HUT70195A - Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them - Google Patents

Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70195A
HUT70195A HU9400255A HU9400255A HUT70195A HU T70195 A HUT70195 A HU T70195A HU 9400255 A HU9400255 A HU 9400255A HU 9400255 A HU9400255 A HU 9400255A HU T70195 A HUT70195 A HU T70195A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
dihydro
piperazin
phenyl
Prior art date
Application number
HU9400255A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400255D0 (en
Inventor
Giuseppe Bietti
Franco Borsini
Marco Turconi
Ettore Giraldo
Maura Bignotti
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Italia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Italia filed Critical Boehringer Ingelheim Italia
Publication of HU9400255D0 publication Critical patent/HU9400255D0/hu
Publication of HUT70195A publication Critical patent/HUT70195A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány új, gyógyászati hatású benzimidazolon-származékokra, savaddíciós sóikra, előállítási eljárásaikra és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az új vegyületeknek központi szerotonerg hatásuk van és a központi idegrendszer (CNS) rendellenességének kezelésére alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy az IA és 2 szerotonerg receptorok (5-HTia és 5-HT2) az állati szervezetben sok szempontból jelentősek. Például ezeknek a receptoroknak a megváltozott működése magába foglalja a szorongás, depresszió, pszichózis, alvási és étkezési zavarok, elmebetegségek és vérnyomás-változás létrejöttét és/vagy kezelését. Annak ellenére, hogy az
5-HTia receptorok nagyszámú patológiás esetet befolyásolnak, nem világos, hogy némely vegyület az emberi szervezetben az
5-HTia receptoron miért éppen antidepresszáns hatást vált ki, míg egyéb esetekben előnyös vérnyomáscsökkentő hatást mutat. Ugyanezek a vegyületek 5-HT2 antagonisták is lehetnek. Ez valószínűleg az 5-HT1A és 5-HT2 receptorok - eddig ismeretlen - heterogén jellegzetességeinek köszönhető. Ezért az 5-ΗΤ1Α és 5-HT2 receptorokra ható vegyületek az emberben széles spektrumban alkalmazhatók gyógyászati célokra.
A 2023594 számú angol szabadalmi leírás olyan 1-(szubsztituált alkil)-4-(3-/trifluor-metil-tio/-fenil)-piperazinokat ír le, amelyek szubsztituensként alkilcsoportot és adott esetben 3-szubsztituált benzimidazol-csoportot tartalmazhatnak. A fenti vegyületek központi ideg rendszerre kifejtett hatását állapították meg, amelyet egerek viselkedési tesztjeivel mutattak ki.
A benzimidazolonil-csoportot a központi idegrendszerre ható vegyületek szerkezetileg eltérő csoportjainak előállításában általános szubsztituensként alkalmazzák; ezek példáit találhatjuk a 904945 sz. belga, a 4 954 503 sz. amerikai és a 200 322 sz. európai szabadalmi leírásokban.
A 3 472 854 sz. amerikai szabadalmi leírás olyan benzimidazolil-(rövidszénláncú alkil-szubsztituált)-piperazinokat ismertet, amelyek - egyéb indikációk mellett - trankvillánsként és szedatívumként alkalmazhatók.
A 376 607 sz. európai szabadalmi leírás piperazinil-butil-indol-származékokat - köztük 2-indolonokat - ismertet, amelyekről azt találták, hogy központi szerotonerg aktivitásuk van, főként az 5-HT1A receptorokra vonatkozóan.
A találmány tárgya az általunk szintetizált, az 5-HT1A és 5-HT2 receptorokra affinitást mutató, szerkezetileg eltérő vegyületek új csoportja. Ezek az új vegyületek CNS betegségek kezelésére alkalmazhatók, ilyen betegségek például a mániás-depressziós-pszichózis (például depresszió és bipoláris rendellenességek), szorongás, alvási és szexuális zavarok, pszichózis, skizofrénia, személyiségi zavarok, elmebetegségek és gyermekkori elmezavarok, agresszivitás, korral járó emlékezet-csökkenés. Ezenkívül alkalmazhatók szív és érrendszeri betegségek kezelésére, így magas vérnyomás és trombózis esetén.
A találmány (I) általános képletű vegyületekre és sav-
l addíciós és R2 r3
A
B m és n R4 sóira vonatkozik, a képletben jelentése azonosan vagy eltérően hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
1-6 szénatomos acil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, (1-6 szénatomos acil)-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, ciano-(1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált amino-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-szulfonil-amino-csoport vagy amino-szulfonil-amino-csoport;
jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport;
jelentése -C0- vagy -CONH- képletű csoport vagy kötést jelent;
jelentése egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen 2-6 szénatomos szénhidrogénlánc;
értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3;
jelentése egy vagy több halogénatommal, trifluor• · ί ’ • ·
-metil-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-, naftil- vagy benzodioxanilcsoport.
Gyógyászati célra az (I) általános képletű vegyületek mint ilyenek vagy tautomerjeik vagy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóik formájában alkalmazhatók. A .savaddíciós sók kifejezés magába foglalja mind a szervetlen, mind a szerves savakkal képzett sókat. Só formában használható fiziológiailag alkalmazható szerves savak példáiként említjük meg a malein-, citrom-, borostyánkő-, fumár-, metánszulfon-, ecet-, benzoe-, borkő-, glükon-, izetion-, glicin-, tej-, alma-, mukoa-, glutamin-, szulfám- és aszkorbinsavat. Alkalmas szervetlen sav a sósav, brómhidrogénsav, salétromsav kénsav és foszforsav.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül néhány királis vagy prokirális centrumot tartalmaz és így különböző sztereoizomer formában létezhetnek, pl. (+) és (-) enantiomerek vagy keverékeik formájában. A találmányunk magába foglalja mind az egyedi izomereket, mind keverékeiket .
Nyilvánvaló, amennyiben optikailag aktív izomerek elegyével van dolgunk, az izomereket a különböző fizikai-kémiai tulajdonságaikon alapuló hagyományos rezolválási módszerekkel választhatók szét, például megfelelő optikailag aktív savakkal képzett savaddíciós sóik frakcionált kristályosításával, alkalmas oldószerek keverékével történő kromatográfiás elválasztással.
Amennyiben az (I) általános képletben Rp R2 és R3 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor ezek a csoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Példaként említhetjük meg a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, η-hexil-, 2-metil-pentil- és hasonló csoportot. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. Előnyös halogénatom a fluor-, klór- és brómatom, különösen előnyös a fluor- és a klóratom. Amennyiben R4 és R2 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, akkor ezek lehetnek például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi-, hexil-oxi-csoport. Amennyiben R2 (1-6 szénatomos acil)-oxi-csoportot jelent, akkor ez például acetoxi- vagy propionil-oxi-csoportot jelent. Amennyiben B egyenes vagy elágazó láncú telített vagy telítetlen 2-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent, akkor az lehet például etilén-, propilén-, butilén-, hexilén-, 2-metil-propilén- vagy 2-butenilén-csoport.
Abban az esetben, ha R4 fenil- vagy naftilcsoportot jelent, akkor ezek egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek fluor-, klóratomokkal, metoxi-, metil-, trifluor-metil-, etil- és etoxicsoportokkal.
Abban az esetben, ha m és n értéke 1, 2 vagy 3, akkor ezek a metilén-, etilén- és/vagy propiléncsoportok 5-7 tagú telített heterociklusos gyűrűt képezhetnek, ilyenek például a piperazino-, imidazolino- és diazepinocsoport.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknél az (I) általános képletben A kötést jelent, B je• · ♦
• « ·4 •· · • ···· · lentése 2-4 szénatomos, egyenes láncú, telített alkiléncsoport, m és n értéke 2, R4 jelentése szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek klóratom, metoxi- és trifluor-metil-csoportok közül választhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok különöbző szintetikus utakon hagyományos módszereket alkalmazva. A találmány további tárgya eljárások az (I) általános képletű vegyületek alábbiak szerinti előállítására:
a) (II) általános képletű benzimidazolon-származékot - a képletben G jelentése megegyezik R3 jelentésével vagy az alkoxi-karbonil-, aril-oxi-karbonil-, aril-alkenil-, előnyösen etoxi-karbonil-, α-metil-vinil vagy a-fenil-vinil-csoportok közül választott védőcsoport, A kötést jelent, R4, R2, R3 és B jelentése az előzőekben meghatározott és X kilépő csoportot, például halogénatomot, metil-szulfonil-oxi- vagy '4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoportot jelent (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben m és n értéke, valamint R4 jelentése az előzőekben meghatározott. A reakció hagyományosan kivitelezhető oldószerekben, így alkoholokban, ketonokban, etil-acetátban, benzolban, acetonitrilben, dioxánban, kloroformban, dimetil-formamidban, 0°C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 5°C-on vagy az oldószer forráspontján. Egy savakceptor, így nátrium-karbonát, trietil-amin és hasonló jelenléte hasznos lehet. Abban az esetben, ha G alkoxi- vagy aril-oxi védő • a csoportot jelent, akkor ez hagyományosan eltávolítható az eljárás alatt vagy lehasítható az eljárást követően vizes alkáliával, így hígított nátrium-hidroxiddal, hígított kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal, nátriumvagy kálium-hidrogén-karbonáttal való kezeléssel; abban az esetben, ha G aril-alkenil- vagy alkil-alkenil-csoportot jelent, akkor az eljárást követően savval, így vizes sósavval vagy kénsavval való kezeléssel távolítható el; minden esetben olyan (I) általános képletű vegyületet kaptunk, amelyben R2 hidrogénatomot jelent.
Az előzőekben említett eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek (IV) általános képletű vegyület — a képletben Rx, R2 és G jelentése az előzőekben megadott — alkilén-dihalogeniddel vagy halogén-alkanollal való reagáltatásával állíthatók elő erős bázis, igy nátrium-hidrid jelenlétében, aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban vagy szilárd kálium-hidroxid jelenlétében dimetil-formamidban 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten, vagy vizes alkália, így nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, vízben oldhatatlan szerves oldószerben, így metilén-kloridban, benzolban vagy toluolban és katalitikus mennyiségű fázis-transzfer katalizátor, így kvatener ammóniumsó jelenlétében 20°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha reagensként halogén-alkanolt alkalmazunk, akkor a kapott termék hidroxilcsoportja metil-szulfonil-kloriddal vagy 4-metil-fenil-szulfonil-kloriddal való kezeléssel metánszulfonil• · · · * · ·· · • « · · · • ··« « · · • · · · · ···· • · ·β ··«« ·
-oxi- vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoporttá alakulva adja a (III) általános képletű vegyületet. A (IV) általános képletű vegyületek a szakirodalomban ismert módszerekkel állíthatók elő, így például a J. Org. Chem. 28, 3498-502 (1973) szakcikkben lévő példák szerint; vagy
b) általános képletű vegyületet — a képletben Rp R2, A, B, m, n és R4 jelentése az előzőekben megadott — (VI) általános képletű karbonilszármazékkal reagáltatunk, ebben a képletben Y és Y' azonos vagy eltérő jelentésű, kilépő csoport, mint például halogénatom, halogénezett alkoxi-, alkoxi-, aril-oxi- vagy heterociklusos csoport. Előnyösen említjük meg a klóratomot, triklór-metoxi-, metoxi-, etoxi- vagy imidazolilcsoportot. A reakció általában aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, acetonban, acetonitrilben, benzolban, toluolban, etil-acetátban, széntetrakloridban vagy dimetil-formamidban vitelezhetők ki, adott esetben savakceptor, így trietil-amin, piridin, nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében 0°C és 100°C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten.
