (CNS) rendellenességeinek kezelésére alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy az 1 A és 2 szerotonerg receptorok (5-HT1A és 5-HT2) az állati szervezetben számos funkció szempontjából jelentősek. Például a szorongás, depresszió, pszichózis, alvási és táplálkozási zavarok, szervi elmebetegségek, valamint a vémyomásváltozás kialakulása és/vagy kezelése magában foglalja ezen receptorok működésének a megváltozását. Annak ellenére, hogy az 5-HT]A receptorok nagyszámú patológiás esetet befolyásolnak, nem világos annak a magyarázata, hogy a humán szervezetekben az 5-HT1A receptorokon hatást kiváltó vegyületek közül néhány elsősorban szorongásoldó, míg mások elsősorban vérnyomáscsökkentő aktivitást mutatnak. Ugyanezek a vegyületek ugyanakkor 5-HT2 antagonisták. Ez a jelenség feltehetően az 5-HT]A és az 5-HT2 receptorok eddig ismeretlen - heterogén jellemzőivel áll összefüggésben. Lehetőség van tehát arra, hogy az 5-HTIA és az 5-HT2 receptorokra ható vegyületek széles körű terápiás aktivitást fejtsenek ki a humán szervezetekben.
A 2 023 594. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás olyan 1-(helyettesített alkil)-4-[3-(trifluor-metiltio)-fenil]-piperazinokat ír le, amelyek alkilcsoportként egy adott esetben 3-szubsztituált benzoimidazoloncsoportot tartalmazhatnak. Azt találták, hogy a fenti vegyületek a központi idegrendszerben fejtenek ki hatást; ezt az egerek esetén elvégzett viselkedési tesztek útján mutatták ki.
A benzimidazolon-csoportot a központi idegrendszerre ható vegyületek szerkezetileg eltérő csoportjainak előállításában is felhasználják általános szubsztituensként; az ilyen vegyületek példáit megtalálhatjuk a 904 945. számú belga és a 4 954 503. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a 200 322. számú európai szabadalmi bejelentésben.
A 3 472 854. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan benzimidazolil-(rövid szénláncú alkilj-csoporttal helyettesített piperazinokat ismertet, amelyek - egyéb indikációk mellett - trankvillánsokként és szedatívumokként alkalmazhatók.
A 0 376 607. számú európai szabadalmi bejelentés olyan piperazinil-butil-indol-származékokat, köztük 2indolonokat ismertet, amelyekről azt találták, hogy különösen az 5-HT,A receptor altípus esetén - központi szerotonerg aktivitással rendelkeznek.
A találmány egyik tárgyát az 5-HT,A és az 5-HT2 receptorok iránt affinitást mutató, általunk szintetizált, szerkezetileg eltérő vegyületek új osztálya képezi. Ezek az új vegyületek központi idegrendszeri megbetegedések. így mániás-depressziós pszichózis (például depresszió és bipoláros rendellenességek), szorongás, alvási és szexuális zavarok, pszichózis, skizofrénia, személyiségi rendellenességek, szervi eredetű mentális rendellenességek és gyermekkori elmezavarok, agresszivitás, valamint korral járó emlékezetromlás kezelésében igen jól felhasználhatók. Ezenkívül a vegyületeket kardiovaszkuláris rendellenességek, például magas vérnyomás és trombózis kezelése során is alkalmazhatjuk.
A találmány egyik tárgya (I) általános képletű vegyületekre és ezek savaddíciós sóira vonatkozik, ahol a képletben
R, és R2 mindegyikének jelentése azonosan vagy eltérően hidrogén-, klóratom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos acil-, karboxi,-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxi-, nitrocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal A-mono- vagy -diszubsztituált aminocsoport, Ιό szénatomos acil-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal A-mono- vagy -diszubsztituált karbamoilcsoport, ciano-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal A-monovagy -diszubsztituált amino-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal A-mono- vagy -diszubsztituált amino-szulfonil-amino-csoport vagy amino-szulfonil-amino-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése -CO- vagy -CONH- képletű csoport, vagy pedig nincs jelen;
B jelentése egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen láncú 2-6 szénatomos alifás csoport;
m és n mindegyikének értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3, mimellett m és π összegének értéke nagyobb, mint 2;
R4 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, trifluor-metil-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxiés/vagy 1^4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aril-, aralkil-, heteroaril- vagy heteroaralkil-csoport.
Gyógyszerészeti célra az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban vagy tautomereik, illetve fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik formájában alkalmazhatjuk. A „savaddíciós sók” kifejezés magában foglalja mind a szervetlen, mind a szerves savakkal képzett sókat. A sóképzésben felhasználható, fiziológiai szempontból elfogadható szerves savak közé tartoznak például a következők: maleinsav, citromsav, borostyánkősav, fumársav, metánszulfonsav, ecetsav, benzoesav, borkősav, glükonsav, izetionsav, glicinsav, tejsav, almasav, nyálkasav, glutaminsav, szulfaminsav és aszkorbinsav; az alkalmas szervetlen savak magukban foglalják a hidrogénkloridot, a hidrogén-bromidot, a salétromsavat, a kénsavat vagy a foszforsavat.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek közül néhány királis vagy prokirális centrumokat tartalmaz, s így ezek a vegyületek különböző sztereoizomer formákban, például (+) és (-) enantiomerek vagy ezek keverékeinek formájában létezhetnek. Vala2
HU 211 256 A9 mennyi egyedi izomer és izomerkeverék a találmány oltalmi körébe tartozik.
Amennyiben optikai izomerek keverékei vannak jelen, az optikai izomereket az eltérő fizikai-kémiai tulajdonságaikon alapuló, hagyományos rezolválási módszerek szerint szétválaszthatjuk, például alkalmas optikailag aktív savval képzett savaddíciós sóik frakcionált kristályosításával vagy alkalmas oldószerkeverék alkalmazásával végzett kromatográfiás elválasztással.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben Rb Rj és R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az ilyen csoportok egy egyenes vagy elágazó lánccal rendelkező alkilcsoportra vonatkoznak. Az ilyen típusú csoportok jellegzetes példái közé tartozik a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, íenc-butil-, n-hexil-, 2metil-pentil-csoport stb. A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent. Előnyös halogénatom a fluor-, klór- és brómatom, különösen előnyös a fluor- és a klóratom. Amennyiben R, és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, az ilyen csoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxivagy hexil-oxi-csoport lehet. Amennyiben R, és R2 jelentése 1-6 szénatomos acil-oxi-csoport, ez például acetoxi- vagy propionil-oxi-csoport lehet. Amennyiben B jelentése egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen láncú 2-6 szénatomos alifás csoport, az ilyen csoport például etil-, propil-, butil-, hexil-, 2-metil-propilvagy 2-butenil-csoport lehet.
Amikor R4 jelentése aril- vagy aralkilcsoport, az ilyen csoport például fenil-, benzil- vagy naftilcsoport lehet, amelyek mindegyikét adott esetben egy vagy több fluor-, klóratom-, metoxi-, metil-, trifluor-metil-, etil- és/vagy etoxicsoport helyettesíti. Amennyiben R4 jelentése heteroaril- vagy heteroalkil-csoport, az ilyen csoport például 1,2-benzizotiazolil-, benzodioxanil-, pirimidinil- vagy 1,2-benzizoxazolil-csoport lehet.
Abban az esetben, ha m és n értéke 1,2 vagy 3, egy telített 5-7 tagú gyűrű, például piperazin-, imidazolidin-, diazepingyűrű alakulhat ki.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben A nincs jelen, B jelentése elágazó, telített 2-4 szénatomos alkilcsoport, m és n értéke 2, R» jelentése helyettesített fenilcsoport, amelyben a szubsztituensek a metoxicsoport, a klóratom és a trifluor-metilcsoport közül kerülnek kiválasztásra.
Az (I) általános képletű vegyületeket hagyományos módszerek alkalmazásával, különféle szintézisutakon keresztül egyszerűen előállíthatjuk. A találmány további tárgyát az (I) általános képletű vegyületek alábbiak szerinti előállítási eljárásai képezik:
a) egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében G jelentése azonos R3 jelentésével vagy egy, az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkenil-, alkil-alkenil-csoportok, előnyösen az etoxi-karbonil-, cc-metil-vinil-, α-fenil-vinil-csoport közül kiválasztott védőcsoport, A nincs jelen, Rb R2, R3 és B jelentése a fentiekben meghatározott, és X jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, metánszulfoniloxi- vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoportegy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R4 jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben meghatározott - reagáltatunk.
A reakciót egyszerűen végrehajthatjuk szerves oldószerekben - például alkoholokban, ketonokban, benzolban, etil-acetátban, acetonitrilben, dioxánban, kloroformban, /V.A'-dÍmetil-formamidban 0 ’C és 150 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 5 ’C-on vagy az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Előnyös lehet egy savakceptor, például nátrium-karbonát, trietil-amin stb. jelenléte. Amennyiben G jelentése alkoxi- vagy aril-oxi-védőcsoport, akkor ez egyszerűen eltávolítható vagy az eljárás ideje alatt, illetve lehasítható az eljárást követően vizes alkáliákkal, például híg nátriumhidroxid-oldattal, híg kálium-hidroxid-oldattal, nátriumvagy kálium-karbonáttal, nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal végzett kezeléssel; abban az esetben, ha G jelentése aril-alkenil- vagy alkil-alkenil-csoport, akkor az eljárást követően savval, például vizes hidrogén-klorid-oldattal vagy kénsavval végzett kezeléssel távolíthatjuk el az ilyen csoportot; ezek a módszerek elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén előnyösek, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom.
A fentiekben említett eljárásban kiindulási anyagokként alkalmazott (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R,, R2 és G jelentése a fentiekben meghatározott - egy alkil-dihalogeniddel vagy egy halogén-alkanollal reagáltatunk egy erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében aprotikus oldószerben, például tetrahidrofüránban vagy íV.A'-dimetilformamidban, vagy kálium-hidroxid jelenlétében N.Ndimetil-formamidban 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, vagy vizes alkálifém-hidroxid-oldat, például nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldat jelenlétében vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, például metilén-kloridban, benzolban vagy toluolban és egy fázistranszfer-katalizátor, például egy kvaterner ammóniumsó jelenlétében 20 ’C és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban. Amennyiben halogén-alkanolt használunk, az így nyert tennék hidroxicsoportját metánszulfonil-kloriddal vagy 4-metilbenzolszulfonil-kloriddal végzett reakcióval metánszulfonil-oxi- vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoporttá alakítjuk át, s így a (III) általános képletű vegyületet nyerjük. A (IV) általános képletű vegyületeket a szakirodalomból ismert módszerekkel - így például a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárások szerint: J. Org. Chem. 38, 3498-502 (1973) - állíthatjuk elő; vagy
b) egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Rb R2, R4, A és B jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben meghatározott - egy (VI) általános képletű karbonilszármazékkal - amelynek képletében Y és Y’jelentése azonos vagy egymástól különböző kilépőcsoport, például halogénatom, halogén-alkoxi-, alkoxi-, aril-oxi-csoport vagy heterociklusos csoport - reagáltatunk. Az utóbbiak között előnyös a klóratom, a triklór-metoxi-, a metoxi-, az etoxi- és az imidazolilcsoport. A reakciót általában aprotikus oldószer3
HU 211 256 A9 ben, például tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban, etil-acetátban, szén-tetrakloridban vagy /VJV-dimetilformamidban, adott esetben savakceptor, így trietilamin, piridin, nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében, 0 °C és 100 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
A fenti eljárásban kiindulási anyagokként alkalmazott (V) általános képletű vegyületeket egy (VII) általános képletű vegyület - amelynek képletében Rj, R2, R4, A és B jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben meghatározott - hidrogénnel vagy egy hidrogéndonorral, például ammőnium-formiáttal, ciklohexénnel, ciklohexadiénnel vagy hidrazinnal végzett redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót előnyösen hidrogénnel, alkalmas katalizátor, előnyösen csontszén hordozón lévő 5% vagy 10% palládium, illetve Raneynikkel jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, toluolban, vízben vagy ezek keverékében végezzük. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten és környezeti nyomáson hajtjuk végre. Ugyanezt a redukciót egyszerűen elvégezhetjük vassal savas közegben, például hidrogén-klorid-oldatban és adott esetben vas(III)-klorid (FeCl3) jelenlétében, vagy cinkkel ecelsavban vagy hidrogén-klorid-oldatban, vagy ón(H)-kloriddal (SnCl2), hidrogén-klorid-oldatban, illetve más redukálószerekkel, így titán(III)-kloriddal (TiCl3), vas(II)-szulfáttal (FeSO4), hidrogén-szulfiddal (H2S) vagy sóival, például nátrium-hidrogén-szulf'iddal is. Amennyiben A nincs jelen, a (VII) általános képletű vegyületeket egyszerűen előállíthatjuk úgy, hogy egy (VM) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (az általános képletekben Rj, R2. R4 és B jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben meghatározott, Hal jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, előnyösen klóratom). A reakciót alkalmasan inért oldószerekben, például butanolban, izopropanolban, etanolban stb. vagy oldószer nélkül, 50 °C és 200 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (IX) általános képletű vegyületeket viszont a megfelelő (X) általános képletű nitril -amelynek képletében R4 jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben meghatározott, B a fentiekben meghatározottakkal összehasonlítva eggyel kevesebb szénatomot tartalmaz - redukciójával állíthatjuk elő. A reakciót katalitikus hidrogénezéssel, ammónia vagy savak, például hidrogén-klorid és katalizátor, például Raney-nikkel, platina-oxid stb. jelenlétében hajthatjuk végre. A (X) általános képletű nitrilek alternatív módon fém-hibridekkel, így lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal is redukálhatok.
