PT526434E - Derivados de benzimidazolona como antagonistas 5-ht1a e 5-ht2. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE BENZIMIDAZOLONA COMO ANTAGONISTAS 5-HTia E 5-HTz” A presente invenção refere-se a novos derivados de benzimida-zolona e seus sais de adição de ácidos, farmacologicamente activos, aos processos para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos possuem actividade serotonérgica central e são úteis para o tratamento de perturbações do sistema nervoso central (SNC).

Sabe-se que os receptores serotonérgicos IA e 2 (5-HTiA e 5-HT2) são aparentemente importantes para muitas funções no corpo de animais. Por exemplo, a função alterada destes receptores está implicada na génese e/ou no tratamento de ansiedade, depressão, psicoses, anormalidades do sono e alimentares, doenças mentais orgânicas e alteração da pressão sanguínea. Apesar do declarado envolvimento dos receptores 5-HTiA numa quantidade tão grande de fenómenos patológicos, torna-se agora evidente, por exemplo, a razão pela qual alguns compostos que actuam sobre os receptores 5-HTiA exercem nos seres humanos um efeito anxiolítico preferencial, ao passo que outros exercem uma acção hipotensiva preferencial. 0 mesmo se pode dizer acerca dos antagonistas 5-HT2. Isto deve-se provavelmente às ca-racterísticas heterogéneas dos receptores 5-HTiA e 5-HT2, até ao momento presente desconhecidas. Sendo assim, existe a possibilidade de os compostos que actuam sobre os receptores 5-HTiA e 5-HT2 poderem exercer uma grande variedade de efeitos terapêuticos nos seres humanos. 0 documento GB 2023594 descreve uma classe de compostos 1--(alquil substituído)-4-(3-trifluorometiltiofenil)-piperazínicos que podem conter, como substituinte no grupo alquilo, um agrupamento ben-zimidazolona opcionalmente substituído na posição 3. Descobriu-se que estes compostos exercem actividade no sistema nervoso central, a qual foi demonstrada através de testes comportamentais em murganhos. 1

0 agrupamento benzimidazolona foi também utilizado como substi-tuinte genérico para a preparação de classes estruturalmente diferentes de compostos, dotados com actividade para o sistema nervoso central.

Por exemplo, o documento BE-A-904 945 descreve derivados de tiazol que revelam afinidade para com os 5-HTiA, representando compostos de fórmula estrutural

em que o símbolo R3 pode representar, inter alia, um grupo benzimidazolona enquanto substituinte genérico. 0 documento US-A-4 954 503 descreve derivados de piperazinil--imidazol, que demonstram possuir utilidade como agentes analgésicos e antipsicóticos, representados pela fórmula estrutural

R em que o símbolo R2 pode representar um grupo benzimidazolona enquanto substituinte genérico. 0 documento EP-A-0 200 322 descreve derivados de indol de fórmula estrutural

R em que o símbolo R2 pode representar um grupo benzimidazolona enquanto substituinte genérico. 0 documento US-A-3 472 854 reivindica compostos piperazínicos substituídos com grupos benzimidazolil-alquilo inferior que satisfazem à fórmula estrutural

Het-Y-N N-W 2 era que o símbolo Het representa um grupo benzimidazolilo. 0 documento EP-A-0 376 607 descreve derivados de piperazinil-butil-indol, incluindo os compostos 2-indolona, sobre os quais se descobriu que possuíam actividade serotonérgica central com preferência para os receptores do subtipo 5-HT1A.

Sintetizámos agora, e é este o objecto da presente invenção, uma nova classe de compostos estruturalmente distintos que revelam afinidade para os receptores 5-HTiA e 5-HT2. Estes novos compostos podem ser úteis para o tratamento de doenças do SNC, tais como perturbações afectivas (por exemplo, depressão e perturbações bipo-lares), ansiedade, perturbações do foro sexual e do sono, psicose, esquizofrenia, perturbações da personalidade, perturbações mentais orgânicas, perturbações mentais na infância, agressividade e diminuição da memória associada à idade. Além disso, é possível utilizá-los em doenças cardiovasculares, tais como a hipertensão e a trombose.

De acordo com a presente invenção, esta proporciona compostos de fórmula estrutural (I)

(I) em que os símbolos Ri e R2 podem representar, simultaneamente ou não, átomos de hidrogénio ou halogénio ou grupos alquilo (Ci-C6) ou alcoxi (Ci-C6) ; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) ou alcenilo (C2-C6) / o símbolo A representa um grupo -C0- ou -CONH- ou então está ausente; o símbolo B representa vim grupo alquilo (C2-C6) saturado de cadeia linear; 3 V r u * os símbolos m e n representam ambos o número 2; o símbolo R4 representa um grupo fenilo, benzilo ou naftilo, sendo cada um destes grupos facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre átomos de flúor ou cloro ou grupos trifluorometilo, metoxi, metilo, etilo ou etoxi, ou então o símbolo Rj representa um grupo benzodioxano ou pirimidina.

Para fins farmacêuticos, é possível utilizar os compostos de fórmula estrutural (I) tal qual ou sob a forma dos seus tautómeros ou dos seus sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis. A expressão “sais de adição de ácidos” compreende os sais obtidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Como ácidos orgânicos fisiologicamente aceitáveis que podem ser utilizados para a formação de sais refere-se os seleccionados entre ácidos maleico, cítrico, tartárico, fumárico, metano-sulfónico, acético, benzóico, succínico, glucónico, isetiónico, glicínico, láctico, málico, mucóico, glutâmico, sulfâmico e ascórbico; como ácidos inorgânicos adequados refere-se os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfúrico ou fosfórico.

Alguns dos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a presente invenção contêm centros quirais ou proquirais, podendo por isso existir em diferentes formas estereoisoméricas, incluindo os enantiómeros de tipo ( + ) e (-) ou as suas misturas. Incluídos no âmbito da presente invenção estão tanto os isómeros individuais como as suas misturas.

Faz-se observar que, no caso de estarem presentes misturas de isómeros ópticos, estas podem ser separadas em conformidade com os métodos de resolução clássicos, com base nas suas diferentes propriedades físico-químicas, v. g., por cristalização fraccional dos seus sais de adição de ácidos com um ácido opticamente activo adequado ou por separação cromatográfica com uma mistura adequada de solventes.

No caso de os símbolos Ri, R2 e R3, nos compostos de fórmula estrutural (I), representarem um grupo alquilo(Ci~C6), este pode ser um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada. Como grupos típicos deste tipo refere-se os seleccionados entre metilo, etilo, n-propilo, 4 ·& (Γ U ^-ΐ \1 i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-hexilo, 2-metilpentilo e não só. 0 termo “halogénio” refere-se aos átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. Como átomos de halogénio preferidos refere-se os de flúor, cloro e bromo e particularmente os átomos de flúor e cloro. No caso de os símbolos Ri e R2 representarem um grupo alcoxi (Ci-C6), então este pode ser seleccionado, por exemplo, entre metoxi, etoxi, pro-poxi, butoxi, pentoxi e hexiloxi. No caso de o símbolo B representar um grupo alquilo (C2-C6) saturado de cadeia linear, este pode ser, por exemplo, um grupo etilo, propilo, butilo ou hexilo.

Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que o substituinte A está ausente, o símbolo B representa um grupo alquilo (C2-C4) saturado de cadeia linear, os símbolos m e n representam o inteiro 2 e o símbolo R4 representa um anel fenilo substituído, em que os substituintes são seleccionados entre átomos de cloro e grupos metoxi e trifluorometilo.

Os compostos de fórmula estrutural (I) podem ser convenientemente preparados por diversas vias de síntese, utilizando métodos convencionais. De acordo com uma sua variante, a presente invenção proporciona processos para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I), conforme descritos antes, os quais consistem na execução de um dos passos a seguir descritos. a) Fazer reagir um composto de fórmula estrutural (II)

em que o símbolo G possui as significações definidas para o substituinte R3 ou então representa um grupo de protecção seleccionado entre alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalcenilo e alquilalcenilo e de preferência entre etoxicarbonilo, a-metilvinilo e a-fenilvinilo, o substituinte A está ausente, os símbolos Ri, R2, 5 5/

U R3 e B possuem as significações definidas antes e o símbolo X representa um grupo removível, tal como um átomo de halogénio ou um grupo metano-sulfonato ou 4-metilbenzeno-sulfonato, com um composto de fórmula estrutural (III) íCf-L)

N-R em que os símbolo R4, m e n possuem as significações definidas antes. De forma conveniente, é possível efectuar a reacção em solventes, por exemplo, seleccionados entre álcoois, cetonas, benzeno, acetato de etilo, acetonitrilo, dioxano, clorofórmio ou dimetilfor-mamida, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C e de preferência à temperatura de 5°C ou à temperatura de ebulição do solvente utilizado. A presença de um aceitador de ácidos, tal como o carbonato de sódio, a trietilamina e semelhantes, pode ser útil. No caso de o símbolo G representar um grupo de protecção alcoxi ou ariloxi, este pode ser convenientemente removido durante o processo ou pode ser eliminado por tratamento subsequente com uma solução aquosa alcalina, tal como hidróxido de sódio diluído, hidróxido de potássio diluído, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou hidrogeno--carbonatos de sódio ou de potássio; no caso de o símbolo G representar um grupo arilalcenilo ou alquilalcenilo, este pode ser removido por tratamento subsequente com ácidos, tais como soluções aquosas de ácido clorídrico ou de ácido sulfúrico; qualquer que seja a escolha feita, são obtidos produtos de fórmula estrutural (I) em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.

