JP2989667B2 - ５−ＨＴ▲下１▼▲下ａ▼拮抗物質及び５−ＨＴ▲下２▼ 拮抗物質としてのベンゾイミダゾロン誘導体 - Google Patents

５−ＨＴ▲下１▼▲下ａ▼拮抗物質及び５−ＨＴ▲下２▼ 拮抗物質としてのベンゾイミダゾロン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な薬理学上活性なベンゾイミダゾロン
誘導体及びこれらの酸付加塩、それらの調製方法並びに
それらを含む医薬組成物に関する。新規化合物は中枢セ
ロトニン作動性活性を有し、中枢神経系（CNS）障害の
治療に有益である。
1Aセロトニン作動性レセプター及び２セロトニン作動
性レセプター（５−HT1A及び５−HT2）は、動物生体中
の多くの機能に重要であるようであることが知られてい
る。例えば、これらのレセプターの変化された機能は不
安、鬱病、精神病、睡眠及び摂食の異常、器質性精神病
並びに血圧の変化の発生及び／または治療に関与してい
る。このような膨大な量の病的イベントにおける５−HT
1Aレセプターの明らかな関与にもかかわらず、例えば、
５−HT1Aレセプターに作用する幾つかの化合物がヒトに
選択的な不安除去作用を与えるが、一方、その他の化合
物が選択的な血圧低下作用を与える理由は明らかではな
い。同じことが５−HT2拮抗物質について考えられる。
これは、おそらく、５−HT1Aレセプター及び５−HT2レ
セプターの今まで知られていない異質の特性によるもの
である。それ故、５−HT1Aレセプター及び５−HT2レセ
プターに作用する化合物はヒトに広範囲の治療効果を与
え得る可能性がある。
英国特許第2023594号明細書は、アルキル基の置換基
として、必要により３位で置換されていてもよいベンゾ
イミダゾロン基を含んでいてもよい１位で置換されたア
ルキル−４−（３−トリフルオロメチルチオフェニル）
−ピペラジンの類を記載している。上記の化合物は中枢
神経系で活性を与えることがわかり、これはマウスの挙
動試験により示された。また、ベンゾイミダゾロン基は
中枢神経系に対する活性が付与された構造上異なる類の
化合物の調製における一般的な置換基として使用され
た。これらの例がベルギー特許第904,945号、米国特許
第4,954,503号及び欧州特許第200,322号明細書に見られ
る。
米国特許第3,472,854号明細書は、その他の指示の中
で、トランキライザー及び鎮静剤として有益な（ベンゾ
イミダゾリル）−低級アルキル置換ピペラジンを記載し
ている。
欧州特許第0376607号明細書は、２−インドロンを含
むピペラジニルブチルインドール誘導体を記載してお
り、これらは５−HT1Aレセプターサブタイプにつき選択
的な中枢セロトニン作動性活性を有することがわかっ
た。
本発明者らは、５−HT1Aレセプター及び５−HT2レセ
プターに対して親和性を示す構造上異なる化合物の新規
な類を合成し、これが本発明の目的である。これらの新
規化合物はCNS疾患、例えば、感情の障害（例えば、鬱
病及び双極性障害）、不安、睡眠障害及び性的障害、精
神病、精神分裂症、人格障害、幼児の器質性精神病及び
精神病、攻撃性（aggressiveness）、年齢に関連する記
憶障害の治療に有益であり得る。更に、それらは、高血
圧及び血栓症の如く心血管疾患に使用し得る。
本発明によれば、一般式（Ｉ） により表される化合物及びその酸付加塩が提供される。
［式中、 R1及びR2は、同時に、または同時にではなく、水素原
子、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C
1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アシル、カル
ボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ニ
トロ、必要によりC1-4アルキルでＮ−一置換またはＮ−
二置換されていてもよいアミノ、C1-6アシルアミノ、C
1-6アルコキシカルボニルアミノ、必要によりC1-4アル
キルでＮ−一置換またはＮ−二置換されていてもよいカ
ルバモイル、シアノ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6
アルキルスルホニル、必要によりC1-4アルキルでＮ−一
置換またはＮ−二置換されていてもよいアミノスルホニ
ル、C1-4アルキルでＮ−一置換またはＮ−二置換された
アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノであ
ってもよく、 R3は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6
アルキニルであり、 Ａは−CO−または−CONH−であり、またはそれは不在
であり、 Ｂは直鎖または分枝の飽和または不飽和のC2-6アルキ
ルであり、 ｍ及びｎは両方とも独立に１〜３の整数であり、 R4はアリール、アラルキル、ヘテロアリール基または
ヘテロアラルキル基（夫々の基は必要によりハロゲン、
トリフルオロメチル、シアノ、C1-3アルコキシ、C1-4ア
ルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されて
いてもよい）である］ 医薬用途に関して、一般式（Ｉ）の化合物はそのまま
使用でき、または可変異性体またはこれらの生理学上許
される酸付加塩の形態で使用し得る。“酸付加塩”とい
う用語は、無機または有機の酸との塩を含む。塩生成に
使用し得る生理学上許される有機酸として、例えば、マ
レイン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホ
ン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン酸、イセチ
オン酸、グリシン酸、乳酸、リンゴ酸、ムコン酸、グル
タミン酸、スルファミン酸及びアスコルビン酸が挙げら
れる。好適な無機酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
硫酸またはリン酸が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）の化合物の幾つかはキラル中心また
はプロキラル中心を含み、こうして（＋）型及び（−）
型の鏡像体またはこれらの混合物を含む異なる立体異性
体の形態で存在し得る。本発明は、その範囲内に個々の
異性体及びこれらの混合物の両方を含む。
光学異性体の混合物が存在する場合、それらはそれら
の異なる物理化学的性質に基く古典的分割方法により、
例えば、好適な光学活性な酸とのそれらの酸付加塩の分
別結晶化または溶媒の適当な混合物によるクロマトグラ
フィー分離により分離し得ることが理解されるべきであ
る。
式（Ｉ）の化合物において、R1、R2及びR3がC1-6アル
キル基を表す場合、このような基は直鎖または分枝鎖を
有するアルキル基を表す。その種の典型的な基として、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル
等が挙げられる。ハロゲンという用語はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨードを意味する。好ましいハロゲンは
フルオロ、クロロ及びブロモ、特にフルオロ及びクロロ
である。R1及びR2がC1-6アルコキシ基を表す場合、それ
らは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、ペントキシ、ヘキシルオキシであってもよい。R1
及びR2がC1-6アシルオキシ基を表す場合、それは、例え
ば、アセトキシ、プロピオニルオキシであってもよい。
Ｂが直鎖または分枝の飽和または不飽和のC2-6アルキル
基である場合、それは、例えば、エチル、プロピル、ブ
チル、ヘキシル、２−メチルプロピル、２−ブテニルで
あってもよい。
R4がアリール、アラルキルである場合、それは、例え
ば、夫々フェニル、ベンジルまたはナフチルであっても
よく、夫々の基は必要によりフルオロ、クロロ、メトキ
シ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、エトキシか
ら選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよ
い。R4がヘテロアリールまたはヘテロアルキルである場
合、それは、例えば、1,2−ベンゾイソチアゾール、ベ
ンゾジオキサン、ピリミジンまたは1,2−ベンゾオキサ
ゾールであってもよい。
ｍ及びｎが１〜３の整数の一つである場合、それら
は、例えば、飽和５〜７員複素環、例えば、ピペラジ
ン、イミダゾリジン、ジアゼピンを形成し得る。
本発明の好ましい化合物は、Ａが不在であり、Ｂが直
鎖の飽和C2-4アルキルであり、ｍ及びｎが整数２である
化合物である。R4が置換フェニル環である場合、これら
の置換基はメトキシ、クロロ及びトリフルオロメチルか
ら選ばれる。
一般式（Ｉ）の化合物は、通常の方法を使用して種々
の合成経路により都合よく調製し得る。本発明の更に別
の特徴によれば、 ａ）一般式（II） （式中、ＧはR3であり、またはそれはアルコキシカルボ
ニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアルケ
ニル基、アルキルアルケニル基、好ましくはエトキシカ
ルボニル、α−メチルビニル、α−フェニル−ビニルか
ら選ばれた保護基であり、Ａは不在であり、R1、R2、R3
及びＢは先に定義されたとおりであり、かつＸは脱離
基、例えば、ハロゲン、メタンスルホネートまたは４−
メチルベンゼンスルホネートである） の化合物を式（III） （式中、R4、ｍ及びｎは先に定義されたとおりである） の化合物と反応させる前記の式Ｉの化合物の調製方法が
提供される。その反応は溶媒、例えば、アルコール、ケ
トン、ベンゼン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキ
サン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド中で０℃〜
150℃の範囲の温度、好ましくは５℃または同溶媒の沸
点で都合よく行われる。炭酸ナトリウム、トリエチルア
ミン等の如き酸アクセプターの存在が有益であり得る。
Ｇがアルコキシ保護基またはアリールオキシ保護基を表
す場合、それはその方法中に都合よく除去されてもよ
く、またはそれは水性アルカリ物質、例えば、希薄な水
酸化ナトリウム、希薄な水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ムもしくは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは
炭酸水素カリウムによるその後の処理により除去し得
る。Ｇがアリールアルケニル基またはアルキルアルケニ
ル基である場合、それは水性塩酸または硫酸の如き酸に
よるその後の処理により除去し得る。夫々の選択の場
合、R3がＨである一般式（Ｉ）の生成物が得られる。
上記の方法で出発物質として使用される一般式（II）
の化合物は、一般式（IV） （式中、R1、R2及びＧは先に定義されたとおりである） の化合物をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムア
ミドの如き非プロトン性溶媒中の水素化ナトリウム、ま
たはジメチルホルムアミド中の固体の水酸化カリウムの
如き強塩基の存在下で20℃〜100℃の範囲の温度で、ま
たは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの如き水
性アルカリ物質の存在下で、水と不溶性の有機溶媒、例
えば、塩化メチレン、ベンゼンまたはトルエンの存在下
で、触媒量の相間移動触媒、例えば、アンモニウム四級