Amennyiben A jelentése karbonilcsoport (CO), a (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletekben R|, R2, R4, B és Hal jelentése, valamint m és n értéke a fentiekben meghatározott, A jelentése karbonilcsoport). A reakciót aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, kloroformban, toluolban, klórbenzolban vagy pedig oldószer nélkül és adott esetben egy savakceptor, előnyösen piridin jelenlétében, 20 ’C és 100 ’C, előnyösen 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A (XII) általános képletű vegyületeket az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő. Abban az esetben, amikor A jelentése karbonil-imino-csoport (-CONH-), a (VB) általános képletű vegyületeket egy (ΧΙΠ) általános képletű vegyület - amelynek képletében R, és R2 jelentése a fentiekben meghatározott - és egy (IX) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, kloroformban, toluolban, benzolban, ciklohexánban, 0 ’C és 80 ’C, előnyösen 5 ’C és 30 ‘C közötti hőmérsékleten végezhetjük el; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében A nincs jelen vagy pedig karbonilcsoportot jelent, egy (XIV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Rb R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és M jelentése fématom, például nátrium-, kálium- vagy lítiumatom, előnyösen nátriumatom - egy (XV) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében Hal, A, B és lejelentése, valamint m és n értéke a fentiekben meghatározott
- reagáltatunk. A reakciót előnyösen poláros, aprotikus oldószerben, például V,V-dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy piridinben, 0 ’C és 100 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük.
A (XIV) általános képletű vegyületeket a megfelelő hidrogén-származékokból nátrium, kálium, nátriumhidrid, kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, káliumZezr-butilát, butil-lítium, lítium-diizopropil-amid, előnyösen nátrium-hidrid segítségével in situ alakíthatjuk ki; azokban az esetekben, ahol tömény, vizes nátriumvagy kálium-hidroxid-oldatot használunk, a reakciót szervetlen anyagot nem oldó oldószer, például metilénklorid, továbbá fázistranszfer-katalizátor, például egy alkalmas kvaterner ammóniumsó jelenlétében, 20 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük. Az olyan (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A nincs jelen vagy pedig karbonilcsoportot jelent, alkalmas kiindulási anyagokból az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő; vagy
d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében A jelentése -CONHképletű csoport, egy (XVI) általános képletű vegyületet
- amelynek képletében R,. R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és L jelentése kilépőcsoport, például halogénatom vagy alkoxicsoport, előnyösen klőratom, metoxi- vagy etoxicsoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót inért, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilénkloridban, etil-acetátban, acetonitrilben, acetonban, benzolban, adott esetben egy szerves vagy szervetlen savmegkötő szer, például trietil-amin, piridin, nátriumvagy kálium-karbonát jelenlétében -10 ’C és a választott oldószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A (XVI) általános képletű vegyületeket alkalmas
HU 211 256 A9 kiindulási anyagokból ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő. A (XVI) általános képletű vegyületek példái megtalálhatók a következő szabadalmi dokumentumokban, illetve szakirodalmi helyen: 309 423. számú európai szabadalmi bejelentés, 4 061 861, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint J. Org. Chem. 38, 3498-502 (1973).
Fel kívánjuk hívni a figyelmet arra, hogy azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek olyan R,, R2, R3 és R, csoportokat tartalmaznak, amelyek más R,, R2, R3 és R4 csoportokká alakíthatók, jól alkalmazható, új intermedierek. Néhány ilyen transzformáció előfordulhat az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló köztitermékekben is.
A következőkben - a teljesség igénye nélkül bemutatjuk az ilyen típusú konverziók néhány példáját:
1. egy nitrocsoport redukció útján aminocsoporttá alakítható át;
2. egy aminocsoport egy megfelelő karbonsavszármazékkal végzett acilezés útján 1-6 szénatomos acilamino-csoporttá alakítható át;
3. egy aminocsoport alkilezéssel 1-4 szénatomos alkilcsoporttal V-mono- vagy -diszubsztituált aminocsoporttá transzformálható;
4. egy aminocsoport egy megfelelő karbonsav reaktív (1-6 szénatomos alkilj-monoészter-származékával reagáltatva egy (1-6 szénatomos alkoxij-karbonilamino-csoporttá alakítható át;
5. egy alkalmas, reaktív karbonsavszármazék és megfelelő alkoholok, valamint aminok reakciójával vagy karboxilcsoport átalakítható egy (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttá, illetve 1-4 szénatomos alkilcsoporttal W-mono- vagy -diszubsztituált karbamoilcsoporttá;
6. egy karbamoilcsoportot dehidratációval cianocsoporttá alakíthatunk át;
7. egy 1-6 szénatomos alkil-tio-, illetve egy 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoportot oxidációval egy Ιό szénatomos alkil-szulfinil-, illetve 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttá alakíthatunk át;
8. egy aromás gyűrűn lévő hidrogénatomot nitrálás útján nitrocsoporttal helyettesíthetünk;
9. egy hidrogénatomot halogénezéssel halogénatomra cserélhetünk;
10. egy olyan (I) általános képletű terméket, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatom, alkilezéssel átalakíthatunk egy olyan (I) általános képletű termékké, amelyben R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, Az alkilezési reakciói egy megfelelő alkil-halogeniddel erős bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-hidrid, kálium-íerc-butoxid jelenlétében, aprotikus oldószerben, például Λ',Λ'-dimctil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, 20 ’C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Amennyiben nátrium- vagy kálium-hidroxid tömény, vizes oldatait alkalmazzuk. a reakciót egy nem oldódó szerves oldószer, például metilén-klorid, továbbá egy alkalmas fázistranszfer-katalizátor, így egy kvaterner ammóniumsó jelenlétében, 10 ”C és 50 közötti hőmérsékleten egyszerűen elvégezhetjük.
11. egy tercier aminocsoportot alkalmas alkilezőszerrel, például metil-bromiddal vagy metil-jodiddal végzett reakció útján átalakíthatunk egy kvaterner ammónium-származékká.
Ezek az átalakítások az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek.
A fenti eljárások szerint előállított, (I) általános képletű vegyületeket adott esetben átalakíthatjuk szervetlen vagy szerves savakkal, hagyományos módszerek útján nem toxikus, fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sókká; ennek során például a vegyületeket bázisként reagáltatjuk a megfelelő sav oldatával, alkalmas oldószerben. A nemtoxikus, fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sók példái közé tartoznak az olyan származékok, amelyeket a következő savak valamelyikével alakítunk ki: hidrogén-klorid, salétromsav, kénsav, maleinsav, fumársav, citromsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, ecetsav, benzoesav, borkősav, glúkonsav, glicinsav, tejsav, almasav, nyálkasav, glutaminsav, izetionsav, foszforsav, szulfaminsav és aszkorbinsav. Különösen előnyös sav a hidrogén klorid, a maleinsav és a fumársav.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös példái közé tartoznak a következők:
-<2- {4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-1 -il) -éti 1>2,3-dihidro- lH-benzimidazol-2-on (3. vegyület)
-{4-[4-(3-klór-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-2,3-dí hidro-1//-benzint idazol-2-on (4. vegyület) I-<4-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-l-il)-butiI>-2,3-dihidro-l//-benzimidazol-2-on (9. vegyület)
-<4-{ 4-[3-(trifluor-metil )-fen i 1] -piperazinil-1 -il} -butil>-3-metil-2,3-dihidro-l//-benzimidazol-2-on (9. vegyület)
-<4- {4- [ 3-(tri fluor-metil )-fenil]-piperazin-1 -il) -butil>-3-izopropil-2,3-dihidro-l//-benzimidazol-2-on (15. vegyület)
-<3- {4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-1 -il) -propil>-2,3-dihidro-l//-benzimidazol-2-on (18. vegyület) 6-metoxi-l-<4-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazinl-il}-butil>-2,3-dihidro-l//-benzimidazol-2-on (25. vegyület) l-{4-[4-(l-naftil)-piperazin-l-il]-butil}-3-metil-2,3-dihidro-l//-benzimidazol-2-on (30. vegyület)
Amint azt a fentiekben már említettük, a találmány szerinti, (I) általános képletű új vegyületek - a központi idegrendszer (CNS) szerotonerg receptorain, különösen az 5-HT,A és az 5-HT2 receptor altípusokon kifejtett aktivitásuknak köszönhetően - figyelemre méltó fiziológiai tulajdonságokat mutatnak. Ennél fogva az új vegyületek kereskedelmi szempontból is jól felhasználhatók az olyan rendellenességek megelőzésében és kezelésében, amely rendellenességek a fentiekben említett 5-HT, A és 5-HT2 receptorok megváltozott működésével állnak összefüggésben.
A találmány szerinti vegyületek biokémiai és farmakológiai profilját az 5-HT1A és az 5-HT2 receptorok iránti affinitásuk értékelésével becsültük meg, hatékonyságukat pedig a következők alapján állapítottuk meg: a) milyen mértékben indukálják a vegyületek az 5-HT,A re5
HU 211 256 A9 ceptorok stimulációjának következtében fellépő, jól ismert viselkedési szindrómát; és b) értékeltük a quipazinenal stimulált 5-HT2 receptorok által indukált viselkedési szindrómával szembeni antagonizmust,
RECEPTORKÖTÉSI VIZSGÁLATOK
A tesztvegyületek affinitásának meghatározása érdekében az 5-HT,a és az 5-HT2 receptorokon receptorkötési vizsgálatokat végeztünk.
5-H7jA RECEPTOR
A vizsgálatok során (hím, Sprague Dawley, 200250 g) patkányokat használtunk. Az állatok hippocampusait 10 térfogatrész jéghideg TRIS-pufferben (pH 7,4) homogenizáltuk. A homogenizátumot ugyanezzel a pufferrel 1 : 400 tömeg/térfogat arányban meghígítottuk, így körülbelül 200 gg/ml protein-végkoncentrációjú oldatot nyertünk, amelyet szűrtünk és felhasználás előtt 10 percen keresztül 37 ’C hőmérsékleten inkubáltunk.
- Kötésvizsgálat
A homogenizátumot (980 μΐ) ['H]-8-OH-DPAT (1,0-1,5 nM) és a teszt vegy ül eteknek 10 μΐ tesztpufferrel készült különböző koncentrációjú oldatainak a jelenlétében 30 C hőmérsékleten 15 percen keresztül végzett inkubáltuk (végtérfogat: 1 ml), s ily módon helyettesítési kísérleteket végeztünk.
A nemspecifikus kötést 100 μΜ 5-HT (10 μΐ) jelenlétében határoztuk meg. A szabad és a receptorhoz kötött [3H]-8-OH-DPAT elválasztását szűrési módszerekkel (GF/B szűrők, Whatman) végeztük. A jelen lévő radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometria útján számláltuk.
- Adatelemzés
A vegyületek esetén az affinitási értékeket (Ki) az egyetlen kötési helyes modell alapján végzett nemlineáris, legkisebb négyzetek szerinti regressziós elemzés útján nyertük. Az értékeket a következő egyenlet szerint, a radioligandumoknak a receptorokon történő helyfoglalása alapján korrigáltuk.
Ki = IC5O/[1+(C)KD] ahol (C) és KD az alkalmazott radioligandum [(3H)-8-OH-DPAT] koncentrációját és disszociációs állandóját jelenti (az előbbi sorrendnek megfelelően).