Os compostos de fórmula estrutural (II), utilizados como materiais de partida no processo referido antes, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (IV) 6

\

ο G (,ν) em que os símbolos Ri, R2 e G possuem as significações definidas antes, com um di-halogeneto de alquilo ou com um halo-alcanol na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio num solvente aprótico, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, ou então hidróxido de potássio sólido em dimetilformamida, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C, ou então na presença de uma solução aquosa alcalina, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio na presença de um solvente orgânico insolúvel em água, tal como cloreto de metileno, benzeno ou tolueno, e na presença de uma quantidade catalítica de um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amónio quaternário, a uma temperatura compreendida entre 20°C e o ponto de ebulição do solvente utilizado. No caso de se utilizar um haloalcanol, o grupo hidroxilo do produto obtido é transformado num grupo metano-sulfonato ou 4--metilbenzeno-sulfonato por tratamento com cloreto de metano-sulfo-nilo ou com cloreto de 4-metilbenzeno-sulfonilo para se obter o composto de fórmula estrutural III. Por sua vez, os compostos de fórmula estrutural IV podem ser preparados por métodos conhecidos na literatura, tais como, por exemplo, os exemplificados em ‘J. Org. Chem.’ 38, 3498-502 (1973); ou b) fazer reagir um composto de fórmula estrutural (V)

R

H

nh2 n-a-b-n

7 ( V) !> : U Κ em que os símbolos Ri, R2, R4, A, B, m e n possuem as significações definidas antes, com um derivado de carbonilo de fórmula estrutural (VI) 0

[I Y C~Y' (VI) em que os símbolos Y e Y’ representam grupos removíveis iguais ou diferentes entre si, tais como átomos de halogénio ou grupos alcoxi halogenados, alcoxi, ariloxi ou heterociclos. Como grupos preferenciais refere-se os átomos de cloro ou os grupos tricloro-metoxi, metoxi, etoxi ou imidazolilo. De um modo geral, é possível efectuar a reacção num solvente aprótico, por exemplo, seleccionado entre tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, acetonitrilo, benzeno, tolueno, acetato de etilo, tetracloreto de carbono ou dimetilformamida, facultativamente na presença de um aceitador de ácidos, tal como a trietilamina, a piridina, o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C e de preferência à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula estrutural V, utilizados como materiais de partida no processo descrito antes, podem ser preparados por redução de um composto de fórmula estrutural VII

em que os símbolos Ri, R2, R4, A, B, m e n possuem as significações definidas antes, com hidrogénio ou com um dador de hidrogénio, tal como o formato de amónio, o ciclo-hexeno, o ciclo--hexadieno ou a hidrazina. De preferência, efectua-se a reacção com hidrogénio na presença de um catalisador adequado, em especial Pd a 5% ou 10% sobre carvão ou níquel de Raney, e na presença de um solvente adequado, tal como metanol, etanol, tolueno, água ou uma 8 Λ, •Jt mistura destes solventes. Efectua-se a reacção preferencialmente à temperatura ambiente e pressão normal. De forma conveniente, é possível efectuar esta mesma redução com ferro em meio acídico, por exemplo, em ácido clorídrico, facultativamente na presença de FeCl3, ou então com Zn em ácido acético ou ácido clorídrico, com SnCl2 em ácido clorídrico ou com outros agentes de redução, tais como o tricloreto de titânio, o sulfato ferroso, o ácido sulfídrico ou os seus sais, ou o sulfidrato de sódio. No caso de o substituinte A estar ausente, é possível preparar convenientemente os compostos de fórmula estrutural VII fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (VIII) (viii) Π'νγΗ31 >Ano2 r2 com um composto de fórmula estrutural (IX)

^—( CH2 J H 2 N ~3 N " N-H4 (IX) t c M 2 ) em que os símbolos Ri, R2, R4, B, m e n possuem as significações definidas antes e o símbolo Hal representa um grupo removível, tal como um átomo de halogénio, de preferência um átomo de cloro. De forma conveniente, é possível efectuar a reacção em solventes inertes, por exemplo, seleccionados entre butanol, isopropanol, etanol e não só, ou na ausência de solventes, a uma temperatura compreendida entre 50°C e 200°C.

Por sua vez, os compostos de fórmula estrutural (IX) podem ser convenientemente preparados, por exemplo, por redução do correspondente nitrilo de fórmula estrutural (X) nc-b-n -( ch2 ) r ρμ i

N-R±

em que os símbolos Rj, m e n possuem as significações definidas antes e o substituinte B contém um átomo de carbono a menos comparativamente com o definido antes. De forma conveniente, é possível efectuar a reacção por hidrogenação catalítica na presença de amónia ou de ácidos, tal como o ácido clorídrico, e na presença de um catalisador, tal como o níquel de Raney, o dióxido de platina e não só. Em alternativa, é possível realizar a redução dos nitrilos de fórmula estrutural (X) com um hidreto de um metal, tal como o hidreto de alumínio e lítio, ou com diborano.

No caso de o símbolo A representar um grupo carbonilo de fórmula CO, os compostos de fórmula estrutural (VII) podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (XI)

com um composto de fórmula estrutural (XII)

em que os símbolos Ri, R2, R4, B, m, n e Hal possuem as significações definidas antes e o símbolo A representa um grupo carbonilo. Efectua-se a reacção num solvente aprótico, por exemplo, seleccionado entre tetra-hidrofurano, acetonitrilo, clorofórmio, tolueno ou clorobenzeno, ou na ausência de solvente, e facultativamente na presença de um aceitador de ácidos, de preferência em piridina, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C e preferencialmente entre 20°C e 80°C. Os compostos de fórmula estrutural (XII) podem ser preparados por métodos consagrados e bem conhecidos pelos especialistas na matéria. No caso de o símbolo A representar um grupo carboxiamídico de fórmula geral -CONH-, os compostos de fórmula 10 estrutural (VII) podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula estrutural (XIII)

com um composto de fórmula estrutural (IX), em que os símbolos Ri e R2 possuem as significações definidas antes. De forma conveniente, é possível efectuar a reacção num solvente aprótico, tal como tetra-hidrofurano, clorofórmio, tolueno, benzeno ou ciclo-hexano, e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 80°C e de preferência entre 5°C e 30°C; ou c) no caso de se desejar preparar compostos de fórmula estrutural (I) em que o substituinte A está ausente ou então é um grupo car-bonilo, fazer reagir um composto de fórmula estrutural (XIV)

f» M em que os símbolos Ri, R2 e R3 possuem as significações definidas antes e o símbolo M representa um átomo de um metal, tal como um átomo de sódio, potássio ou lítio e de preferência de sódio, com um composto de fórmula estrutural (XV)

em que os símbolos Hal, B, m, η, A e R4 possuem as significações definidas antes.

De preferência, efectua-se a reacção num solvente aprótico polar, tal como a dimetilformamida, o tetra-hidrofurano ou a piridina, 11

a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C e de preferência à temperatura ambiente. 0 composto de fórmula estrutural XIV é gerado “in si tu” a partir dos correspondentes compostos hidrogenados, utilizando para tal sódio, potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, terc-butilato de potássio, butil--lítio ou di-isopropilamida de litio e de preferência hidreto de sódio; no caso de se utilizar o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio em solução aquosa concentrada, então a reacção pode ser efectuada convenientemente na presença de um solvente inorgânico insolúvel, tal como o cloreto de metileno, na presença de um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amónio quaternário adequado, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 50°C. Os compostos de fórmula estrutural (XV), em que o substituinte A está ausente ou então é um grupo carbonilo, podem ser preparados a partir de compostos de partida adequados, recorrendo a métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria; ou

d) no caso de se desejar preparar compostos de fórmula estrutural (I) em que o símbolo A representa um grupo -CONH-, fazer reagir um composto de fórmula estrutural XVI

R p

I

L em que os símbolos Ri, R2 e R3 possuem as significações definidas antes e o símbolo L representa um grupo removível, tal como um átomo de halogénio ou um grupo alcoxi e de preferência um átomo de cloro ou um grupo metoxi ou etoxi, com um composto de fórmula estrutural IX. Efectua-se a reacção num solvente aprótico inerte, por exemplo, seleccionado entre tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, acetato de etilo, acetonitrilo, acetona ou benzeno, facultativamente na presença de um aceitador de ácidos orgânico ou inor- 12 ΐ gânico, tal como a trietilamina, a piridina, o carbonato de sódio ou o carbonato de potássio, a uma temperatura compreendida entre -10°C e o ponto de ebulição do solvente seleccionado e de preferência à temperatura ambiente. Os compostos de fórmula estrutural XVI podem ser preparados por métodos conhecidos a partir de compostos de partida adequados. Nos documentos EP 309 423, US 4 061 861 e em *J. Org. Chem.’ 38, 3498-502 (1973) é possível encontrar exemplos de compostos de fórmula estrutural XVI.

Faz-se observar que os compostos de fórmula estrutural (I) que contêm um grupo Ri, R2, R3 e R4 que podem originar um grupo Ri, R2, R3 e R4 diferente são novos intermediários úteis. Algumas destas transformações também podem ocorrer nos intermediários para os compostos de fórmula estrutural (I).

Como exemplos de tais conversões, que obviamente não são exaustivos de todas as possibilidades, refere-se as seguintes: 1) um grupo nitro pode ser transformado num grupo amino por redução; 2) um grupo amino pode ser transformado num grupo acil(Ci-C6)--amino por acilação com um derivado de ácido carboxílico adequado; 3) um grupo amino pode ser transformado num grupo N-monossubsti-tuído ou N-dissubstituído com alquilo (Ql-C4) por alquilação; 4) um grupo amino pode ser transformado num grupo alcoxi (Ci-C6) --carbonil-amino por reacção com um derivado adequado de monoéster de um ácido alquil(Ci-C6)-carbónico reactivo; 5) um grupo carboxilo pode ser transformado num grupo alcoxi (Ci-—Cç) -carbonilo ou num grupo carbamoílo facultativamente N--monossubstituído ou N-dissubstituído com alquilo (C1-C4) por reacção de um derivado reactivo de ácido carboxílico adequado com álcoois e aminas adequadas; 6) um grupo carbamoílo pode ser transformado num grupo ciano por desidratação; 7) um grupo alquil (Ci~C6)-tio ou um grupo alquil (Ci-C6) -sulfi-nilo pode ser transformado num grupo alquil (Ci-C6) -sulfinilo ou alquil(Ci-C6)-sulfonilo por oxidação; 13 Γ u, 8) um grupo aromático hidrogenado pode ser transformado num grupo nitrado por nitração; 9) um grupo hidrogenado pode ser transformado num grupo halo-genado por halogenação; 10) um produto de fórmula estrutural I, em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, pode ser transformado num produto de fórmula estrutural I, em que o símbolo R3 representa um grupo alquilo (Ci-C6), alcenilo (C2-C6) ou alquinilo (C2-C6), por alquilação com um halogeneto de alquilo adequado na presença de uma base forte, tal como o hidróxido de sódio ou de potássio, o hidreto de sódio ou de potássio ou o t--butilato de potássio, num solvente aprótico, tal como a dimetilformamida ou o tetra-hidrofurano, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 100°C. No caso de se utilizar soluções aquosas concentradas de hidróxido de sódio ou de potássio, é possível efectuar a reacção convenientemente na presença de um solvente orgânico insolúvel, tal como o cloreto de metileno, na presença de um catalisador de transferência de fase, tal como um sal de amónio quaternário adequado, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 50°C; 11) um grupo amino terciário pode ser transformado num derivado de amónio quaternário por reacção com um agente de alquilação adequado, tal como o brometo de metilo ou o iodeto de metilo.

Estas transformações são bem conhecidas por qualquer especialista na matéria.

Os compostos de fórmula estrutural (I), preparados de acordo com os métodos anteriores, podem ser facultativamente convertidos em sais de adição de ácidos, não tóxicos e fisiologicamente aceitáveis, utilizando ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo, por métodos convencionais, tal como fazendo reagir os compostos sob a forma de bases com uma solução do correspondente ácido num solvente adequado. Como exemplos de sais de adição de ácidos, não tóxicos e fisiologicamente aceitáveis, refere-se os que são formados com os ácidos clo- 14

Ι—ΐι rídrico, nítrico, sulfúrico, maleico, fumárico, cítrico, tartárico, metano-sulfónico, acético, benzóico, succínico, glucónico, láctico, glicínico, málico, mucóico, glutâmico, isetiónico, fosfórico, ascór-bico ou sulfâmico. São particularmente preferidos os ácidos clorídrico, maleico e fumárico.