塩の存在下で、20℃〜同溶媒の沸点の範囲の温度でアル
キルジハライドまたはハロアルカノールと反応させるこ
とにより調製し得る。ハロアルカノールが使用される場
合、得られた生成物のヒドロキシル基がメタンスルホニ
ルクロリドまたは４−メチルベンゼンスルホニルクロリ
ドによる処理によりメタンスルホネートまたは４−メチ
ルベンゼンスルホネートに変換されて一般式IIIの化合
物を生じる。一般式IVの化合物は、順に、文献で知られ
ている方法、例えば、J.Org.Chem.38,3498−502（197
3）に例示されている方法により調製し得る。
または、 ｂ）一般式（Ｖ） （式中、R1、R2、R4、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは先に定義され
たとおりである）の化合物が式（VI） （式中、Ｙ及びＹ′は互いに同じか、または異なる脱離
基、例えば、ハロゲン、ハロゲン化アルコキシ、アルコ
キシ、アリールオキシまたは複素環である） のカルボニル誘導体と反応させられる。好ましい基は塩
素、トリクロロメトキシ、メトキシ、エトキシまたはイ
ミダゾリルである。その反応は、一般には、非プロトン
性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、
トルエン、酢酸エチル、四塩化炭素またはジメチルホル
ムアミド中で、必要により酸アクセプター、例えば、ト
リエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウムまたは炭酸
カリウムの存在下で０℃〜100℃の温度、好ましくは室
温で行い得る。
上記の方法で出発物質として使用される一般式Ｖの化
合物は、一般式VII （式中、R1、R2、R4、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは先に定義され
たとおりである） の化合物を水素または水素ドナー、例えば、ギ酸アンモ
ニウム、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンまたはヒ
ドラジンで還元することにより調製し得る。その還元
は、適当な触媒、好ましくは木炭担持５％もしくは10％
のPdまたはラネーニッケルの存在下で適当な溶媒、例え
ば、メタノール、エタノール、トルエン、水またはそれ
らの混合物の存在下で水素を用いて行われることが好ま
しい。その反応は室内圧力及び室温で行われることが好
ましい。同還元は酸性媒体、例えば、塩酸中で、必要に
よりFeCl3の存在下で鉄を用いて都合よく行われてもよ
く、または酢酸もしくは塩酸中でZnを用いて行われても
よく、または塩酸中でSnCl2を用いて行われてもよく、
またはその他の還元剤、例えば、三塩化チタン、硫酸第
一鉄、硫化水素もしくはその塩、水硫化ナトリウムを用
いて行われてもよい。Ａが不在である場合、式VIIの化
合物は一般式（VIII） の化合物を一般式（IX） （式中、R1、R2、R4、Ｂ、ｍ及びｎは先に定義されたと
おりであり、かつHalは脱離基、例えば、ハロゲン、好
ましくは塩素である） の化合物と反応させることにより都合よく調製し得る。
その反応は、不活性溶媒、例えば、ブタノール、イソプ
ロパノール、エタノール等を用いて、または溶媒を用い
ずに50℃〜200℃の温度で都合よく行い得る。
一般式（IX）の化合物は、順に、例えば、一般式
（Ｘ） （式中、R4、ｍ及びｎは先に定義されたとおりであり、
かつＢは上記の定義と比較して少ない炭素原子を含む） の相当するニトリルを還元することにより都合よく調製
し得る。その反応は、アンモニアまたは塩酸の如き酸の
存在下で触媒、例えば、ラネーニッケル、二酸化白金等
の存在下で接触水素化により都合よく行い得る。また、
一般式（Ｘ）のニトリルは、リチウムアルミニウムヒド
リドの如き金属水素化物またはジボランで還元し得る。
Ａがカルボニル基COを表す場合、一般式（VII）の化
合物は、式（XI） の化合物を式（XII） （式中、R1、R2、R4、Ｂ、ｍ、ｎ及びHalは先に定義さ
れたとおりであり、かつＡはカルボニル基である） の化合物と反応させることにより調製し得る。その反応
は、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、クロロホルム、トルエン、クロロベン
ゼン中で、または溶媒を使用しないで、必要により酸ア
クセプターの存在下で、好ましくはピリジン中で20℃〜
100℃、好ましくは20℃〜80℃の温度で行われる。式（X
II）の化合物は、当業者に公知である既知の方法により
調製し得る。Ａがカルボキシアミド基−CONH−を表す場
合、一般式（VII）の化合物は一般式（XIII） （式中、R1及びR2は先に記載されたとおりである） の化合物を式（IX）の化合物と反応させることにより調
製し得る。その反応は、非プロトン性溶媒、例えば、テ
トラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、ベンゼ
ン、シクロヘキサン中で０℃〜80℃、好ましくは５℃〜
30℃の温度で都合よく行い得る。
または、 ｃ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ａが不在であり、または
それがカルボニル基を表す）を調製することが所望され
る場合、一般式（XIV） （式中、R1、R2及びR3は先に定義されたとおりであり、
かつＭは金属原子、例えば、ナトリウム、カリウムまた
はリチウム、好ましくはナトリウムである）の化合物が
式XV （式中、Hal、Ｂ、ｍ、ｎ、Ａ及びR4は先に記載された
とおりである） の化合物と反応させられる。その反応は、極性の非プロ
トン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフランまたはピリジン中で０℃〜100℃の範囲の温
度、好ましくは室温で行われることが好ましい。
式XIVの化合物は、相当する水素化合物からナトリウ
ム、カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert−ブチ
レート、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミ
ド、好ましくは水素化ナトリウムにより“その場で”生
成される。濃厚な水溶液中の水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムが使用される場合、その反応は塩化メチレ
ンの如き無機物不溶性溶媒の存在下で、適当なアンモニ
ウム四級塩の如き相間移動触媒の存在下で20℃〜50℃の
温度で都合よく行い得る。一般式（XV）の化合物（式
中、Ａが不在であり、またはカルボニル基を表す）は、
当業者に公知である方法により適当な出発化合物から調
製し得る。
または、 ｄ）式（Ｉ）の化合物（式中、Ａが−CONH−基である）
を調製することが所望される場合、一般式XVI （式中、R1、R2、及びR3は先に定義されたとおりであ
り、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲンまたはアルコキシ、
好ましくは塩素、メトキシまたはエトキシを表す） の化合物が式IXの化合物と反応させられる。その反応
は、不活性な非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトニトリル、
アセトン、ベンゼン中で、必要により有機または無機の
酸アクセプター、例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で−10
℃〜選ばれた溶媒の沸点の範囲の温度、好ましくは室温
で行われる。一般式XVIの化合物は適当な出発化合物か
ら既知の方法により調製し得る。一般式XVIの化合物の
例が欧州特許第309,423号、米国特許第4,061,861号明細
書及びJ.Org.Chem.38,3498−502（1973）に見られる。
R1基、R2基、R3基及びR4基（これらは別のR1基、R
2基、R3基及びR4基を生じ得る）を含む一般式（Ｉ）の
化合物は有益な新規中間体であることが理解されるべき
である。また、これらの変換の幾つかは一般式（Ｉ）の
化合物の中間体中で起こり得る。
このような変換の幾つかの例（これらは明らかに全て
の可能性を除外しない）は、以下のとおりである。
１）ニトロ基が還元によりアミノ基に変換し得る。
２）アミノ基が適当なカルボン酸誘導体によるアシル化
によりC1-6アシルアミノ基に変換し得る。
３）アミノ基がアルキル化によりC1-4アルキルによりＮ
−一置換または二置換された基に変換し得る。
４）アミノ基が適当な反応性のC1-6アルキル炭酸モノエ
ステル誘導体との反応によりC1-6アルコキシカルボニル
アミノ基に変換し得る。
５）カルボキシル基が適当な反応性カルボン酸誘導体と
適当なアルコール及びアミンとの反応によりC1-6アルコ
キシカルボニル基、または必要によりC1-4アルキルによ
りＮ−一置換または二置換されていてもよいカルバモイ
ル基に変換し得る。
６）カルバモイル基が脱水によりシアノ基に変換し得
る。
７）C1-6アルキルチオ基またはC1-6アルキルスルフィニ
ル基が酸化によりC1-6アルキルスルフィニル基またはC
1-6アルキルスルホニル基に変換し得る。
８）芳香族水素基がニトロ化によりニトロ基に変換し得
る。
９）水素基がハロゲン化によりハロゲン基に変換し得
る。
10）R3がＨである一般式Ｉの生成物が強塩基、例えば、
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、水素化ナト
リウムもしくは水素化カリウム、カリウムｔ−ブチレー
トの存在下で非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホル
ムアミドまたはテトラヒドロフラン中で20℃〜100℃の
温度で適当なアルキルハライドによるアルキル化により
R3がC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルで
ある式Ｉの生成物に変換し得る。水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムの濃厚な水溶液が使用される場合、そ
の反応は塩化メチレンの如き不溶性有機溶媒の存在下で
適当な四級アンモニウム塩の如き相間移動触媒の存在下
で20℃〜50℃の温度で都合よく行い得る。
11）三級アミノ基が臭化メチルまたはヨウ化メチルの如
き適当なアルキル化剤との反応により四級アンモニウム
誘導体に変換し得る。
これらの変換は当業者に公知である。
上記の方法により調製された一般式（Ｉ）の化合物
は、必要により、例えば、通常の方法により、例えば、
塩基としての化合物を適当な溶媒中で相当する酸の溶液
と反応させることにより無機または有機の酸により無毒
性の生理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。無
毒性の生理学上許される酸付加塩の例は、塩酸、硝酸、
硫酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、グルコン
酸、乳酸、グリシン酸、リンゴ酸、ムコン酸、グルタミ
ン酸、イセチオン酸、リン酸、アスコルビン酸またはス
ルファミン酸により生成された塩である。特に好ましい
酸は塩酸、マレイン酸及びフマル酸である。
本発明の特に好ましい化合物は、 １−［２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル］−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物３） １−［４−（４−（３−クロロ−フェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン（化合物４） １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物８） １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−メチル−2,