5-ΗΓ, RECEPTOR
- Szövetpreparálás
A vizsgálatok során (hím, Sprague Dawley, 200250 g) patkányokat használtunk. Az agykérgeket 0,32 M jéghideg szacharózoldat 100 térfogatrésznyi mennyiségében homogenizáltuk. A homogenizátum centrifugálását (lOOOx g, 10 percen keresztül) követően a felülúszót 48 OOOx g mellett 15 percen át ismételten centrifugáltuk. A kapott pelleteket 50 mM TRISpuffer (pH 7,4) 10 térfogatrésznyi mennyiségében ismételten szuszpendáltuk, majd 37 °C hőmérsékleten 10 percen keresztül inkubáltuk és 15 percen át 48 OOOx g mellett ismét centrifugáltuk. A maradékot ezt követően 50 mM TRIS-puffer (pH 7,4) 10 térfogatrésznyi mennyiségében ismételten szuszpendáltuk.
- Kötésvizsgálat
A szövetet 50 mM TRIS-pufferrel (pH 7,4) 1 : 100 tömeg/térfogat arányban meghígítottuk, így körülbelül 200 μg/ml protein-végkoncentrációjú oldatot nyertünk.
A homogenizátumot (980 μΐ) (3H)-Ketanserine (0,5-1,0 nM) és a tesztvegyületeknek 10 μΐ tesztpufferrel készült különböző koncentrációjú oldatainak a jelenlétében 37 ’C hőmérsékleten 10 percen keresztül inkubáltuk (végtérfogat: 1 ml), s ily módon helyettesítési kísérleteket végeztünk.
A nemspecifikus kötést 100 μΜ Methysergide (10 μΙ) jelenlétében határoztuk meg. A szabad és a receptorhoz kötött (3H)-8-OH-DPAT elválasztását szűrési módszerekkel (GF/B szűrők, Whatman) végeztük. A jelen lévő radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometria útján számláltuk.
- Adatelemzés
A vegyületek esetén az affinitási értékeket (Ki) az egyetlen kötési helyes modell alapján végzett nemlineáris, legkisebb négyzetek szerinti regressziós elemzés útján nyertük. Az értékeket a következő egyenlet szerint, a radioligandumoknak a receptorokon történő helyfoglalása alapján korrigáltuk:
Ki = IC;o/[l+(C)KD] ahol (C) és KD az alkalmazott radioligandum [(3H)Ketanserine] koncentrációját és disszociációs állandóját jelenti (az előbbi sorrendnek megfelelően).
A találmány szerinti vegyületek közül néhánynak az 5-HT)a és az 5-HT2 receptorok iránti affinitási eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze:
I. táblázat
Az 5-HTés az 5-HT2 receptorokra vonatkozó affinitás
Vegyület Ki (nM)
5-HT1A 5-HT2
1 13 36
3 50 133
4 74 1,4
8 53 9,5
9 23 14
10 5 30
15 80 20
17 30 8
18 25 4
22 15 15
24 12 65
25 100 25
30 10 7
HU 211 256 A9
Állatkísérletek
Viselkedési szindróma
Ez a - Goodwin és Green (1985) által ismertetett, az 5-HT]a receptorok stimulálására vonatkozó szindróma az elnyúló testhelyzetből, a mellső végtagokkal történő kúszásból és a hátsó végtagok abdukciójából tevődik össze. A kontrollállatok nem mutatják ezt a viselkedést. A vizsgálatok során beadjuk a vegyületet, majd ettől számítva 50 percen keresztül pontozással értékelve regisztráljuk a fentiekben említett szimptómák jelenlétét. Az eredményeket minden egyes patkány esetén a pontszámok összegeként fejezzük ki (2. táblázat).
2. táblázat
Az 5-HTia indukciójával összefüggő szindróma
Vegyület Dózis mg/kg/ip Összpontszám
Kontroll - 0
1 8 7,3+0,9
3 16 5,3+1,2
4 8 0,8+0,5
16 3,3+1,0
8 8 3,0+2,7
9 8 2,0+0,6
10 8 3,0+0,4
17 8 1,5+0,7
32 10,3+2,9
18 16 3,8+2,2
32 12,0+3,2
22 32 3,8+1,3
24 8 4,3+1,1
25 8 2,0+1,2
Az eredmények négy patkány esetén nyert (átlag ±s.e.) értékeket fejeznek ki.
A quipazine-nal indukált fej rángatózás antagonizálása
A fejrángatózás az 5-HT2 receptorok stimulálásától függ [Goodwin and Green (1985)]. A vizsgálat során a vegyületet quipazine-nal kezelt állatoknak adjuk be, majd a beadás időpontjától számított 20 percen keresztül megállapítjuk a fejrángások számát (3. táblázat).
3. táblázat
A vegyületnek a quipazine-nal indukált szindrómát antagonizáló dózisa (IDS0)
Vegyület ID» pg/kg/ip
1 720
3 498
4 250
Vegyület IDso pg/kg/ip
8 385
9 1720
10 3300
17 178
18 170
22 8200
24 102
25 1420
A találmány további tárgyát olyan gyógyszerkészítmények képezik, amelyek egy vagy több gyógyszerészeti hordozóanyaggal, hígítószerrel vagy excipienssel együttesen hatóanyagként legalább egy, a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, illetve az (I) általános képletű vegyület egy fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák. Az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik gyógyászati beadását hagyományos gyógyszerkészítmények formájában, például szilárd, folyékony vagy spray formájú készítmények segítségével végezhetjük el. A készítményeket orális, rektális, parenterális beadásra, illetve nazális inhalációra alkalmas formákban állíthatjuk elő. Az előnyös fonnák közé tartoznak egyebek mellett - például a kapszulák, tabletták, bevont tabletták, ampullák, kúpok és az orrspray-k.
A hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben hagyományosan alkalmazott excipiensekbe vagy hordozóanyagokba építhetjük be; ilyen anyagok például a következők: talkum, gumiarábikum, laktóz, zselatin, magnézium-sztearát, kukoricakeményítő, vizes vagy nemvizes töltőanyagok, poli(vinil-pirrolidon), zsírsavak félszintetikus gliceridjei, benzalkónium-klorid, nátrium-foszfát, EDTA, poliszorbát 80.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható sóik oldékonyságának fokozása érdekében felületaktív anyagokat, nemionos felületaktív anyagokat, például polietilénglikol (PEG) 400-at, ciklodextrineket, metastabil polimorf anyagokat vagy inért abszorbenseket, például bentonitet építhetünk be a készítményekbe. Például eutektikus keverékek és/vagy szilárd diszperziók előállítására alkalmazható egyéb módszerek esetén alkalmazhatunk továbbá mannitot, szorbitot, szacharózt, borostyánkősavat, illetve vízoldékony polimerek, poli(vinil-pirrolidon), polietilénglikol (PEG) 4000-20 000 alkalmazásával fizikailag módosított formákat is.
A készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állítjuk elő, mégpedig oly módon, hogy valamennyi dózisegység az egyszeri alkalmazáshoz szükséges hatóanyag-mennyiséget tartalmazza. Az egyes dózisegységek általában 0,01 mg és 100 mg, előnyösen 0,1 mg és 50 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
A következő példák néhány új, találmány szerinti
HU 211 256 A9 vegyület előállítását illusztrálják. A példák lehetővé teszik az ezen a területen jártas szakember számára a találmány teljesebb megértését. Ugyanakkor hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány nem korlátozódik az alábbiakban bemutatott egyedi példákra.
1. Intermedier-előállítási példa
I-(6-Klór-hexil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
A fenti vegyületet a J. Hét. Chem. J8, 85 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett eljárással analóg módon, 1 -(a-fenil-vinil)-2,3-dihidro- l//-benzimidazol-2on-ból és 1,6-diklór-hexánból állítottuk elő. Az előbbi eljárást követően a védőcsoportokat savas hidrolízissel, hidrogén-klorid alkalmazásával eltávolítottuk. Olvadáspont: 80-84 ’C.
Analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
l-(Klór-etil)-2,3-dihidro-l//-benzimidazol-2-on, olvadáspont: 146-148 C;
l-(3-klór-propil)-2,3-dihidro- lH-benzimidazol-2-on, olvadáspont: 113—115 C; l-(4-klór-butil)-2,3-dihidro-l//-benzimidazol-2-on, olvadáspont. 80-81 ’C.
2. Intermedier-előállítási példa }-(a-Fenil-vinil)-3-n-hexiÍ-2,3-dihidro-IH-benzimidazol-2-on
A címvegyületet az egyes helyzetben metil-, etil-, allil- és izopropilcsoportot tartalmazó analóg vegyületek előállítására a I Hét. Chem. 18, 85 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő. A vegyületet l-(a-fenil-vinil)-2,3-dihidrol//-benzimidazol-2-on és 1-bróm-hexán reakciójával nyerhetjük. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel.
3. Intermedier-előállítási példa
I-n-Hexil-2,3-dihidro-IH-benzimidazol-2-on
A címvegyületet a hármas helyzetben metil-, etil-, allil- és izopropilcsoportot tartalmazó analóg vegyületek előállítására a J. Hét. Chem. 18, 85 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítottuk elő. A vegyületet l-(a-feniI-vinil)-3-n-hexil2,3-dihidro- lí/-benzimidazol-2-on hidrogén-kloriddal végzett savas hidrolízisével nyerhetjük. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel.
4. Intermedier-előállítási példa l-(4-Klór-butil)-3-n-hexi!-2,3-dihidro-J H-benzimidazol-2-on
A címvegyületet 3-zt-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on és 1,4-diklór-bután reakciójával, a J. Hét. Chem. 75, 85 (1981) szakirodalmi helyen ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.
Analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
1- (4-klór-butil)-3-metil-2,3-dihidro-l//-benzimidazol2- on;
l-(4-klór-butil)-3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on;
l-(4-klór-butil)-3-allil-2,3-dihidro-177-benzimidazol-2on; és
-(6-klór-hexil)-3-etil-2,3-dihidro- 17/-benzimidazo1-2-on.
A fenti vegyületek mindegyikét további tisztítás nélkül használtuk fel.
5. Intermedier-előállítási példa
N(2-Amino-4-metoxi-fenil)-etil-karbamát /V-(2-nitro-4-metoxi-fenil)-etil-karbamát - a kiindulási vegyületet 4-metoxi-2-nitro-anilin és etil-klór-formiát piridinben, 4 órán keresztül végzett refluxáltatásával állítottuk elő; olvadáspont: 56-59 ’C - (4 g) abszolút etanollal (150 ml) készült oldatát környezeti nyomáson és szobahőmérsékleten 10%-os palládium/csontszén katalizátor (0,2 g) jelenlétében hidrogéneztük. A számított mennyiségű hidrogén felvételét követően a katalizátort celiten kiszűrtük, és az alkoholos oldatot bepároltuk. A kívánt vegyületet szilárd anyag formájában és 3,8 g mennyiségben nyertük. Olvadáspont: 74-76 ’C.
6. Intermedier-előállítási példa
5-Metoxi-2,3-dihidro-2-oxo-J H-benzimidazol-I etil-karboxilát
7V-(2-Amino-4-metoxi-fenil)-etil-karbamát (0,5 g) és trietil-amin (0,4 ml) metilén-kloriddal (10 ml) készült oldatát kevertetés mellett, 5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk (triklór-metil)-klór-formiát (0,32 ml) metilén-kloriddal (5 ml) készült oldatához. Amikor a beadagolás befejeződött, a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és a kevertetést egy órán keresztül folytattuk. Ezt követően vizet adtunk hozzá, és a terméket metilén-kloriddal extraháltuk. Az oldószer lepárlása után a szilárd maradékot dietil-éteres mosással tisztítottuk. A kívánt terméket 0,2 g mennyiségben nyertük. Olvadáspont: 176-178 ’C.
7. Intermedier-előállítási példa
5-Meloxi-3-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-lHbenzimidazol-I-etil-karboxilát
Nátrium-hidrid (80%; 0,38 g) vízmentes TV,//-dimetil-formamiddal (45 ml) szuszpenziójához részletekben 5-metoxi-2,3-anhidro-2-oxo-1 //-benzimidazol-1 -etil karboxilátot (3 g) adtunk. A keveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 1,2-dibrómetán (1,1 ml) A'.A-dimetil-formamiddal (6 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Szobahőmérsékleten 12 órán folytattuk a kevertetést. Ezt követően vizet adtunk hozzá, és a kivált terméket kiszűrtük. A szilárd nyersterméket szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítottuk (eluens: metilén-klorid/metanol/32%-os ammónium-hidroxid 98:2: 0,2). A kívánt terméket 1,0 g mennyiségben nyertük. Olvadáspont: 118-120’C.