Como compostos particularmente preferenciais de acordo com a presente invenção refere-se: l-[2- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -etil]-2, 3-di-hidro--lH-benzimidazol-2-ona (Composto 3), 1—[4— (4- (3-cloro-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-2,3-di-hidro-lH-benzi-midazol-2-ona (Composto 4), l-[4- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-2,3-di-hidro--lH-benzimidazol-2-ona (Composto 8), 1—[4— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-3-metil-2,3--di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 9), 1—[4— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-3-isopropil--2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 15), 1—[3— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -propil]-2,3-di-hidro--lH-benzimidazol-2-ona (Composto 18), 6-metoxi-l-[4- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-2,3--di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 25), 1—[4— (4- (1-naftil) -piperazina-l-il) -butil]-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol--2-ona (Composto 30) .

Tal como já foi referido antes, os novos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a presente invenção revelam propriedades farmacológicas interessantes devidas à sua actividade sobre os re-ceptores serotonérgicos do SNC, em particular os receptores dos subtipos 5-HTiA e 5-HT2. Sendo assim, os novos compostos são comercialmente úteis para a prevenção e para o tratamento de perturbações nas quais está implicada a funcionalidade alterada dos receptores 5-HTia e 5-HT2, conforme referido antes.

Determinou-se os perfis bioquímico e farmacológico dos compostos objecto da presente invenção, avaliando a sua afinidade para com os 15 L-C, receptores 5-HTia e 5-HT2, e demonstrou-se a sua eficácia: a) para induzir a bem conhecida síndroma comportamental devida à estimulação dos receptores 5-HTia e b) avaliando o antagonismo da síndroma compor-taméntal induzida por estimulação dos receptores 5-HT2 pela quipazina.

ESTUDOS DE LIGAÇÃO AOS RECEPTORES

Foram realizados estudos de ligação aos receptores com os receptores 5-HTia e 5-HT2 para determinar a afinidade dos compostos testados. RECEPTOR 5-HTia - Preparação dos tecidos

Foram utilizados ratos (machos, da estirpe Sprague-Dawley, com 200-250 g) . Homogeneizou-se o hipocampo destes animais em 10 volumes de tampão TRIS arrefecido com gelo (pH 7,4). Diluiu-se o homogenado à razão de 1:400 (p:v) no mesmo tampão para se obter uma concentração proteica final de cerca de 200 μg/mL/ filtrou-se e efectuou--se a incubação à temperatura de 37°C durante 10 minutos, antes da utilização. - Ensaio de ligação

Foram realizadas experiências de deslocamento por incubação do homogenado (980 μΐ.) na presença de [3H]-80H-DPAT (1,0-1,5 nM) (10 μΐ,) e de diferentes concentrações dos compostos de ensaio dissolvidos no tampão de ensaio (10 μΐι), à temperatura de 30°C durante 15 minutos (volume final: 1 mL).

Determinou-se a ligação não específica na presença de 5-HT 100 μΜ (10 μύ) . Separou-se o radioligando [^J-80H-DPAT, independente daquele que ficou ligado ao receptor, recorrendo à técnica de filtração (filtros GF/B, ‘Whatman’) . Realizou-se a contagem da radioactividade presente por espectrometria de cintilação em líquido. - Análise dos dados

Os valores de afinidade (Ki) para os compostos foram obtidos através de uma análise de regressão não linear dos mínimos quadrados com base num modelo de local de ligação único. Os valores foram 16 t Γ corrigidos com base na ocupação dos radioligandos nos receptores, em conformidade com a equação: Ki = CIso/íl + [C]/KD) em que os símbolos [C] e KD representam respectivamente a concentração e a constante de dissociação do radioligando utilizado ([3H]-80H-DPAT) . RECEPTOR 5-HT2 - Preparação dos tecidos

Foram utilizados ratos (machos, da estirpe Sprague-Dawley, com 200-250 g) . Procedeu-se à homogeneização dos seus córtices cerebrais em 10 volumes de sacarose 0,32 M arrefecida com gelo. Após a centrifugação do homogenado (1000 x g durante 10 minutos), submeteu-se o sobrenadante a uma nova centrifugação a 48000 x g durante 15 minutos. Com o agregado resultante preparou-se uma outra suspensão em 10 volumes de tampão TRIS 50 mM (pH 7,4), realizou-se a incubação à temperatura de 37°C durante 10 minutos e centrifugou-se novamente a 48000 x g durante 15 minutos. Depois preparou-se uma suspensão do resíduo em 10 volumes de tampão TRIS 50 mM (pH 7,4). - Ensaio de ligação

Diluiu-se o tecido à razão de 1:100 (p:v) em tampão TRIS 50 mM (pH 7,4) para se obter uma concentração proteica final de cerca de 200 μg/mL.

Foram realizadas experiências de deslocamento por incubação do homogenado (980 μΣ) na presença de [3H]-cetanserina (0,5-1,0 nM) (10 juL) e de diferentes concentrações dos compostos de ensaio dissolvidos no tampão de ensaio (10 μΐ,) , à temperatura de 37°C durante 10 minutos (volume final: 1 mL).

Determinou-se a ligação não específica na presença de me-tissergida 100 μΜ (10 μΙΛ . Separou-se o radioligando [3H]-cetanserina, independente daquele que ficou ligado ao receptor, recorrendo à técnica de filtração (filtros GF/B, ‘Whatman’) . Realizou-se a contagem da radioactividade presente por espectrometria de cintilação em líquido. 17

- Análise dos dados

Os valores de afinidade (Ki) para os compostos foram obtidos através de uma análise de regressão não linear dos mínimos quadrados com base num modelo de local de ligação único. Os valores foram corrigidos com base na ocupação dos radioligandos nos receptores, em conformidade com a equação: Ki = CI5o/(l + [C]/KD) em que os símbolos [C] e KD representam respectivamente a concentração e a constante de dissociação do radioligando utilizado ([3H]-cetanserina) .

No quadro 1 estão agrupados os resultados respeitantes à afinidade de alguns dos compostos da presente invenção em relação aos receptores 5-HTiA e 5-HT2. QUADRO 1 - AFINIDADE PARA OS RECEPTORES 5-ΗΤ1Α E 5-HT2

Composto 5-HT1A Ki (nM) 5-HT2 1 13 36 3 50 133 4 74 1,4 8 53 9,5 9 23 14 10 5 30 15 80 20 17 30 8 18 25 4 22 15 15 24 12 65 25 100 25 30 10 7

Estudos em animais Síndroma comportamental

Esta síndroma, que está relacionada com a estimulação dos receptores 5-HTiA e que foi descrita por Goodwin e Green (1985), 18 p L/, ^ consiste em postura acachapada, forma de apoiar as patas anteriores e abdução dos membros posteriores.

Um animal de contraprova não revela este padrão comportamental. A experiência consiste em administrar o composto e registar a presença dos sintomas referidos antes ao fim de 5 minutos, atribuindo--lhes uma classificação. Os resultados são expressos como a soma de tais classificações para cada rato (Quadro 2).

QUADRO 2 - INDUÇÃO DA SÍNDROMA ASSOCIADA AOS RECEPTORES 5-HTtA

Composto • Dose mg/kg/i.p. Classificação total VEÍCULO - 0 1 8 7,3 ± 0,9 3 16 5,3 ± 1,2 4 8 0,8 ± 0,5 16 3,3 ± 1,0 8 8 3,0 ± 2,7 9 8 2,0 ± 0,6 10 8 3,0 ± 0,4 17 8 1,5 ± 0,7 32 10,3 ± 2,9 18 16 3,8 ± 2,2 32 12,0 ± 3/2 24 8 4,3 ± 1,1 25 8 2,0 ± 1,2

Os valores representam a média ± d.p. para 4 ratos.

Antagonismo das contorções da cabeça induzidas pela quipazina

As contorções da cabeça dependem da estimulação dos receptores 5-HT2 (Goodwin e Green (1985)) . A experiência consiste em administrar o composto a animais tratados com quipazina e determinar o número de contorções da cabeça ao fim de 20 minutos (Quadro 3). 19 L-Cj

QUADRO 3 - DOSE DE COMPOSTO (DI50) QUE ANTAGONIZA A SÍNDROMA

INDUZIDA PELA QUIPAZINA

Composto DI50 μg/kg/i.p. 1 720 3 498 4 250 8 385 9 1720 10 3300 17 178 18 170 24 102 25 1420

De acordo com outra das suas variantes, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas que compreendem como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula estrutural (I), conforme definido antes, ou um seu sal de adição de ácidos fi-siologicamente aceitável, em associação com um ou vários veículos, diluentes ou excipientes farmacêuticos. Para administração farmacêutica os compostos de fórmula estrutural (I), e os seus sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis, podem ser incorporados em preparações farmacêuticas convencionais sob uma forma sólida, liquida ou de atomização. Por exemplo, as composições podem assumir uma forma adequada para administração oral, rectal ou parentérica ou para inalação nasal. Como formas preferidas refere-se, por exemplo, as seleccionadas entre cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos, ampolas, supositórios e atomizadores nasais. 0 ingrediente activo pode ser incorporado em excipientes ou veículos convencionalmente utilizados em composições farmacêuticas tais como, por exemplo, talco, goma-arábica, lactose, gelatina, es-tearato de magnésio, amido de milho, veículos aquosos ou não aquosos, polivinil-pirrolidona, glicéridos semi-sintéticos de ácidos gordos, cloreto de benzalcona, fosfato de sódio, EDTA ou polissorbato 80. 20

V L-C>

Para aumentar a solubilidade dos compostos de fórmula estrutural (I), ou dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, também podem ser incorporados agentes tensioactivos, agentes tensioactivos não iónicos, tal como o PEG 4000, ciclodextrinas, polimorfos metastáveis e absorventes inertes, tal como a bentonite. Além disso, é possível utilizar determinadas técnicas para preparar, por exemplo, misturas eutéticas e/ou dispersões sólidas, utilizando para tal manitol, sorbitol, sacarose ou ácido succínico, ou formas físicas modificadas, utilizando para tal polímeros hidrossolúveis, PVP ou PEG 4000--20000.

De forma vantajosa, as composições são formuladas em unidades de dosagem, estando cada unidade de dosagem adaptada para fornecer uma dose única do ingrediente activo. Cada unidade de dosagem pode conter convenientemente entre 0,01 mg e 100 mg e de preferência entre 0,1 mg e 50 mg.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação de alguns dos novos compostos de acordo com a presente invenção e permitem uma maior compreensão por parte de outros especialistas na matéria. Contudo, faz-se observar que a invenção não está limitada unicamente aos exemplos apresentados a seguir.