3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン（化
合物９） １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−イソプロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン（化合物15） １−［３−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物18） ６−メトキシ−１−［４−（４−（３−トリフルオロメ
チル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,
3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン（化
合物25） １−［４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン（化合物30） である。
前記のように、本発明の式（Ｉ）の新規化合物は、CN
Sセロトニン作動性レセプター、特に５−HT1Aレセプタ
ーサブタイプ及び５−HT2レセプターサブタイプに対す
るそれらの活性のために重要な薬理学的性質を示す。そ
れ故、新規化合物は、上記の５−HT1Aレセプター及び５
−HT2レセプターの変化された官能性が関与するような
疾患の予防及び治療に商業上有益である。
本発明の化合物の生化学及び薬理学上のプロフィール
を、５−HT1Aレセプター及び５−HT2レセプターに対す
るそれらの親和性を評価することにより評価し、それら
の効力を、ａ）５−HT1Aレセプターの刺激による公知の
挙動上の症候群を誘発する点で、またｂ）５−HT2レセ
プターをキパジンで刺激することにより誘発された挙動
上の症候群に関して拮抗作用を評価することにより証明
した。
レセプター結合の研究 ５−HT1Aレセプター及び５−HT2レセプターに関する
レセプター結合の研究を行って試験化合物の親和性を測
定した。
５−HT1Aレセプター −組織調製 ラット（雄のスプラギュー・ダウレイ（Sprague Dawl
ey）、200〜250g）を使用した。これらの動物の海馬を1
0倍容の氷冷トリス（TRIS）緩衝液（pH7.4）中で均一に
した。ホモジネートを同緩衝液中で1:400（w:v）に希釈
して約200μg/mlの最終タンパク質濃度を得、濾過し、
使用前に37℃で10分間インキュベートした。
−結合アッセイ ホモジネート（980μｌ）を［3H］−80H−DPAT（1.0
〜1.5nM）（10μｌ）及び試験緩衝液（10μｌ）に溶解
した種々の濃度の試験化合物の存在下で30℃で15分間
（最終容積:1ml）インキュベートすることにより置換実
験を行った。
非特異的結合を100μＭの５−HT（10μｌ）の存在下
で測定した。レセプターに結合された［3H］−８−OH−
DPATから遊離の［3H］−８−OH−DPATの分離を濾過技術
（GF/Bフィルター、ワットマン（Whatman））により行
った。存在する放射能を液体シンチレーション・スペク
トロメトリによりカウントした。
−データ分析 化合物の親和性値（Ki）を、一結合部位モデルに基く
非線形最小２乗回帰分析により得た。これらの値を、
式:Ki＝IC50/（１＋［Ｃ］/KD）（式中、［Ｃ］及びKD
は夫々使用した放射能リガンド（［3H］−８−OH−DPA
T）の濃度及び解離定数を表す）に従ってレセプターの
放射能リガンド占有に基いて修正した。
５−HT2レセプター −組織調製 ラット（雄のスプラギュー・ダウレイ、200〜250g）
を使用した。大脳皮質を10倍容の氷冷した0.32Mの蔗糖
中で均一にした。ホモジネートの遠心分離（1,000xgで1
0分間）後に、上澄みを48,000xgで15分間再度遠心分離
した。得られるペレットを10倍容の50mMのトリス緩衝液
（pH7.4）中で再度懸濁させ、37℃で10分間インキュベ
ートし、48,000xgで15分間再度遠心分離した。次いで残
渣を10倍容の50mMのトリス緩衝液（pH7.4）中で再度懸
濁させた。
−結合アッセイ 組織を50mMのトリス緩衝液（pH7.4）中で1:100（w:
v）に希釈して約200μg/mlの最終タンパク質濃度を得
た。
ホモジネート（980μｌ）を［3H］−ケタンセリン
（1.0〜1.0nM）（10μｌ）及びアッセイ緩衝液（10μ
ｌ）に溶解した種々の濃度の試験化合物の存在下で37℃
で10分間（最終容積:1ml）インキュベートすることによ
り置換実験を行った。
非特異的結合を100μＭのメチセルギド（10μｌ）の
存在下で測定した。レセプターに結合された［3H］−ケ
タンセリンから遊離の［3H］−ケタンセリンの分離を濾
過技術（GF/Bフィルター、ワットマン）により行った。
存在する放射能を液体シンチレーション・スペクトロメ
トリによりカウントした。
−データ分析 化合物の親和性値（Ki）を、一結合部位モデルに基く
非線形最小２乗回帰分析により得た。これらの値を、
式:Ki＝IC50/（１＋［Ｃ］/KD）（式中、［Ｃ］及びKD
は夫々使用した放射能リガンド（［3H］−ケタンセリ
ン）の濃度及び解離定数を表す）に従ってレセプターの
放射能リガンド占有に基いて修正した。
５−HT1Aレセプター及び５−HT2レセプターに対する
親和性に関する本発明の化合物の幾つかの結果を表１に
報告する。
動物実験 挙動上の症候群 この症候群（これは５−HT1Aレセプターの刺激に関す
るものであり、グッドウィン（Goodwin）及びグリーン
（Green）（1985）により記載されていた）は、偏平な
体位、前足の踏みつけ及び後肢の外転からなる。対照動
物はこの挙動上のパターンを示さない。その試験は、化
合物を投与し、50分以内に上記の徴候の存在を記録し、
それらにスコアーを与えることからなる。結果を、夫々
のラットにつき前記スコアーの合計として表す（表
２）。
キパジン誘発頭部彎縮の拮抗作用 頭部彎縮は５−HT2レセプターの刺激に依存する（グ
ッドウィン及びグリーン（1985））。その試験はキパジ
ンで処理した動物に化合物を投与し、20分以内に頭部彎
縮の数をスコアーに付けることからなる（表３）。
本発明の更に別の特徴によれば、一種以上の医薬担
体、希釈剤または賦形剤と混在して活性成分として、前
記の少なくとも一種の式（Ｉ）の化合物、またはその生
理学上許される酸付加塩を含む医薬組成物が提供され
る。医薬の投与に関して、一般式（Ｉ）の化合物及びそ
れらの生理学上許される酸付加塩は、固体形態、液体形
態またはスプレー形態で通常の医薬製剤に混入し得る。
これらの組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、非経
口投与または鼻内吸入に適した形態で存在し得る。好ま
しい形態として、例えば、カプセル、錠剤、被覆錠剤、
アンプル、座薬及び鼻内スプレーが挙げられる。
活性成分は、医薬組成物に通常使用される賦形剤また
は担体、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、
ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシ澱
粉、水性または非水性ビヒクル、ポリビニルピロリド
ン、脂肪酸の半合成グリセリド、ベンザルコンクロリ
ド、リン酸ナトリウム、EDTA、ポリソルベート80中に混
入し得る。
一般式（Ｉ）の化合物またはそれらの生理学上許され
る塩の溶解性を増大するために、表面活性剤、ノニオン
性表面活性剤、例えば、PEG400、シクロデキストリン、
準安定性多形物質、不活性吸収剤、例えば、ベントナイ
トが混入し得る。更に、例えば、マンニトール、ソルビ
トール、蔗糖、コハク酸を使用することにより共融混合
物及び／または固体分散物を調製することにより、また
は水溶性ポリマー、PVP、PEG4000−20000を使用するこ
とにより物理的に変性された形態を調製することによ
り、幾つかの技術が使用し得る。
これらの組成物は投薬単位で製剤化されることが有利
であり、夫々の投薬単位は活性成分の単一投薬量を供給
するのに適している。夫々の投薬単位は都合よくは0.01
mg〜100mg、好ましくは0.1mg〜50mgを含み得る。
以下の実施例は本発明の幾つかの新規化合物の調製を
説明するものであり、当業者が本発明を更に完全に理解
することを可能にする。しかしながら、本発明は下記の
特別な実施例にのみ限定されないことが理解されるべき
である。
例１ １−（６−クロロヘキシル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン １−（−フェニルビニル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−２−オンと1,6−ジクロロヘキサン
から、J.Het.Chem.18,85（1981）に記載された操作と同
様にして上記の化合物を調製した。次いで上記の操作後
に塩酸による酸加水分解により保護基を除去した。融点
80〜84℃。
同様にして下記の化合物を調製した。
１−（２−クロロエチル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベン
ゾイミダゾール−２−オン 融点146〜148℃ １−（３−クロロプロピル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベ
ンゾイミダゾール−２−オン 融点113〜115℃ １−（４−クロロブチル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベン
ゾイミダゾール−２−オン 融点80〜81℃ 例２ １−（α−フェニルビニル）−３−ｎ−ヘキシル−2,3
−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン １位でメチル残基、エチル残基、アリル残基及びイソ
プロピル残基を有する類縁体の調製に関してJ.Het.Che
m.18,85（1981）に記載された操作と同様にして上記の
化合物を調製した。その化合物は１−（α−フェニルビ
ニル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２
−オンと１−ブロモヘキサンから得ることができる。そ
の化合物を更に精製しないでそのまま使用した。
例３ １−ｎ−ヘキシル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダ
ゾール−２−オン ３位でメチル残基、エチル残基、アリル残基及びイソ
プロピル残基を有する類縁体の調製に関してJ.Het.Che
m.18,85（1981）に記載された操作と同様にして上記の
化合物を調製した。その化合物は塩酸による酸加水分解
により１−（α−フェニルビニル）−３−ｎ−ヘキシル
−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン
から得ることができる。その化合物を更に精製しないで
そのまま使用した。
例４ １−（４−クロロブチル）−３−ｎ−ヘキシル−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン J.Het.Chem.18,85（1981）に記載された操作と同様に
して３−ｎ−ヘキシル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オンと1,4−ジクロロブタンからその
化合物を調製し得る。
同様にして下記の化合物を調製し得る。