Hasonló módon, 1,4-dibróm-butánból kiindulva az 5-metoxi-3-(4-bróm-butil)-2,3-anhidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-l-etil-karboxilátot állíthatjuk elő.
5. Intermedier-előállítási példa
I -[ 3-(Trifluor-metil)-fenil]-hexahidro-1,4-diazepin
i) Trisz[3-(trifluor-metil)-fenil]-fenil-bizmut
3-[Trifluor-metil)-bróm-benzol (3,1 ml) száraz di1
HU 211 256 A9 etil-éterrel (100 ml) készült oldatát 60 perc alatt óvatosan hozzáadtuk magnézium (0,6 g) dietil-éterrel (5 ml) készült olyan szuszpenziójához, amelyhez előzetesen egy kis jódkristályt adtunk. A Grignard-reagens kialakulását helyi melegítéssel indukáltuk, majd a reakció beindulása után a reakciókeveréket további 60 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk.
A reakciókeveréket 0 'C hőmérsékletre hűtöttük, részletekben előzetesen szárított bizmut(III)-kloridot (3,5 g) adtunk hozzá, majd 3 órán keresztül folytattuk a visszafolyatás és kevertetés melletti forralást. Ezt követően vizet adtunk hozzá, és trisz[3-(trifluor-metil)-fenil]-bizmut intermediert etil-acetáttal extraháltuk. Szárítást követően az oldószert vákuum alatt lepároltuk, s így a kívánt vegyület olaj formájában és 3,9 g mennyiségben maradt vissza. A vegyületet szilikagélen oszlopkromatografálva tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként hexán/etil-acetát 95 : 5 oldószerelegyet alkalmaztunk. Kitermelés: 2,46 g. Sárga olaj.
MS (C.I.): [M+H]+ 645, 625,498, 353 m/z.
ii) l-l3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperidin-4-on
Piperidin-4-on-monohidroklorid-monohidrátot (3,0 g) vízben (15 ml) oldottunk, majd az oldathoz 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot (8 ml) adtunk. A szabad bázist négy alkalommal metilén-kloriddal (150 ml) extraháltuk; a rétegek elválasztása után a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk.
Egy másik lombikban trisz[3-(trifluor-metil)-fenil]bizmutot (6 g) száraz metilén-kloridban (70 ml) oldottunk, majd réz(II)-acetátot (1,55 g) adtunk az oldathoz. Ezt követően nitrogénáram alatt, szobahőmérsékleten, kevertetés közben cseppenként hozzáadtuk az oldathoz az előbbiekben előállított piperidin-4-on-oldatot. A reakciókeverék előbb világoskékké vált, majd megzöldült. A kevertetést két napon keresztül folytattuk, s ezt követően vizet adtunk a keverékhez. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, a szerves fázist elkülönítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, és vákuum alatt szárazra pároltuk. Szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítást (eluens: hexán/etil-acetát 80 : 20) követően 1,26 g mennyiségben nyertük a kívánt vegyületet.
MS (C.I.): [M+H]+ 244,224 m/z.
iii) ]-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-hexahidro-],4-diazepin-5-on l-[3-(Trifluor-metil)-fenil]piperidin-4-ont (0,4 g) jégecet (2,5 ml) és tömény kénsav (1,5 ml) elegyében oldottunk. A reakciókeveréket 0 ’C hőmérsékletre hűtöttük, majd nyolc óra alatt részletekben nátrium-azidot (118 mg) adtunk hozzá. A kevertetést egy éjszakán keresztül folytattuk, s ezt követően külső hűtés mellett pH 8-10 érték eléréséig szilárd nátrium-hidroxid-pelleteket adtunk a keverékhez. Kevés vizet is bemértünk. A kívánt vegyületet kloroformmal extraháltuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószert lepároltuk, s így maradékként 0,36 g mennyiségben egy fehér, szilárd anyagot kaptunk. Olvadáspont: 114— 115 ’C.
MS (C.I.): [M+H]+ 259, 239 m/z.
ív) 1 -[3-(Trifluor-metil)-fenilJ-hexahidro-l ,4-diazepin
Lítium-alumínium-hidrid (0,11 g) vízmentes tetrahidrofuránnal (10 ml) készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, kevertetés közben cseppenként hozzáadtuk 1 -[3-(trifluor-metil)-fenil]-hexahidro-1,4-diazepin-5-on (0,36 g vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kevertetést 3 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 4 órán át refluxhőmérsékleten folytattuk. Lehűtés után óvatosan vizet adtunk hozzá, majd a reakciókeveréket szűrtük; az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, és a vegyületet oszlopkromatográfiával tisztítottuk. Kitermelés: 0,11 g. Olaj.
MS(C.I.): [M+H]+245, 225 m/z.
9. Intermedier-előállítási példa
7-Metoxi-I-naftil-piperazin
A címvegyületet a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő.: J. Med. Chem. 32. 1921-26(1989).
I. példa
-{4-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-butil}-2,3dih idro-1 H-benzimidazol-2-on (I. vegyület) l-(4-Klór-butil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (2 g), l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid (2,03 g), nátrium-karbonát (1,88 g) és kálium-jodid (0,01 g) abszolút etanollal (100 ml) készült keverékét 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A szervetlen sók kiszűrése és az oldószer lepárlása után a maradékot híg, vizes hidrogén-klorid-oldatban oldottuk és etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist 30%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítottuk, majd a kivált terméket etil-acetáttal extraháltuk. Szárítás után az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, s így egy fehér, szilárd anyagot nyertünk; a maradékot dietiléterrel kezeltük, szűrtük és izopropanolból átkristályosítottuk. A kívánt vegyületet 2,1 g mennyiségben kaptuk. Olvadáspont: 160-161 °C.
Elementáranalízis
C22H28N4O2 összegképlet:
talált % C 69,00, H 7,44, N 14,15, számított % C 69,45, H 7,42, N 14,73.
’H-NMR (CDC13) 9,82 (s, IH), 7,1-6,7 (8H), 3,93 (t,
2H), 3,84 (s, 3H), 3,1-2,9 (4H), 2,8-2,5 (4H), 2,45 (t, 2H), 1,9-1,4 (4H).
A fenti eljárás szerint, a megfelelő benzimidazol-2on-származékok és aril-piprazin alkalmazásával a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
l-(4-[3-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-2,3dihidro-1 H-benzimidazol-2-on (2. vegyület)
Dihidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 165-170 “C.
Elementáranalízis
C20H23CIN4O 2HCI összegképlet:
talált % C 53,48, H5.71, N 12,39, számított % C 54,13, H 5,68, N 12,62.
HU 211 256 A9
Ή-NMR (DMSO-4/CDCI3 5 : 2) 11,09 (széles, 1H), 10,81 (s, 1H), 7,3-6,7 (8H), 4,71 (s, 1H+HDO), 3,94 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H), 2,26 (m, 2H).
}-<2-{4-[3-(Trifluor-metil)-fenilJ-piperazin-l-il}etil>-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (3. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 230-231 ’C.
Elementáranalízis
C20H21F3N4OHCI összegképlet:
talált % C 56,37, H 5,20, N 13,12, számított % C 56,27, H5,20, N 13,13.
Ή-NMR (DMSO-VCDClj 5:2) 11,09 (széles, 1H),
11,04 (s, 1H), 7,5-6,9 (8H),4,36 (t, 2H), 4,1-3,1 (10H).
1-(4-(4-( 3-Klór-fenil)-piperazin-]-Íll-butÍl/-2,3-dihidro- 1 H-benzimidazol-2-on (2. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 217-220 ’C.
Elementáranalízis
C2|H25C1N4O 2HC1 összegképlet:
talált % C 54,87, H 5,87, N 12,34, számított % C 55,09, H 5,94, N 12,24.
'H-NMR (DMSO-df,/CDCl3 5 : 2) 11,01 (széles, 1H),
10,92 (s, 1H), 7,3-6,8 (8H), 4,42 (széles, 1H), 4,03,8 (4H), 3,50 (d, 2H), 3,3-3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H).
I-(4-[4-(Piriniidin-2-il)-piperazin-1 -il]-butil/-2,3dihidro-l H-benzimidazol-2-on (5. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 237-242 ’C.
Elementáranalízis
Cl9H24N6O-2HCl összegképlet:
talált % C 53,47, H 6,34, N 19,51, számított % C 53,65, H6,16, N 19,76.
Ή-NMR (CDCI3) 9,75 (2, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,2-6,9 (4H), 6,47 (m, 1H), 4,1-3,7 (6H), 2,7-2,4 (6H),
2,1-1,5 (4H). A spektrumot a szabad bázis formájában vegyület esetén vettük fel.
-(2-(4-( 3-Klór-fenil)-piperazin-l-il]-etil)-2,3-dihidrn-1 H-benzimidazol-2-on (6. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 230-231 C.
Elementáranalízis
Ci9H2iClN4O 2HC1 összegképlet:
talált % C 53,39, H 5,64, N 13,06, számított % C 53,10, H 5,39, N 13,04.
’H-NMR (DMSO-D6) 11,10 (széles, 2H), 7,35 (m,
1H), 7,26 (m, 1H), 7,1-7,0 (4H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H).
l-/2-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-etil(-2,3dihidro-] H-benzimidazol-2-on (7. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 241-242 ’C.
Elementáranalízis
C20H24N4O2-2HCl összegképlet:
talált % C 56,00, H 6,24, N 12,79, számított % C 56, 47, H6,16, N 13,17.
’H-NMR (DMSO-tVCDClj 5:2) 11,0 (széles, 1H),
10,97 (s, 1H), 7,4-6,7 (9H), 4,35 (t, 2H), 3,82 (s,
3H), 4,0-2,9 (10H).
J-/4-/4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazin-l-il}butiI/-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (8. vegyület)
Olvadáspont: 114-115 C.
Elementáranalízis
C22H25F3N4O összegképlet:
talált % C 62,99, H6,18, N 13,41, számított % C 63,15, H 6,02, N 13,39.
Ή-NMR (CDCI3) 10,16 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,2-7,0 (7H), 3,94 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,0-1,6 (4H).
-/4-(4-( 3-(Trifluor-metil)-fenil J-piperazin-1 -il}butil/-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazaI-2-on (9. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 215-216 °C.
Elementáranalízis
C23H27F,N4O HCI összegképlet:
talált % C 59,19, H 6,20, N 12,14, számított % C 58,91, H 6,02, N 11,95.
Ή-NMR (DMSO-df/CDClj 5 : 2) 10,81 (széles, 1H),
7,5-6,9 (8H), 3,90 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,1-3,0 (10H), 2,0-1,6 (4H).
l-(3-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-]-il]-propil)2.3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (10. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 200-204 ‘C.
Elementáranalízis
C2,H26N4O2 2HC1 összegképlet:
talált % C 56,93, H6,50, N 12,57, számított % C 57,41, H 6,42, N 12,75.
Ή-NMR (DMSO-<VCDCl3 5 : 2) 11,12 (széles, 1H),
10,87 (s, 1H), 7,3-6,9 (8H), 6,75 (s, 1H+HDO),
3,92 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,8-3,1 (10H), 2,19 (m,
2H).
l-[4-(4-FeniI-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro1 H-benzimidazol-2-on (11. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 255-259 ’C.
Elementáranalízis
C21H26N4O-2HCI összegképlet:
talált % C 59,32, H 6,69, N 12,99, számított % C 59,57, H 6,67, N 13,23.
Ή-NMR (DMSO-df/CDCl, 5 : 2) 11,11 (széles, 1H),
10,82 (s, 1H), 9,10 (s, 1H+HDO), 7,4-6,7 (9H),
4,0-3,1 (12H), 1,9-1,7 (4H).
HU 211 256 A9
I-/6-(4-(3 (Trifluor-metil)-fenil]-piperazin- 1-iljhexil/-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (12. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 118-120 ’C.
Elementáranalízis
C24H2,F3N4OHC1-H2O összegképlet:
talált % C 57,21. H 6,28, N 11,00, számított % C 55,54, H 6,44, N 11,18.
’H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 10,89 (széles, IH),
10.76 (2, IH), 7,6-6,9 (8H), 4,1-3,0 (12H), 2,0-1,2 (8H).
l-/6-(4-(3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazin-l-il/hexil/-3-etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (13. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 138-139 ’C.
Elementáranalízis
C26H33F3N4O HCI összegképlet:
talált % ’ C61.21, H 6,64, N 10,67, számított % C 61,11, H6,71, N 10,96.