Descrição 1 1-(6-cloro-hexil)-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona O composto referido antes foi preparado por um procedimento idêntico ao descrito em J. Het. Chem. _18, 85 (1981), a partir de 1--(a-fenilvinil)-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona e 1,6-dicloro--hexano. Depois removeu-se o grupo de protecção por hidrólise acídica, utilizando para tal ácido clorídrico, em conformidade com o procedimento descrito antes. P.f. 80°C-84°C.

De um modo idêntico, preparou-se os compostos a seguir indicados.

1-(2-cloroetil)-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona P.f. 146°C-148°C 21

V

U

1-(3-cloropropil)-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona P.f. 113°C-115°C

1-(4-clorobutil)-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona P.f. 80°C-81°C

Descrição 2 1- (a-fenilvinil) -3-n-hexil-2,3-di-hidro-lH-benziitiidazol-2-ona 0 composto referido antes foi preparado por um procedimento idêntico ao descrito em J. Het. Chem. J18, 85 (1981) para a preparação dos análogos que suportam um resíduo metilo, etilo, alilo ou isopropilo em posição 1. O composto pode ser obtido a partir de 1-- (a-fenilvinil) -2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona e 1-bromo-hexano. O composto foi utilizado tal qual, sem mais purificação.

Descrição 3 l-n-hexil-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona 0 composto referido antes foi preparado por um procedimento idêntico ao descrito em J. Het. Chem. _18, 85 (1981) para a preparação dos análogos que suportam um resíduo metilo, etilo, alilo ou isopropilo em posição 3. 0 composto pode ser obtido a partir de l-(a-fenil-vinil)-3-n-hexil-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona por hidrólise acídica com ácido clorídrico. O composto foi utilizado tal qual, sem mais purificação.

Descrição 4 1-(4-clorobutil)-3-n-hexil-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona 0 composto referido antes foi preparado por um procedimento idêntico ao descrito em J. Het. Chem. 18, 85 (1981), a partir de 3--n-hexil-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona e 1,4-diclorobutano.

De um modo idêntico, é possível preparar os compostos indicados a seguir. 1- (4-clorobutil)-3-metil-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona 1-(4-clorobutil)-3-isopropil-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona 1-(4-clorobutil)-3-alil-2, 3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona 22 L-Zj ^ 1-(6-cloro-hexil)-3-etil-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona.

Todos os compostos referidos antes foram utilizados tal qual, sem mais purificação.

Descrição 5

Carbamato de N-(2-amino-4-metoxifenil)-etilo

Preparou-se uma solução de 4 g de carbamato de N-(2-nitro-4--metoxifenil)-etilo (composto preparado fazendo reagir 4-metoxi-2--nitroanilina com cloroformato de etilo em piridina, ao refluxo e durante 4 horas, p.f. 56°C-59°C) em 150 mL de etanol absoluto e hidrogenou-se à temperatura ambiente e à pressão normal na presença de 0,2 g de paládio a 10% sobre carvão. Depois de ter cessado a absorção da quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalisador através de celite e evaporou-se a solução alcoólica. Obteve- -se 3,8 g do composto desejado no estado sólido. P.f. 74°C-76°C. Descrição 6

Carboxilato de 5-metoxi-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-etilo Preparou-se uma solução de 0,5 g de carbamato de N-(2-amino-4--metoxifenil)-etilo e 0,4 mL de trietilamina em 10 mL de CH2C12 e adicionou-se, gota a gota, a uma solução de 0,32 mL de cloroformato de triclorometilo em 5 mL de CH2C12, sob agitação à temperatura de 5°C. Depois de se completar a adição, deixou-se a reacção atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 1 hora. Em seguida adicionou-se água e extraiu-se o produto com CH2C12. Após a evaporação do solvente, purificou-se o resíduo sólido por lavagem com éter dietílico. Obteve-se 0,2 g do produto desejado. P.f. 176°C-178°C.

Descrição 7

Carboxilato de 5-metoxi-3-(2-bromoetil)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzi-midazol-l-etilo A uma suspensão de 0,38 g de hidreto de sódio a 80% em 45 mL de dimetilformamida anidra adicionou-se progressivamente 3 g de 23

V ϊ carboxilato de 5-metoxi-2/3~di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-etilo. Depois de se agitar a mistura durante 1 hora à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução constituída por 1,1 mL de 1,2-dibromoetano em 6 mL de dimetilformamida. Manteve-se sob agitação durante 12 horas à temperatura ambiente. Depois adicionou-se água e recolheu-se por filtração o produto que se separou. Purificou-se o sólido impuro por cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura a 98:2:0,2 de CH2Cl2/Me0H/NH40H a 32%. Obteve-se 1,0 g do produto desejado. P.f. 118°C-120°C.

De um modo idêntico, partindo de 1,4-dibromobutano, é possível preparar o carboxilato de 5-metoxi-3-(4-bromobutil)-2,3-di-hidro-2--oxo-lH-benzimidazol-l-etilo.

Descrição 8 1-(3-trifluorometilfenil)-hexa-hidro-1,4-diazepina i) Tri-(3-trifluorometilfenil)-bismuto

Dissolveu-se 3,1 mL de 3-trifluorometilbromobenzeno em 100 mL de éter dietílico anidro e adicionou-se cuidadosamente, ao longo de 60 minutos, a uma suspensão de 0,6 g de magnésio em 5 mL do mesmo solvente, ao qual se tinha juntado antecipadamente um pequeno cristal de iodo. Induziu-se a formação do reagente de Grignard por aquecimento local e uma vez iniciada, a reacção prosseguiu ao refluxo durante mais 60 minutos.

Após o arrefecimento para 0°C, adicionou-se progressivamente 3,5 g de tricloreto de bismuto previamente seco e agitou-se ao refluxo durante mais 3 horas. Depois acrescentou-se água e extraiu-se o intermediário tri-(3-trifluorometilfenil)--bismuto com acetato de etilo. Após a secagem, evaporou-se o solvente sob vácuo para se obter 3,9 g do composto desejado com o aspecto de um óleo. Purificou-se ainda o composto por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo a 95:5. Produção: 2,46 g. Óleo amarelo. EM (IQ): [M+H]+ 645, 625, 498, 353 m/z. 24

V

ii) 1-(3-trifluorometilfenil)-piperidina-4-ona Dissolveu-se 3,0 g de mono-hidrato do monocloridrato de piperidina-4-ona em 15 mL de água e adicionou-se 8 mL de hidróxido de sódio a 10%. Extraiu-se a base livre quatro vezes com dicloreto de metileno (150 mL) ; após a separação das camadas, secou-se a fase orgânica sobre MgS04.

Num balão à parte dissolveu-se 6 g de tri-(3-trifluorometilfenil) -bismuto em 70 mL de dicloreto de metileno anidro e adicionou-se 1,55 g de acetato de cobre. Depois adicionou--se gota a gota a solução de piperidina-4-ona previamente preparada, sob agitação à temperatura ambiente e em atmosfera de azoto. A mistura de reacção adquiriu a coloração azul ténue e depois tornou-se verde. Manteve-se sob agitação durante 2 dias e em seguida adicionou-se água. Removeu-se por filtração o material insolúvel que se separou, separou--se a camada orgânica, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se sob vácuo até à secura. Após a purificação por cromatografia através de gel de silica, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo a 80:20, obteve-se 1,26 g do composto desejado. EM (IQ) : [M+H]+ 244, 224 m/z. iii) 1-(3-trifluorometilfenil)-hexa-hidro-1,4-diazepina-5-ona Dissolveu-se 0,4 g de 1-(3-trifluorometilfenil)-piperidina--4-ona numa mistura de 2,5 mL de ácido acético glacial e 1,5 mL de ácido sulfúrico concentrado. Arrefeceu-se a mistura de reacção para 0°C e adicionou-se progressivamente, durante 8 horas, uma quantidade de 118 mg de azida de sódio. Manteve-se sob agitação de um dia para o outro e depois , adicionou-se, sob arrefecimento externo, hidróxido de sódio no estado sólido, sob a forma de grânulos, até se atingir um valor de pH entre 8 e 10. Extraiu-se o composto desejado com clorofórmio, secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o solvente para se obter 0,36 g de um sólido branco. P.f. 114°C-115°C. EM (IQ) : [M+H]+ 259, 239 m/z. 25 p ^—ξ* iiii) 1-(3-trifluorometilfenil)-hexa-hidro-1,4-diazgpina

Preparou-se uma solução de 0,36 g de 1-(3-trifluorometilfenil) -hexa-hidro-1,4-diazepina-5-ona em tetra-hidrofurano anidro e adicionou-se gota a gota a uma suspensão de 0,11 g de LÍAIH4 em 10 mL do mesmo solvente, à temperatura ambiente e sob agitação. Agitou-se durante mais 3 horas à temperatura ambiente e depois durante 4 horas ao refluxo. Após o arrefecimento, procedeu-se à adição cuidadosa de água e em seguida filtrou-se a mistura de reacção; removeu-se o solvente sob vácuo e purificou-se o composto por cromatografia em coluna. Produção: 0,11 g. Óleo. EM (IQ) : [M+H]+ 245, 225 m/z.

Descrição 9

Preparou-se 7-metoxi-l-naftilpiperazina em conformidade com o procedimento descrito em ‘J. Med. Chem.’ 32, 1921-26 (1989).

Exewplo 1 1—f4— (4- (2-metoxi-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-2,3-di-hidro-lH- -benzimidazol-2-ona (Composto 1)

Preparou-se uma mistura de 2 g de 1-(4-clorobutil)-2,3-di--hidro-lH-benzimidazol-2-ona e de 2,03 g de cloridrato de 1— (2— -metoxifenil)-piperazina com 1,88 g de carbonato de sódio e 0,01 g de iodeto de potássio em 100 mL de etanol absoluto e manteve-se ao refluxo durante 18 horas. Após a filtração dos sais inorgânicos e a evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em HC1 diluído e lavou-se com acetato de etilo. Alcalinizou-se fortemente a fase aquosa, utilizando para tal NaOH a 30%, e extraiu-se com acetato de etilo o produto que se separou. Após a desidratação, removeu-se o solvente sob vácuo e obteve-se um sólido branco; tratou-se com éter dietílico, filtrou-se e deixou-se recristalizar a partir de iso-propanol. Obteve-se 2,1 g do composto desejado. P.f. 160°C-161°C. 26 Γ L-Cj

Análise C22H28N4O2 Encontrado % C 69,00 H 7,44 N 14,15 Calculado % C 69,45 H 7,42 N 14,73 RMN-1!! (CDCI3) 9,82 (s, 1H), 7,1-6,7 (8H) , 3,93 (t, 2H) , 3H), 3,1-2,9 (4H), 2,8-2,5 (4H) , 2,45 (t, 2H), 1, 9-1,4 (4H)

Em conformidade com o processo descrito antes e utilizando os derivados adequados de benzimidazol-2-ona e as aril-piperazinas adequadas, é possível preparar os compostos a seguir indicados. 1—[4— (3- (3-clorofenil) -piperazina-l-il) -propil]-2, 3-di-hidro-lH-benzi-midazol-2-ona (Composto 2)

Sal dicloridrato (isopropanol) P.f. 165°C-170°C.