A fent leírt eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyület — a képletben Rp R2, A, B, m, n és R4 jelentése az előzőekben megadott — hidrogénnel vagy hidrogpndonorral • 4 a
• V ·4 • ·4 4 ·« • · ·<444 • · « · · «4
- 10 így ammónium-formiáttal, ciklohexénnel, ciklohexadiénnel vagy hidrazinnal való redukálásával állíthatók elő. A redukciót előnyösen hidrogénezéssel végezzük megfelelő katalizátor, előnyösen csontszén vagy Raney-nikkel hordozón lévő 5 % vagy 10 % palládium jelenlétében, alkalmas oldószerben, így metanolban, etanolban, toluolban, vízben, vagy ezek keverékében. A reakciót előnyösen szobahőfokon és légköri nyomáson végezzük. Ugyanez a reakció elvégezhető hagyományos módon vassal savas közegben, például sósavban, adott esetben FeCl3 jelenlétében, vagy cinkkel ecetsavban vagy sósavban, SnCl2~ -vel sósavban, vagy egyéb redukálószerekkel, így például titán-trikloriddal, vas(II)-szulfáttal, hidrogén-szulfiddal vagy sóival, nátrium-hidrogén-szulfiddal. Abban az esetben, ha A kötést jelent, akkor a (VII) általános képletű vegyület hagyományos módon állítható elő (VIII) általános képletű vegyület (IX) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával, a fenti képletekben Rx, R2, B, m, n és R4 jelentése az előzőekben megadott és Hal kilépő csoportot jelent, így például halogénatomot, előnyösen klóratomot. A reagáltatást hagyományos módon, inért oldószerben, így például butanolban, izopropanolban, etanolban és hasonlókban, vagy oldószerek nélkül végezzük, 50°C és 200°C közötti hőmérsékleten.
A (IX) általános képletű vegyületek hagyományos módon állíthatók elő, például a megfelelő (X) általános képletű nitril redukálásával, ebben a képletben m, n és R4 jelentése az előzőekben megadott és B jelentése az előzőekben meghatározott alkiléncsoportnál egy szénatommal rövidebb al- 11 kiléncsoport. A reagáltatást hagyományos módon katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, ammónia vagy savak jelenlétében, így például sósav jelenlétében, katalizátorral, például Raney-nikkellel, platina-dioxiddal és hasonlóval. A (X) általános képletű nitrilek alternatív módon redukálhatok fémhidrinnel, így például lítium-alumínium-hidriddel vagy diboránnal.
Abban az esetben, ha A karbonilcsoportot jelent, akkor az ilyen (VII) általános képletű vegyületek (XI) általános képletű vegyület és (XII) általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatók elő, ezekben a képletekben Rx, R2, R4, B, m, n és Hal jelentése az előzőekben megadott és A karbonilcsoportot jelent. A reagáltatást aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, toluolban, klór-benzolban, vagy oldószerek nélkül végezzük és adott esetben savakceptor jelenlétében, előnyösen piridinben, 20°C és 100°C, előnyösen 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten .
A (XII) általános képletű vegyületek a technika állásából szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Abban az esetben, ha A -CONH- csoportot jelent, akkor az ilyen (VII) általános képletű vegyületek (XIII) általános képletű vegyület (IX) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával állíthatók elő, a (XIII) általános képletben Rx és R2 jelentése az előzőekben megadott. A reagáltatást hagyományos módon aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuránban, kloroformban, toluolban, benzol12 bán, ciklohexánban végezhetjük, 0°C és 80°C, előnyösen 5°C és 30°C közötti hőmérsékleten; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben A kötést vagy karbonilcsoportot jelent, egy (XIV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (XV) általános képletű vegyülettel, ezekben a képletekben Rp R2> R3, Hal, B, m, n, A és R4 jelentése az előzőekben megadott és M fématomot, így például nátrium- , kálium- vagy lítium-, előnyösen nátriumatomot jelent.
A reagáltatást előnyösen poláros aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy piridinben végezzük, 0°C és 100°C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten.
A (XIV) általános képletű vegyületeket «in situ állítjuk elő a megfelelő hidrogén-származékaikból nátriummal, káliumai, nátrium-hidriddel, kálium-hidriddel, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-terc-butiláttal, butil-lítiummal, lítium-diizopropil-amiddal, előnyösen nátrium-hidriddel; abban az esetben, ha nátrium- vagy kálium-hidroxid koncentrált vizes oldatát alkalmazzuk, akkor a reagáltatást hagyományos módon egy szervetlen anyagot nem oldó oldószerben, így metilén-kloridban végezzük, egy fázistranszfer katalizátor, például egy megfelelő kvaterner ammóniumsó jelenlétében, 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten. Azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyekben A kő• ♦ ··· ·♦ ·· · « · · · * · · ·«« 4 4« • » 4 · · ····« ·« ·· «ν·««
- 13 tést vagy karbonil-csoportot jelent, a megfelelő kiindulási vegyületekből a szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatók elő; vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben A -XONH- csoportot jelent, egy (XVI) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyülettel, ezekben a képletekben R1( R2, Rj, B, m, n és R4 jelentése az előzőekben megadott, L kilépőcsoportot jelent, így például halogénatomot vagy alkoxicsoportot, előnyösen klóratomot, metoxi- vagy etoxicsoportot.
A reagáltatást inért, aprotikus oldószerben, így például tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, etil-acetátban, acetonitrilben, acetonban végezzük, adott esetben szerves vagy szervetlen savakceptor, igy például trietil-amin, piridin, nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében, -10°C és a választott oldószer forráspontja közötti, előnyösen szobahőmérsékleten. A (XVI) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel állíthatók elő a megfelelő kiindulási vegyületből; a (XVI) általános képletű vegyületek példái az EP 309 423 és az US 4 061 861 számú szabadalmi leírásokban és a J. Org. Chem. .38, 3498-502 (1973) publikációban találhatók.
Nyilvánvaló, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek olyan R-p R2, R2 és R4 csoportot tartalmaznak, amelyek más R^, R2, R2 és R4 csoportokká alakíthatók, ···: ,·· • ··· • 9 · * ·<· ·· hasznos új intermedierek. Ezek közül az átalakítások közül néhány az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló intermedierekben fordul elő.
Az ilyen átalakítások néhány példájaként említjük meg — természetesen nem az összes lehetőséget kimerítve — a következőket:
1. ) nitrocsoport redukcióval aminocsoporttá alakít- ható ;
2. ) aminocsoport (1-6 szénatomos acil)-amino-csoport- tá alakítható megfelelő karbonsavszármazékkal való acilezéssel;
3. ) aminocsoport 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált csoporttá alakítható alkilezéssel;
4. ) aminocsoport (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-
-amino-csoporttá alakítható szénsav megfelelő reaktív mono (1-6 szénatomos alkil)-észter-származékával való reagáltatásával;
5. ) karboxilcsoport (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-
-csoporttá vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoporttá alakítható át a megfelelő reaktív karbonsavszármazék alkohollal illetve aminnal való reagáltatásával ;
6. ) karbamoilcsoport dehidratálással cianocsoporttá alakítható át;
7.) 1-6 szénatomos alkil-tio- illetve 1-6 szénatomos • · ·*· »· ··· « * · • · · • ·· ·· ···· · <ί ’ alkil-szulfinil-csoport oxidációval 1-6 szénatomos alkil-szulfinil- illetve 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoporttá alakítható át;
8. ) aromás hidrogénatom nitrálással nitrocsoporttá cse- rélhető ;
9. ) hidrogénatom halogénezéssel halogénatomra cserél- hető ;
10. ) olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R3 hidrogénatomot jelent, átalakítható olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R2 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoportot jelent egy megfelelő alkilhalogeniddel való alkilezéssel, erős bázis, így nátrium-, kálium-hidroxid, nátrium-, kálium-hidrid, vagy kálium-tercier-butilát jelenlétében, aprotikus oldószerben, így dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha nátrium- vagy kálium-hidroxid koncentrált vizes oldatát használjuk, akkor a reakciót hagyományos módon, egy nemoldó szerves oldószerben, így metilén-kloridban végezhetjük fázistranszfer katalizátor, így például egy megfelelő kvaterner ammóniumsó jelenlétében 20°C és 50°C közötti hőmérsékleten;
11. ) tercier aminocsoport a megfelelő kvaterner ammó- nium-származékává alakítható át, egy megfelelő alkilezőszerrel, így például metil-bromiddal vagy metil-jodiddal való reagáltatással.
• · ·
Ezek az átalakítások a szakemberek számára jól ismertek.
A fenti módszerekkel előállított (I) általános képletű vegyületek adott esetben átalakíthatok szervetlen vagy szerves savakkal nemtoxikus, fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sókká, például hagyományos módszerekkel, igy a vegyületek a megfelelő savak alkalmas oldószerrel készített oldatával való reagáltatásával. Nemtoxikus, fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sókat képezhetünk például sósavval, salétromsavval, kénsavval, maleinsawal, fumársavval, citromsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsavval, ecetsavval, benzoesawal, borkősavval, glükonsavval, tej savval, glicinnel, almasavval, mukoasawal, glutaminsavval, izetionsawal, foszforsavval, aszkorbinsawal vagy szulfámsavval. Különösen előnyös savak a sósav, maleinsav és fumársav. Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiak:
1-[2-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (3. sz. vegyület)
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (4. sz. vegyület)
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-
-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (8. sz. vegyület)
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-
-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (9. sz. vegyület) • · ·
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (15. sz. ve- gyület)
1-[3-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-propil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (18. sz. vegyület)
6-Metoxi-1- [4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (25. sz. vegyület)
1-[4-(4-(1-naftil)-piperazin-l-il)-butil] -2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-on (30. sz. vegyület).
Mint ahogy azt az előzőekben említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek érdekes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, aktivitást mutatnak a központi idegrendszer szerotonerg receptorain, különösen az 5-HT1a és 5-HT2 receptorokon. Ezért az új vegyületek kereskedelmi szempontból hasznosak az olyan rendellenességek megelőzésében és kezelésében, amelyekben az előzőekben említett 5-HT1A és 5-HT2 receptorok módosított funkcionalitása szerepel.
A találmány tárgyához tartozó vegyületek biokémiai és farmakológiai sajátosságait az 5-HT1a és 5-HT2 receptorokra vonatkozó affinitásukat értékelve vizsgáltuk és hatékonyságukat az alábbiakban állapítottuk meg:
a) az 5-HT1a receptorok stimulálásának köszönhető jól ismert viselkedési szindróma kialakulásában
b) Az 5-HT2 receptorokkal stimulált quipazin által indukált viselkedési szindróma antagonizmusának értékelése .
Receptor kötési vizsgálatok
A tesztvegyületek affinitásának meghatározására 5-HT1A és 5-HT2 receptorokon végeztünk receptorkötési vizsgálatokat .
5~HTjA receptor
- Szövettenyészet előállítása
Patkányokat (hímnemű Spraque Dawley, 200-250 g-os) alkalmaztunk a vizsgálatokhoz. Ezeknek az állatoknak a Hippocampusait homogenizáltuk 10 térfogatrész jéghideg TRIS-pufferben (pH = 7,4). A homogenizátumot ugyanebben a pufferben hígítottuk 1:400 tömeg/térfogat arányban, így egy 200 μg/ml végső protein-koncentrációt kaptunk, amelyet szűrtünk és használat előtt 10 percen át 37°c-on inkubáltunk.
- Kötésvizsgálat
Kiszorítási vizsgálatokat végeztünk 980 μΐ homogenizátum inkubálásával 10 μΐ [3H]-8-OH-DPAT (1,0-1,5 nM) és 10 μΐ tesztpufferben oldott különböző koncentrációjú tesztvegyület jelenlétében, 15 percen át 30°C-on (végső térfogat: 1 ml).