’H-NMR (CDClj) 12,91 (széles, IH), 7,4-6,8 (8H),
4.1- 2,8 (14H), 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H).
l-(4-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-]-il]-butil)-3alli!-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (14. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 201-204 ’C.
Elementáranalízis
C25H32N4O2-2HC1 összegképlet:
talált % C 61,35, H 7,09, N 11,18, számított % C 60,85, H 6,94, N 11,35.
’H-NMR (DMSO-dft/CDCl, 5 : 2) 11,07 (széles, IH),
8,04 (8, 1H+HDO), 7,2-6,8 (8H), 5,90 (m, IH),
5.2- 5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H).
l-/4-(4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazin-l-ilj-bulil/-3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (15. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 181-184 C.
Elementáranalízis
C25H31F3N4OHC1 összegképlet:
talált % C 60,01, H6,51, NI 1,24, számított % C 60,42, H 6,49, NI 1,27.
’H-NMR (CDC13) 12,85 (széles, IH), 7,4-6,9 (8H),
4,70 (m, IH), 3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).
1-(4-(4-( 3-Klár-fenil)-piperazin-l-HJ-butilJ-3-ηhexil-2,3-dihidro-lH-benzirmdazol-2-on (16. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 107-111 ’C.
Elementáranalízis C27H37CIN4OHC1 összegképlet:
talált% C 64,57, H 7,53, N 11,10, számított% C64.15, H 7,58, N 11,08.
Ή-NMR (CDC13) 12,08 (széles, IH), 7,2-6,5 (8H),
3,90-2,7 (14H), 2,3-1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
I-(4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il]-bulilf-3-melil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazoI-2-οη (17. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 214-216 ’C.
Elementáranalízis
C22H27C1N4O HCI összegképlet:
talált % C 60,88, H 6,58, N 12,86, számított % C 60,69, H 6,48, N 12,86.
’H-NMR (CDC13) 12,84 (széles, IH), 7,3-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H).
l-/3-(4-[3-(Trifluor-metil)-fenil]-piperazin-!-il}propiV-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (18. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 160-162 ’C.
Elementáranalízis
C21H23F3N4O 2HC1 összegképlet:
talált %' C 52,84, H 5,29, NI 1,77, számított % C 52,84, H 5,28, NI 1,74.
’H-NMR (DMSO-d«/CDCl3 5 : 2) 11,14 (széles, IH),
10,87 (s, IH), 7,6-6,9 (8H), 6,64 (s, 1H+HD0),
3,93 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H), 2,21 (m, 2H).
]-(4-l4-(2-Klór-fenil)-piperazin-l-il]-buti!J-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2-on (19. vegyület)
Hidrokloridsó (etanol)
Olvadáspont: 247-250 ’C.
Elementáranalízis
C2]H25C1N4OHC1 összegképlet:
talált % C 59,36, H 6,34, N 12,96, számított % C 59,86, H 6,22, N 13,30.
Ή-NMR (DMSO-d^CDClj 5 : 2) 10,81 (széles, IH),
10,80 <s, IH), 7,4-6,9 (8H), 3,86 (t, 2H), 3,7-3,1 (10H), 2,0-1,7 (4H).
l-(4-(4-(3-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-butÍl/-2,3dihidm- lH-benzimidazol-2-on (20. vegyület)
Hidrokloridsó (etanol)
Olvadáspont: 190-192 ’C.
Elementáranalízis
C2-,H28N4O2HC1 összegképlet:
talált % C 58,36, H 6,69, N 12,38, számított % C 58,28, H 6,67, N 12,36.
’H-NMR (DMSO-dyCDCI, 5:2) 11,05 (széles, IH),
10,80 (s, IH), 7,3-7,0 (5H), 6,6-6,4 (3H), 5,40 (s,
1H+HDO), 3,74 (2,3H), 4,0-3,0(12H), 2,0-l,6(4H).
I-(4-(2-(7-Metoxi-naft-l-il)-piperazin-l-ill-etil/2,3-dihidm-lH-benzimidazol-2-on (22. vegyület)
Hidrokloridsó (etanol)
HU 211 256 A9
Olvadáspont: 240-242 C.
Elementáranalízis
C24H26N4O2 HCI összegképlet:
talált % C 65,49, H6,31, N 12,58, számított % C 65,67, H 6,20, N 12,76.
’H-NMR (DMSO-dj/CDCIj 5:2) 10,97 (s, ÍH),
10,63 (széles, 1H), 7,9-7,0 (10H), 4,37 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,1-3,2 (10H).
1-(4-/4-( 5-Benzodioxán-piperazin-l-il)-butil }-2,3dihidro-1 H-benzimidazol-2-on (29. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 186-188 ’C.
Elementáranalízis
C23H28N4O3 2HC1 összegképlet:
talált % C 56,96, H 6,57, N 11,83, számított % C 57,38, H 6,28, Ν 11,64.
Ή-NMR (DMSO-d6) 10,93 (s, ÍH), 10,9 (széles, ÍH),
7.15 (m, ÍH), 7,1-6,9 (3H), 6,76 (m, ÍH), 6,6-6,5 (2H), 4,53 (s. 1H+HDO), 4,24 (s, 4H), 3,83 (t, 2H),
3,6-3,4 (4H), 3,3-3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H).
1-14-(4-( 1-Naftil)-piperazin-l-il]-butil/-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2-on (30. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 264-267 'C.
Elementáranalízis
C25H28N4O-2HC1 összegképlet:
talált % C63,66, H 6,59, NI 1,99, számított % C 63,42, H 6,39, N 11,83.
‘H-NMR (DMSO-dg) 10,86 (s, ÍH), 10,51 (széles,
ÍH), 8,12 (m, ÍH), 7,89 (m, ÍH), 7,64 (d, ÍH),
7,6-7,5 (2H), 7,42 (d, ÍH), 7,2-7,0 (5H), 3,89 (t,
2H), 3,7-3,2 (10H), 2,0-1,7 (4H).
l-/2-/4-[3-(Trifluor-metil)-fenilj-hexahidro-lH1.4-diazepin-l-il/-etil/-2,3-dihidro-lH-benzimidaZol-2-on (31. vegyület)
Hidrokloridsó (etil-acetát/dietil-éter)
Olvadáspont: 128-130’C.
Elementáranalízis
C2|H23F3N4OHC1 összegképlet:
talált %’ C 55,81, H 5,56, N 12,19, számított % C 57,21, H 5,49, N 12,71.
'H-NMR (CDC13) 12,77 (széles, ÍH), 9,86 (széles,
ÍH), 7,5-6,8 (8H), 4,44 (széles, 2H), 4,2-2,0 (10H), 2,40 (m, 2H).
l-l2-(4-fenil-piperazin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-lHbenzimidazol-2-on (35. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol/etanol)
Olvadáspont: 232-234 ’C.
Elementáranalízis C|9H22N4OHC1 összegképlet:
talált % C 62,84, H 6,46, N 15,43, számított % C 63,59, H 6,46, N 15,61.
Ή-NMR (DMSO-<VCDC13 5 : 2) 11,0 (széles, ÍH),
10,97 (s, ÍH), 7,4-6,7 (9H), 4,34 (t, 2H), 4,0-3,1 (10H).
l-l3-(3-Fenil-imidazolidin-l-il)-butil}-2,3-dihidn>1 H-benzimidazol-2-on (36. vegyület)
2. példa
6-Metoxi-l-/2-(4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-l-il)-etil/-2,3-dihidro-lH-benzitnidazol-2-on (23. vegyület)
5- Metoxi-3-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-l/íbenzimidazol-l-etil-karboxilátot (0,6 g) nátrium-karbonát (0,23 g) jelenlétében etanol (60 ml) és száraz AJV-dimetil-formamid (20 ml) elegyében szuszpendáltunk. A szuszpenzióhoz kevertetés közben, szobahőmérsékleten cseppenként 3-(trifluor-metil)-fenil-piperazint adtunk, majd a reakciókeveréket 14 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószereket vákuum alatt eltávolítottuk, majd a nyersterméket szilikagélen végzett oszlopkromatográfia útján (eluens: metilén-klorid/metanol/32%-os ammónium-hidroxidoldat 98 : 2 : 0,2). A címvegyületet 50%-os vizes etanolból végzett kristályosítással tovább tisztítottuk. Kitermelés: 0,1 g. A hidrokloridot sztöchiometrikus mennyiségű vizes hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával és liofilizálással nyertük.
Hidrokloridsó (víz)
Olvadáspont: 208-210 ’C.
Elementáranalízis
C2IH23F3N4O2 HCI összegképlet:
talált % C 55,28, H 5,22, N 11,85, számított % C 55,21, H 5,29, N 12,26.
Ή-NMR (DMSO—d^/CDCf 5 : 2) 11,09 (széles, ÍH),
10,75 (s, ÍH), 7,5-6,8 (6H), 6,57 (m, ÍH), 4,31 (l,
2H), 3,79 (s, 3H), 4,1-3,0 (10H).
Hasonlóképpen állítottuk elő a következő vegyületeket:
6- Metoxi-l-(4-l4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]butil}-2.3-dihidm-lH-benzimidazol-2-on (24. vegyület)
Hidrokloridsó (etanol)
Olvadáspont: 163-165 ’C.
Elementáranalízis
C23H30N4O3 HCI összegképlet:
talált % ' C6I,55, H6.81, N 12,70, számított % C 61,80, H 6,99, N 12,53.
Ή-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5 : 2) 10,96 (széles, ÍH),
10,61 (s, ÍH), 7,2-6,6 (6H), 6,53 (m, ÍH), 3,81 (s,
3H), 3,77 (s, 3H), 3,9-3,0 (12H), 1,9-1,6 (4H).
6-Metoxi-l-/4-(4-l3-(trifluor-metil)-fenil]-piperaZÍn-l-i!l-butil/-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (25. vegyület)
Hidrokloridsó (etanol)
HU 211 256 A9
Olvadáspont: 122-124 ”C.
Elementáranalízis
C23H27F3N4O2HC1 összegképlet:
talált % C 56,79, H 5,74, N 11,38, számított % C 56,97, H5,82, N 11,55.
’H-NMR ÍDMSO-tVCDCl3 5 : 2) 11,04 (széles, IH),
10,59 (s, 1H), 7,5-6,7 (6H), 6,53 (m, IH), 3,77 (s,
3H), 4,1-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H).
10. Intermedier-előállítási példa
4-(2-Metoxi-fenil)-ől-(2-nitro-5-klór-fenil)-l-piperazin-butánamin
A vegyületet 2,4-diklór-nitro-benzolból és 4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazin-butánamidból, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: Farmaco Ed. Sci. 36, 359 (1981). Olvadáspont: 227-229 ”C (hidrokloridsó formájában).
Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
4-(2-Metoxi-fenil)-/V-(2-nitro-4,5-diklór-fenil)-l-pipe -razin-butánamin. Olaj.
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-nitro-5-metil-feniI)-l-piperazi nbutánamin-hidroklorid-só. Olvadáspont: 227 °C.
4-(2-Metoxi-fenil)-A'-(2-nitro-fenil)-l-piperazin-butánamin.
11. Intermedier-előállítási példa
4-(2-Metoxi-fenil)-N-( 2-amino-5-klár-fenil)-l-piperazin-butánamin
A vegyületet a 4-(2-metoxi-fenil)-Ar-(2-nitro-5klór-fenil)-l-piperazin-butánamin katalitikus hidrogénezéssel végzett redukciójával, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: Farmaco Ed. Sci. 36, 359 (1981). Olaj.
Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
4-(2-Metoxi-fenil)-A-(2-amino-5-metiI-fenil)-1 -piper azin-butánamin-hidroklorid-só. Olvadáspont: 233— 235 ’C.
4-(2-Metoxi-fenil)-ÍV-(2-amino-4,5-diklór-fenil)-lpiperazin-butánamin. Olaj. 4-(2-Metoxi-fenil)-/V-(2-amino-fenil)-l-pipe razinbutánamin.
12. Intermedier-előállítási példa
N-(2-Nitro-fenil)-4-(3-(trifluor-metil)-fenil]-l-piperazin-propionamid
A vegyületet 3-bróm-/V-(2-nitro-fenil)-propionamidból és l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazinból, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: J. Med. Chem. 33, 2970 (1990). Monohidroklond-só. Olvadáspont: 185-188 ’C.
13. Intermedier-előállítási példa
N-(2-Amino-feni! )-4-[ 3-( trifluor-metil)-fenil]-1 -piperazin-propionamid
A vegyületet A'-(2-nitro-fenil)-4-[3-(trifluor-metil)fenil]-l-piperazin-propionamid 10%-os Pd/C jelenlétében végzett katalitikus redukciójával, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: J. Med. Chem. 30, 13 (1987). Monohidroklorid-só. Olvadáspont: 194—196’C.