１−（４−クロロブチル）−３−メチル−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン １−（４−クロロブチル）−３−イソプロピル−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン １−（４−クロロブチル）−３−アリル−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン １−（６−クロロヘキシル）−３−エチル−2,3−ジヒ
ドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン 上記の全ての化合物を更に精製しないでそのまま使用
した。
例５ Ｎ−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）−エチルカ
ーバメート 無水エタノール（150ml）中のＮ−（２−ニトロ−４
−メトキシフェニル）−エチルカーバメート（4g）（４
−メトキシ−２−ニトロアニリンをピリジン中でエチル
クロロホルメートと還流して４時間にわたって反応させ
ることにより調製した、融点56〜59℃）の溶液を木炭担
持10％のパラジウム（0.2g）の存在下で室内圧力及び室
温で水素化した。計算した量の水素の呼吸が終了した
後、触媒をセライトで濾過し、そのアルコール溶液を蒸
発させた。所望の化合物（3.8g）を固体として得た。融
点74〜76℃。
例６ ５−メトキシ−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベン
ゾイミダゾール−１−エチルカルボキシレート CH2Cl2（10ml）中のＮ−（２−アミノ−４−メトキシ
フェニル）−エチルカーバメート（0.5g）及びトリエチ
ルアミン（0.4ml）の溶液を５℃で撹拌下のCH2Cl2（Cm
l）中のトリクロロメチルクロロホルメート（0.32ml）
の溶液に滴下した。添加が終了した時、その反応を室温
まで到達させ、攪拌を１時間続けた。次いで水を添加
し、生成物をCH2Cl2で抽出した。溶媒の蒸発後に、固体
残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより精製し
た。所望の生成物0.2gを得た。融点176〜178℃。
例７ ５−メトキシ−３−（２−ブロモエチル）−2,3−ジヒ
ドロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−エチ
ルカルボキシレート 無水ジメチルホルムアミド（45ml）中の80％の水素化
ナトリウム（0.38g）の懸濁液に、５−メトキシ−2,3−
ジヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−
エチルカルボキシレート（3g）を滴下して添加した。そ
の混合物を室温で１時間攪拌した後、ジメチルホルムア
ミド6ml中の1,2−ジブロモエタン（1.1ml）の溶液を添
加した。攪拌を室温で12時間保った。次いで水を添加
し、分離した生成物を濾過により回収した。粗固体をシ
リカゲルでクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤
CH2Cl2/MeOH/32％のNH4OH98:2:0.2）。所望の生成物1.0
gを得た。融点118〜120℃。
同様にして、1,4−ジブロモブタンから出発して、５
−メトキシ−３−（４−ブロモブチル）−2,3−ジヒド
ロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール−１−エチル
カルボキシレートを調製し得る。
例８ １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ヘキサヒド
ロ−1,4−ジアゼピン ｉ）トリ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ビスマ
ス 乾燥ジエチルエーテル（100ml）に溶解した３−トリ
フルオロメチルブロモベンゼン（3.1ml）を同溶媒（5m
l）（これに小結晶のヨウ素を予め添加した）中のマグ
ネシウム（0.6g）の懸濁液に60分で注意して添加した。
グリニヤール試薬の生成を局所加熱により誘発し、一旦
開始すると、還流して反応を更に60分続けた。
０℃に冷却した後、予め乾燥した三塩化ビスマス（3.
5g）を滴下して添加し、次いで還流及び攪拌を３時間続
けた。次いで水を添加し、中間体トリ−（３−トリフル
オロメチルフェニル）ビスマスを酢酸エチルで抽出し
た。乾燥後、減圧で溶媒を蒸発させて所望の化合物3.9g
を油として残した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル
95:5を使用してその化合物をシリカゲルでカラムクロマ
トグラフィーにより更に精製した。収量2.46g。黄色の
油。MS（C.I.）：［Ｍ＋Ｈ］+645、625、498、353m/z。
ii）１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジ
ン−４−オン ピペリジン−４−オン一塩酸塩一水和物（3.0g）を水
（15ml）に溶解し、10％の水酸化ナトリウム（8ml）を
添加した。遊離塩基を二塩化メチレン（150ml）で４回
抽出した。層の分離後、有機相をMgSO4で乾燥した。
別のフラスコ中で、トリ−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ビスマス（6g）を乾燥二塩化メチレン（70m
l）に溶解し、酢酸銅（1.55g）を添加した。次いでピペ
リジン−４−オンの先に調製した溶液を室温で窒素流の
もとに攪拌下で滴下して添加した。その反応混合物は淡
青色になり、次で緑色に変化した。攪拌を２日間続け、
次いで水を添加した。分離した不溶性物質を濾別し、有
機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧で濃縮、乾燥させ
た。溶離剤ヘキサン／酢酸エチル80:20を使用してシリ
カゲルでクロマトグラフィー精製した後、所望の化合物
1.26gを得た。MS（C.I.）：［Ｍ＋Ｈ］+244、224m/z。
iii）１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヘキサ
ヒドロ−1,4−ジアゼピン−５−オン １−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン
−４−オン（0.4g）を氷酢酸（2.5ml）と濃硫酸（1.5m
l）の混合物に溶解した。その反応混合物を０℃に冷却
し、アジ化ナトリウム（118mg）を８時間で滴下して添
加した。攪拌を一夜続け、次いでpH8〜10に達するまで
ペレットの固体水酸化ナトリウムを外部冷却水で添加し
た。また少量の水を添加した。所望の化合物をクロロホ
ルムで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を蒸発させて白色の固体0.36gを得た。融点114〜115
℃。MS（C.I.）：［Ｍ＋Ｈ］+259、239m/z。
iiii）１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ヘキサ
ヒドロ−1,4−ジアゼピン 無水テトラヒドロフラン中の１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−５
−オン（0.36g）の溶液を室温で攪拌下で同溶媒（10m
l）中のLiAlH4（0.11g）の懸濁液に滴下して添加した。
攪拌を室温で３時間続け、還流させて４時間続けた。冷
却後、水を注意して添加し、次いでその反応混合物を濾
過した。溶媒を減圧で除去し、化合物をカラムクロマト
グラフィーにより精製した。収量0.11g。油。MS（C.
I.）：［Ｍ＋Ｈ］+245、225m/z。
例９ ７−メトキシ−１−ナフチルピペラジンをJ.Med.Chem.3
2,1921−26（1989）に従って調製した。
実施例１ １−［４−（４−（２−メトキシ−フェニル）ピペラジ
ン−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ
イミダゾール−２−オン （化合物１） 無水エタノール（100ml）中の１−（４−クロロブチ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−
オン（2g）及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン塩酸塩（2.03g）と炭酸ナトリウム（1.88g）及びヨウ
化カリウム（0.01g）の混合物を18時間還流させた。無
機塩を濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣を希HClに溶
解し、酢酸エチルで洗浄した。水相を30％のNaOHで強ア
ルカリ性にし、分離した生成物を酢酸エチルで抽出し
た。脱水後、溶媒を減圧で除去し、白色の固体を得た。
それをジエチルエーテルで処理し、濾過し、イソプロパ
ノールで再結晶した。所望の化合物2.1gを得た。融点16
0〜161℃。
分析 C22H28N4O2 実測値％ C69.00 H7.44 N14.15 計算値％ C69.45 H7.42 N14.731 H NMR（CDCl3）9.82（s,1H）,7.1−6.7（8H）,3.93
（t,2H）,3.84（s,3H）,3.1−2.9（4H）,2.8−2.5（4
H）,2.45（t,2H）,1.9−1.4（4H） 上記の方法に従って、適当なベンゾイミダゾール−２
−オン誘導体及びアリールピペラジンを使用して、下記
の化合物を調製し得る。
１−［３−（４−（３−クロロフェノル）ピペラジン−
１−イル）プロピル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン（化合物２） 二塩酸塩（イソプロパノール） 融点165〜170℃ 分析 C20H23ClN4O・2HCl 実測値％ C53.48 H5.71 N12.39 計算値％ C54.13 H5.68 N12.621 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.09（b,1H）,10.81（s,
1H）,7.3−6.7（8H）,4.71（s,1H＋HDO）,3.94（t,2
H）,4.1−3.0（10H）,2.26（m,2H） １−［２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）エチル］−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物３） 塩酸塩（イソプロパノール）融点230〜231℃ 分析 C20H21F3N4O・HCl 実測値％ C56.37 H5.20 N13.12 計算値％ C56.27 H5.20 N13.131 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.09（b,1H）,11.04（s,
1H）,7.5−6.9（8H）,4.36（t,2H）,4.1−3.1（10H） １−［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン （化合物４） 塩酸塩（イソプロパノール）融点217〜220℃ 分析 C21H25ClN4O・2HCl 実測値％ C54.87 H5.87 N12.34 計算値％ C55.09 H5.94 N12.241 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.01（b,1H）,10.92（s,
1H）,7.3−6.8（8H）,4.42（b,1H）,4.0−3.8（4H）,3.