Análise C20H23CIN4O · 2HC1 Encontrado % C 53,48 H 5,71 N 12,39 Calculado % C 54,13 H 5, 68 N 12,62 RMN-XH (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11,09 (lr, 1H), 10,81 (s, 1H), -6,7 (8H), 4,71 (s, 1H + HDO) , , 3,94 (t, 2H) , 4,1-3, 0 (10H), (m, 2H) . 1—[2— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -etill-2,3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 3)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 230°C-231°C.

Análise C20H21F3N4O · HC1 Encontrado 0 Ό c 56,37 H 5,20 N 13, 12 Calculado O, O c 56,27 H 5,20 N 13, 13 ΚΜΝ-^ (DMSO-d6/CDCI3 a 5:2) 11 ,09 (lr, 1H) , 11, 04 (s, 1H) f 6,9 (8H), 4,36 (t, 2H), 4,1-3,1 (10H). 1—[4— (4- (3-clorofenil) -piperazina-l-il) -butil]-2,3-di-hidro-lH-benzi-midazol-2-ona (Composto 4)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 217°C-220°C. 27

V

L-Cj

Análise C21H25CIN4O · 2HC1 Encontrado % C 54, 87 H 5, 87 N 12, 34 Calculado % C 55, 09 H 5,94 N 12, 24 ΚΜΝ-1!! (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11,01 (lr, 1H) , 10, 92 (s, 1H) t -6,8 (8H) , 4,42 (lr, 1H) , 4,0-3,8 (4H) , 3,50 (d, 2H) , 3,3-3,0 (6H) , 1,9-1,6 (4H). l-[4- (4- (pirimidina-2-il) -piperazina-l-il) -butil]-2,3-di-hidro-lH- -benzimidazol-2-ona (Composto 5)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 237°C-242°C.

Análise

Ci9H24N60 · 2HC1 Encontrado % C 53, 47 H 6,34 N 19,51 Calculado % C 53, 65 H 6,16 N 19,76 RMN-1H (CDCI3) 9,75 (s, 1H) , 8,29 (d, 2H), 7,2-6,9 (4H), 6,47 1H) , 4,1-3,7 (6H), 2,7-2,4 (6H), 2,1-1,5 (4H). O espectro foi re gistado com o composto na sua forma de base livre. l-[2- (4- (3-clorofenil) -piperazina-l-il) -etill~2,3-di-hidro-lH-benzi-midazol-2-ona (Composto 6)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 230°C-231°C.

Análise C19H21CIN4O · 2HC1 Encontrado % C 53,39 H 5,64 N 13,06

Calculado % C 53,10 H 5,39 N 13,04 RMN-aH (DMSO-d6) 11,10 (lr, 2H) , 7,35 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7,1--7,0 (4H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H). 1—[2— (4- (2-metoxifenil) -piperazina-l-il) -etil~|-2,3-di-hidro-lH-benzi-midazol-2-ona (Composto 7)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 241°C-242°C. 28

V

L·.

t

Análise C20H24N4O2 · 2HC1 Encontrado % c 56,00 H 6,24 N 12, 79 Calculado O, Ό c 56,47 H 6,16 N 13, 17 ΚΜΝ-1!! (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11 ,0 (lr, 1H) , 10,97 (s, 1H) f -6,7 (9H) , 4,35 (t, 2H), 3,82 (s, 3H) , 4,0-2,9 (10H). l-[4- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil~l-2, 3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 8) P.f. 114°C-115°C.

Análise C22H25F3N4O Encontrado % C 62,99 H 6,18 N 13,41 Calculado % C 63,15 H 6,02 N 13,39 RMN-1]! (CDCI3) 10,16 (s, 1H) , 7,34 (m, , 1H), 7,2-7,0 (7H), 2H) , 3,30 (m, 4H), 2,74 (m, 4H) , 2,61 (t, 2H) , 2,0-1,6 (4H) l-[4- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-3-metil-2, 3- -di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 9)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 215°C-216°C.

Análise C23H27F3N40 · HCl Encontrado % C 59,19 H 6,20 N 12, 14 Calculado % C 58,91 H 6,02 N 11, 95 ΡΜΝ-^ (DMSO-d5/CDCl3 a 5:2) 10, 81 (lr, 1H) , 7,5-6,9 (8H), 3,90 (t, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 4,1-3,0 (10H) , 2,0-1,6 (4H) . l-[3- (4- (2-metoxifenil) -piperazina-l-il) -propil]-2,3-di-hidro-lH- -benzimidazol-2-ona (Composto 10)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 200°C-204°C.

Análise C21H26N4O2 · 2HC1 Encontrado % C 56, 93 H 6,50 N 12,57

Calculado % C 57,41 H 6,42 N 12,75 29 t L-Cj ΗΜΝ^Η (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11,12 (lr, 1H) , 10,87 (s, 1H) , 7,3- -6,9 (8H) , 6,75 (s, 1H + HDO) , 3,92 (t, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,8-3,1 (10H), 2,19 (m, 2H). l-[4- (4-fenil-piperazina-l-il) -butil]-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol--2-ona (Composto 11)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 255°C-259°C.

Análise C21H26N4O · 2HC1 Encontrado % C 59,32 H 6, 69 N 12,99

Calculado % C 59,57 H 6,67 N 13,23 EMN-1!! (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11,11 (lr, 1H) , 10,82 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H + HDO) , 7,4-6,7 (9H), 4,0-3,1 (12H) , 1,9-1,7 (4H) . 1—[6— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -hexill-2, 3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 12)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 118°C-120°C.

Análise C24H29F3N4OHOH2O Encontrado % C 57,21 H 6,28 N 11, 00 Calculado % C 55, 54 H 6,44 N 11, 18 RMN-1H (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 10,89 (lr, 1H) , 10,76 (s, 1H) t -6,9 (8H) , 4,1-3,0 (12H) , 2,0-1,2 (8H) . 1—[6— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -hexil]-3-etil-2,3- -di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 13)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 138°C-139°C.

Análise C26H33F3N4O · HC1 Encontrado % C 61,21 H 6,64 N 10,67

Calculado % C 61,11 H 6,71 N 10,96 ΗΜΝ^Η (CDC13) 12,91 (lr, 1H) , 7,4-6,8 (8H) , 4,1-2,8 (14H) , 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H). 30 Γ

u K 1—[4 — (4- (2-metoxifenil) -piperazina-l-il) -butil]-3-alil-2, 3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 14)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 201°C-204°C.

Análise C25H32N4O2 · 2HC1 Encontrado % C 61,35 H 7,09 N. 11,18 Calculado % C 60,85 H 6,94 N 11,35 ΒΜΝ-^ (DMSO-d6/CDCI3 a 5:2) 11, 07 (lr, 1H), 8,04 (2, 1H + HDO) , 7,2-6,8 (8H) , 5,90 (m, 1H), 5, 2-5,0 (2H) , . 4,48 (d, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H) . l-[4- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butill-3-isopropil--2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 15)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 181°C-184°C.

Análise C25H31F3N4O · HCl Encontrado % C 60,01 H 6,51 N 11, 24 Calculado % c 60,42 H 6,49 N 11, 27 RMN-1H (CDCI3) 12,85 (lr, 1H) , 7, 4-6,9 (8H), 4,70 (m, 1H) , 3,92 (t, 2H) , 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H) , 1,53 (d, 6H) . 1—Γ4— (4— (3-clorofenil) -piperazina-l-il) -butil]-3-n-hexil-2, 3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 16)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 107°-111°C.

Análise C27H37CIN4O · HCl Encontrado % C 64,57 H 7,53 N 11,10

Calculado % C 64,15 H 7,58 N 11,08 ΚΜΝ-Ή (CDC13) 12,80 (lr, 1H) , 7,2-6,5 (8H) , 3,9-2,7 (14H) , 2,3- -1,2 (12H), 0,87 (m, 3H). 1—f4 — (4- (3-clorofenil) -piperazina-l-il) -butill~3-metil-2, 3-di-hidro--lH-benzimidazol-2-ona (Composto 17)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 214°C-216°C. 31 L-Cj

Análise C22H27CIN4O · HC1 Encontrado % C 60,88 H 6,58 N 12, 86 Calculado % C 60, 69 H 6,48 N 12, 87 ΚΜΝ-1!! (CDC13) 12,84 (lr, 1H), 7,3- -6,7 (8H) , 3,93 (t, 2H) f (s, 3H) , 4,0-2,9 (10H) , 2,1-1,8 (4H) . 1—[3— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -propil1~2, 3-di- -hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 18)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 160°C-162°C.

Análise C21H23F3N4O · 2HC1 Encontrado % C 52, 84 H 5,29 N 11,77 Calculado % C 52,84 H 5,28 N 11,74 ΚΜΝ-1!! (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11,14 (lr, 1H) , 10, 87 (s, 1H), 7,6- -6,9 (8H) , 6,64 (s, 1H + HDO) , 3,93 1 (t, 2H) , 4,1-3, 0 (10H) , 2,21 (m, 2H). l-[4- (4- (2-clorofenil) -piperazina-l-il) -butil]-2, 3-di-hidro-lH-benzi-midazol-2-ona (Composto 19)

Sal cloridrato (etanol) P.f. 247°C-250°C.

Análise C21HZ5C1N40 · HC1 Encontrado % C 59,36 H 6,34 N 12, 96 Calculado % C 59, 86 H 6,22 N 13, 30 ΗΜΝ-^ (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 10, 81 (lr, 1H) , 10, 80 (s, 1H) f -6,9 (8H) , 3,86 (t, 2H) , 3,7-3,1 (10H) , 2,0-1,7 (4H) . l-[4- (4- (3-metoxifenil) -piperazina-l-il) -butil]-2,3-di-hidro-lH-benzi-midazol-2-ona (Composto 20)

Sal cloridrato (etanol) P.f. 190°C-192°C.

Análise 32 Γ

L-L C22H28N4O2 · 2HC1 Encontrado O. Ό c 58,36 H 6, 69 N 12, 38 Calculado O, O c 58,28 H 6, 67 N 12, 36 RMN-1H (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11 , 05 (lr, 1H) , O co 0 «-Η (S, 1H) f -7,0 (5H) , 6,6-6,4 (3H) , 5,40 (s, 1H + HDO) , 3,74 (s, 3H) , 4,0-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H) . l-[4- (2- (7-metoxinaft-l-il) -piperazina-l-il) -etil]-2, 3-di-hidro-lH- -benziinidazol-2-ona (Composto 22)

Sal cloridrato (etanol) P.f. 240°C-242°C.