3. példa
N-/3-{4-l3-(Trifluor-metil)-fenilj-piperazín-I-iljpropionil/-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2-on (21. vegyület) /V-(2-Annno-fenil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil|-1 -pip erazin-propionamid (4 g) és trietil-amin (2 ml) vízmentes tetrahidrofuránnal (50 ml) készült oldatát kevertetés közben, 5 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtuk (triklór-metilj-klór-formiát (1 ml) tetrahidrofuránnal (20 ml) készült oldatához. Amikor a beadagolást befejeztük, a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, és a kevertetést egy órán keresztül folytattuk. Ezt követően vizet adtunk hozzá, és a terméket etil-acetáttal kiextraháltuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfia útján (eluens: metilénklorid/metanol/ammónia 90: 10: 1) tisztítottuk. A kívánt vegyületet 1,8 g mennyiségben nyertük. A hidrokloridot etanol és dietil-éter elegyéből nyertük.
Hidrokloridsó (etanol/dietil-éter)
Olvadáspont: 227-230 ’C.
Elementáranalízis
C2,H21F,N4O2 HCl összegképlet:
talált % C 54,65, H 4,76, N 12,10, számított % C 55,45, H 4,88, N 12,32.
’H-NMR (DMSO-dft/CDClj 5:2) 11,43 (s, IH),
10,84 (széles, IH), 8,02 (m, IH), 7,6-7,0 (7H),
4,1-3,2 (12H).
Hasonló módon és a megfelelő köztitermékek alkalmazásával a következő vegyületeket állítottuk elő:
6-Klór-I-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-buti!l-2,3-dihidro-IH-benzimidazol-2-on (26. vegyület)
Hidrokloridsó (dietil-éter)
Olvadáspont: 206-209 ’C.
Elementáranalízis
C22H27C1N4O2-2HCI összegképlet:
talált % C 54,11, H 6,08, N 10,82, számított % C 54,16, H 5,99, NI 1,48.
’H-NMR (DMSO-tVCDClj 5:2) 10,98 (s, IH),
10,54 (széles, IH), 7,3-6,8 (8H), 3,81 (s, 3H), 4,03,0 (12H), 2,0-1,6 (4H).
5,6-Diklár-l-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]butil/-2,3-dihidm-1 H-benzimidazoi-2-on (27. vegyület)
Hidrokloridsó (dietil-éter)
Olvadáspont: 157-160’C.
Elementáranalízis
C22H27C12N4O2-2HC1 összegképlet:
talált % C 50,19, H 5,60, N 10,52, számított % C 50,59, H 5,40, N 10,73.
Ή-NMR (DMSO-df/CDClj 5:2) 11,16 (s, IH),
10,57 (széles, IH), 7,42 (s, IH), 7,13 (s, IH), 7,26,7 (5H), 3,82 (s, 3H), 4,0-3,0 (12H), 2,1-1,6 (4H).
HU 211 256 A9
6-Metil-I-{4-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ilJbutilJ-2,3-dihidro-l H-benzimidazol-2-on (28. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 210-213 “C.
Elementáranalízis
C23H30N4O2-2HCl összegképlet:
talált % C 59,53, H7,19, NI 1,68, számított % C 59,10, H 6,90, N 11,99.
Ή-NMR (DMSO-d^CDClj 5 : 2) 10,98 (széles, 1H),
10,66 (s, 1H), 7,08 (széles, 1H), 7,1-6,7 (7H), 3,82 (s, 3H), 3,9-3,0 (12H), 2,35 (s, 3H), 2,1-1,7 (4H).
-(4-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-butill-2,3dihidro- lH-benzimidazol-2-on (1. vegyület)
Olvadáspont: 159-161 °C.
Elementáranalízis
C22H28N4O2 összegképlet:
talált % C 69,30, H7,50, N 14,50, számított % C 69,45, H 7,42, N 14,73.
Ή-NMR (CDCIU 9,82 (s, 1H), 7,1-6,7 (8H), 3,93 (t,
2H), 3,84 (s, 3H), 3,1-2,9 (4H), 2,8-2,5 (4H), 2,45 (t. 2H), 1,9-1,4 (4H).
14. Intermedier-előállítási példa
-(4-Klór-butil)-4-[3-(tnfluor-metil)-fenil]-piperazin
A terméket l-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazinból és l-klór-4-bróm-butánból, a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: J. Org. Chem. 24, 764 (1958). A vegyületet eredeti formájában. további tisztítás nélkül használtuk fel.
Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
l-(6-klór-hexil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin;
l-(4-klór-butil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin;
l-(4-klór-butil)-4-(3-klőr-fenil)-piperazin.
4. példa
1-(4-/4-( 3-Klór-fenil)-pipe razin-1-il]-butilj-3-meti!-2,3-dihidro-lH-benzitnidazol-2-on (17. vegyület)
Nátrium-hidrid (80%; 1 g) vízmentes A'.A'-dimetilformamiddal (50 ml) készült szuszpenziójához részletekben l-metil-benzimidazoI-2-ont (5 g) adtunk. A reakciókeveréket egy órán át keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 4-(3-klór-fenil)-l-klór-butil-piperazin (6 g) NΛ-dimetil-formamiddal (15 ml) készült oldatát adtuk hozzá. A reakciókeveréket 10 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten reagáltattuk, majd lehűtés után vizet adtunk hozzá, és a terméket etil-acetáttal kiextraháltuk. A nyersterméket szilikagél-oszlopkromatográfiával (eluens: metilén-klorid/metanol 95 : 5) tisztítottuk. A kívánt terméket 5 g mennyiségben nyertük.
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 213-216 ”C.
Elementáranalízis
C22H27C1N4OHC1 összegképlet:
talált % C 60,65, H 6,53, N 12,34, számított % C 60,69, H 6,48, N 12,87.
Ή-NMR (CDC13) 12,84 (széles, 1H), 7,3-6,7 (8H),
3,93 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H).
Analóg eljárással nyertük a következő vegyületeket:
l-4-/4-l3-(Trifluor-metil)-fenilj-piperazin-l-ill-3metil-2,3-dihidro-IH-benzimidazol-2-on (9. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 215-216 ’C.
Elementáranalízis
C23H27F3N4O-HC1 összegképlet:
talált % C 58,74, H6,08, N 12,03, számított % C58.91, H 6,02, NI 1,95.
'H-NMR (DMSO-dj/CDCl;, 5 : 2) 10,81 (széles, 1H),
7,5-6,9 (8H), 3,90 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,1-3,0 (10H), 2,0-1,6 (4H).
l-/6-{4-[3-(Trifluor-ment)-fenil]-piperazin-l-il)hexil/-3-etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (13. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 136-139 ’C.
Elementáranalízis
C26H33F3N4OHC1 összegképlet:
talált % C 60,89, H6,51, N 11,03, számított® C61.ll, H6,71, N 10,96.
Ή-NMR (CDC13) 12,91 (széles, 1H), 7,4-6,8 (8H),
4.1- 2,8 (14H), 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H).
1-l4-[4-(2-Metoxi-fenil)-pipe razin-1-il]-butil J-3a!lil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (14. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 201-204 ‘C.
Elementáranalízis C25H32N4O2-2HC1 összegképlet: talált® C 60,50, H 6,59, N 11,53, számított % C 60,85, H 6,94, N 11,35.
Ή-NMR (DMSO-dé/CDCb 5 : 2) 11,07 (széles, 1H),
8,04 (s, 1H+HD0), 7,2-6,8 (8H), 5,90 (m, 1H),
5.2- 5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,7-3,0 (I0H), 2,0-1,7 (4H).
I-/4-/4-l3-(Trifluor-metil)-fenil)-piperazin-l-il]buti!/-3-izopmpil-2,3-dihidm-lH-benzimidazol-2on (15. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 181-184 °C.
Elementáranalízis
C25H3|F3N4OHC1 összegképlet:
talált ® C 60,00, N 6,69, N 11,01, számított® C 60,42, H 6,49, N 11,27.
Ή-NMR (CDC13) 12,85 (széles, 1H), 7,4-6,9 (8H),
4,70 (m, 1H), 3,92 (i, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d,6H).
HU 211 256 A9 l-(4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-]-il]-butilj-3-nhexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (16. vegyidet)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 107-111 °C.
Elementáranalízis
C27H37CIN4O HCI összegképlet:
talált % C 63,87, H 7,37, N 11,27, számított% C 64,15, H 7,58, N 11,08.
’H-NMR (CDClj) 12,80 (széles, IH), 7,2-6,5 (8H),
3,9-2,7 (14H), 2,3-1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
75. Intermedier-előállítási példa ]-(4-Amino-butiÍ )-4-(3-( trifluor-metil)-fenil]-piperazin
Vízmentes tetrahidrofuránban (30 ml) lítium-alumínium-hidridet (1 g) szuszpendáltunk. Ugyanebben az oldószerben (30 ml) 4-{4-[3-(trifluor-metiI)-feniI]piperazin-1 -il]-butironitrilt (5,4 g) oldottunk, majd az így nyert oldatot kevertetés közben cseppenként hozzáadtuk a redukálószer szuszpenziójához, miközben a reakciókeveréket 5 “C hőmérsékleten hűtöttük. A beadagolás után a reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd a szuszpenziót egy éjszakán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókomplex elbontásához szükséges mennyiségben vizet adtunk a keverékhez. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, majd a maradék szerves oldatot vákuum alatt szárazra pároltuk. A terméket 60 Merck szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával (eluens: metilén-klorid/metanol/32%-os ammónium-hidroxid-oldat 80 : 20 : 2) tisztítottuk. Színtelen olajat nyertünk 2,3 g mennyiségben.
Analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
l-(2-amino-etil)-4-(2-pirimidinil)-piperazin. Olaj.
l-(2-amino-etil)-4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin.
Olaj.
5. példa
N-2-(4-[3-(Trifluor-metil)-fenil}-piperazirt-1 - iljelil/-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol- 1-karbamoxid (32. vegyidet) l-(Klór-karbonil)-benzimidazol-2-on (1 g; előállítását lásd a 309 423. számú európai szabadalmi bejelentésben) és 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-l-(2-aminoetil)-piperazin (3,2 g), valamint nátrium-karbonát (1,57 g) vízmentes ÍVTV-dimetil-formamiddal (50 ml) készült keverékét kevertetés közben 4 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket ezt követően lehűtöttük, vízzel meghígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az oldószer eltávolítását követően a maradékként nyert szilárd anyagot átalakítottuk a megfelelő hidrokloridsóvá, mégpedig oly módon, hogy a bázis izopropanolos oldatához vízmentes hidrogén-kloridot adtunk. A kívánt vegyületet 1,3 g mennyiségben nyertük.
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 230-233 ’C.
Elementáranalízis
C2)H22F3N5O2HC1 összegképlet:
talált % C53.51, H 4,92, N 14,99, számított % C 53,68, H 4,93, N 14,90.
’H-NMR (DMSO-df/CDCh, 5:2) 11,60 (s, IH),
10,80 (széles, IH), 9,01 (t, IH), 8,00 (m, IH),
7,5-6,6 (7H), 4,0-2,8 (12H).
Analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
N-/2-(4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-]-illbutil/-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-1 -karbamoxid (33. vegyület)
Ή-NMR (DMSO-d<,/CDCl3 5 : 2) 11,57 (s, IH), 11,09 (széles, IH), 8,83 (t, IH), 7,98 (m, IH), 7,6-7,0 (7H), 4,1-3,0 (12H), 2,1-1,6 (4H).
Hasonló módon, 3-metil-l-(klór-karbonil)-benzimidazol-2-onból kiindulva, a 309 423. számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint állítottuk elő a következő vegyületet:
N-/2-(4-( 3-(trifluor-metil)-fenil j-piperazin-1-il}etil/-2-oxo-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-ikarbamoxid (34. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 214-215 °C.
Elementáranalízis
C22H24F3N5O2 HCI összegképlet:
talált % C 54,40, H 5,25, N 14,39, számított % C 54,60, H5.21, N 14,47.
’H-NMR (DMSO-d^) 10,72 (széles, IH), 8,96 (t, IH),
8,04 (d, IH), 7,47 (m, IH), 7,4-7,1 (6H), 3,41 (s,
3H), 4,1-3,1 (12H).