50（d,2H）,3.3−3.0（6H）,1.9−1.6（4H） １−［４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン
−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン （化合物５） 塩酸塩（イソプロパノール）融点237〜242℃ 分析 C19H24N6O・2HCl 実測値％ C53.47 H6.34 N19.51 計算値％ C53.65 H6.16 N19.761 H NMR（CDCl3）9.75（s,1H）,8.29（d,2H）,7.2−6.9
（4H）,6.47（m,1H）,4.1−3.7（6H）,2.7−2.4（6H）,
2.1−1.5（4H） そのスペクトルを遊離塩基の形態の化合物につき記録
した。
１−［２−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）エチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン （化合物６） 塩酸塩（イソプロパノール）融点230〜231℃ 分析 C19H21ClN4O・2HCl 実測値％ C53.39 H5.64 N13.06 計算値％ C53.10 H5.39 N13.041 H NMR（DMSO−d6）11.10（b,2H）,7.35（m,1H）,7.26
（m,1H）,7.1−7.0（4H）,6.97（d,1H）,6.87（d,1H）,
4.32（t,2H）,4.1−3.0（10H） １−［２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）エチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン （化合物７） 塩酸塩（イソプロパノール）融点241〜242℃ 分析 C20H24N4O2・2HCl 実測値％ C56.00 H6.24 N12.79 計算値％ C56.47 H6.16 N13.171 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.0（b,1H）,10.97（s,1
H）,7.4−6.7（9H）,4.35（t,2H）,3.82（s,3H）,4.0−
2.9（10H） １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物８） 融点114〜115℃ 分析 C22H25F3N4O 実測値％ C62.99 H6.18 N13.41 計算値％ C63.15 H6.02 N13.391 H NMR（CDCl3）10.16（s,1H）,7.34（m,1H）,7.2−7.0
（7H）,3.94（t,2H）,3.30（m,4H）,2.74（m,4H）,2.61
（t,2H）,2.0−1.6（4H） １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−メチル−2,
3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物９） 塩酸塩（イソプロパノール）融点215〜216℃ 分析 C23H27F3N4O・HCl 実測値％ C59.19 H6.20 N12.14 計算値％ C58.91 H6.02 N11.951 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）10.81（b,1H）,7.5−6.9
（8H）,3.90（t,2H）,3.36（s,3H）,4.1−3.0（10H）,
2.0−1.6（4H） １−［３−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）プロピル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ
イミダゾール−２−オン （化合物10） 塩酸塩（イソプロパノール）融点200〜204℃ 分析 C21H26N4O2・2HCl 実測値％ C56.93 H6.50 N12.57 計算値％ C57.41 H6.42 N12.751 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.12（b,1H）,10.87（s,
1H）,7.3−6.9（8H）,6.75（s,1H＋HDO）,3.90（t,2
H）,3.81（s,3H）,3.8−3.1（10H）,2.19（m,2H） １−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）ブ
チル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２
−オン （化合物11） 塩酸塩（イソプロパノール）融点255〜259℃ 分析 C21H26N4O・2HCl 実測値％ C59.32 H6.69 N12.99 計算値％ C59.57 H6.67 N13.231 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.11（b,1H）,10.82（s,
1H）,9.10（s,1H＋HDO）,7.4−6.7（9H）,4.0−3.1（12
H）,1.9−1.7（4H） １−［６−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル］−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物12） 塩酸塩（イソプロパノール）融点118〜120℃ 分析 C24H29F3N4O・HCl 実測値％ C57.21 H6.28 N11.00 計算値％ C55.54 H6.44 N11.181 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）10.89（b,1H）,10.76（s,
1H）,7.6−6.9（8H）,4.1−3.0（12H）,2.0−1.2（8H） １−［６−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル］−３−エチル−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物13） 塩酸塩（イソプロパノール）融点138〜139℃ 分析 C26H33F3N4O・HCl 実測値％ C61.21 H6.64 N10.67 計算値％ C61.11 H6.71 N10.961 H NMR（CDCl3）12.91（b,1H）,7.4−6.8（8H）,4.1−
2.8（14H）,1.33（t,3H）,2.2−1.2（8H） １−［４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル］−３−アリル−2,3−ジヒドロ−1
H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物14） 塩酸塩（イソプロパノール）融点201〜204℃ 分析 C25H32N4O2・2HCl 実測値％ C61.35 H7.09 N11.18 計算値％ C60.85 H6.94 N11.351 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.07（b,1H）,8.04（s,1
H＋HDO）,7.2−6.8（8H）,5.90（m,1H）,5.2−5.0（2
H）,4.48（d,2H）,3.92（t,2H）,3.82（s,3H）,3.7−3.
0（10H）,2.0−1.7（4H） １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−イソプロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン （化合物15） 塩酸塩（イソプロパノール）融点181〜184℃ 分析 C25H31F3N4O・HCl 実測値％ C60.01 H6.51 N11.24 計算値％ C60.42 H6.49 N11.271 H NMR（CDCl3）12.85（b,1H）,7.4−6.9（8H）,4.70
（m,1H）,3.92（t,2H）,4.0−2.8（10H）,2.2−1.8（4
H）,1.53（d,6H） １−［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル］−３−ｎ−ヘキシル−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物16） 塩酸塩（イソプロパノール）融点107〜111℃ 分析 C27H37ClN4O・HCl 実測値％ C64.57 H7.53 N11.10 計算値％ C64.15 H7.58 N11.081 H NMR（CDCl3）12.80（b,1H）,7.2−6.5（8H）,3.9−
2.7（14H）,2.3−1.2（12H）,0.87（m,3H） １−［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル］−３−メチル−2,3−ジヒドロ−1H
−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物17） 塩酸塩（イソプロパノール）融点214〜216℃ 分析 C22H27ClN4O・HCl 実測値％ C60.88 H6.58 N12.86 計算値％ C60.69 H6.48 N12.871 H NMR（CDCl3）12.84（b,1H）,7.3−6.7（8H）,3.93
（t,2H）,3.42（s,3H）,4.0−2.9（10H）,2.1−1.8（4
H） １−［３−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物18） 塩酸塩（イソプロパノール）融点160〜162℃ 分析 C21H23F3N4O・2HCl 実測値％ C52.84 H5.29 N11.77 計算値％ C52.84 H5.28 N11.741 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.14（b,1H）,10.87（s,
1H）,7.6−6.9（8H）,6.64（s,1H＋HDO）,3.93（t,2
H）,4.1−3.0（10H）,2.21（m,2H） １−［４−（４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン （化合物19） 塩酸塩（エタノール）融点247〜250℃ 分析 C21H25ClN4O・HCl 実測値％ C59.36 H6.34 N12.96 計算値％ C59.86 H6.22 N13.301 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）10.81（b,1H）,10.80（s,
1H）,7.4−6.9（8H）,3.86（t,2H）,3.7−3.1（10H）,
2.0−1.7（4H） １−［４−（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン （化合物20） 塩酸塩（エタノール）融点190〜192℃ 分析 C22H28N4O2・2HCl 実測値％ C58.36 H6.69 N12.38 計算値％ C58.28 H6.67 N12.361 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.05（b,1H）,10.80（s,
1H）,7.3−7.0（5H）,6.6−6.4（3H）,5.40（s,1H＋HD
O）,3.74（s,3H）,4.0−3.0（12H）,2.0−1.6（4H） １−［２−（４−（７−メトキシナフト−１−イル）ピ
ペラジン−１−イル）エチル］−2,3−ジヒドロ−1H−
ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物22） 塩酸塩（エタノール）融点240〜242℃ 分析 C24H26N4O2・HCl 実測値％ C65.49 H6.31 N12.58 計算値％ C65.67 H6.20 N12.761 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）10.97（s,1H）,10.63（b,
1H）,7.9−7.0（10H）,4.37（t,2H）,3.94（s,3H）,4.1
−3.2（10H） １−［４−（４−（５−ベンゾジオキサン−ピペラジン
−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン （化合物29） 塩酸塩（イソプロパノール）融点186〜188℃ 分析 C23H28N4O3・2HCl 実測値％ C56.96 H6.57 N11.83 計算値％ C57.38 H6.28 N11.641 H NMR（DMSO−d6）10.93（s,1H）,10.9（b,1H）,7.15
（m,1H）,7.1−6.9（3H）,6.76（m,1H）,6.6−6.5（2
H）,4.53（s,1H＋HDO）,4.24（s,4H）,3.83（t,2H）,3.