Nemspecifikus kötést határoztunk meg 10 μΐ 5-HT (100 μΜ) jelenlétében. A [3H]-8-OH-DPAT elválasztását a receptorokhoz való kötődéstől ennek felszabadításában szűrési technikával (WHATMAN-féle GF/B szűrők) végeztük. A jelenlévő radio-aktivitást folyadék-szcintillációs spektrometriával számláltuk.
- Adat analízis
A vegyületekre vonatkozó affinitási értékeket (Ki) az negykötési hely modell alapján kaptuk nemlineáris, legkisebb négyzetek elvén működő regressziós analízissel. Az értékeket a radioligandumoknak a receptorokhoz való kötődése alapján korrigáltuk a következő egyenlet szerint:
Ki = IC5Q/(1+[CJ/KD, ebben [C] és KD felhasznált radioligandumok ([3H]-8-OH-DPAT) koncentrációját és disszociációs állandóját jelenti.
- 5-HT2 rceptor
A vizsgálatokhoz patkányokat (hím Spraque Dawley, 200-250 g-os) használtunk. Az agykérget 10 térfogatrész jéghideg 0,32 Mólos szacharózban homogenizáltuk. A homogenizátum centrifugálása után (1000 fordulat 10 percen át) a felülúszót újra centrifugáltuk (48000 fordulat 15 percen át). A képződött pelletet 10 térfogatrész 50 mMólos (pH = 7,4) TRIS pufferben újra szuszpendáltuk, 10 percig 37°C-on inkubáltuk és újra centrifugáltuk 48000 fordulat 15 percen át) . A maradékot ezután 10 térfogatrész 50 mmól-os TRIS pufferben (pH = 7,4) űjraszuszpendáltuk.
• · « * · » · • ·»·« · · 4 • « ·· · · ···«
- Kötésvizsqálat
A szövettenyészetet 50 mM TRIS pufferben (pH = 7,4) 1:100 tömeg/térfogat arányban hígítottuk, így végső proteinkoncentrációként 200 μg/ml értéket kaptunk. A kiszorítási kísérleteket 980 μΐ homogenizátumnak 10 μΐ [2H]-Ketánszerin (0,5-1,0 nM) és a vizsgálati pufferben (10 μΐ) oldott tesztvegyületek különböző koncentrációi jelenlétében történő inkubálásával végeztük, 37°C-on 10 percen át (végső térfogat: 1 ml) .
Nemspecifikus kötést határoztunk meg 10 μΐ Methisergide (100 μΜ) jelenlétében. A receptorhoz való kötésből felszabadult [3H]-Ketánszerin elválasztását szűrési technikával (Whatman-féle GF/B szűrők) végeztük. A jelenlévő radioaktivitást folyadék szcintillációs spektrometriával számoltuk.
- Adatanalízis
A vegyületekre vonatkozó affinitási értékeket (Ki) az «egykötésű hely modellen alapuló nemlineáris legkisebb négyzet elvén számított regressziós analízissel kaptuk. Ezeket az értékeket a receptorokon lévő radioligandum leszorítása alapján korrigáltuk a következő egyenlet szerint:
Ki = IC50/(l+[C]/KD), ahol [C] és KD az alkalmazott [3H]-Ketánszerin radioligandum koncentrációját és disszociációs állandóját jelenti.
A találmány szerinti vegyületek közül néhánynak az
5-HT1A és az 5-HT2 receptorokra vonatkozó affinitási eredményeit a következő, 1. sz. táblázatban adjuk meg.
1. Táblázat 5_HT1A θΞ 5-ht2 receptorokra vonatkozó affinitás
Vegyület Ki (nM)
sorszáma 5-HTia 5-HT2
1. 13 36
3 . 50 133
4 . 74 1,4
8. 53 9,5
9. 23 14
10. 5 30
15 . 80 20
17 . 30 8
18. 25 4
22. 15 15
24. 12 65
25. 100 25
30. 10 7
Állatkísérletek
Viselkedési szindróma
Az 5-HT1A receptorok stimulálására vonatkozó szindróma, amelyet Goodwin és Green írt le (1985) bágyadtságból, a mellső végtagokkal való tapogatódzásból és a hátsó végtagok összhang nélküli mozgatásából tevődik össze. A kontroll ál» ·
- 22 latok ezt a viselkedést nem mutatják. A teszt a vegyület bejuttatásából és az előzőekben említett tüneteknek a bejuttatástól számított 50 percen belüli regisztrálásából áll. Az eredményeket patkányonként az említett tünetszám összegezésével fejeztük ki (2. táblázat).
2. Táblázat
Az 5-HT|A vonatkozású tünetek elemzése
Vegyület száma Dózis mg/kg/ip Teljes ' tünetszám
Kontroll - 0
1. 8 7,3 + 0,9
3 . 16 5,3 + 1,2
4. 8 0,8 + 0,5
16 3,3 ± 1,0
8. 8 3,0 ± 2,7
9 . 8 2,0 ± 0,6
10 . 8 3,0 + 0,4
17 . 8 1,5 + ,7
32 10,3 ± 2,9
18. 16 3,8 + 2,2
32 12,0 ± 3,2
22. 32 3,8 + 1,3
24. 8 4,3 ± 1,1
25 . 8 2,0 + 1,2
·*
Az értékek 4 patkányból származó eredmények átlagát jelentik ± szórásokkal kifejezve.
Quipazine-nal kiváltott fejrángási tünetek gátlása.
Az állat fejrángásai az 5-HT2 receptorok stimulálásától függenek (Goodwin and Green [1985]). A teszt a Quipazine-nal kezelt állatokon a tesztvegyület bejuttatásából és a 20 percen belüli fejrángások számának eredményéből áll (3. táblázat) .
3. Táblázat
A Quipazine-nal előidézett tünetek gátlására alkalmazott veyület dózisa (ID5q)
Vegyület ID50
száma MQ/kg/ip
1. 720
3 . 498
4. 250
8. 385
9 . 1720
10. 3300
17 . 178
18. 170
22. 8200
24. 102
25. 1420
• ···· »· ·· • · 4 · · • ···* ν«· * · · · · · ···· ♦ · · ·· ·· ·*·· a
- 24 A találmány tárgya továbbá hatóanyagként legalább egy előzőekben meghatározott (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóját egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható vivő-, hígító- vagy kötőanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény. Az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sóik a gyógyszer alkalmazás céljára a szokásos, szilárd, folyékony vagy spray formájú gyógyszerkészítményekbe vihetők be. A készítmények alkalmasak lehetnek például orális, rektális, parenterális bejuttatásra vagy nazális inhalációra. Előnyös készítményforma példájaként említjük meg a kapszulákat, tablettákat, bevont tablettákat, ampullákat, végbélkúpokat és nazális spray-ket.
A hatóanyagot a hagyományosan alkalmazott gyógyszerkészítményekbe kötő- vagy vivőanyagokkal juttathatjuk be, ilyenek például: talkum, gumiarábikum, laktóz, zselatin, magnézium-sztearát, gabonakeményítő, vizes vagy nemvizes vehikulumok, poli(vinil-pirrolidon), zsírsavak félszintetikus gliceridjei, benzalkonium-klorid, nátrium-foszfát, EDTA, poliszorbát-80.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag alkalmazgható sóik oldhatóságának növelése céljára felületaktív anyagok, nemionos felületaktív anyagok, így PEG 400, ciklodextrinek, metastabil polimorfok; inért abszorbensek, így bentonit, vihetők be a készítményekbe. További néhány módszernél, például entektikus keverékek és/vagy szilárd diszperziók előállításánál alkalmazható • ···· · · • · · · · · · · · · • · · ·· ·« ·*·· 4
- 25 mamiitól, szóróitól, szacharóz, borostyánkősav; fizikailag módosított készítmények előállításánál pedig vízoldékony polimerek, PVG, PEG 4000-20000, alkalmazhatók.
A készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állítjuk elő, úgy, hogy mindegyik dózisegység a hatóanyag egyszeri alkalmazásához szükséges dózisát tartalmazza. Az egyes dózisegységek hagyományos módon 0,01-100 mg, előnyösen 0,1-50 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A következő példák mutatják be a találmány szerinti néhány új vegyület előállítását és képessé teszik a szakembert a találmány szerinti megoldás teljes megértésére. Természtesen a találmány nem korlátozódik az alábbiakban megadott egyes példákra.
1. Intermedier előállítási példa
1-(6-Klór-hexil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
A fenti vegyületet a J. Hét. Chem. 18, 85. (1981) oldalán ismertetett eljárás szerint 1-(fenil-vinil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on és 1,6-diklór-hexán reakciójával állítottuk elő. A védőcsoportot a fenti eljárást követően savas hidrolízissel, sósavval távolítottuk el.
Op.: 80-84°C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(2-Klór-etil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
Op.: 146-148°C;
1-(3-Klór-propil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
Op.: 113-115°C
- 26 1-(4-Klór-butil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
Op.: 80-81°C.
2. Intermedier előállítási példa
1-(g-Fenil-vinil)-3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
A fenti vegyületet a J. Hét. Chem. .18, 85. (1981) oldalán ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, az analóg vegyületek az 1-es helyzetben metil-, etil-, allil- és izopropilcsoportot tartalmaznak. A címszerinti vegyületet l-(ct-fenil-vinil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on és 1-bróm-hexán reakciójával kaptuk. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel.
3. Intermedier előállítási példa l-n-Hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on
A fenti vegyületet a J. Hét. Chem. 18, 85. (1981) oldalán ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, az analóg vegyületek a 3-as helyzetben metil-, etil-, allil- és izopropilcsoportot tartalmaznak. A címszerinti vegyületet l-(a-fenil-vinil)- 3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on-ból sósavval, savas hidrolízissel kaptuk. A vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel.
4. Intermedier előállítási példa
1-(4-Klór-butil)-3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on * ·· ·♦ ·« «« · • · · ♦ « · · • ·»·· · · · • · ·· · « · · ·· ··« ·· ·« ·«·« ·
- 27 A fenti vegyületet a J. Hét. Chem. 18, 85. (1981) oldalán leírtak szerint állítottuk elő 3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on és 1,4-diklór-bután reakciójával.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbiakat:
1-(4-Klór-butil)-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,
1-(4-Klór-butil)-3-izopropil-2, 3-dihidro-lH-benzimidazol- 2 -on,
1-(4-Klór-butil)-3-allil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2~on,
1-(6-Klór-hexil)-3-etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on.
A fenti vegyületek mindegyikét további tisztítás nélkül használtuk fel.
5. Intermedier előállítási példa
N-(2-Amino-4-metoxi-fenil)-etil-karbamát g N-(2-nitro-4-metoxi-fenil)-etil-karbamát (4-metoxi-2-nitro-anilin és etil-klór-formiát reakciójával piridinben, 4 órás reflux során kapott vegyület, op.: 56-59°C)
150 ml vízmentes alkohollal készült oldatát szobahőfokon és légköri nyomáson 0,2 g 10 %-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében hidrogéneztük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort celit szűrőn át kiszűrtük és az alkoholos oldatot bepároltuk. A kívánt vegyületet (3,8 g) szilárd anyag formájában nyertük, op.: 74-76°C.
6. Intermedier előállítási példa
5-Metoxi-2,3-dihldro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-etil-kar- boxilát • *
- 28 0,5 g N-(2-Amino-4-metoxi-fenil)-etil-karbamát és
0,4 ml trietil-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 0,32 ml triklór-metil-klór-formiát 5 ml diklór-metánnal készült oldatáhz csepegtettük keverés közben 5°C-on. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet hagytuk szobahőfokra felmelegedni és a keverést további egy órán át folytattuk. Ezután vizet adtunk hozzá, majd a terméket diklór-metánnal extraháltuk. Az oldószer lepárlása után a szilárd bepárlási maradékot dietil-éterrel történő mosással tisztítottuk, így 0,2 g kívánt terméket kaptunk, amelynek olvadáspontja 176-178°C.