6. példa
-/4-(4-( 3-(Trifluor-metil)-feniI j-piperazin-1 -iljbutil/-3-izopropil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2on (15. vegyület)
Szobahőmérsékleten végzett kevertetés közben 1/4- (4- [3-(trifluor-metil )-fenil j-piperazin- 1-il} -bu t il/-2 ,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ont (1 g) adtunk részletekben 85%-os, elporított kálium-hidroxid (0,24 g) A,iV-dÍmetil-formamiddal készült szuszpenziójához. A hozzáadást 10 perc alatt befejeztük, majd az így nyert reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük. Ezt követően izopropil-bromidot (0,27 ml) adtunk hozzá, majd a keveréket 5 órán keresztül 40 ’C hőmérsékleten melegítettük. Areakciőkeveréket vízre öntöttük, és a terméket etil-acetáttal kiextraháltuk. Az oldatot szárazra pároltuk, s a maradék szilárd anyag formájában nyertük a kívánt vegyületet. A terméket a hidrokloridsó etil-acetátból történő előállításával tisztítottuk.
Hidrokloridsó
Olvadáspont: 181-184’C.
Elementáranalízis
C^F^O-HCl összegképlet:
HU 211 256 A9 talált % C 60,31, H6,48, N 11,20, számított % C 60,42, H 6,49, N 11,27.
'H-NMR (CDCI,) 12,85 (széles, IH), 7,4-6,9 (8H),
4,70 (m, IH), 3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).
Analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
-/6-(4-/3-(Trifluor-metil)-fenil ]-piperazin-l-iljhexil/-2-etil-2,3-dihidro-IH-benzimidazol-2-on (13. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 138-139 C.
Elementáranalízis
C26H„F3N4OHC1 összegképlet:
talált % C61.32, H 6,70, N 10,91, számított % C 61,11, H6,71, N 10,96.
Ή-NMR (CDClj) 12,91 (széles, IH), 7,4-6,8 (8H),
4.1- 2,8 (14H), 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H).
l-{4-[4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-butilf-3allil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2-on (14. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 201-204 ’C.
Elementáranalízis
CtsHjjNjOiGHCI összegképlet:
talált % ’ C 60,93, Η 7,01, N 11,24, számított % C 60,85, H 6,94, N 11,35.
Ή-NMR (DMSO-cVCDCl., 5 : 2) 11,07 (széles, IH),
8,04 (s, 1H+HDO), 7,2^6,8 (8H), 5,90 (m, IH),
5.2- 5.0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s,
3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H).
T(4-[4-(3-Klór-fenil)-piperazin-]-il]-butilj-3-nhexiT2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (16. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 108-111 C.
Elementáranalízis
C27Hj7C1N4OHC1 összegképlet:
talált % C 64,31, H 7,56, N 11,12, számított% C64.15, H7.58, N 11,08.
Ή-NMR (CDC13) 12,08 (széles, IH), 7,2-6,5 (8H),
3,9-2,7 (14H), 2,3-1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
l-[4-l4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il]-butil}-3-metil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2-on (17. vegyület)
Hidrokloridsó (izopropanol)
Olvadáspont: 214-216 ’C.
El eme n tárán al íz i s
C22H27C1N4OHC1 összegképlet:
talált % C 60,51, H 6,53, N 12,81, számított % C 60,69, H 6,48, N 12,87.
’H-NMR (CDCI,) 12,84 (széles, IH), 7,3-6,7 (8H), 3,93 (t. 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H).
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények formálását a következő, nem korlátozó jellegű példákon keresztül mutatjuk be.
7. példa Tabletták
Hatóanyag 10 mg laktóz 187 mg kukoricakeményítő 50 mg magnézium-sztearát 3 mg
Formálási eljárás: a hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekevertük, majd vízzel egyenletesen megnedvesítettük. A nedves massza szitálása és szárítótálcán végzett szárítása után a keveréket ismételten átszitáltuk, majd hozzáadtuk a magnézium-sztearátot. A keveréket egyenként 250 mg tömegű tablettákká préseltük. Valamennyi tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
8. példa
Kapszulák hatóanyag 10 mg laktóz 188 mg magnézium-sztearát 2 mg
Formálási eljárás: a hatóanyagot összekevertük a kiegészítőanyagokkal, majd a keveréket átszitáltuk és egy alkalmas berendezésben egyenletesen összekevertük. Az így nyers homogén keveréket kemény zselatin kapszulákba töltöttük (kapszulánként 200 mg); valamennyi kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
9. példa
Ampullák hatóanyag 2 mg nátrium-klorid 9 mg
Formálási eljárás: a hatóanyagot és a nátrium-kloridot megfelelő mennyiségű injekciós vízben oldottuk. A kapott oldatot szűrtük és steril körülmények között ampullákba töltöttük.
10. példa
Kúpok hatóanyag 25 mg zsírsavak félszintetikus gliceridjei 1175 mg
Formálási eljárás: a félszintetikus zsírsav-glicerideket megolvasztottuk, a hatóanyagot kevertetés közben hozzáadtuk az olvadékhoz és egyenletesen elkevertük. Megfelelő hőmérsékletre történő lehűtés után a maszszát egyenként 1200 mg tömegű kúpok kialakításához megfelelő formákba öntöttük. Valamennyi kúp 25 mg mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot.
11. példa Orrspray
hatóanyag 80 mg
benzalkónium-klorid 0,1 mg
nátrium-klorid 8 mg
EDTA 1 mg
nátrium-foszfát (puffer; pH 6,5) 10 mg
poliszorbát 80 10 mg
kétszer desztillált víz 2 ml-re
Formálási eljárás: az egyes komponenseket kevertetés közben úgy adagoltuk megfelelő térfogatú kétszer desztillált vízbe, hogy az anyag teljes egészében felol16
HU 211 256 A9 dódjon a további beadagolás előtt. A megfelelő térfogatra történő kiegészítés után az oldatot sterilizálószűrőn átszűrtük, alkalmas tartályokba töltöttük és a tartályokat a kívánt dózis kibocsátására alkalmas adagolórendszer alkalmazásával lezártuk.

Claims (24)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) Általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R| és R2 mindegyikének jelentése azonosan vagy eltérően hidrogén-, klóratom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos acil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxij-karbonil-, hidroxi-, nitrocsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-mono- vagy-diszubsztituált aminocsoport, Ιό szénatomos acil-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karboniJ-amino-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal /V-mono- vagy -diszubsztituált karbamoilcsoport, ciano-, 1-6 szénatomos alkilszulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal A’-monovagy -diszubsztituált amino-szulfonil-csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal V-mono- vagy -diszubsztituált amino-szulfonil-amino-csoport vagy amino-szulfonil-amino-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkilcsoport;
    A jelentése -CO- vagy -CONH- képletű csoport, vagy pedig nincs jelen;
    B jelentése egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen láncú 2-6 szénatomos alifás csoport;
    m és n mindegyikének értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3, mimellett m és n összegének értéke nagyobb, mint 2;
    R4 jelentése adott eseiben egy vagy több halogénatommal, trifluor-metil-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxiés/vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aril-, aralkil-, heteroaril- vagy heteroaralkil-csoport; valamint a vegyületek valamennyi optikai izomere, tautomer formája és ezek keverékei, továbbá a vegyületek savaddíciós sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ahol a képletben A nincs jelen, B jelentése elágazó, telített 2-4 szénatomos alkilcsoport, m és n értéke 2, R4 jelentése helyettesített fenilcsoport, amelyben a szubsztituensek a metoxicsoport, a klóratom és a trifluor-metil-csoport közül kerülnek kiválasztásra.
  3. 3. Egy (I) általános képletű vegyület, amely a következők közül kerül kiválasztásra:
    1 -/2-( 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-pipcrazin- 1-ilJ-etil/2.3- dihidro-lH-benzimidazol-2-on;
    1-/4-( 4-[3-(klór-fenilj-pipera zin-1-il]-butil}/-2,3-dihidro-lH-bcnzimidazol-2-on;
    1-/4-( 4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-l-il}-butil/2.3- dihidro-1 W-benzimidazol-2-on;
    l-/4-(4-(3-(trifluor-metíl)-fenil]-piperazin-I-il)-butil/3-metil-2,3-dihidro-l//-benzimidazol-2-on;
    1 ./4. {4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-1 -il} - butil/3-izopropil-2,3- dihidro-l//-benzimidazol-2-on; l-/3-(4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-l-il}-propil]-2,3-dihidro-l//-benzimidazol-2-on; 6-metoxi-l-/4-{4-[3-(trifluor-metil)-fenil]-piperazin-li I) -b util/-2,3-dihidro-1 íí-ben zimidazol-2-on; l-{4-[4-(l-naftil)-piperazin-l-il]-butil)-3-metil-2,3-dihidro-1 H-benzimidazol-2- on.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sói.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti sók, amelyekben a fiziológiai szempontból elfogadható sav hidrogén-klorid, maleinsav vagy ftimársav.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében G jelentése azonos R3 jelentésével vagy egy védőcsoport, A nincs jelen, Rb R2, R3 és B jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és X jelentése kilépőcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében R4 jelentése, valamint m és n értéke az 1. igénypontban meghatározott - szerves oldószerben, 0 ’C és 150 C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatunk, majd - amennyiben G jelentése védőcsoport - a védőcsoportokat az eljárás ideje alatt, vagy pedig savas vagy bázikus kezeléssel eltávolítjuk, és így olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom; vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Rb R2, R4, A és B jelentése, valamint m és n értéke az 1. igénypontban meghatározott - egy (VI) általános képletű karbonilszármazékkal amelynek képletében Y és Y’jelentése azonos vagy egymástól különböző kilépőcsoport - aprotikus oldószerben, 0 C és 100 C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatunk; vagy
    c) olyan, 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítás esetén, amelyek képletében A nincs jelen vagy pedig karbonilcsoportot jelent, egy (XIV) általános képletű vegyületet - amelynek képletében Rt, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és M jelentése fématom - egy (XV) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében A, B és R4 jelentése, valamint m és n értéke az 1. igénypontban meghatározott, és Hal jelentése halogénatom - poláris oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatunk; vagy
    d) olyan, 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében A jelentése -CONH- képletű csoport, egy (XVI) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R|, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és L jelentése kilépőcsoport - egy (IX) általános képletű vegyülettel - amelynek képletében B és R4 jelentése, valamint m és n értéke az 1. igény17
    HU 211 256 A9 pontban meghatározott - aprotikus oldószerben, egy szerves vagy szervetlen savmegkötő szer jelenlétében, -10 C és a választott oldószer forráspontja közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatunk; vagy
    e) egy olyan (I) általános képletű terméket, amelynek képletében R, jelentése hidrogénatom, egy megfelelő alkil-halogenid alkalmazásával, erős bázis és egy aprotikus oldószer jelenlétében végzett alkilezéssel átalakítjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy
    2-6 szénatomos alkinilcsoport;
    majd ahol szükséges vagy kívánt, az optikai izomereket elválasztjuk, és ahol szükséges vagy kívánt, savval végzett reakcióval savaddíciós sót képezünk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásváltozatban a védőcsoportot az etoxikarbonil-, az α-metil-vinil- és az a-fenil-vinil-csoport közül választjuk ki.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásváltozatban a védőcsoportot a halogénatomok, a metánszulfonil-oxi- vagy a 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoport közül választjuk ki.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b) eljárásváltozatban a kilépőcsoportot a klóratom, a triklór-metoxi-, a metoxi-, az etoxi- vagy az imidazolilcsoport közül választjuk ki.
  10. 10. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) eljárásváltozatban a fématomot a nátrium, a kálium- vagy a lítiumatom közül választjuk ki.
  11. 11. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a di eljárásváltozatban a kilépőcsoportot a halogénatomok vagy az alkoxicsoport közül választjuk ki.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagokkal, hígítószerekkel vagy kötőanyagokkal együttesen hatóanyagként egy 1. igénypont (I) általános képletű vegyületnek vagy a vegyület egy fiziológiai szempontból elfogadható sójának hatásos mennyiségét tartalmazza.
  13. 13. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása központi idegrendszeri megbetegedésektől, különösen affektív rendellenességektől például depressziótól és bipoláros rendellenességektől -, szorongástól, alvási és szexuális zavaroktól, pszichózistól, skizofréniától, személyiségi rendellenességektől, szervi eredetű mentális rendellenességektől és gyermekkori elmezavaroktől, agreszszivitástól, valamint korral járó emlékezetromlástól szenvedő betegek kezelésében.
  14. 14. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület alkalmazása kardiovaszkuláris rendellenességekben szenvedő betegek kezelésében.
  15. 15. Egy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, ahogyan azt a fentiekben lényegében ismertettük.