6−3.4（4H）,3.3−3.0（6H）,1.9−1.6（4H） １−［４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イ
ル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾー
ル−２−オン （化合物30） 塩酸塩（イソプロパノール）融点264〜267℃ 分析 C25H28N4O・2HCl 実測値％ C63.66 H6.59 N11.99 計算値％ C63.42 H6.39 N11.831 H NMR（DMSO−d6）10.86（s,1H）,10.51（b,1H）,8.12
（m,1H）,7.89（m,1H）,7.64（d,1H）,7.6−7.5（2H）,
7.42（d,1H）,7.2−7.0（5H）,3.89（t,2H）,3.7−3.2
（10H）,2.0−1.7（4H） １−［２−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−１−イル）
エチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−
２−オン （化合物31） 塩酸塩（酢酸エチル−ジエチルエーテル） 融点128〜130℃ 分析 C21H23F3N4O・HCl 実測値％ C55.81 H5.56 N12.19 計算値％ C57.21 H5.49 N12.711 H NMR（CDCl3）12.77（b,1H）,9.86（b,1H）,7.5−6.8
（8H）,4.44（b,2H）,4.2−2.0（10H）,2.40（m,2H） １−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）エ
チル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２
−オン （化合物35） 塩酸塩（イソプロパノール−エタノール） 融点232〜234℃ 分析 C19H22N4O・HCl 実測値％ C62.84 H6.46 N15.43 計算値％ C63.59 H6.46 N15.611 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.0（b,1H）,10.97（s,1
H）,7.4−6.7（9H）,4.34（t,2H）,4.0−3.1（10H） １−［３−（３−フェニルイミダゾリジン−１−イル）
ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−
２−オン （化合物36） 実施例２ ６−メトキシ−１−［２−（４−（３−トリフルオロメ
チル−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−2,
3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物23） ５−メトキシ−３−（２−ブロモエチル）−2,3−ジ
ヒドロ−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾール１−エチ
ルカルボキシレート（0.6g）を炭酸ナトリウム（0.23
g）の存在下でエタノール（60ml）と乾燥ジメチルホル
ムアミド（20ml）の混合物中に懸濁させた。３−トリフ
ルオロメチル−フェニルピペラジン（0.33ml）を攪拌下
で室温でその懸濁液に滴下して添加し、次いでその反応
混合物を14時間にわたって加熱、還流させた。溶媒を減
圧で除去し、粗物質をシリカゲルでカラムクロマトグラ
フィーにより精製した（溶離剤；二塩化メチレン／メタ
ノール/32％の水酸化アンモニウム98:2:0.2）。標題化
合物を50％の水性エタノールで結晶化により更に精製し
た。収量0.1g。化学量論量の塩酸水溶液を添加し、凍結
乾燥することにより塩酸塩を得た。
塩酸塩（水）融点208〜210℃ 分析 C21H23F3N4O2・HCl 実測値％ C55.28 H5.22 N11.85 計算値％ C55.21 H5.29 N12.261 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.09（b,1H）,10.75（s,
1H）,7.5−6.8（6H）,6.57（m,1H）,4.31（t,2H）,3.79
（s,3H）,4.1−3.1（10H） 同様にして下記の化合物を調製した。
６−メトキシ−１−［４−（４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物24） 塩酸塩（エタノール）融点163〜165℃ 分析 C23H30N4O3・HCl 実測値％ C61.55 H6.81 N12.70 計算値％ C61.80 H6.99 N12.531 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）10.96（b,1H）,10.61（s,
1H）,7.2−6.6（6H）,6.53（m,1H）,3.81（s,3H）,3.77
（s,3H）,3.9−3.0（12H）,1.9−1.6（4H） ６−メトキシ−１−［４−（４−（３−トリフルオロメ
チル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,
3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物25） 塩酸塩（エタノール）融点122〜124℃ 分析 C23H27F3N4O2・HCl 実測値％ C56.79 H5.74 N11.38 計算値％ C56.97 H5.82 N11.551 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.04（b,1H）,10.59（s,
1H）,7.5−6.7（6H）,6.53（m,1H）,3.77（s,3H）,4.1
−3.0（12H）,2.0−1.6（4H） 例10 ４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−５
−クロロフェニル）−１−ピペラジン−ブタンアミン その化合物をFarmaco.Ed.Sci,36,359（1981）に記載
された方法に従って2,4−ジクロロニトロベンゼンと４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジン−ブタン
アミンから調製した。融点、塩酸塩として227〜229℃。
同様にして下記の化合物を調製し得る。
４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−4,
5−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン
油 ４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−５
−メチルフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン塩酸
塩 融点227℃ ４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ニトロフェ
ニル）−１−ピペラジンブタンアミン 例11 ４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−５
−クロロフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン その化合物をFarmaco.Ed.Sci,36,359（1981）に記載
された方法に従って接触水素化により４−（２−メトキ
シフェニル）−Ｎ−（２−ニトロ−５−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジンブタンアミンを還元して調製し
た。油。
同様にして下記の化合物を調製し得る。
４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−５
−メチルフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン塩酸
塩 融点233〜235℃ ４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−アミノ−4,
5−ジクロロフェニル）−１−ピペラジンブタンアミン
油 ４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−アミノフェ
ニル）−１−ピペラジンブタンアミン 例12 Ｎ−（２−ニトロフェニル）−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−１−ピペラジン−プロピオンアミド その化合物をJ.Med.Chem.33,2970（1990）に記載され
た方法に従って３−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニ
ル）−プロピオンアミドと１−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジンから調製した。一塩酸塩、融点
185〜188℃。
例13 Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）−１−ピペラジン−プロピオンアミド その化合物をJ.Med.Chem.30,13（1987）に記載された
方法に従って10％のPd/Cの存在下でＮ−（２−ニトロフ
ェニル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−ピペラジンプロピオンアミドの接触還元により調製
した。一塩酸塩、融点194〜196℃。
実施例３ Ｎ−［３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル）プロピオニル］−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物21） 無水テトラヒドロフラン（50ml）中のＮ−（２−アミ
ノフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１−ピペラジンプロピオンアミド（4g）及びトリ
エチルアミン（2ml）の溶液を攪拌下で５℃でテトラヒ
ドロフラン（20ml）中のトリクロロメチルクロロホルメ
ート（1ml）の溶液に滴下した。添加を終了した時、反
応を室温に到達させ、攪拌を１時間続けた。次いで水を
添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発さ
せた後、溶離剤としてCH2Cl2、MeOH、NH390/10/1の混合
物を使用して残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。所望の生成物1.8gを得た。塩酸塩
をエタノール−ジエチルエーテルから得た。
塩酸塩（エタノール−ジエチルエーテル） 融点227〜230℃ 分析 C21H21F3N4O2・HCl 実測値％ C54.65 H4.76 N12.10 計算値％ C55.45 H4.88 N12.321 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.43（s,1H）,10.84（b,
1H）,8.02（m,1H）,7.6−7.0（7H）,4.1−3.2（12H） 同様にして適当な中間体を使用して、下記の化合物を
得た。
６−クロロ−１−［４−（４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物26） 塩酸塩（ジエチルエーテル）融点206〜209℃ 分析 C22H27ClN4O2・2HCl 実測値％ C54.11 H6.08 N10.82 計算値％ C54.16 H5.99 N11.481 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）10.98（s,1H）,10.54（b,
1H）,7.6−6.8（8H）,3.81（s,3H）,4.0−3.0（12H）,
2.0−1.6（4H） 5,6−ジクロロ−１−［４−（４−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物27） 塩酸塩（ジエチルエーテル）融点157〜160℃ 分析 C22H26Cl2N4O2・2HCl 実測値％ C50.19 H5.60 N10.52 計算値％ C50.59 H5.40 N10.731 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.16（s,1H）,10.75（b,
1H）,7.42（s,1H）,7.13（s,1H）,7.2−6.7（5H）,3.82
（s,3H）,4.0−3.0（12H）,2.1−1.6（4H） ６−メチル−１−［４−（４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ
−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物28） 塩酸塩（イソプロパノール）融点210〜213℃ 分析 C23H30N4O2・2HCl 実測値％ C59.53 H7.19 N11.68 計算値％ C59.10 H6.90 N11.991 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）10.98（b,1H）,10.66（s,
1H）,7.08（b,1H）,7.1−6.7（7H）,3.82（s,3H）,3.9
−3.0（12H）,2.35（s,1H）,2.1−1.7（4H） １−［４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイ
ミダゾール−２−オン （化合物１） 融点159〜161℃ 分析 C22H28N4O2 実測値％ C69.30 H7.50 N14.50 計算値％ C69.45 H7.42 N14.731 H NMR（CDCl3）9.82（s,1H）,7.1−6.7（8H）,3.93
（t,2H）,3.84（s,3H）,3.1−2.9（4H）,2.8−2.5（4
H）,2.45（t,2H）,1.9−1.4（4H） 例14 １−（４−クロロブチル）−４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）−ピペラジン その生成物をJ.Org.Chem.24,764（1958）に記載され
た方法に従って１−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピペラジンと１−クロロ−４−ブロモブタンから調
製した。その化合物を更に精製しないでそのまま使用し
た。
同様にして下記の化合物を調製し得る。
１−（６−クロロヘキシル）−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン １−（４−クロロブチル）−４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジン １−（４−クロロブチル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジン 実施例４ １−［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル］−３−メチル−2,3−ジヒドロ−1H
−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物17） 無水ジメチルホルムアミド（50ml）中の80％の水素化
ナトリウム（1g）の懸濁液に、１−メチル−ベンゾイミ
ダゾール−２−オン（5g）を滴下して添加した。反応混
合物を室温で１時間攪拌した後、ジメチルホルムアミド
（15ml）中の４−（３−クロロフェニル）−１−クロロ
ブチル−ピペラジン（6g）の溶液を添加した。反応混合
物を60℃で10時間反応させ、次いで冷却した後、水を添
加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶離剤としてCH
2Cl2/MeOH 95/5の混合物を使用して粗生成物をシリカゲ
ルでカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の
生成物5gを得た。
塩酸塩（イソプロパノール）融点213〜216℃ 分析 C22H27ClN4O・HCl 実測値％ C60.65 H6.53 N12.34 計算値％ C60.69 H6.48 N12.871 H NMR（CDCl3）12.84（b,1H）,7.3−6.7（8H）,3.93
（t,2H）,3.42（s,3H）,4.0−2.9（10H）,2.1−1.8（4
H） 同様にして下記の化合物を得た。
１−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−メチル−2,
3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物９） 塩酸塩（イソプロパノール）融点215〜216℃ 分析 C23H27F3N4O・HCl 実測値％ C58.74 H6.08 N12.03 計算値％ C58.91 H6.02 N11.951 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）10.81（b,1H）,7.5−6.9
（8H）,3.90（t,2H）,3.36（s,3H）,4.1−3.0（10H）,
2.0−1.6（4H） １−［６−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル］−３−エチル−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物13） 塩酸塩（イソプロパノール）融点136〜139℃ 分析 C26H33F3N4O・HCl 実測値％ C60.89 H6.51 N11.03 計算値％ C61.11 H6.71 N10.961 H NMR（CDCl3）12.91（b,1H）,7.4−6.8（8H）,4.1−
2.8（14H）,1.33（t,3H）,2.2−1.2（8H） １−［４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル］−３−アリル−2,3−ジヒドロ−1
H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物14） 塩酸塩（イソプロパノール）融点201〜204℃ 分析 C25H32N4O2・2HCl 実測値％ C60.50 H6.59 N11.53 計算値％ C60.85 H6.94 N11.351 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.07（b,1H）,8.04（s,1
H＋HDO）,7.2−6.8（8H）,5.90（m,1H）,5.2−5.0（2
H）,4.48（d,2H）,3.92（t,2H）,3.82（s,3H）,3.7−3.