7. Intermedier előállítási példa
5-Metoxi-3 -(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-etil-karboxilát
0,38 g 80 %-os nátrium-hidrid 45 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 3 g 5-metoxi-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-etil-karboxilátot adtunk apránként. Ezután a reakcióelegyet szobahőfokon kevertettük egy órán át, majd 1,1 ml 1,2-dibróm-etán 6 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adtuk hozzá. A keverést további 12 órán át folytattuk szobahőfokon. Ezt követően vizet adtunk a reakcióelegyhez, majd a terméket szűréssel összegyűjtöttük. A szilárd nyersterméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítottuk; eluensként 98:2:0,2 arányú metilén-klorid/metanol és 32 %-os ammónium-hidroxid elegyét alkalmaztuk, igy 1,0 g kívánt terméket kaptunk, op.: 118-120°C.
• ί · R· ·· ·4♦ • « · * « · « • ·«··a · · • · ·· · · 4 · ·· ··· ·« ·· *Μ«·
1,4-Dibróm-butánból kiindulva hasonló eljárással
5-metoxi-3-(4-bróm-butil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-etil-karboxilátot állítottunk elő.
8. Intermedier előállítási példa
1-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-hexahidro-1,4-diazepin
i) Trisz(3-trifluor-metil-fenil)-bizmut
3,1 ml 3-(Trifluor-metil)-bróm-benzol 100 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatát 60 perc alatt óvatosan 0,6 g magnézium 5 ml ugyanazon oldószerrel készült szuszpenziójához adtuk, amelyhez előzőleg egy kis jódkristályt adtunk. A grignard reagens képződését helyi melegítéssel indukáltuk, majd mihelyt a reakció beindult, további 60 percen át folytattuk a refluxáltatást.
Ezután a reakcióelegyet 0°C-ra hűtöttük, de előzőleg
3,5 g száraz bizmut-trikloridot adtunk hozzá apránként, majd a refluxáltatást és a kevertetést további 3 órán át folytattuk. Víz hozzáadása után a képződődött trisz(3-/trifluor-metil/-fenil)-bizmut intermedier vegyületet etil-acetáttal extraháltuk. Szárítás után az oldószert vákuumban bepároltuk, 3,9 g kívánt vegyületet kaptunk olaj formájában. A vegyület további tisztítását oszlopkromatográfiával, szilikagélen végeztük, eluensként hexán/etil-acetát 95:5 arányú elegyét használtuk.
2,46 g sárga olajat kaptunk termékként.
MS (C.I.): [M+H]+ 645, 625, 498, 353 m/z.
* 9« «4· • · · ♦ 9 · · * · i 44# T · * · 44 » 414«· • «4 4 44 4 »4 4« ii) 1-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperidin-4-on
3,0 g piperidin-4-on monohidroklorid monohidrátot 15 ml vízben oldottunk és 8 ml 10 %-os nátrium-hidroxidot adtunk hozzá. A szabad bázist 150 ml diklór-metánnal négyszer extraháltuk. A rétegek elválasztása után a szerves részt magnézium-szulfáttal szárítottuk.
Egy másik edényben 6 g trisz(3-/trifluor-metil-fenil)-bizmutot 70 ml vízmentes diklór-metánban oldottunk és 1,55 g rézacetátot adtunk hozzá. Az előzőleg kapott piperidin-4-on oldatát ezután szobahőfokon, keverés közben, nitrogén atmoszférában a reakcióelegyhez csepegtettük. Eközben a reakcióelegy színe először világoskék színűvé, majd szürkévé vált. A kevertetést további két napon át folytattuk, majd vizet adtunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, a szerves réteget elválasztottuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd vákuumban szárazra pároltuk. Szilikagélen történő kromatográfiás tisztítás után - eluensként hexán/etil-acetát 80:20 arányú elegyét használtuk - 1,26 g kívánt vegyületet kaptunk.
MS (C.I.): [M+H]+ 244, 224 m/z.
iii) 1-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-hexahidro-1,4-diazepin-5-on
0,4 g 1-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperidin-4
-ont 2,5 ml jégecet és 1,5 ml tömény kénsav ele31 gyében oldottunk.. A reakcióelegyet 0°C-ra hűtöttük és 118 mg nátrium-azidot adtunk hozzá részletekben 8 óra alatt. A kevertetést éjszakán át folytattuk és szilárd nátrium-hidroxid pasztillát adtunk hozzá külső hűtés közben a pH érték 8-10 értékre történő beállásáig. Kevés mennyiségű vizet is adtunk az elegyhez. A kívánt vegyületet kloroformmal extraháltuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk és az oldószert lepároltuk, maradékul 0,36 g fehér, szilárd anyagot kaptunk, melynek olvadáspontja 114-115°C.
MS (C.I.): [M+H]+ 259, 239 m/z.
i i i i) 1-(3--/Trifluor-metil/-fenil)-hexahidro-1,4-diazepin
0,36 g 1-(3-/trifluor-metil/-fenil)-hexahidro-1,4-diazepin-5-on vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0,11 g ugyanazon 10 ml oldószerrel készült szuszpenziójához csepegtettük szoahőfokon, keverés közben. A kevertetést további 3 órán át szobahőfokon folytattuk, majd 4 órán át refluxáltattuk az elegyet. Hűtés után óvatosan vizet adtunk hozzá, és a reakcióelegyet szűrtük; az oldószert vákuumban bepároltuk és a vegyületet oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. 0,11 g olaj szerű terméket kaptunk.
MS (C.I.): [M+H]+ 245, 225 m/z.
• · ··· 4 ·9 • ♦ 4 · 4 4·*«· *·· «4 44 «·««4
9. Intermedier előállítási példa (7-Metoxi-l-naftil)-piperazint a J. Med. Chem. 32, 1921-26. oldalán (1989) leírt módszer szerint állítottunk elő.
1. példa
1-[4-/4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il/-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (1. sz. vegyület) g 1-(4-klór-butil)-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-
-on, 2,3 g 1-(2-metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid, 1,88 g nátrium-karbonát és 0,01 g kálium-jodid 100 ml absz. etanollal készült elegyét 18 órán át refluxáltattuk. A szervetlen sók kiszűrése után az oldatot bepároltuk, a bepárlási maradékot híg sósavban oldottuk és etil-acetáttal mostuk. A vizes fázist 30 %-os nátrium-hidroxiddal erősen lúgosítottuk és a terméket, amely kivált a vizes részből, etil-acetáttal extraháltuk. A szerves rész szárítása után az oldatot bepároltuk vákuumban; termékként fehér szilárd anyagot kaptunk, amelyet dietil-éterrel kezeltünk, szűrtük és izopropanolból átkristályosítottunk, így 2,1 g kívánt vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 160-161°C.
Analízis C22H28N4°2 összegképlet:
talált % C: 69,00, H: 7,44, N: 14,15;
számított % C: 69,45, H: 7,42, N: 14,73.
4H-NMR (CDC13) 9,82 (s, 1H), 7,1-6,7 (8H), 3,9
3,84 (s, 3H), 3,1-2,9 (4H), 2,8-2,5 (4H) , 2,45
1,9-1,4 (4H).
• te**· ·· ·· te te* · * te te · • - *·· ♦ · te • · · te · · *te·· ··« te* ·· ···· ·
- 33 Az előzőekben ismertetett eljárás szerint végezve a kísérleteket, a megfelelő benzimidazol-2-on-származékból és aril-piperazinból az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
1-[4-(3-(3-klór-fenil)-piperazin-1-il)-propil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (2. sz. vegyűlet) Dihidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 165-170°C
Analízis c20h23c4n4°*2HC1 összegképlet:
talált % C: 53,48, H: 5,71, N: 12,39,
számított % C: 54,13, H: 5,68, N: 12,62.
4H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,09 (b, 1H), 10,81 (s
7,3-6,7 (8H), 4,71 (s, 1H + HDO) , 3,94 (t, 2H) , 4,
(10H), 2,26 (m, 2H).
1-[2-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (3. sz. vegyület)
Dihidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 230-231°C
Analízis C2OH21F3N4°‘HC1 összegképlet:
talált % C: 56,37, H: 5,20, N: 13,12,
számított % C: 56,27, H: 5,20, N: 13,13.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,09 (b, 1H) , 11,04 (s,
7,5-6,9 (8H), 4,36 (t, 2H) , 4,1-3,1 (10H)
·· ···
1-[4-(4-(3-klór-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (4. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 217-220°C.
Analízis C21H25C1N4°·2HC1 összegképlet:
talált % C: 54,87, H: 5,87, N: 12,34, számított % C: 55,09, H: 5,94, N: 12,24.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,01 (b, 1H), 10,92 (s, 1H),
7.3- 6,8 (8H), 4,42 (b, 1H), 4,0-3,8 (4H), 3,50 (d, 2H),
3.3- 3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H).
1-[2-(4-(3-klór-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (6. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 230-231°C.
Analízis C19H21C1N4°·2HC1 összegképlet:
talált % C: 53,39, H: 5, 64, N: 13 , 06,
számított % C: 53,10, H: 5, 39, N: 13 . 04.
1H-NMR (DMSO-dg) 11,10 (b, 2H) t 7 , 35 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H)
7,1-7,0 (4H), 6,97 (d, 1H) , 6, 87 (d, 1H) , 4, 32 (t, 2H) ,
4,1-3,0 (10H).
1-[2-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (7. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 241-242°C.
• 4 ·
• 44
- 35 Analízis c20H24N4°2'2HC1 összegképlet:
talált % C: 56,00, H: 6,24; N: 12,79,
számított % C: 56,47, H: 6,16, N: 13,17.
1H-NMR (DMSO- d6/CDCl3 5:2) 11,0 (b, 1H), 10,97 (s, 1H) ,
7,4-6,7 (9H), 4,35 (t, 2H), , 3,82 (s, 3H) , 4,0-2,9 (10H)
1- [4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3~dihidro-lH-benzimidazol-2-on (8. sz. vegyület) Op.: 114-115°C
Analízis
C22 H25F3N4° összegképlet:
talált % C: 62,99, H: 6, 18, N: 13,41,
számított % C: 63,15, H: 6, 02, N: 13,39.
1H-NMR (CDCI3) 10,16 (s, 1H) , 7, 34 (m, 1H), 7,2-7,0 (7H),
3,94 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,61 (t, 2H),
2,0-1,6 (4H).
1-[4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (9. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 215-216°C
Analízis
C23H27F3N4O-HC1 összegképlet:
talált % C: 59,19, H: 6,20, N: 12,14, számított %
C: 58,91,
H: 6,02, N: 11,95.
XH-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 10,81 (b, 1H) , 7,5-6,9 (8H),
3,90 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,1-3,0 (10H), 2,0-1,6 (4H).
1-[3-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-propil]-2,3
-dihidroxi-lH-benzimidazol-2-on (10. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 200-204°C
Analízis C21H26N4°2’2 HC1 összegképlet:
talált % C: 56,93, számított % C: 57,41, XH-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2)
7,3-6,9 (8H), 6,75 (s, 1H
H: 6,50, N: 12,57,
H: 6,42, N: 12,75.
11,12 (b, 1H), 10,87 (s, 1H)
HDO), 3,92 (t, 2H), 3,81 (s ,
3H) , 3,8-3,1 (10H), 2,19 (m, 2H) .