Análise C24H26N4O2 · HC1 Encontrado % C 65,49 H 6,31 N 12, 58 Calculado % C 65, 67 H 6,20 N 12,76 RMN-1H (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 10, 97 (s, 1H) t 10, 63 (lr, 1H) , -7,0 (10H) , 4,37 (t, 2H) , 3,94 (s, 3H) , 4,1-3,2 (10H) . 1—[4— (4- (5-benzodioxano-piperazina-l-il) -butil]-2, 3-di-hidro-lH-benzi-midazol-2-ona (Composto 29)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 186°C-188°C.

Análise C23H28N4O3 · 2HC1 Encontrado % C 56,96 H 6,57 N 11,83

Calculado % C 57,38 H 6,28 N 11,64 ΚΜΝ-^Ή (DMSO-de) 10,93 (s, 1H) , 10,9 (lr, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,1-6,9 (3H) , 6,76 (m, 1H) , 6,6-6,5 (2H) , 4,53 (s, 1H + HDO), 4,24 (s, 4H) , 3,83 (t, 2H) , 3,6-3,4 (4H·) , 3,3-3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H) . 1—[4— (4- (1-naftil) -piperazina-l-il) -butill-2,3-di-hidro-lH-benzimida- zol-2-ona (Composto 30)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 264°C-267°C.

Análise 33

C25H28N40 • 2HC1 Encontrado % C 63, 66 H 6,59 N 11,99 Calculado % C 63,42 H 6,39 N 11, 83 RM*-1!! (DMSO-de) 10,86 (s, 1H), 10,51 (lr, 1H), 8,12 (m, 1H) , (m, 1H) , 7,64 (d, 1H), 7,6-7,5 (2H) , 7,42 (d, 1H) , 7,2- -7,0 1 3,89 (t, 2H) , 3 ,7-3,2 (10H), 2,0-1,7 (4H) . 1—[2— (4- (3-trifluorometil-fenil) -hexa-hidro-lH-1, 4-diazepina-l-il) --etil1~2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 31)

Sal cloridrato (acetato de etilo/éter dietílico) P.f. 128°C-130°C.

Análise C21H23F3N4O · HC1 Encontrado % C 55,81 H 5,56 N 12, 19 Calculado % C 57,21 H 5,49 N 12, 71 RMN-1!! (CDCI3) 12,77 (lr, 1H), 9,86 (lr, 1H) , 7,5-6,8 (8H) f (lr, 2H) , 4,2-2,0 (10H) , 2,40 (m, 2H) . . l-[2- (4-fenil-piperazina-l-il) -etil]-2, 3-di-hidro-lH-benzimidazol-2--ona (Composto 35)

Sal cloridrato (isopropanol/etanol) P.f. 232°C-234°C.

Análise C19H22N4O · HC1 Encontrado % C 62, 84 H 6,46 N 15, 43 Calculado % C 63,59 H 6,46 N 15, 61 RMN-1!! (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11, 0 (lr, 1H) t 10,97 (s, 1H) f -6,7 (9H) , 4,34 (t, 2H) , 4,0-3,1 (10H) . 1—[3— (3-fenil-imidazolidina-l-il) -butill-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol--2-ona (Composto 36) 34 t u

Exemplo 2 6-metoxi-l-[2- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il)-etil]-2, 3- -di-hidro-lH-benziniidazol-2-ona (Composto 23)

Preparou-se uma suspensão de 0,6 g de carboxilato de 5-metoxi-3--(2-bromoetil)-2,3-di-hidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-etilo numa mistura de 60 mL de etanol e 20 mL de dimetilformamida anidra na presença de 0,23 g de carbonato de sódio. À suspensão adicionou-se gota a gota, à temperatura ambiente e sob agitação, 0,33 mL de 3--trifluorometilfenilpiperazina e depois aqueceu-se a mistura de-reacção ao refluxo durante 14 horas. Removeu-se os solventes sob vácuo e purificou-se o material impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol/32% de hidróxido de amónio a 98:2:0,2. 0 composto em epígrafe foi ainda purificado por cristalização a partir de uma solução aquosa de etanol a 50%. Produção: 0,1 g. Obteve-se o cloridrato por adição da quantidade estequiométrica de uma solução aquosa de ácido clorídrico e subsequente liofilização. Sal cloridrato (água). P.f. 208°C-210°C.

Análise C21H23F3N4O2 · HC1 Encontrado % C 55,28 H 5,22 N 11,85

Calculado % C 55,21 H 5,29 N 12,26 RMN-1!! (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11,09 (lr, 1H) , 10,75 (s, 1H) , 7,5- -6,8 (6H) , 6,57 (m, 1H) , 4,31 (t, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 4,1-3,0 (10H) .

De um modo idêntico foram preparados os compostos a seguir indicados. 6-metoxi-l-f4- (4- (2-metoxifenil) -piperazina-l-il) -butil]-2,3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 24)

Sal cloridrato (etanol). P.f. 163°C-165°C.

Análise C23H30N4O3 · HC1 Encontrado % C 61,55 H 6,81 N 12,70

Calculado % C 61,80 H 6,99 N 12,53 35 10,96 (lr, 1H) , 10,61 (s, 1H) , 7,2-(s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,9-3,0 (12H) , ΚΜΝ-1!! (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) -6,6 (6H), 6,53 (m, 1H) , 3,81 1,9-1,6 (4H) . 6-metoxi-l-[4- (4- (3-trifluoronietil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]--2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 25)

Sal cloridrato (etanol). P.f. 122°C-124°C.

Análise C23H27F3N4O2 · HC1 Encontrado % c 56,79 H 5,74 N 11,38 Calculado % c 56, 97 H 5, 82 N 11,55 ΚΜΝ-^ (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11 ,04 (lr, 1H), 10,59 (s, 1H), 7,5- -6,7 (6H) , 6,53 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 4,1-3,0 (12H), 2,0- -1,6 (4H) .

Descrição 10 4-(2-metoxifenil)-N-(2-nitro-5-clorofenil)-1-piperazina-butanamina O composto foi preparado em conformidade com o método descrito em ‘Farmaco Ed. Sei.’ 36, 359 (1981), a partir de 2,4-dicloronitroben-zeno e de 4-(2-metoxifenil)-1-piperazinabutanamida. P.f. 227°C-229°C sob a forma do sal cloridrato.

De um modo análogo, é possível preparar os compostos a seguir indicados. 4-(2-metoxifenil)-N-(2-nitro-4,5-diclorofenil)-1-piperazina-butanamina. Óleo.

Sal cloridrato de 4-(2-metoxifenil)-N-(2-nitro-5-metilfenil)-1-pi-perazina-butanamina. P.f. 227°C. 4-(2-metoxifenil)-N-(2-nitrofenil)-1-piperazina-butanamina. Descrição 11 4-(2-metoxifenil)-N-(2-amino-5-clorofenil)-1-piperazina-butanamina O composto foi preparado em conformidade com o método descrito em ‘Farmaco Ed. Sei.’ 36, 359 (1981), efectuando a redução de 4-(2- 36

V

-metoxifenil)-N-(2-nitro-5-clorofenil)-1-piperazina-butanamina por hidrogenação catalítica. Óleo

De um modo análogo, é possível preparar os compostos a seguir indicados.

Sal cloridrato de 4-(2-metoxifenil)-N-(2-amino-5-metilfenil)-1-piperazina-butanamina. P.f. 233°C-235°C. 4- (2-metoxifenil) -N- (2-amino-4,5-diclorofenil) -1-piperazina-butanamina. Óleo. 4-(2-metoxifenil)-N-(2-aminofenil)-1-piperazina-butanamina. Descrição 12 N-(2-nitrofenil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1-piperazina-propionamida 0 composto foi preparado a partir de 3-bromo-N-(2-nitrofenil)--propionamida e de 1-(3-trifluorometilfenil)-piperazina, em conformidade com o método descrito em ‘J. Med. Chem.’ 33, 2970 (1990) .

Sal monocloridrato. P.f. 185°C-188°C.

Descrição 13 N-(2-aminofenil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1-piperazina-propionamida O composto foi preparado em conformidade com o método descrito em ‘J. Med. Chem.’ 30, 13 (1987) por redução catalítica de N-(2-nitrofenil)-4- (3-trifluorometilfenil)-1-piperazina-propionamida na presença de Pd a 10%/C. Sal monocloridrato. P.f. 194°C-196°C.

Exemplo 3 N-[3- (4- (3-trifluorometilfenil) -piperazina-l-il) -propionil]-2, 3-di- -hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 21)

Preparou-se uma solução de 4 g de N-(2-aminofenil)-4-(3-tri-fluorometilfenil)-1-piperazina-propionamida e 2 mL de trietilamina em 50 mL de tetra-hidrofurano anidro e adicionou-se gota a gota a uma solução constituída por 1 mL de cloroformato de triclorometilo 37 t· f em 20 mL de tetra-hidrofurano, sob agitação à temperatura de 5°C. Depois de terminar a adição, deixou-se a mistura de reacção atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante mais 1 hora. Em seguida adicionou-se água e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Após a evaporação do solvente, purificou-se o resíduo por croma-tografia em coluna através de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de CH2Cl2/MeOH/NH3 a 90:10:1. Obteve-se 1,8 g do produto desejado. 0 cloridrato foi obtido a partir de etanol/éter dietílico. Sal cloridrato (etanol/éter dietílico). P.f. 227°C-230°C.

Análise C2iH2iF3N402 · HCl Encontrado % C 54, 65 H 4,76 N 12, 10 Calculado % c 55, 45 H 4,88 N 12, 32 ΚΜΝ-1!! (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11,43 (s, 1H) t 10,84 (lr, 1H) / (m, 1H) , 7,6-7,0 (7H) , 4,1-3,2 (12H) .

De um modo idêntico, utilizando os intermediários adequados, foram obtidos os compostos a seguir indicados. 6-cloro-l-[4- (4- (2-metoxifenil) -piperazina-l-il) -butill-2,3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 26)

Sal cloridrato (éter dietílico) P.f. 206°C-209°C.

Análise C22H27C1N402 · 2HC1 Encontrado % C 54,11 H 6, 08 N 10, 82 Calculado % C 54, 16 H 5,99 N 11, 48 RMN-1!! (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 10,98 (s, 1H) t 10,54 (lr, 1H) f -6,8 (8H) , 3,81 (s, 3H) , 4,0-3,0 (12H) , 2,0-1,6 (4H) . 5, 6-dicloro-l-f4- (4- (2-metoxifenil) -piperazina-l-il) -butil]-2,3-di- -hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 27)

Sal cloridrato (éter dietílico) P.f. 157°C-160°C. 38

Análise C22H26CI2N4O2 · 2HC1 Encontrado % C 50,19 H 5,60 N 10, 52 Calculado % C 50,59 H 5,40 N 10, 73 ΚΜΝ-^ (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11,16 (s, 1H) 9 10,75 (lr, 1H) , 7,42 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,2-6,7 (5H) , 3,82 (s, 3H) , 4,0- 3,0 (12H), 2,1-1,6 (4H). 6-metil-l-[4- (4- (2-metoxifenil) -piperazina-l-il) -butill~2,3-di-hidro--lH-benzimidazol-2-ona (Composto 28)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 210°C-213°C.