0（10H）,2.0−1.7（4H） １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−イソプロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン （化合物15） 塩酸塩（イソプロパノール）融点181〜184℃ 分析 C25H31F3N4O・HCl 実測値％ C60.00 H6.69 N11.01 計算値％ C60.42 H6.49 N11.271 H NMR（CDCl3）12.85（b,1H）,7.4−6.9（8H）,4.70
（m,1H）,3.92（t,2H）,4.0−2.8（10H）,2.2−1.8（4
H）,1.53（d,6H） １−［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル］−３−ｎ−ヘキシル−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物16） 塩酸塩（イソプロパノール）融点107〜111℃ 分析 C27H37ClN4O・HCl 実測値％ C63.87 H7.37 N11.27 計算値％ C64.15 H7.58 N11.081 H NMR（CDCl3）12.80（b,1H）,7.2−6.5（8H）,3.9−
2.7（14H）,2.3−1.2（12H）,0.87（m,3H） 例15 １−（４−アミノブチル）−４−（３−トリフルオロメ
チル−フェニル）ピペラジン 水素化リチウムアルミニウム（1g）を無水テトラヒド
ロフラン30ml中に懸濁させた。同溶媒30mlに溶解した４
−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］ブチロニトリル（5.4g）を５℃で冷却し
ながら攪拌下で還元剤の懸濁液に滴下した。最後に、そ
の温度を室温に到達させ、その懸濁液を一夜にわたって
攪拌した。反応錯体を分解するのに必要な量の水を添加
した。不溶性物質を濾過により排除し、残留有機溶液を
減圧で濃縮、乾燥した。溶離剤：塩化メチレン／メタノ
ール/32％の水酸化アンモニウム80:20:2を使用して生成
物を60メルクシリカゲルでカラムクロマトグラフィーに
より精製した。無色の油2.3gを得た。
同様にして下記の化合物を調製し得る。
１−（２−アミノエチル）−４−（２−ピリミジニル）
−ピペラジン 油 １−（２−アミノエチル）−４−（３−トリフルオロメ
チル）フェニル−ピペラジン 油 実施例５ Ｎ−［２−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）
ピペラジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミ
ド （化合物32） 無水ジメチルホルムアミド（50ml）中の欧州特許第30
9423号明細書に記載されたようにして調製した１−クロ
ロカルボニル−ベンゾイミダゾール−２−オン（1g）及
び４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−
（２−アミノエチル）ピペラジン（3.2g）とNaCO3（1.5
7g）の混合物を100℃で４時間にわたって攪拌しながら
加熱した。その反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。溶媒の除去後に、無水塩化水素をイ
ソプロパノール中のその塩基の溶液に添加することによ
り残留固体を相当する塩酸塩に変換した。所望の生成物
1.3gを得た。
塩酸塩（イソプロパノール）融点230〜233℃ 分析 C21H22F3N5O2・HCl 実測値％ C53.51 H4.92 N14.99 計算値％ C53.68 H4.93 N14.901 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.60（s,1H）,10.80（b,
1H）,9.01（t,1H）,8.00（m,1H）,7.5−6.6（7H）,4.0
−2.8（12H） 同様にして下記の化合物を得ることができる。
Ｎ−［４−４−（３−トリフルオロメチル−フェノル）
ピペラジン−１−イル］ブチル］−２−オキソ−2,3−
ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−カルボキサミ
ド（化合物33）1 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.57（s,1H）,11.09（b,
1H）,8.83（t,1H）,7.98（m,1H）,7.6−7.0（7H）,4.1
−3.0（12H）,2.1−1.6（4H） 同様にして、欧州特許第309423号明細書に記載された
ようにして調製した３−メチル−１−クロロカルボニル
−ベンゾイミダゾール−２−オンから出発して、それを
得た。
Ｎ−［２−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）
ピペラジン−１−イル）エチル］−２−オキソ−３−メ
チル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−１−
カルボキサミド （化合物34） 塩酸塩（イソプロパノール）融点213〜215℃ 分析 C22H24F3N5O2・HCl 実測値％ C54.40 H5.25 N14.39 計算値％ C54.60 H5.21 N14.471 H NMR（DMSO−d6）10.72（b,1H）,8.96（t,1H）,8.04
（d,1H）,7.47（m,1H）,7.4−7.1（6H）,3.41（s,3H）,
4.1−3.1（12H） 実施例６ １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−イソプロピ
ル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オ
ン （化合物15） １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン（1g）を室温で
攪拌下でジメチルホルムアミド中の85％の粉末水酸化カ
リウム（0.24g）の懸濁液に滴下して添加した。その添
加を10分で完結し、こうして得られた反応混合物を同温
度で１時間攪拌した。次いで、イソプロピルブロミド
（0.27ml）を添加し、40℃で５時間加熱した。その反応
混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。濃
縮、乾燥して、残留固体として所望の生成物を得た。そ
の塩酸塩を酢酸エチルから調製することによりそれを精
製した。
塩酸塩 融点181〜184℃ 分析 C25H31F3N4O・HCl 実測値％ C60.31 H6.48 N11.20 計算値％ C60.42 H6.49 N11.271 H NMR（CDCl3）12.85（b,1H）,7.4−6.9（8H）,4.70
（m,1H）,3.92（t,2H）,4.0−2.8（10H）,2.2−1.8（4
H）,1.53（d,6H） 同様にして下記の化合物を調製した。
１−［６−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）ピペラジン−１−イル）ヘキシル］−３−エチル−
2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物13） 塩酸塩（イソプロパノール）融点138〜139℃ 分析 C26H33F3N4O・HCl 実測値％ C61.32 H6.70 N10.91 計算値％ C61.11 H6.71 N10.961 H NMR（CDCl3）12.91（b,1H）,7.4−6.8（8H）,4.1−
2.8（14H）,1.33（t,3H）,2.2−1.2（8H） １−［４−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
−１−イル）ブチル］−３−アリル−2,3−ジヒドロ−1
H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物14） 塩酸塩（イソプロパノール）融点201〜204℃ 分析 C25H32N4O2・2HCl 実測値％ C60.93 H7.01 N11.24 計算値％ C60.85 H6.94 N11.351 H NMR（DMSO−d6/CDCl35:2）11.07（b,1H）,8.04（s,1
H＋HDO）,7.2−6.8（8H）,5.90（m,1H）,5.2−5.0（2
H）,4.48（d,2H）,3.92（t,2H）,3.82（s,3H）,3.7−3.