1-[4-(4-Fenil-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-on (11. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 255-259°C
Analízis C21H26N40’2 hcX összegképlet:
talált % C: 59,32, H: 6,69, N: 12,99, számított % C: 59,57, H: 6,67, N: 13,23.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,11 (b, 1H), 10,82 (s, 1H),
9,10 (s, 1H + HDO), 7,4-6,7 (9H), 4,0-3,1 (12H), 1,9-1,7 (4H) .
1-[6~(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (12. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 118-120°C
Analízis c24h29f3n4°‘hc4- összegképlet:
talált % C: 57,21, H: 6,28, N: 11,00, számított % C: 55,54, H: 6,44, N: 11,18.
4H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 10,89 (b, 1H), 10,76 (s, 1H),
7,6-6,9 (8H), 4,1-3,0 (12H), 2,0-1,2 (8H).
1-[5-(4-(3-/Tri fluor-metilZ-fenil)-piperazin-1-il)-hexil]-3~etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (13. sz.
vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 138-139°C
Analízis c26H33F3N4°‘Hc4· összegképlet:
talált %
C: 61,21,
H:
6,64,
N: 10,67, számított %
C: 61,11,
H:
6,71,
N: 10,96.
1H-NMR (CDCI3)
12,91 (b,
1H) ,
7,4-6,8 (8H) , 4,1-2,8 (14H) ,
1,33 (t, 3H),
2,2-1,2 (8H).
1-[4-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-3-allil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (14. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 201-204°C
Analízis
C25H32N4°2‘2 HC1 összegképlet:
talált %
C: 61,35, H: 7,09,
N: 11,18, számított %
C: 60,85,
H: 6,94,
N: 11,35.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2)
11,07 (b, 1H),
8,04 (s, 1H+HD0),
7,2-6,8 (8H), 5,90 (m, 1H)
5,2-5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H).
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (15. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 181-184°C
Analízis
C25H31F3N4°*HC1 összegképlet:
talált % C: 60,01, H: 6,51, N: 11, 24,
számított % C: 60,42, H: 6,49, N: 11, 27.
1H-NMR (CDCI3) 12,85 (b, 1H) , 7,4-6,9 (8H) , 4,7
3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (16. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 107-lll°C
Analízis
C27H37CIN4O·HC1 összegképlet:
talált % C: 64,57, H: 7,53, N: 11,10, számított % C: 64,15,
H: 7,58,
N: 11,08.
1H-NMR (CDCI3) 12,8 (b, 1H), 7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H),
2,3-1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (17. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 214-216°C
Analízis C22H27C1N4°’HC1 összegképlet:
talált % C: 60,88, H : 6,58, N: 12,86,
számított % C: 60,69, H : 6,48, N: 12,87.
1H-NMR (CDCI3) 12 ,84 (b, 1H) , 7,3-6,7 (8H) , 3,93 (t, 2H),
3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H).
1-[3-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-izopropil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (18. sz. ve gyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 160-162°C
Analízis
C21G23F3N4O·2 HC1 összegképlet:
talált % C: 52,84, H: 5, 29, N: 11,77,
számított % C: 52,84, H: 5 , 28, N: 11,74.
1H-NMR (DMSO- d6/CDCl3 5:2) 11,14 (b, 1H) , 10,87 (s
7,6-6,9 (8H), 6,64 (s, 1H + HDO), 3,93 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H) , 2,21 (m, 2) .
1-[4-(4-(2-Klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-di hidro-lH-benzimidazol-2-on (19. sz. vegyület)
Hidroklorid só (etanolból)
Op.: 247-250°C
Analízis c21h25c-ln4°‘hc1 összegképlet:
talált % C: 59,36, H: 6,34, N: 12,96,
számított % C: 59,86, H: 6,22, N: 13,30.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 10,81 (b, 1H) , 10,80 (s, 1H),
7,4-6,9 (8H), 3,86 (t, 2H) , 3,7-3,1 (10H) , 2,0-1,7 (4H).
1-[4-(4-(3-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-di-
hidro-lH-benzimidazol-2-on (20. sz. vegyület)
Hidroklorid só (etanolból)
Op.: 190-192°C
Analízis
C22H28N4°2'2 hc1 összegképlet
talált % C: 58,36, H: 6,69, N: 12,38,
számított % C: 58,28, H: 6,67, N: 12,36.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,05 (b, 1H), 10,80 (s, 1H),
7,3-7,0 (5H) , 6,6-6,4 (3H), 5,4 (s, 1H + HDO) , 3,74 (s, 3H) ,
4,0-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H).
1-[4-(2-(7-Metoxi-naft-l-il)-piperazin-l-il)-etil] - 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (22. sz. vegyület) Hidroklorid só (etanolból)
Op.: 240.242°C
Analízis *
• * · · • · • · · • · • · · ·
C24H26N4°2’HC1 összegképlet:
talált % C: 65,49, H: 6,31, N: 12,58,
számított % C: 65,67, H: 6,20, N: 12,76.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 10 , 97 (s, 1H), 10,63 (b, 1H) ,
7,9-7,0 (10H), 4,37 (t, 2H), 3,94 (s, 3H) , 4,1-3,2 (10H)
1-[4-(4-(5-Benzodioxán-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (29. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 186-188°C
Analízis C23H28N4°3'2 HC1 összegképlet:
talált % C: 56,96, H: 6,57, N: 11,83,
számított % C: 57,38, H: 6,28, N: 11,64.
XH-NMR (DMSO-d6) 10,93 (s, 1H) , 10,9 (b, 1H), 7,15 (m, 1H)
7,1-6,9 (3H), 6,76 (m, 1H) , 6, 6-6,5 (2H), 4,53 (s, 1H +
HDO) , 4,24 (s, 4H), 3,83 (t, 2H), 3,6-3,4 (4H), 3,3-3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H).
1-[4-(4-(1-Naftil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (30. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 26-267°C
Analízis c25h28n4°‘2 hc1 összegképlet:
talált % C: 63,66, H: 6,59, N: 11,99, számított %
C: 63,42, H: 6,39, N: 11,83.
1H-NMR (DMSO-dg) 10,86 (s, 1H), 10,51 (b, 1H) , 8, 12 (m,
7,89 (m, 1H), 7, 64 (d, 1H) , 7,6-7,5 (2H) , 7,42 (Ő, 1H) ,
7,2-7,0 (5H), 3, 89 (t, 2H), 3,7-3,2 (10H) , 2,0- 1,7 (4H)
1-[2-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-hexahidro-1H-1,4-diazepin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (31. sz. vegyület)
Hidroklorid só (etil-acetát—dietil-éter elegyéből)
Op.: 128-130°C
Analízis C21H23F3N4°’HCl összegképlet:
talált %
C: 55,81, H: 5,56,
N: 12,19, számított % C: 57,21, H: 5,49,
N: 12,71.
1H-NMR (CDClg) 12,77 (b, 1H)
9,86 (b, 1H), 7,5-6,8 (8H),
4,44 (b,2H), 4,2-2,0 (10H), 2,40 (m, 2H) .
1-[2-(4-Fenil-piperazin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-on (35. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanol-etanol elegyéből)
Op.: 236-234°C
Analízis C19H22N4°’HC1 összegképlet:
talált % 0:62,84, H: 6, 46, N: 15,43,
számított % C: 63,59, H: 6, 46, N: 15,61.
1H-NMR (DMSO-dg/CDClg 5:2) 11,0 (b, 1H) , 10,97 (s, 1H)
7,4-6,7 (9H), 4,34 (t, 2H) , 4,0- 3,1 (10H)
♦ • ··· »· ·· · • · « · * • · · · * · · » • ·
1-[3-(3-Fenll-imidazolidin-1-il)-butil]-2,3-dihidro
-lH-benzimidazol-2-on (36. sz. vegyület)
2. példa
6-Metoxi-1-[2-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (23. sz. vegyület)
0,6 g 5-metoxi-3-(2-bróm-etil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-etil-karboxilátot 60 ml etanol és 20 ml víz mentes dimetil-formamid elegyéhez adtunk 0,23 g nátrium-karbonát jelenlétében. A szuszpenzióhoz 0,33 ml 3-(trifluor-metil)-fenil-piperazint adtunk cseppenként szobahőfokon, keverés közben, majd a reakcióelegyet 14 órán át refluxáltattuk. Az oldószert vákuumban lepároltuk és a nyers bepárlási maradékot oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítottuk; eluensként metilén-diklorid/metanol/32 %-os ammónium-hidroxid 98:2:0,2 arányú elegyét használtuk. A cím szerinti vegyületet további tisztítás céljából 50 %-os vizes etanolból átkristályosítottuk. Termelés 0,1 g. A sósavas sót számított mennyiségű vizes sósav hozzáadásával, majd fagyasztva-szárítással nyertük.
Hidroklorid só (vízből) olvadáspontja: 208-210°C.
Analízis
C21H23F3N4O2*HC1 összegképlet:
talált %
C: 55,28,
H: 5,22,
N: 11,85, számított %
C: 55,21,
H: 5,29,
N: 12,26.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2)
11,09 (b, 1H), 10,75 (s, 1H), * «··· »· ·· · • · · ♦ ♦ * · • *··* · · t • · · · 4 · · · · · ··· ·· · ···· ·
7,5-6,8 (6H), 6,57 (m, 1H) , 4,31 (t, 2H) , 3,79 (s, 3H) ,
4,1-3,0 (10H).
Az előzőekben leírtak szerint állítottuk elő az aláb bi vegyületeket:
6-Metoxi-l-Γ4- (4-(2-metoxi-fenil) -pioerazin-1-il)- butil
-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (24. sz. vegyület)
Hidroklorid só (etanolból)
Op.: 163-165°C
Analízis
C23H30N4°3*HC1 összegképlet:
talált % C: 61,55, H: 6, 81, N: 12,70,
számított % C: 61,80, H: 6, 99, N: 12,53.
1H-NMR (DMSO-d 6/CDCl3 5:2) 10,96 (b, 1H) , 10,61 (s , 1H)
7,2-6,6 (6H), 6,53 (m, 1H), 3,81 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) ,
3,9-3,0 (12H), 1,9-1,6 (4H).
6-Metoxi-1- [4- (4- ( 3-/trifluor-inetil/-fenil) -piperazin-1-il)-butil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (25. sz. vegyület)
Hidroklorid só (etanolból)
Op.: 122-124°C
Analízis
C23H27F3N4O2-HC1 összegképlet:
talált % C: 56,79, H: 5,74, N: 11,38, számított % C: 56,97, H: 5,82, N: 11,55.
• · • · · · e · • ·· · 4H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,04 (b, 1H), 10,59 (s, 1H),
7,5-6,7 (6H), 6,53 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,1-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H).
10. Intermedier előállítási példa
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-nitro-5-klór-fenil)-1-piperazin-bután-amin
A vegyületet a Farmaco Ed. Sci 36, 359. oldalán (1981) leírt eljárás szerint 2,4-diklór-nitro-benzolból és 4-(2-metoxi-fenil)-1-piperazin-bután-aminból állítottuk elő. Op.: 227-229°C (sósavas só).
Hasonló módon álítottuk elő az alábbi vegyületeket:
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-nitro-4,5-diklór-fenil)-1-piperazin-bután-amin, olaj ;
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-nitro-5-metil-fenil)-1-piperazin-bután-amin-hidroklorid só; op.: 227°C;
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-nitro-fenil)-1-piperazin-bután-
- amin.
11. Intermedier előállítási példa
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-amino-5-klór-fenil)-1-piperazin-bután-amin
A vegyületet a Farmaco Ed. Sci. 36. 359. oldalán (1981) ismertetett eljárás szerint 4-(2-metoxi-fenil)-N-(2-nitro-5-klór-fenil)-1-piperazin-bután-amin redukciójával, katalitikus hidrogénezéssel állítottuk elő olaj formájában.