  16. 16. Egy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, ahogyan azt a fentiekben lényegében ismertettük és az 1-6. példában bemutattuk.
  17. 17. Egy 12. igénypont szerinti készítmény, ahogyan azt a fentiekben lényegében ismertettük.
  18. 18. Egy 12. igénypont szerinti készítmény, ahogyan azt a fentiekben lényegében ismertettük és a 711. példában bemutattuk.
  19. 19. Minden egyes új vegyület, eljárás, módszer, készítmény vagy alkalmazás, ahogyan azt ismertettük.
  20. 20. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahogyan azt a fentiekben ismertettük vagy példaszerűen bemutattuk.
  21. 21. Az (I) általános képletű vegyületek, 4. vagy 5. igénypont szerinti, fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sói, ahogyan azt a fentiekben lényegében ismertettük vagy példaszerűen bemutattuk.
  22. 22. Az 1-5., 12. vagy 17-21. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy készítmény, amely bármilyen használati utasítással van ellátva központi idegrendszeri megbetegedésektől, különösen affektív rendellenességektől - például depressziótól és bipoláros rendellenességektől -, szorongástól, alvási és szexuális zavaroktól, pszichózistól, skizofréniától, személyiségi rendellenességektől, szervi eredetű mentális rendellenességektől és gyermekkori elmezavaroktól, agreszszivitástól, valamint korral járó emlékezetromlástól szenvedő betegek kezelésére vonatkozóan.
  23. 23. Egy 22. igénypont szerinti vegyület vagy készítmény, ahol az utasítások nyomtatott vagy írott formában vannak.
  24. 24. Egy 23. igénypont szerinti vegyület vagy készítmény, amely az utasításokat a felületükön vagy a belsejükben tartalmazó csomagba vagy tartályba van töltve.
HU95P/P00292P 1991-07-30 1995-06-20 New benzimidazolone derivatives HU211256A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI912118A IT1251144B (it) 1991-07-30 1991-07-30 Derivati del benzimidazolone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211256A9 true HU211256A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=11360463

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400255A HUT70195A (en) 1991-07-30 1992-07-30 Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
HU95P/P00292P HU211256A9 (en) 1991-07-30 1995-06-20 New benzimidazolone derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400255A HUT70195A (en) 1991-07-30 1992-07-30 Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5576318A (hu)
EP (1) EP0526434B1 (hu)
JP (1) JP2989667B2 (hu)
KR (1) KR100263495B1 (hu)
AT (1) ATE191910T1 (hu)
AU (1) AU665366B2 (hu)
CA (1) CA2114542C (hu)
CZ (1) CZ281511B6 (hu)
DE (1) DE69230926T2 (hu)
DK (1) DK0526434T3 (hu)
EE (1) EE03070B1 (hu)
ES (1) ES2144412T3 (hu)
FI (1) FI111460B (hu)
GR (1) GR3033947T3 (hu)
HK (1) HK1010725A1 (hu)
HU (2) HUT70195A (hu)
IE (1) IE922464A1 (hu)
IL (1) IL102665A (hu)
IT (1) IT1251144B (hu)
MX (1) MX9204139A (hu)
NO (1) NO304070B1 (hu)
NZ (1) NZ243777A (hu)
PH (1) PH30998A (hu)
PL (1) PL171329B1 (hu)
PT (1) PT526434E (hu)
RU (1) RU2096411C1 (hu)
SG (1) SG52407A1 (hu)
SK (1) SK279292B6 (hu)
TW (1) TW209862B (hu)
UA (1) UA42684C2 (hu)
WO (1) WO1993003016A1 (hu)
ZA (1) ZA925682B (hu)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
CA2158457C (en) * 1993-03-16 2001-04-17 Bertrand Leo Chenard Naphthalene derivatives
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
IL114027A (en) 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
CA2192975C (en) * 1994-06-14 1999-09-21 Anton F. Fliri Benzimidazolone derivatives
ES2201105T3 (es) * 1994-08-05 2004-03-16 Pfizer Inc. Derivados del bencimidazol con actividad dopaminergica.
US5883094A (en) * 1995-04-24 1999-03-16 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
WO1997016187A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
CN1312802A (zh) * 1998-06-15 2001-09-12 美国家用产品公司 作为5－羟色胺能药物的环烷基取代的芳基哌嗪、哌啶和四氢吡啶
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
IT1313625B1 (it) * 1999-09-22 2002-09-09 Boehringer Ingelheim Italia Derivati benzimidazolonici aventi affinita' mista per i recettori diserotonina e dopamina.
US6586435B2 (en) 2000-09-19 2003-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
US6521623B1 (en) 2000-09-19 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
EP1322622B1 (en) * 2000-09-19 2012-10-31 Sprout Pharmaceuticals, Inc. New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
ATE341538T1 (de) * 2000-09-19 2006-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazolonderivate mit affinität zu serotonin-und dopaminrezeptoren
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
EP1414816B1 (en) * 2001-08-02 2005-02-09 BIDACHEM S.p.A. Stable polymorph of flibanserin, technical process for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
DE10138273A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
CN1655789A (zh) * 2002-05-22 2005-08-17 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 新型含氟班色林多晶型物a的药物组合物
JP2006503106A (ja) * 2002-09-17 2006-01-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 統合失調症を処置するためのヘテロ環式置換ピペラジン
GEP20084527B (en) * 2003-09-03 2008-11-10 Pfizer Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
WO2005102342A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
MXPA06014486A (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Pfizer Derivados de acido carboxilico de bencimidazolona.
US20060014757A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Method for the treatment of anorexia nervosa
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
EP1856110B1 (en) * 2005-02-22 2011-06-22 Pfizer Inc. Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
CA2599937A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
JP2008538741A (ja) * 2005-03-04 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 鬱病の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
JP2008540356A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物乱用の治療方法
EP1888071A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
WO2006125041A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
US7790726B2 (en) * 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
JP2009513604A (ja) * 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007096300A1 (en) * 2006-02-20 2007-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of urinary incontinence
EP1988077A4 (en) * 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
EP1991228A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of prevention of valvular heart disease with flibanserin
PE20080090A1 (es) * 2006-05-09 2008-03-14 Boehringer Ingelheim Int Flibanserina para el tratamiento de trastornos post-menopausicos del deseo sexual
DE602007004615D1 (de) 2006-06-30 2010-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
KR20090042967A (ko) 2006-08-14 2009-05-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 플리반세린 제형 및 이의 제조방법
AU2007287639A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Controlled release system and method for manufacturing the same
ATE524446T1 (de) 2006-12-20 2011-09-15 Boehringer Ingelheim Int Sulfatierte benzimidazolon-derivate mit gemischter serotonin-rezeptor-affinität
US8304601B2 (en) * 2007-01-23 2012-11-06 Keiko Fujikawa Mouse model for eye disease
JP5514716B2 (ja) 2007-05-11 2014-06-04 コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー アリールピペリジン置換基を有するイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組成物
PE20091188A1 (es) * 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2009092720A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Neurosearch A/S 4-phenyl-piperazin-1-yl-alkyl-benzoimidazol-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2090297A1 (en) 2008-02-13 2009-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin
CA2686480A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
WO2010146595A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Symed Labs Limited Novel polymorphs of flibanserin hydrochloride
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a
EA029054B1 (ru) * 2012-10-11 2018-02-28 Саузерн Рисерч Инститьют Мочевинные и амидные производные аминоалкилпиперазинов и их применение
CN104926734B (zh) * 2015-07-07 2017-04-05 苏州立新制药有限公司 氟班色林的制备方法
WO2017076213A1 (zh) * 2015-11-02 2017-05-11 苏州旺山旺水生物医药有限公司 苯并咪唑类化合物、其制备方法及用途
WO2017076356A1 (zh) * 2015-11-05 2017-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 氟班色林的新晶型及其制备方法
CN106749038A (zh) * 2015-11-25 2017-05-31 山东诚创医药技术开发有限公司 一种氟班色林的制备方法
CN106866546A (zh) * 2015-12-10 2017-06-20 常州爱诺新睿医药技术有限公司 氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法
US11492343B2 (en) 2016-01-31 2022-11-08 Xiaoming Meng Polymorph of flibanserin and preparation method thereof and use of same
CN108349908B (zh) * 2016-02-02 2021-07-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物
CN107235913B (zh) * 2016-03-29 2020-07-10 苏州科伦药物研究有限公司 工业规模高效制造优质氟班色林的方法
CN106866582A (zh) * 2017-01-10 2017-06-20 广州隽沐生物科技有限公司 一种氟班色林中间体的制备方法
HU231283B1 (hu) 2018-08-01 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására
AU2022237901A1 (en) * 2021-03-19 2023-09-28 Centre National De La Recherche Scientifique Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3406178A (en) * 1964-02-04 1968-10-15 Monsanto Chem Australia Ltd Preparation of 2-substituted benzimidazoles
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
YU39992B (en) * 1976-04-02 1985-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for obtaining new piperazine and piperidine derivatives
DK251079A (da) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
US5036088A (en) * 1986-06-09 1991-07-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Also Published As

Publication number Publication date
DK0526434T3 (da) 2000-07-17
TW209862B (hu) 1993-07-21
NO940306D0 (no) 1994-01-28
IT1251144B (it) 1995-05-04
JPH06509575A (ja) 1994-10-27
ITMI912118A0 (it) 1991-07-30
MX9204139A (es) 1993-01-01
WO1993003016A1 (en) 1993-02-18
ZA925682B (en) 1994-01-31
ES2144412T3 (es) 2000-06-16
FI940420A (fi) 1994-01-28
EE03070B1 (et) 1998-02-16
IL102665A (en) 1996-10-31
NO304070B1 (no) 1998-10-19
PT526434E (pt) 2000-08-31
AU665366B2 (en) 1996-01-04
PL171329B1 (pl) 1997-04-30
ITMI912118A1 (it) 1993-01-31
PH30998A (en) 1997-12-23
NZ243777A (en) 1995-04-27
CZ17094A3 (en) 1994-05-18
EP0526434B1 (en) 2000-04-19
NO940306L (no) 1994-03-14
SK10194A3 (en) 1994-12-07
SG52407A1 (en) 1998-09-28
RU2096411C1 (ru) 1997-11-20
UA42684C2 (uk) 2001-11-15
GR3033947T3 (en) 2000-11-30
CZ281511B6 (cs) 1996-10-16
SK279292B6 (sk) 1998-09-09
DE69230926D1 (de) 2000-05-25
AU2427592A (en) 1993-03-02
CA2114542A1 (en) 1993-02-18
KR100263495B1 (ko) 2000-11-01
FI111460B (fi) 2003-07-31
FI940420A0 (fi) 1994-01-28
JP2989667B2 (ja) 1999-12-13
CA2114542C (en) 2004-02-24
HUT70195A (en) 1995-09-28
ATE191910T1 (de) 2000-05-15
HK1010725A1 (en) 1999-06-25
DE69230926T2 (de) 2000-10-05
HU9400255D0 (en) 1994-05-30
IE922464A1 (en) 1993-02-10
US5576318A (en) 1996-11-19
EP0526434A1 (en) 1993-02-03
PL302163A1 (en) 1994-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211256A9 (en) New benzimidazolone derivatives
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
NL193283C (nl) 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen.
EP0079545B1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
US6284759B1 (en) 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
WO1998006717A9 (en) Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JP2002525373A (ja) ２−ピペラジノアルキルアミノベンゾアゾール誘導体：ドーパミン受容体サブタイプ特殊リガンド
JPH07258233A (ja) 新規な、アミノアルキルベンゾオキサゾリノン及びベンゾチアゾリノン、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物
EP0444924B1 (en) Fused 7-membered cyclic compound and antipsychotic preparation containing the same
WO1999021848A2 (en) Novel 1-(n&#39;-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
JPH01283276A (ja) 薬理活性のあるアルキルチオベンゾイミダゾール誘導体
JP2001520224A (ja) ２−置換１，２−ベンジイソチアゾール誘導体およびそのセロトニン拮抗薬（５−ｈｔ１ａ、５−ｈｔ１ｂ、５−ｈｔ１ｄ）としての使用
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6441175B1 (en) 1-(N&#39;-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype
KR20010101440A (ko) 대뇌 허혈의 예방 및 치료를 위한 2-치환된1,2-벤즈이소티아졸 유도체 및 3-치환된테트라히드로피리도피리미디논 유도체의 용도
JPH06329645A (ja) ２−アミノピラジン−５−カルボキサミド誘導体、その製造と医薬への応用
WO2000018763A2 (en) 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
MXPA00003136A (en) 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d)