0（10H）,2.0−1.7（4H） １−［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル］−３−ｎ−ヘキシル−2,3−ジヒド
ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物16） 塩酸塩（イソプロパノール）融点108〜111℃ 分析 C27H37ClN4O・HCl 実測値％ C64.31 H7.56 N11.12 計算値％ C64.15 H7.58 N11.081 H NMR（CDCl3）12.80（b,1H）,7.2−6.5（8H）,3.9−
2.7（14H）,2.3−1.2（12H）,0.87（m,3H） １−［４−（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−
１−イル）ブチル］−３−メチル−2,3−ジヒドロ−1H
−ベンゾイミダゾール−２−オン （化合物17） 塩酸塩（イソプロパノール）融点214〜216℃ 分析 C22H27ClN4O・HCl 実測値％ C60.51 H6.53 N12.81 計算値％ C60.69 H6.48 N12.871 H NMR（CDCl3）12.84（b,1H）,7.3−6.7（8H）,3.93
（t,2H）,3.42（s,3H）,4.0−2.9（10H）,2.1−1.8（4
H） 以下に本発明の医薬組成物の非限定的実施例を示す。
実施例７ 錠剤 −活性成分 10mg −ラクトース 187mg −トウモロコシ澱粉 50mg −ステアリン酸マグネシウム 3mg 調製の方法：活性成分、ラクトース及びトウモロコシ澱
粉を混合し、水で均一に湿らせた。湿った物質を篩分
け、トレー乾燥機中で乾燥した後、その混合物を再度篩
に通し、ステアリン酸マグネシウムを添加した。次いで
その混合物を夫々250mgの重量の錠剤に圧縮した。夫々
の錠剤は活性成分10mgを含む。
実施例８ カプセル −活性成分 10mg −ラクトース 188mg −ステアリン酸マグネシウム 2mg 調製の方法：活性成分を助剤製品と混合し、その混合物
を篩に通し、適当な装置中で均一に混合した。得られる
混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填した（カプセル当
たり200ml）。夫々のカプセルは活性成分10mgを含む。
実施例９ アンプル −活性成分 2mg −塩化ナトリウム 9mg 調製の方法：活性成分及び塩化ナトリウムを適当な量の
注射用の水に溶解した。得られる溶液を濾過し、無菌条
件下でバイアルに充填した。
実施例10 座薬 −活性成分 25mg −脂肪酸の半合成グリセリド 1175mg 調製の方法：脂肪酸の半合成グリセリドを融解し、活性
成分を均一に攪拌しながら添加した。適当な温度に冷却
した後、その物質を夫々1200mgの重量の座薬用に前もっ
て形成した金型に注入した。夫々の座薬は活性成分25mg
を含む。
実施例11 鼻内スプレー −活性成分 80 mg −塩化ベンザルコニウム 0.1mg −塩化ナトリウム ８ mg −EDTA １ mg −リン酸ナトリウム（緩衝液pH6.5） 10 mg ポリソルベート80 10 mg −２回蒸留水 ２ mlにするのに充分な量 調製の方法：その後の添加の前に、単一成分を完全に溶
解するまで攪拌することにより適当な容積の２回蒸留水
に添加した。所定の容積にした後、その溶液を滅菌フィ
ルターで濾過し、適当なびんに入れ、適当な投薬系によ
り封入した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０１ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 235/26 Ｃ０７Ｄ 235/26 403/12 403/12 (72)発明者 ジラルド エットーレ イタリア イ−20100 ミラノ ヴィア モンテ ヴェリーノ ５ (72)発明者 ビニョッティ マウラ イタリア イ−20100 ミラノ ヴィア カポシレ ８ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 403/06 C07D 403/12 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ により表される化合物、及びその酸付加塩。 ［式中、 R1及びR2は、同時に、または同時にではなく、水素原
    子、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6アルキル、C
    1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アシル、カル
    ボキシル、C1-6アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ニ
    トロ、必要によりC1-4アルキルでＮ−一置換またはＮ−
    二置換されていてもよいアミノ、C1-6アシルアミノ、C
    1-6アルコキシカルボニルアミノ、必要によりC1-4アル
    キルでＮ−一置換またはＮ−二置換されていてもよいカ
    ルバモイル、シアノ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6
    アルキルスルホニル、必要によりC1-4アルキルでＮ−一
    置換またはＮ−二置換されていてもよいアミノスルホニ
    ル、C1-4アルキルでＮ−一置換またはＮ−二置換された
    アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノであ
    ってもよく、 R3は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6ア
    ルキニルであり、 Ａは−CO−または−CONH−であり、またはそれは不在で
    あり、 Ｂは直鎖または分枝の飽和または不飽和のC2-6アルキル
    であり、 ｍ及びｎは両方とも独立に１〜３の整数であり、 R4はフェニル又はナフチル基（夫々の基は必要によりハ
    ロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1-3アルコキ
    シ、C1-4アルキルから選ばれた１個以上の置換基により
    置換されていてもよい）或いはベンゾジオキサン又はピ
    リミジンである］
  2. 【請求項２】Ａが不在であり、Ｂが直鎖飽和C2-4アルキ
    ルであり、ｍ及びｎが整数２であり、R4が置換フェニル
    環であり、その置換基がメトキシ、クロロまたはトリフ
    ルオロメチルから選ばれることを特徴とする請求の範囲
    第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、及びその酸付加
    塩。
  3. 【請求項３】１−［２−（４−（３−トリフルオロメチ
    ル−フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル］−2,3
    −ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン １−［４−（４−（３−クロロ−フェニル）ピペラジン
    −１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイ
    ミダゾール−２−オン １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,3−ジヒドロ
    −1H−ベンゾイミダゾール−２−オン １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−メチル−2,
    3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン １−［４−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−３−イソプロピ
    ル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オ
    ン １−［３−（４−（３−トリフルオロメチル−フェニ
    ル）ピペラジン−１−イル）プロピル］−2,3−ジヒド
    ロ−1H−ベンゾイミダゾール−２−オン ６−メトキシ−１−［４−（４−（３−トリフルオロメ
    チル−フェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル］−2,
    3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−２オン １−［４−（４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イ
    ル）ブチル］−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾー
    ル−２−オン から選ばれる式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】請求の範囲第１項〜第３項に記載の一般式
    （Ｉ）の化合物の生理学上許される酸付加塩。
  5. 【請求項５】生理学上許される酸が塩酸、マレイン酸ま
    たはフマル酸であることを特徴とする請求の範囲第４項
    に記載の塩。
  6. 【請求項６】一般式（II） （式中、ＧはR3、または保護基であり、Ａは不在であ
    り、R1、R2、R3及びＢは請求の範囲第１項に定義された
    とおりであり、かつＸは脱離基である）の化合物を０℃
    〜150℃の範囲の温度で有機溶媒中で、式（III） （式中、ｍ、ｎ及びR4は請求の範囲第１項に定義された
    とおりである）の化合物と反応させ、そしてＧが保護基
    である場合、それをその方法中に除去し、または酸もし
    くはアルカリ物質による処理により除去してR3がＨであ
    る化合物を得ることを特徴とする請求の範囲第１項に記
    載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  7. 【請求項７】保護基がエトキシカルボニル基、α−フェ
    ニルビニル基またはα−メチルビニル基から選ばれるこ
    とを特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法。
  8. 【請求項８】脱離基がハロゲン、メタンスルホネートま
    たは４−メチルベンゼンスルホネートから選ばれること
    を特徴とする請求の範囲第６項に記載の方法。
  9. 【請求項９】一般式（Ｖ） （式中、R1、R2、R4、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは請求の範囲第
    １項に定義されたとおりである） の化合物を非プロトン性溶媒中で０℃〜100℃の範囲の
    温度で式（VI） （式中、Ｙ及びＹ′は互いに同じか、または異なる脱離
    基である） のカルボニル誘導体と反応させることを特徴とする請求
    の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方
    法。
  10. 【請求項１０】脱離基が塩素、トリクロロメトキシ、メ
    トキシ、エトキシまたはイミダゾリルから選ばれること
    を特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】一般式（XIV） （式中、R1、R2及びR3は請求の範囲第１項に定義された
    とおりであり、かつＭは金属原子である） の化合物を極性溶媒中で０℃〜100℃の範囲の温度で式
    （XV） （式中、R4、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは請求の範囲第１項に定
    義されたとおりであり、かつHalはハロゲン原子を表
    す） の化合物と反応させることを特徴とする請求の範囲第１
    項に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａは不在であ
    り、またはそれがカルボニル基COである）の調製方法。
  12. 【請求項１２】金属原子がナトリウム、カリウムまたは
    リチウムから選ばれる請求の範囲第11項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】一般式（XVI） （式中、R1、R2及びR3は請求の範囲第１項に定義された
    とおりであり、かつＬは脱離基である）の化合物を非プ
    ロトン性溶媒中で有機または無機の酸アクセプターの存
    在下で−10℃〜選択された溶媒の沸点の範囲の温度で式
    （IX） （式中、Ｂ、ｍ、ｎ及びR4は請求の範囲第１項に記載さ
    れたとおりである）の化合物と反応させることを特徴と
    する請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
    （式中、Ａは−CONH−基である）の調製方法。
  14. 【請求項１４】脱離基がハロゲンまたはアルコキシから
    選ばれることを特徴とする請求の範囲第13項に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】請求の範囲第６項〜第14項に記載の方法
    により得られた式Ｉの化合物（式中、R3はＨである）を
    強塩基及び非プロトン性溶媒の存在下で適当なアルキル
    ハライドによるアルキル化により式Ｉのその他の化合物
    （式中、R3はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アル
    キニルである）に変換することを特徴とする請求の範囲
    第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  16. 【請求項１６】医薬上許される担体、希釈剤または賦形
    剤と混在して、活性成分として、有効量の請求の範囲第
    １項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその生理学
    上許される酸付加塩を含む、中枢神経系の障害を患う患
    者の治療に使用するための医薬組成物。
  17. 【請求項１７】医薬上許される担体、希釈剤または賦形
    剤と混在して、活性成分として、有効量の請求の範囲第
    １項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその生理学
    上許される酸付加塩を含む、心血管疾患を患う患者の治
    療に使用するための医薬組成物。
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