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
·*·· « · • · * «· · « ·' · ♦ • ·«·· ··· ♦ * · · · · ···· ··· ·· «* ··«· ·
4-(2-Metoxi-fenil)-N-(2-aino-5-metil-fenil)-1-piperazin-bután-amin, sósavas só, op.: 233-235°C;
4-(2-Metoxi-fenil)-N- (2-amino-4,5-diklór-fenil)-1-piperazin-bután-amin, olaj;
4-(2-Metoxi-fenil)-N- (2-amino-fenil)-1-piperazin-bután-amin.
12. Intermedier előállítási példa
N-(2-Nitro-fenil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-1-piperazin-propionamid
A vegyületet a 3-bróm-N-(2-nitro-fenil)-propionamid és 1-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin reakciójával a J. Med. Chem. 33, 2970. oldalán (1990) leírt eljárás szerint állítottuk elő, monohidroklorid só, op.: 185-188°C.
13. Intermedier előállítási példa
N-(2-Amino-fenil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-1-piperazin-propionamid
A vegyületet N-(2-nitro-fenil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-1-piperazin-propionamid 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezésével állítottuk elő a J. Med. Chem. 30, 13. oldalán (1987) ismertetett eljárás szerint. A monohidroklorid op-ja 194-196°C.
3. példa
N-[3-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-propionill -2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (21. sz. vegyület) g N-(2-amino-feni!)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-1- 47
-piperazin-propionamid és 2 ml trietil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült elegyét keverés közben 5°C-on 1 ml triklór-metil-klór-formiét 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldaához csepegtettük. Az adagolás befejezte után a reakcióelegyet hagytuk szobahőfokra felmelegedni, majd a keverést további egy órán át folytattuk szobahőfokon. Ezután vizet adtunk az elegyhez, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az oldószer lepárlása után a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiával, szilikagélen tisztítottuk, eluensként diklór-metán/metanol/ammónia 90:10:1 arányú elegyét alkalmaztuk. 1,8 g kívánt terméket kaptunk, a sósavas sót etanol—dietil-éter elegyéből nyertük. Sósavas só olvadáspontja 227-230°C.
Analízis C21H21F3N4°2‘HC1 összegképlet:
talált %
C: 54,65,
H: 4,76,
N:
12,10, számított %
C: 55,45,
H: 4,88,
N:
12,32.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2)
11,43 (s,
1H) ,
10,84 (b, 1H),
8,02 (m, 1H), 7,6-7,0 (7H)
4,1-3,2 (12H).
Az előzőekben leírtak szerint, megfelelő intermedierek alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
6-Klór-1-[4-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (26. sz. vegyület)
Hidroklorid só (dietil-éterből)
Op.: 206.209°C ··* «· « • ff·«· ··· «4
Analízis C22H27C1N4°2‘2 HC1 összegképlet:
talált % C: 54,11, számított % C: 54,16, 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 7,3-6,8 (8H), 3,81 (s, 3H)
H: 6,08, N: 10,82,
H: 5,99, N: 11,48.
10,98 (s, 1H) , 10,54 (b, 1H) ,
4,0-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H) .
5,6-Diklór-l-[4-(4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)
-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (27. sz. vegyület)
Hidroklorid só (dietil-éterbol
Op.: 157-160°C
Analízis ^22^26^^2^4^^2'2 HC3- összegképlet:
talált % 0:50,19, H: 5,60, N: 10,52
számított % C: 50,59, H: 5,40, N: 10,73.
1H-NMR (DMS0-d6/CDCl3 5 :2) 11, .16 (s, 1H) , 10,75 (b,
7,42 (s, 1H), 7,13 (s, 1H) , 7, ,2-6,7 (5H) , 3,82 ι [s,
4,0-3,0 (12H), 2,1-1,6 (4H).
6-Metil-l- [4- (4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-butil] -2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (28. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 210-213°C
Analízis c23h30n4°2‘2 összegképlet:
talált % C: 59,53, H: 7,19, N: 11,68, számított %
C: 59,10,
H: 6,90,
N: 11,99.
• *«·· ·*· ·· · ·» · 4 * * 9 • « 444 4 4« · · 4 4 · 4444 ··« “· 4« 4444 4
- 49 ÍH-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 10,98 (b, 1H), 10,66 (s, 1H),
7,08 (b, 1H), 7,1-6,7 (7H), 3,82 (s, 3H), 3,9-3,0 (12H),
2,35 (s, 3H), 2,1-1,7 (4H).
1-[4-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (1. sz. vegyület)
Op.: 159-161°C
Analízis
C22 h28n4°2 összegképlet:
talált % C: 69,30, H: 7,50, N: 14,50,
számított % C: 69,45, H: 7,42 N: 14,73.
1H-NMR (CDC13) 9, 82 (s, 1H) , 7, 1-6,7 (8H) , 3,93 (t, 2H)
3,84 (s, 3H), 3,1 -2,9 (4H), 2,8 -2,5 (4H) , 2,45 (t, 2H) ,
1,9-1,4 (4H).
14. Intermedier előállítási példa
1-(4-Klór-butil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin
A terméket a J. Org. Chem. 24, 764. (1985) oldalán is mertetett eljárás szerint állítottuk elő 1-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazinból l-klór-4-bróm-bután reakciójával. A terméket tisztítás nélkül használtuk fel.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
1-(6-Klór-hexil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin,
1-(4-Klór-butil)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazin,
1-(4-Klór-butil)-4-(3-klór-fenil)-piperazin.
• ···· V· «4* ·· · · 4· · • · ···· a · _· · · * 4 4444» ··· «4 44 4444·
4. példa
1-[4-(4-(3-klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (17. sz. vegyület) g 80 %-os nátrium-hidrid 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 5 g 1-metil-benzimidazol-2-ont adagoltunk részletekben. Egy órán át, szobahőfokon történő keverés után 6 g 4-(3-klór-fenil)-1-(klór-butil)-piperazin 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adtuk hozzá. A reakciót 10 órán át 60°C-on hagytuk lejátszódni, majd hűtés után vizet adtunk hozzá, és a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan szilikagélen, eluensként diklór-metán/metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazva, tisztítottuk, így 5 g kívánt terméket kaptunk.
A sósavas só (izopropanolból) olvadáspontja 213-216°C. Analízis C22H27C3-N4°‘Hc3- összegképlet:
talált % C: 60,65, H: 6,53, N: 12,34,
számított % C: 60, 69, H: 6,48, N: 12,87.
^-H-NMR (CDC13) 12,84 (b, 1H) , 7,3-6,7 (8H) , 3,93 (t, 2H)
3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H) .
Hasonló módon kaptuk az alábbi vegyületeket:
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (9. sz. vegyület)
Sósavas só (izopropanolból)
Op.: 215-216°C • · ·
- 51 Analízis
C23H27F3N4O-HCl· összegképlet:
talált % C: 58,74, H: 6,08, N: 12,03,
számított % C: 58,91, H: 6,02, N: 11,95.
1H-NMR (DMSO- d6/CDCl3 5:2) 10,81 (b, 1H) , 7,5-6,9 (8H), 3,90
(t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,1 -3,0 (10H) , 2,0 -1,6 (4H).
1-[6-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-hexil]-3-etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (13. sz.
vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 136-139°C
Analízis C26H33F3N4°'HC1 összegképlet:
talált % számított % 1H-NMR (CDCI3)
C: 60,89, H: 6,51, N: 11,03,
C: 61,11, H: 6,71, N: 10,96.
12,91 (b, 1H) , 7,4-6,8 (8H) , 4,1-2,8 (14H)
1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H).
1-[4-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3
-allil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (14. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 201-204°C
Analízis
C25H32N4°2‘2 HC1 összegképlet:
talált % C: 60,50, H: 6, 59, N: 11,53,
számított % C: 60,85, H: 6, 94, N: 11,35.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,07 (b.
1H), 8,04 (s, 1H +
HDO), 7,2-6,8 (8H), 5,90 (m, 1H), 5,2-5,0 (2H), 4,48 (d,
2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H) .
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)
-butil]-3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (15.
sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 181-184°C.
Analízis c25h31f3n4°’hc8- összegképlet:
talált %
C: 60,00,
H:
6,69,
N: 11,01, számított %
C: 60,42,
H:
6,49,
N: 11,27.
1H-NMR (CDC13)
12,85 (b,
1H) ,
7,4-6,9 (8H), 4,7 (m, 1H),
3,92 (t, 2H),
4,0-2,8 (10H),
2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-n-hexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (16.
sz.
vegyület)
Op.: 107-lll°C
Analízis C27H37CFN4°*HC1 összegképletre:
talált % C : 63, 87, H: 7,37, N:
számított % C: 64, 15, H: 7,58, N:
1H-NMR (CDCI3) 12,80 (b, 1H), 7,2-6,5 (8H)
11,27,
11,08.
3,9-2,7 (14H), /
2,3-1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
15. Intermedier előállítási példa
1-(4-Amino-butil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin g lítium-alumínium-hidridet 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldottunk. 5,4 g 4-[4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il]-butironitrilt 30 ml ugyanazon oldószerben oldottunk, az oldatot a redukáló ágens szuszpenziójához csepegetettük keverés közben 5°C-on, hűtés közben. Végül a hőmérsékletet hagytuk szobahőfokra emelkedni és a szuszpenziót egy éjszakán át kevertettük. A reakcióban képződött komplex megbontásához szükséges mennyiségű vizet adtunk az elegyhez. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolitottuk és a szerves oldatot vákuumban szárazra pároltuk. A terméket oszlopkromatográfiásan 60 Merek szilikagél tölteten eluensként metilén-klorid/metanol/32 % ammónium-hidroxid 80:20:2 arányú elegyét használva tisztítottuk, 2,3 g terméket kaptunk, színtelen olaj formájában.
Hasonló módon állítható elő olaj formában az
1-(2-amino-etil)-4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin.
5. példa
N-[2-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-etil]-2-OXO-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboxamid (32. sz. vegyület) g 1-(klór-karbonil)-benzimidazol-2-on (előállítását ld. az EP 309423 sz. bejelentésben) és 3,2 g 4- (3-/trifluor54
-metil/-fenil)-1-(2-amino-etil)-piperazin és 1,57 g nátrium-karbonát 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 4 órán át 100°C-on kevertettük. A reakcióelegyet ezután hűtöttük, vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk.
Az oldószer eltávolítása után a szilárd bepárlási maradékot a megfelelő sósavas sóvá alakítottuk a bázis izopropanolos oldatához történő száraz sósavgáz bevezetésével, 1,3 g kí-
vánt vegyietet kaptunk, a hidroklorid só (izopropanolból)
olvadáspontja 230-233°C.
Analízis
C21H22F3N5°2’HC1 összegképlet:
talált % C: 53,51, H: 4,92, N: 14,99,
számított % C: 53,68, H: 4,93, N: 14,90.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) i 11,60 (s, 1H) , 10,80 (b, 1H),
9,01 (t, 1H), 8,00 (m, 1H) i, 7,5-6,6 (7H), , 4,0-2,8 (12H).
Hasonló módon állítható elő:
N- [2 - (4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil] -2-OXO-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-1-karboxamid (33. sz. vegyület) 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,57 (s, 1H), 11,09 (b, 1H),
8,83 (t, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,6-7,0 (7H), 4,1-3,0 (12H),
2,1-1,6 (4H).
Hasonló módon, 3-metil-l-(klór-karbonil)-benzimidazol-2-on vegyületből az EP 309 423 sz. bejelentésben leírtak szerint állítjuk elő az alábbi vegyületet:
···· ♦ · ·· · • · · · · • · · · · · · • · · · · ···· «· *· ··»· ·
Ν-[2-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-etil]-2-oxo-3-metii-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-l-karboxamid (34. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 214-215°C
Analízis C22H24F3N5°2*HC1 összegképlet:
talált % C: 54,40 H: 5,25, N: 14, 39,
számított % C: 54,60, H: 5,21, N: 14, 47.