Análise C23H30N4O2 · 2HC1 Encontrado % C 59,53 H 7,19 N 11,68 Calculado % C 59,10 H 6,90 N 11,99 ΡΜΝ-’Ή (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 10, 98 (lr, 1H), 10, 66 (S, 1H), 7,08 (lr, 1H), 7,1-6,7 (7H) , 3,82 (. s, 3H) , 3,9-3,0 (12H), 2,35 (s, 3H), 2,1-1,7 (4H) . l-[4- (4- (2-metoxifenil) -piperazina-l-il) -butill~2, 3-di-hidro-lH-ben- zimidazol-2-ona (Composto 1) P.f. 159°C-161°C.

Análise C22H28N4O2 Encontrado % C 69,30 H 7,50 N 14,50 Calculado % C 69,45 H 7,42 N 14,73 RMN-1!! (CDCI3) 9,82 (s, 1H) , 7,1-6,7 (8H), 3, 93 (t, 2H), 3H), 3,1-2,9 (4H), 2,8-2,5 • (4H) , 2,45 (t, 2H), 1,9-1,4 (4H)

Descrição 14 1-(4-clorobutil)-2-(3-trifluorometilfenil)-piperazina O composto foi preparado em conformidade com o método descrito em ‘J. Org. Chem.’ 24, 764 (1958), a partir de 1- (3-trifluorometil fenil )-piperazina e de l-cloro-4-bromobutano. O composto foi utilizado tal qual, sem mais purificação. 39

J

V Γ u

t

De um modo análogo, foram preparados os compostos a seguir indicados. 1-(6-cloro-hexil)-4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina. 1-(4-clorobutil)-4-(2-metoxifenil)-piperazina. 1-(4-clorobutil)-4-(3-clorofenil)-piperazina.

Exemplo 4 1—f4— (4- (3-clorofenil) -piperazina-l-il) -butill-3-metil-2,3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 17) A uma suspensão de 1 g de hidreto de sódio a 80% em 50 mL de dimetilformamida anidra adicionou-se progressivamente 5 g de 1--metil-benzimidazol-2-ona. Depois de se agitar a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente, acrescentou-se uma solução de 6 g de 4-(3-clorofenil)-1-clorobutil-piperazina em 15 mL de dimetilformamida. Deixou-se reagir a mistura de reacção durante 10 horas à temperatura de 60°C e após o arrefecimento juntou-se-lhe água e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de CH2Cl2/MeOH a 95:5. Obteve-se 5 g do produto desejado.

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 213°C-216°C.

Análise C22H27C1N40 · HC1 Encontrado % C 60,65 H 6,53 N 12, 34 Calculado % C 60,69 H 6, 48 N 12, 87 RMN-1!! (CDCI3) 12 (s, 3H) , 4,0-2,9 ,84 (lr, 1H), (10H), 2,1-1,8 7,3-6,7 1 (4H) . (8H), 3, 93 (t, 2H) , 3,42 De um modo indicados. análogo foram obtidos os compostos a seguir 1—Γ4— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-3-metil-2, 3- -di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 9)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 215°C-216°C. 40

V

L-Zj

Análise C23H27F3N4O · HC1 Encontrado % C 58,74 H 6,08 N 12,03 Calculado % C 58,91 H 6,02 N 11,95 ΗΜΝ^Η (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 10,81 (lr, 1H) , 7,5-6,9 (8H) , 3,90 (t, 2H) , 3,36 (s, 3H) , 4,1-3,0 (10H) , 2,0-1,6 (4H) . 1—f6— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -hexil]-3-etil-2, 3- -di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 13)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 136°C-139°C.

Análise C26H33F3N4O · HC1 Encontrado Calculado RMN-1H (CDCI3) 12,91 (lr, 1H) , (t, 3H), 2,2-1,2 (8H). O, O C 60,89 H 6,51 N 11,03 O. "O c 61,11 H 6,71 N 10,96 7,4-6,8 (8H) , 4,1-2,8 (14H) , 1,33 1—[4 — (4- (2-metoxifenil) -piperazina-l-il) -butil1~3-alil-2,3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 14)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 201°C-204°C.

Análise C25H32N4O2 · 2HC1 Encontrado % C 60,50 H 6,59 N 11,53 Calculado % C 60, 85 H 6,94 N 11,35 ΚΜΝ-ΧΗ (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11,07 (lr, 1H), 8,04 (s, 1H + HDO) , 7,2-6,8 (8H) , 5,90 (m, 1H) , 5, 2-5,0 (2H) , 4,48 (d, 2H) , 3,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H). l-[4- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butill-3-isopropil--2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 15)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 181°C-184°C.

Análise 41 Γ U ^^ C25H31F3N4O · HC1 Encontrado % C 60,00 H 6, 69 N 11,01 Calculado % C 60,42 H 6, 49 N 11,27 ΒΜΚ-'Η (CDC13) 12,85 (lr, 1H) , 7,4-6,9 (8H) , 4, 70 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H) . 1—[4— (4- (3-clorofenil) -piperazina-l-il) -butill~3-n-hexil-2, 3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 16)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 107°C-111°C.

Análise C27H37CIN4O · HC1 Encontrado % C 63, 87 H 7,37 N 11,27

Calculado % C 64,15 H 7,58 N 11,08 RMN-1H (CDCI3) 12,80 (lr, 1H) , 7,2-6,5 (8H) , 3,9-2,7 (14H) , 2,3- 1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).

Descrição 15 1-(4-aminobutil)-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina

Preparou-se uma suspensão de 1 g de hidreto de alumínio e lítio em 30 mL de tetra-hidrofurano anidro. À suspensão do agente redutor adicionou-se gota a gota, sob agitação e arrefecimento para 5°C, uma quantidade de 5,4 g de 4-[4- (3-trifluorometilfenil) -pipe-razina-l-il]-butironitrilo dissolvido em 30 mL do mesmo solvente. Finalmente, deixou-se a temperatura atingir o valor ambiente e agitou-se a suspensão durante toda a noite. Juntou-se a quantidade de água necessária para decompor os complexos de reacção. Eliminou-se por filtração o material insolúvel e concentrou-se a solução orgânica residual, sob vácuo, até à secura. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna através de gel de sílica 60 da ‘Merck’, utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/ /metanol/32% de hidróxido de amónio a 80:20:2. Obtevé-se 2,3 g de um óleo incolor.

De um modo idêntico, é possível preparar os compostos a seguir indicados. 42 r L-Cj t 1-(2-aminoetil)-4-(2-pirimidinil)-piperazina. Óleo. 1-(2-aminoetil)-4-(3-trifluorometil)-fenil-piperazina. Óleo.

Exemplo 5 N-[2- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -etil1-2-oxo-2, 3- -di-hidro-lH-benzimidazol-l-carboxamida (Composto 32)

Preparou-se uma mistura de 1 g de 1-clorocarbonil-benzimidazol--2-ona, composto preparado conforme descrito no documento EP 309423, e 3,2 g de 4-(3-trifluorometil-fenil)-1-(2-aminoetil)-piperazina com 1,57 g de Na2C03 em 50 mL de dimetilformamida anidra e aqueceu--se sob agitação à temperatura de 100°C, durante 4 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer, diluiu-se com água e extraiu-se com acetato de etilo. Após a remoção do solvente, converteu-se o sólido residual no correspondente sal cloridrato por adição de ácido clorídrico anidro a uma solução da base em isopropanol. Obteve-se 1,3 g do composto desejado.

Sal cloridrato (isopropanol). P.f. 230°C-233°C.

Análise C2iH22F3N502 · HCl Encontrado % C 53, 51 H 4,92 N 14,99 Calculado % C 53, 68 H 4, 93 N 14,90 RMN-1H (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11, 60 (S, 1H) , 10,80 (lr, 1H) , (t, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,5-6,6 (7H) , 4,0-2,8 (12H).

De um modo análogo, é possível obter os compostos a seguir indicados. N-[2- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-2-oxo-2, 3- -di-hidro-lH-benzimidazol-l-carboxamida (Composto 33) ΒΜΝ-'Η (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11,57 (s, 1H) , 11,09 (lr, 1H) , 8,83 (t, 1H), 7,98 (m, 1H) , 7,6-7,0 (7H) , 4,1-3,0 (12H) , 2,1-1,6 (4H) .

De um modo idêntico, partindo de 3-metil-l-clorocarbonil-benzi-midazol-2-ona, preparada conforme descrito no documento EP 309 423, obteve-se o composto a seguir indicado. 43 p U, ^ Ν-[2- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -etil]-2-oxo-3-metil--2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-l-carboxamida (Composto 34)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 214°C-215°C.

Análise C22H24F3N5O2 · HC1 Encontrado % C 54,40 H 5,25 N 14, 39 Calculado % C 54, 60 H 5,21 N 14, 47 RMN-1!! (DMSO-de) 10,72 (lr, 1H) , 8,96 (t, 1H) , 8,04 (d, 1H) f (m, 1H), 7,4-7,1 (6H) , 3,41 (s, 3H), 4,1-3 ,1 (12H) .

Exemplo 6 1—[4- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butiri-3-isopropil--2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 15)

Adicionou-se progressivamente 1 g de l-[4-(4-(3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-2, 3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona a uma suspensão de 0,24 g de hidróxido de potássio em pó a 85% em dimetilformamida, sob agitação e à temperatura ambiente. A adição terminou ao fim de 10 minutos, tendo a mistura de reacção assim sido então agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Em seguida juntou-se 0,27 mL de brometo de isopropilo e aqueceu-se durante 5 horas à temperatura de 40°C. Verteu-se a mistura de reacção sobre água e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Obteve-se o produto desejado sob a forma do produto residual e concentrou-se até à secura. Purificou-se preparando o seu sal cloridrato a partir de acetato de etilo.

Sal cloridrato. P.f. 181°C-184°C.

Análise C25H31F3N4O · HCl Encontrado % C 60,31 H 6,48 N 11, 20 Calculado % C 60,42 H 6,49 N 11, 27 ΚΜΝ-1!! (CDC13) 12,85 (lr, 1H) , 7,4-6,9 ( ;8h) , 4,70 (m, 1H) f (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H) . 44

U t

De um modo análogo, foram preparados os compostos a seguir indicados. l-[6- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -hexill-3-etil-2,3- -di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona (Composto 13)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 138°C-139°C.

Análise C26H33F3N4O · HC1 Encontrado % C 61,32 H 6,70 N 10, 91 Calculado % c 61,11 H 6,71 N 10, 96 ΚΜΝ-^ (CDC13) 12,91 (lr, 1H) , 7,4 -6,8 (8H) , 4,1-2,8 (14H) , 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H). 1—f4— (4- (2-metoxifenil) -piperazina-l-il) -butil]-3-alil-2,3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 14)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 201°C-204°C.

Análise C25H32N4O2 · 2HC1 Encontrado % C 60,93 H 7,01 N 11,24 Calculado % C 60, 85 H 6,94 N 11,35 RMN-1!! (DMSO-d6/CDCl3 a 5:2) 11, 07 (lr, 1H), 8,04 (S, 1H + HDO) , 7,2-6,8 (8H) , 5,90 (m, 1H), 5, 2-5,0 (2H), 4,48 (d, 2H) , 3,92 (t, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,7-3,0 (10H) , 2,0-1,7 (4H) . l-[4- (4- (3-clorofenil) -piperazina-l-il) -butil]-3-n-hexil-2,3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 16)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 108°C-111°C.

Análise C27H37CIN4O · HC1 Encontrado % C 64,31 H 7,56 N 11,12

Calculado % C 64,15 H 7,58 N 11,08 RMN-1H (CDCI3) 12,80 (lr, 1H) , 7,2-6,5 (8H) , 3,9-2,7 (14H) , 2,3- -1,2 (12H), 0,87 (m, 3H). 45

V

t l-[4- (4- (3-clorofenil) -piperazina-l-il) -butil]-3-metil-2,3-di-hidro- -lH-benzimidazol-2-ona (Composto 17)

Sal cloridrato (isopropanol) P.f. 214°C-216°C.

Análise C22H27CIN4O · HC1 Encontrado % C 60,51 H 6,53 N 12, 81 Calculado % C 60,69 H 6,48 N 12, 87 RMN-XH (CDCI3) 12,84 (lr, 1H), 7,3-6,7 (8H) , 3,93 (t, 2H) f (s, 3H) , 4,0-2,9 (10H) , 2,1-1,8 (4H) .

Seguidamente são apresentados exemplos não limitativos de composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção.

Exemplo 7 Comprimidos - ingrediente activo 10 mg - lactose 187 mg - amido de milho 50 mg - estearato de magnésio 3 mg Método de preparação: juntou-se o ingrediente activo, a lactose e o amido de milho e misturou-se homogeneamente com água. Fez-se passar a massa misturada através de um crivo, secou-se num secador de tabuleiros, depois fez-se passar a mistura novamente através de um crivo e adicionou-se o estearato de magnésio. Com a mistura procedeu--se então à preparação de comprimidos por compressão, pesando cada um deles 250 mg. Cada comprimido contém 10 mg de ingrediente activo.

Exemplo 8 Cápsulas - ingrediente activo 10 mg - lactose 188 mg - estearato de magnésio 2 mg 46

V

L-Cj ^ Método de preparação: misturou-se o ingrediente activo com os produtos auxiliares, fez-se passar a mistura através de um crivo e misturou-se homogeneamente num aparelho adequado. Com a mistura resultante procedeu-se ao enchimento de cápsulas de gelatina dura (200 mL por cápsula) ; cada cápsula contém 10 mg de ingrediente activo.

Exemplo 9 Ampolas - ingrediente activo 2 mg - cloreto de sódio 9 mg Método de preparação: dissolveu-se o ingrediente activo e o cloreto de sódio numa quantidade adequada de água para injecções. Filtrou-se a solução resultante e com ela procedeu-se ao enchimento de frascos, sob condições estéreis.

Exemplo 10 Supositórios - ingrediente activo 25 mg - glicéridos semi-sintéticos de ácidos gordos 1175 mg Método de preparação: fundiu-se os glicéridos semi-sintéticos de ácidos gordos e adicionou-se o ingrediente activo sob agitação homogénea. Após o arrefecimento para uma temperatura adequada, verteu--se a massa em moldes preformados para supositórios, cada um deles com um peso de 1200 mg. Cada supositório contém 25 mg de ingrediente activo.

Exemplo 11 Atomizador nasal 80 mg 0,1 mg 8 mg - ingrediente activo cloreto de benzalcónio cloreto de sódio 47

EDTA 1 mg - fosfato de sódio (tampão pH 6,5) 10 mg

10 mg q.s. até 2 mL - polissorbato 80 - água bidestilada Método de preparação: adicionou-se os componentes individuais a um volume adequado de água bidestilada, agitando-se até à completa dissolução antes de se proceder a outra adição. Depois de se completar até ao volume pretendido, filtrou-se a solução através de um filtro de esterilização, procedeu-se ao enchimento de garrafas adequadas e bloqueou-se pelo sistema de dosagem oportuno.

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Λ 48

Claims (18)

1. 00 I L (XVI) em que os símbolos Ri, R2 e R3 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo L representa um grupo removível, com um composto de fórmula estrutural (IX)

   REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I): R

   A-B-N N V

   n-r4 (I) em que os símbolos Ri e R2 podem representar, simultaneamente ou não, átomos de hidrogénio ou halogénio ou grupos alquilo (Ci-C6) ou alcoxi (Ci-C6); o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) ou alcenilo (C2-C6) ; o símbolo A representa um grupo -C0- ou -CONH- ou então está ausente; o símbolo B representa um grupo alquilo(C2-C6) saturado de cadeia linear; os símbolos m e n representam o número 2; o símbolo R4 representa vim grupo fenilo, benzilo ou naftilo, sendo cada um destes grupos facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre átomos de flúor ou cloro ou grupos trifluorometilo, metoxi, metilo, etilo ou etoxi, ou então o símbolo R4 representa um grupo benzodioxano ou piri-midina.
2. ‘2 G

   (Π) em que o símbolo G possui as significações definidas para o substi-tuinte R3 ou então representa um grupo de protecção, o substituinte A está ausente, os símbolos Ri, R2, R3 e B possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo X representa um grupo removível, com um composto de fórmula estrutural (III)

   (111) em que os símbolo m, n e R4 possuem as significações definidas na reivindicação 1, num solvente orgânico e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 150°C, e no caso de o símbolo G representar um grupo de protecção, este ser removido durante o processo ou por tratamento subsequente com ácidos ou com soluções aquosas alcalinas para se obter um composto em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.

   2. Compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de o substituinte A estar ausente, o símbolo B representar um grupo alquilo(Ç2-C4) saturado de cadeia linear, os símbolos m e n representarem o inteiro 2 e o símbolo R* representar um anel fenilo substituído, em que os substituintes 1
3. 3. L- u, ^^ '4 são seleccionados entre átomos de cloro e grupos metoxi e trifluorometilo, e os seus sais de adição de ácidos. Composto de fórmula estrutural (I) seleccionado entre 1—[2—(4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-il)-etil]-2,3-di--hidro-lH-benzimidazol-2-ona, l-[4- (4- (3-cloro-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-2, 3-di-hidro-lH--benzimidazol-2-ona, l-[4-(4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina-l-il)-butil]-2,3-di--hidro-lH-benzimidazol-2-ona, l-[4- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il)-butil]-3-metil--2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona, 1—[4— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]-3-isopro-pil-2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona, 1—[3— (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il)-propil]-2, 3-di--hidro-lH-benzimidazol-2-ona, 6-metoxi-l-[4- (4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina-l-il) -butil]--2,3-di-hidro-lH-benzimidazol-2-ona, 1—[4— (4- (1-naftil) -piperazina-l-il) -butil]-2, 3-di-hidro-lH-benzi-midazol-2-ona, l-[4- (4- (5-benzodioxano) -piperazina-l-il) -butil]-2,3-di-hidro-lH--benzimidazol-2-ona.
4. 4. Sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3.
5. 5 (IX) p ^^ em que os símbolos B, m, n e R4 possuem as significações definidas na reivindicação 1, num solvente aprótico inerte e na presença de um aceitador de ácidos orgânico ou inorgânico, a uma temperatura compreendida entre -10°C e o ponto de ebulição do solvente seleccionado.

   5. Sais de acordo com a reivindicação 4, caracterizados pelo facto de os ácidos fisiologicamente aceitáveis serem os ácidos clorídrico, maleico ou fumárico.
6. 6. Processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (II) 2 R. R.

   ,Α-Β-Χ ν'
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o grupo de protecção ser seleccionado entre etoxi-carbonilo, α-fenilvinilo ou a-metilvinilo.
8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o grupo removível ser seleccionado entre átomos de halogénio ou grupos metano-sulfonato ou 4-metilbenzeno-sulfonato.
9. 9. Processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (V) 3 R Η

   N-A-B-n nh2

   (CHo ) c n

   (V) em que os símbolos Ri, R2, R4, A, B, m e n possuem as significações definidas na reivindicação 1, com um derivado de carbonilo de fórmula estrutural (VI) 0 íl y— c - γ' (VI) em que os símbolos Y e Y' representam grupos removíveis iguais ou diferentes entre si, num solvente aprótico e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C.
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o grupo removível ser seleccionado entre átomos de cloro ou grupos triclorometoxi, metoxi, etoxi ou imidazolilo.
11. 11. Processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o substituinte A está ausente ou então é um grupo carbonilo de fórmula CO, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (XIV)

    Μ (XIV) em que os símbolos Ri, R2 e R3 possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo M representa um átomo de um metal, com um composto de fórmula estrutural (XV) Hal-A-B-N

    (XV) em que os símbolos R4, A, B, m e n possuem as significações definidas na reivindicação 1 e o símbolo Hal representa um átomo de halogénio, num solvente polar e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C.
12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o átomo do metal é seleccionado entre átomos de sódio, potássio ou lítio.
13. 13. Processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo A representa um grupo -CONH-, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula estrutural (XVI)
14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo facto de o grupo removível ser seleccionado entre átomos de halogénio ou grupos alcoxi.
15. 15. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se transformar um composto de fórmula estrutural (I) em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, obtido por um processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 6 a 14, por alquilação num outro composto de fórmula estrutural (I), em que o símbolo R3 representa um grupo alquilo (Ci-C6) ou alcenilo (C2-C6) , utilizando para tal um halogeneto de alquilo adequado na presença de uma base forte e de um solvente aprótico.
16. 16. Composições farmacêuticas que incorporam como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural (I), conforme definido na reivindicação 1, ou dos seus sais de adição de ácidos fisiologicamente aceitáveis, em associação com veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
17. 17. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16, utilizáveis para o tratamento de pacientes que sofram de perturbações do SNC, em particular perturbações afectivas (v. g. depressão, perturbações bipolares), ansiedade, perturbações de foro sexual e do sono, psicoses, esquizofrenia, perturbações da personalidade, perturbações orgânicas metais, perturbações mentais na infância, agressividade e diminuição da memória associada à idade. 6 ·- *
18. 18. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 16, utilizáveis para o tratamento de pacientes que sofram de doenças cardiovasculares, v.g. hipertensão e tromboses. Lisboa, 28 de Abril de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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