1H-NMR (DMSO-d6) 10,72 (b, 1H), 8,96 (t, 1H) , 8,04 (d, 1H)
7,47 (m, 1H), 7, 4-7,1 (6H) , 3,41 (s, 3H) , 4, 1-3,1 (12H) .
6. példa
1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il-butil]- 3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (15. s z. vegyület) g 1-[4-(4-(3-/Trifluor-metil/~fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ont 0,24 g porított kálium-hidroxid 85 %-os dimetil-formamidos szuszpenziójához adagoltunk, részletekben, szobahőfokon történő keverés közben. Az adagolást 10 perc alatt fejeztük be és az így nyert elegyet ugyanezen a hőfokon egy órán át kevertettük. Ezután 0,27 ml izopropil-bromidot adtunk hozzá és 5 órán át 40°C-on melegítettük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntöttük és a terméket etil-acetáttal extraháltuk.
Az oldószer szárazra párlása után a kívánt terméket szilárd anyag formájában nyertük. Etil-acetátos oldatban
sósavas sóképzéssel tisztítottuk.
Hidroklorid só olvadáspontja 181-184°C
Analízis c25H31F3N4°'HcF összegképlet:
talált % C: 60,31, H: 6,48, N: 11,20,
számított % C: 60,42, H: 6,49, N: 11,27.
1H-NMR (CDC13) 12,85 (b, 1H) , 7,4-6,9 (8H) , 4,70 (m, 1H) ,
3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H) , 1,53 (d, 6H) .
Analóg módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
1-[6-(4-(3-/Trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-hexil]-3-etil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (13. s z. vegyült)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 138-139°C
Analízis C26H33F3N4°’HC1 összegképlet:
talált % C: 61, 32, H: 6,70, N: 10,91,
számított % C: 61, 11, H: 6,71, N: 10,96.
'H-NMR (CDCI3) 12,91 (b, 1H), 7,4-6,8 (8H), 4,1-2,8 (14H)
1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H).
1-[4-(4-(2-Metoxi-fenil)-piperazin-l-il)-butil] -3-allil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (14. sz. vegyület) Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 201-204°C
Analízis • · · *
C25H32N4°2'2 HC1 összegképletre:
talált % C: 60,93, H: 7,01, N: 11,24,
számított % C: 60,85, : 6,94, N: 11,35.
1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3 5:2) 11,07 (b, 1H), 8,04 (S , 1H +
HDO), 7,2-6, 8 (8H), 5,9 (m, 1H), 5,2 -5,0 (2H), 4,48 (d, 2H) ,
3,92 (t, 2H) , 3, 82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H) , 2,0-1,7 (4H)
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-nhexil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (16. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 108-lll°C
Analízis
C27H37CIN4O·HC1 összegképlet: talált % C: 64,31, H:
számított % C: 64,15, H: 1H-NMR (CDCI3) 12,80 (b, 1H), 2,3-1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).
7,56, N: 11,12,
7,58, N: 11,08.
7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H),
1-[4-(4-(3-Klór-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-3-me til-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on (17. sz. vegyület)
Hidroklorid só (izopropanolból)
Op.: 214-216°C
Analízis c22h27c1n4°’hc1 összegképlet:
talált %
C; 60,51, H: 6,53,
N: 12,81, számított % C: 60,69,
H: 6,48,
N: 12,87.
^H-NMR (CDCI3) 12,84 (b, 1H)
7,3-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H),
3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H).
• · · ·
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket az aláb bi, oltalmi kört nem korlátozó példákkal mutatjuk be:
. példa
Tabletták
hatóanyag 10 mg
laktóz 187 mg
gabonakeményítő 5 0 mg
magnézium-sztearát 3 mg
Elkészítési mód: a hatóanyagot, laktózt és gabonakeményítőt összekeverjük és vízzel homogénen megnedvesítjük. A nedves massza szűrése és tálcán történő szárítása után a keveréket ismét átszitáljuk és hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. Ezután az elegyet egyenként 250 mg súlyú tablettákká préseljük. A tabletták egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
8. példa
Kapszulák
hatóanyag 10 mg
laktóz 188 mg
magnézium-sztearát 2 mg
Elkészítési mód: a hatóanyagot összekeverjük a kiegészítő anyagokkal és a keveréket átszitáljuk és megfelelő módon homoganizáljuk. A képződött keveréket kemény zsela• · ·· · · ···· • ·· ·· ·· ···· ·
- 59 tin kapszulákba töltjük (200 ml per kapszula); minden kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
9. példa
Ampullák
- hatóanyag 2 mg
- nátrium-klorid 9 mg
Elkészítés módja: hatóanyagot és nátrium-kloridot injekcióhoz szükséges, megfelelő mennyiségű vízben oldunk. Az így kapott oldatot szűrjük és steril körülmények között ampullákba töltjük.
10. példa
Kúpok
- hatóanyag 25 mg
- zsírsavak félszintetikus gliceridjei 1175 mg
Elkészítési mód: a zsírsavak félszintetikus gliceridjeit megolvasztjuk és a hatóanyagot keverés közben homogenizálva az olvadékhoz adjuk. Hűtés után a masszát megfelelő hőmérsékleten egyenként 1200 mg súlyú kúp kialakításához megfelelő formákba öntjük. A kúpok egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmaznak.
11. példa
Nazális spray hatóanyag benzalkonium-klorid nátrium-klorid
EDTA nátrium-foszfát (puffer, poliszorbát 80 kétszer desztillált víz
80 mg
0,1 mg
8 mg
1 mg
pH = 6,5) 10 mg
10 mg
kiegészítve 2 ml-re
Elkészítési mód: a komponenseket egyenként, egymás után adjuk a megfelelő térfogatú kétszer desztillált vízhez keverés közben teljes oldódásig a következő komponens adagolása előtt. A térfogatot megfelelően kiegészítve az oldatot sterilizáló szűrőn átszűrjük, majd megfelelő flakonokba töltjük és dózis adagolásra alkalmas módon lezárjuk.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    - 61 1. (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, azzal j ellemezve , hogy a képletben R]_ és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogén-, halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos acil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, hidroxil-, nitrocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, (1-6 szénatomos acil)-amino-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált karbamoilcsoport, ciano-(1-6 szénatomos alkil)-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben mono- vagy diszubsztituált amino-szulfonil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált amino-szulfonil-amino-csoport vagy amino-szulfonil-amino-csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport ;
    A jelentése -CO- vagy -CONH- képletű csoport vagy kötést jelent;
    B jelentése egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen 2-6 szénatoinos szénhidrogénlánc;
    m és n értéke egymástól függetlenül 1, 2 vagy 3;
    R4 jelentése egy vagy több halogénatommal, trifluor-metil-, ciano-, 1-3 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenil-, naftil- vagy benzodioxanilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sói, azzal jellemezve, hogy a képletben
    A kötést jelent,
    B jelentése egyenesláncú, telített, 2-4 szénatomos alkiléncsoport, m és n értéke 2,
    R4 jelentése klóratom, metoxi- és trifluor-metil-csoport szubsztituensek közül választott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy savaddíciós sója, azzal jellemezve, hogy a vegyület
    1-[2-(4-/3-(trifluor-metil)-fenil/-piperazin-l-il)-etil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,
    1-[4-(4-(3-klór-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,
    1-[4-(4-(4-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,
    1-[4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-l-il)-butil]- • ··w· ·· ··· • · i < ·'· · • · ··< ·* e • · · · · · ···· ·· · ·· ·· ·· ·«4
    - 63 -3-metil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,
    1-[4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-3-izopropil-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,
    1-[3-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-propil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,
    6-metoxi-l-[4-(4-(3-/trifluor-metil/-fenil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on,
    1-[4-(4-(1-naftil)-piperazin-1-il)-butil]-2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói, azzal jellemezve, hogy a sók fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sók.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti sók, azzal jellemezve, hogy sósavval, maleinsawal vagy fumársavval képzett sók.
  6. 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületet — a képletben A kötést jelent, G jelentése Rg vagy védőcsoport, Rp R2, Rg és B jelentése az 1. igénypontban megadott és X kilépő csoportot jelent — (III) általános képletű vegyülettel — a képletben m, n értéke és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk szerves oldószerben, 0°C és 150°C közötti hőmérséleten, és abban az esetben, ha G védőcsoportot jelent, akkor azt eltávolítjuk az eljárás közben vagy savval vagy alkáliéval való kezeléssel, s ebben az esetben olyan vegyületet kapunk, amelyben Rg hidrogénatomot jelent.
    • **19 ·»9 ·· · V «« · « · ·· · ··· • * · * « · ···· ··· ·♦ «· «·*·4
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoport etoxi-karbonil-, α-fenil-vinil- vagy a-metil-vinil-csoport.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kilépő csoport halogénatom, metil-szulfonil-oxi- vagy
    4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoport.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű vegyületet — a képletben Rp R2, A, B, m, n és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk (VI) általános képletű karbonilvegyülettel — a képletben Y és Y' azonos vagy eltérő kilépő csoportot jelent — aprotikus oldószerben 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kilépő csoport klóratom, triklór-metoxi-, metoxi-, etoxi- vagy imidazolilcsoport.
  11. 11. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A kötést vagy karbonilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy (XIV) általános képletű vegyületet — a képletben Rp R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és M fématomot jelent - (XV) általános képletű vegyülettel — a képletben A, B, m, n és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott és Hal halogénatomot jelent — reagáltatunk poláros oldószerben, 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fématom nátrium-, kálium- vagy lítiumatom.
  13. 13. Eljárás az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése -CONH- képletű csoport, azzal jellemezve, hogy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben Rp R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és L kilépő csoportot jelent — (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben B, m, n és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk aprotikus oldószerben, szerves vagy szervetlen savakceptor jelenlétében, -10°C és a választott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kilépő csoport halogénatom vagy alkoxicsoport.
  15. 15. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 6-
    14. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R3 hidrogénatomot jelent, egy megfelelő alkil-halogeniddel való alkilezéssel erős bázis és aprotikus oldószer jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelyben R3 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoportot jelent.
  16. 16. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag alkalmazható vivő-, hígító- vagy kötőanyagokkal együtt, hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag alkalmazható savaddíciós sója hatásos mennyiségét tartalmazza.
    •·· ·· ·· ····
  17. 17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a központi idegrendszer rendellenességeitől, elsősorban mániás-depressziós pszichózistól, így depressziótól, bipoláris rendellenességektől, szorongástól, alvási és szexuális rendellenességektől, pszichózistól, skizofréniától, személyiségi zavaroktól, szellemi fogyatékosságtól, gyermekkori mentális zavaroktól, agresszivitástól és korral járó memóriacsökkenéstől szenvedő betegek kezelésére alkalmas.
  18. 18. A 16. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a szív- és érrendszeri rendellenességektől, így magas vérnyomástól és trombózistól szenvedő betegek kezelésére alkalmas.
HU9400255A 1991-07-30 1992-07-30 Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them HUT70195A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI912118A IT1251144B (it) 1991-07-30 1991-07-30 Derivati del benzimidazolone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400255D0 HU9400255D0 (en) 1994-05-30
HUT70195A true HUT70195A (en) 1995-09-28

Family

ID=11360463

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400255A HUT70195A (en) 1991-07-30 1992-07-30 Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
HU95P/P00292P HU211256A9 (en) 1991-07-30 1995-06-20 New benzimidazolone derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00292P HU211256A9 (en) 1991-07-30 1995-06-20 New benzimidazolone derivatives

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5576318A (hu)
EP (1) EP0526434B1 (hu)
JP (1) JP2989667B2 (hu)
KR (1) KR100263495B1 (hu)
AT (1) ATE191910T1 (hu)
AU (1) AU665366B2 (hu)
CA (1) CA2114542C (hu)
CZ (1) CZ281511B6 (hu)
DE (1) DE69230926T2 (hu)
DK (1) DK0526434T3 (hu)
EE (1) EE03070B1 (hu)
ES (1) ES2144412T3 (hu)
FI (1) FI111460B (hu)
GR (1) GR3033947T3 (hu)
HK (1) HK1010725A1 (hu)
HU (2) HUT70195A (hu)
IE (1) IE922464A1 (hu)
IL (1) IL102665A (hu)
IT (1) IT1251144B (hu)
MX (1) MX9204139A (hu)
NO (1) NO304070B1 (hu)
NZ (1) NZ243777A (hu)
PH (1) PH30998A (hu)
PL (1) PL171329B1 (hu)
PT (1) PT526434E (hu)
RU (1) RU2096411C1 (hu)
SG (1) SG52407A1 (hu)
SK (1) SK279292B6 (hu)
TW (1) TW209862B (hu)
UA (1) UA42684C2 (hu)
WO (1) WO1993003016A1 (hu)
ZA (1) ZA925682B (hu)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
CA2158457C (en) * 1993-03-16 2001-04-17 Bertrand Leo Chenard Naphthalene derivatives
JP3719612B2 (ja) * 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
IL114027A (en) 1994-06-08 1999-11-30 Lundbeck & Co As H 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them
CA2192975C (en) * 1994-06-14 1999-09-21 Anton F. Fliri Benzimidazolone derivatives
ES2201105T3 (es) * 1994-08-05 2004-03-16 Pfizer Inc. Derivados del bencimidazol con actividad dopaminergica.
US5883094A (en) * 1995-04-24 1999-03-16 Pfizer Inc. Benzimidazolone derivatives with central dopaminergic activity
US5889010A (en) * 1995-05-18 1999-03-30 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives having dopaminergic activity
WO1997016187A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
CN1312802A (zh) * 1998-06-15 2001-09-12 美国家用产品公司 作为5－羟色胺能药物的环烷基取代的芳基哌嗪、哌啶和四氢吡啶
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
IT1313625B1 (it) * 1999-09-22 2002-09-09 Boehringer Ingelheim Italia Derivati benzimidazolonici aventi affinita' mista per i recettori diserotonina e dopamina.
US6586435B2 (en) 2000-09-19 2003-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors
US6521623B1 (en) 2000-09-19 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg N,N'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
EP1322622B1 (en) * 2000-09-19 2012-10-31 Sprout Pharmaceuticals, Inc. New n, n'-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
ATE341538T1 (de) * 2000-09-19 2006-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazolonderivate mit affinität zu serotonin-und dopaminrezeptoren
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
EP1414816B1 (en) * 2001-08-02 2005-02-09 BIDACHEM S.p.A. Stable polymorph of flibanserin, technical process for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
DE10138273A1 (de) * 2001-08-10 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel mit neuroprotektiver Wirkung
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
CN1655789A (zh) * 2002-05-22 2005-08-17 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 新型含氟班色林多晶型物a的药物组合物
JP2006503106A (ja) * 2002-09-17 2006-01-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 統合失調症を処置するためのヘテロ環式置換ピペラジン
GEP20084527B (en) * 2003-09-03 2008-11-10 Pfizer Benzimidazolone compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
WO2005102342A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US7737163B2 (en) * 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
MXPA06014486A (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Pfizer Derivados de acido carboxilico de bencimidazolona.
US20060014757A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Method for the treatment of anorexia nervosa
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
EP1856110B1 (en) * 2005-02-22 2011-06-22 Pfizer Inc. Oxyindole derivatives as 5ht4 receptor agonists
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
CA2599937A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders
JP2008538741A (ja) * 2005-03-04 2008-11-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 鬱病の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
JP2008540356A (ja) * 2005-05-06 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬物乱用の治療方法
EP1888071A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
WO2006125041A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
US7790726B2 (en) * 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
JP2009513604A (ja) * 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007096300A1 (en) * 2006-02-20 2007-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of urinary incontinence
EP1988077A4 (en) * 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
EP1991228A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of prevention of valvular heart disease with flibanserin
PE20080090A1 (es) * 2006-05-09 2008-03-14 Boehringer Ingelheim Int Flibanserina para el tratamiento de trastornos post-menopausicos del deseo sexual
DE602007004615D1 (de) 2006-06-30 2010-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
CL2007002214A1 (es) 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
KR20090042967A (ko) 2006-08-14 2009-05-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 플리반세린 제형 및 이의 제조방법
AU2007287639A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Controlled release system and method for manufacturing the same
ATE524446T1 (de) 2006-12-20 2011-09-15 Boehringer Ingelheim Int Sulfatierte benzimidazolon-derivate mit gemischter serotonin-rezeptor-affinität
US8304601B2 (en) * 2007-01-23 2012-11-06 Keiko Fujikawa Mouse model for eye disease
JP5514716B2 (ja) 2007-05-11 2014-06-04 コリア・リサーチ・インスティテュート・オブ・ケミカル・テクノロジー アリールピペリジン置換基を有するイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組成物
PE20091188A1 (es) * 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
WO2009092720A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Neurosearch A/S 4-phenyl-piperazin-1-yl-alkyl-benzoimidazol-2-one derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP2090297A1 (en) 2008-02-13 2009-08-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin
CA2686480A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
WO2010146595A2 (en) * 2009-06-16 2010-12-23 Symed Labs Limited Novel polymorphs of flibanserin hydrochloride
BRPI1003506B1 (pt) 2010-09-24 2019-12-03 Ache Int Bvi Ltd composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas e uso do composto alquil-piperazino-fenil-4(3h)quinazolinonas associado aos receptores serotoninérgicos 5-ht1a e 5-ht2a
EA029054B1 (ru) * 2012-10-11 2018-02-28 Саузерн Рисерч Инститьют Мочевинные и амидные производные аминоалкилпиперазинов и их применение
CN104926734B (zh) * 2015-07-07 2017-04-05 苏州立新制药有限公司 氟班色林的制备方法
WO2017076213A1 (zh) * 2015-11-02 2017-05-11 苏州旺山旺水生物医药有限公司 苯并咪唑类化合物、其制备方法及用途
WO2017076356A1 (zh) * 2015-11-05 2017-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 氟班色林的新晶型及其制备方法
CN106749038A (zh) * 2015-11-25 2017-05-31 山东诚创医药技术开发有限公司 一种氟班色林的制备方法
CN106866546A (zh) * 2015-12-10 2017-06-20 常州爱诺新睿医药技术有限公司 氟班色林或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法
US11492343B2 (en) 2016-01-31 2022-11-08 Xiaoming Meng Polymorph of flibanserin and preparation method thereof and use of same
CN108349908B (zh) * 2016-02-02 2021-07-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑酮化合物及包含该化合物的组合物
CN107235913B (zh) * 2016-03-29 2020-07-10 苏州科伦药物研究有限公司 工业规模高效制造优质氟班色林的方法
CN106866582A (zh) * 2017-01-10 2017-06-20 广州隽沐生物科技有限公司 一种氟班色林中间体的制备方法
HU231283B1 (hu) 2018-08-01 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás a flibanserin többlépéses folyamatos áramú előállítására
AU2022237901A1 (en) * 2021-03-19 2023-09-28 Centre National De La Recherche Scientifique Applications of biased ligands of the serotonin 5-ht7 receptor for the treatment of pain, multiple sclerosis and the control of thermoregulation.

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3406178A (en) * 1964-02-04 1968-10-15 Monsanto Chem Australia Ltd Preparation of 2-substituted benzimidazoles
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
YU39992B (en) * 1976-04-02 1985-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for obtaining new piperazine and piperidine derivatives
DK251079A (da) * 1978-06-20 1979-12-21 Synthelabo Fremgangsmaade til fremstilling af phenylpiperazinderivater
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607294D0 (en) * 1985-04-17 1986-04-30 Ici America Inc Heterocyclic amide derivatives
NL8601494A (nl) * 1985-06-22 1987-01-16 Sandoz Ag Thiazolen, hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
GB8601160D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
US5036088A (en) * 1986-06-09 1991-07-30 Pfizer Inc. Antiallergy and antiinflammatory agents, compositions and use
JPH0784462B2 (ja) * 1986-07-25 1995-09-13 日清製粉株式会社 ベンゾイミダゾ−ル誘導体
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Also Published As

Publication number Publication date
DK0526434T3 (da) 2000-07-17
TW209862B (hu) 1993-07-21
NO940306D0 (no) 1994-01-28
IT1251144B (it) 1995-05-04
JPH06509575A (ja) 1994-10-27
ITMI912118A0 (it) 1991-07-30
MX9204139A (es) 1993-01-01
WO1993003016A1 (en) 1993-02-18
ZA925682B (en) 1994-01-31
ES2144412T3 (es) 2000-06-16
FI940420A (fi) 1994-01-28
EE03070B1 (et) 1998-02-16
IL102665A (en) 1996-10-31
NO304070B1 (no) 1998-10-19
PT526434E (pt) 2000-08-31
AU665366B2 (en) 1996-01-04
PL171329B1 (pl) 1997-04-30
ITMI912118A1 (it) 1993-01-31
PH30998A (en) 1997-12-23
NZ243777A (en) 1995-04-27
CZ17094A3 (en) 1994-05-18
EP0526434B1 (en) 2000-04-19
NO940306L (no) 1994-03-14
SK10194A3 (en) 1994-12-07
SG52407A1 (en) 1998-09-28
RU2096411C1 (ru) 1997-11-20
UA42684C2 (uk) 2001-11-15
GR3033947T3 (en) 2000-11-30
CZ281511B6 (cs) 1996-10-16
SK279292B6 (sk) 1998-09-09
DE69230926D1 (de) 2000-05-25
AU2427592A (en) 1993-03-02
CA2114542A1 (en) 1993-02-18
KR100263495B1 (ko) 2000-11-01
FI111460B (fi) 2003-07-31
FI940420A0 (fi) 1994-01-28
JP2989667B2 (ja) 1999-12-13
CA2114542C (en) 2004-02-24
ATE191910T1 (de) 2000-05-15
HK1010725A1 (en) 1999-06-25
DE69230926T2 (de) 2000-10-05
HU9400255D0 (en) 1994-05-30
IE922464A1 (en) 1993-02-10
US5576318A (en) 1996-11-19
HU211256A9 (en) 1995-11-28
EP0526434A1 (en) 1993-02-03
PL302163A1 (en) 1994-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70195A (en) Process for producing benzimidazolone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5478934A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US6521623B1 (en) N,N&#39;-disubstituted benzimidazolone derivatives with affinity at the serotonin and dopamine receptors
IL90279A (en) History of piperazinyl carboxamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
ES2223628T3 (es) Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo.
JP2004509873A (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
US6242448B1 (en) Trisubstituted-oxazole derivatives as serotonin ligands
JP5062938B2 (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US6436941B2 (en) 5,6-dihydro-napth[1,2-d]-imidazole, napth[1,2-d]imidazole, and chromane[3,4-d]imidazole derivatives
US6002005A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US7371769B2 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
JP2008523027A (ja) ドーパミン−ｄ２受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するテトラヒドロピリジン−４−イルインドール類
NZ275689A (en) N-benzyl substituted heterotricyclic derivatives having affinity for the 5-ht1a receptor and medicaments
JP2000026463A (ja) 新規インドリン誘導体
HU195649B (en) Process for producing oxazepinone derivatives condensed with aromatic ring and their sulfur analogs

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal