FI111460B

FI111460B - Menetelmä 5-HT1A- ja 5-HT2-antagonististen bentsimidatsolonijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI111460B
Application number: FI940420A
Authority: FI
Inventors: Marco Turconi; Giuseppe Bietti; Franco Borsini; Ettore Giraldo; Maura Bignotti
Original assignee: Boehringer Ingelheim Italia
Priority date: 1991-07-30
Filing date: 1994-01-28
Publication date: 2003-07-31
Also published as: DK0526434T3; TW209862B; NO940306D0; IT1251144B; JPH06509575A; ITMI912118A0; MX9204139A; WO1993003016A1; ZA925682B; ES2144412T3; FI940420A; EE03070B1; IL102665A; NO304070B1; PT526434E; AU665366B2; PL171329B1; ITMI912118A1; PH30998A; NZ243777A

Description

111460

Menetelmä 5-HT1A-ja 5-HT2-antagonististen bentsimidatsolonijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av 5-HT1A- och 5-HT2-anta-gonistiska bensimidazolonderivat 5 Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa uusia farmaseuttisesti aktiivisia imidatsolonijohdannaisia ja niiden happoadditiosuoloja. Uusilla yhdisteillä on keskeinen serotonerginen aktiivisuus ja ne ovat käyttökelpoisia keskushermoston (CNS) häiriöiden käsittelyssä.

10 On tunnettua, että 1 A- ja 2-serotonergiset reseptorit (5-HT1A-ja 5-HT2) näyttävät olevan tärkeitä eläinruumiin monissa toiminnoissa. Esimerkiksi näiden reseptoreiden erilaisia toimintoja liittyy ahdistuksen, depression, psykoosin, uni- ja ruokintapoikkeavuuksien, orgaanisten mentaalihäiriöiden ja verenpaineen vaihteluiden syntyyn ja/tai hoitoon. Huolimatta 5-HT1A-reseptoreiden 15 selvästä vaikutuksesta tällaisten patologisten tapahtumien suureen määrään, ei ole selvää, miksi, esimerkiksi, jotkut yhdisteet, jotka vaikuttavat 5-HT1A-re-septoreihin, aiheuttavat ihmisissä rauhoittavan vaikutuksen, kun taas toiset aiheuttavat etupäässä verenpainetta alentavan vaikutuksen. Sama koskee myös 5-HT2-antagonisteja. Todennäköisesti tämä johtuu 5-HT1A-ja 5-HT2-re-20 septoreiden heterogeeenisistä tunnusmerkeistä, jotka toistaiseksi ovat tuntemattomia. Näin ollen on mahdollista, että 5-HT1A-ja 5-HT2-reseptoreihin vaikuttavat yhdisteet saattavat aiheuttaa laajan terapeuttisen vaikutuksen ihmisissä.

GB 2023594 kuvaa 1-substituoitujen alkyyli-4-(3-trifluorimetyylitiofenyyli)-pipe-25 ratsiinien luokkaa, jotka voivat sisältää alkyyliryhmän substituenttina mahdollisesti 3-substituoidun bentsimidatsoloniryhmän. Edellä mainitut ryhmät kohdistavat vaikutuksen keskushermostoon, joita on osoitettu hiirien käyttäytymisko-keissa.

30 Bentsimidatsoloniryhmää on myös käytetty geneerisenä substituenttina valmistettaessa rakenteellisesti eri luokan yhdisteitä, joilla on keskushermostoon kohdistuva vaikutus; esimerkkejä voi löytää julkaisusta BE 904,945, US

i.i 4,954,503 ja EP 200,322.

2 111460 US 3,472,854 kuvaa (bentsimidatsolyyli).alempialkyylisubstituoituja piperat-siineja, jotka ovat käyttökelpoisia, muiden indikaatioiden ohella, myös rauhoittavina ja tyynnyttävinä aineina.

5 EP 0376607 kuvaa piperatsinyylibutyyli-indolijohdannaisia, mukaanlukien 2-indoloneja, jotka ovat osoittautuneet omaavan keskushermostoaktiivisuutta etusijalla 5-HT1A-reseptori-alatyypeille.

Olemme nyt syntetisoineet, ja tämä on esillä olevan keksinnön kohde, uuden 10 luokan rakenteellisesti määrätyn tyyppisiä yhdisteitä, joilla on affiniteetti 5-HT1A- ja 5-HT2-reseptoreita kohtaan. Nämä uudet yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa keskushermostosairauksia, kuten affektiivisia häiriöitä, (esimerkiksi depressiota ja dipolaarisia häiriöitä), pelkoa, uni-ja sukupuolihäi-riöitä, psykoosia, skitsofreniaa, persoonallisuushäiriöitä, mentaaliorgaanisia 15 häiriöitä ja lapsuuden mentaalihäiriöitä, aggressiivisuutta ja ikään liittyvää muistinheikennystä. Lisäksi niitä voidaan käyttää kardiovaskulaarisiin häiriöihin, kuten hupertensioon ja tromboosiin.

Keksinnön mukaisesti saadaan yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joilla on 20 yleiskaava (I), /A—B—N N-R4 ^y-N V'S"— (CH2)n— R2 I ° 25 R3 (0 jossa R, ja R2 toisistaan riippumatta on vetyatomi, halogeeni, .. C^e alkyyli tai C^e alkoksi, R3 on vety, alkyyli tai C2.6 alkenyyli; 30 A on -CO- tai -CONH- tai ei ole läsnä; B on suora tyydyttynyt C2.6 alkyyli; m ja n ovat molemmat 2; • * , 111460

O

R4 on fenyyli, bentsyyli tai naftyyli, kukin ryhmä on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla seuraavista: trifluorimetyyli, fluori, kloori, metoksi, etoksi, metyyli, etyyli tai R4 on bentsodioksaani tai pyri-midiini, 5

Farmaseuttiseen käyttöön yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää sellaisenaan tai niiden tautomeereinä tai fysiologisesti hyväksyttävinä happo-additiosuoloina. Termi "happoadditiosuola" käsittää suolat joko epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Fysiologisesti hyväksyttäviä orgaanisia hap-10 poja, joita voidaan käyttää suolan muodostukseen, ovat esimerkiksi maleiini-, sitruuna-, tartaari-, fumaari-, metaanisulfoni-, etikka-, bentsoe-, meripihka-, glukoni-, isetioni-, glysiini-, maito-, maleiini-, lima-, glutamiini-, sulfamiini-ja askorbiinihappo; sopivia epäorgaanisia happoja ovat kloorivety-, klooribromi-, typpi-, rikki- tai fosforihappo.

15

Jotkut keksinnön mukaan saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät ki-raalisen tai prokiraalisen keskuksen ja ne voivat näin esiintyä erilaisissa stere-oisomeerisissä muodoissaan mukaanlukien (+)- ja (-)-tyyppiset enantiomeerit tai niiden seokset. Esillä oleva keksintö käsittää sekä yksittäiset isomeerit että 20 niiden seokset.

On huomattava, että kun läsnä on optisten isomeerien seoksia, ne voidaan eristää tavanomaisilla eristysmenetelmillä, jotka perustuvat niiden erilaisiin fysikokemiallisiin ominaisuuksiin, esimerkiksi fraktiointi kiteyttämällä niiden 25 happoadditiosuoloja sopivalla optisesti aktiivisella hapolla tai erottamalla kro-matografisesti sopivalla liuottimien seoksella.

Kun kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R1t R2 ja R3 tarkoittavat CU6 alkyyliryh-mää, niin tällaiset ryhmät tarkoittavat alkyyliryhmää, jossa on suora tai haarau-30 tunut ketju. Tyypillisiä tällaisia ryhmiä ovat metyy, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, t-butyyli, n-heksyyli, 2-metyylipentyyli ja vastaavat. Termi halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia. Suositeltuja halogeeneja ovat fluori, : kloori ja bromi ja erityisesti fluori ja kloori. Kun Rt ja R2 tarkoittavat C.,.6 alkoksi- 111460 4 ryhmää, ne voivat esimerkiksi olla metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, pentoksi, heksyylioksi. Kun B on suora tyydyttynyt C2.6 alkyyliryhmä, se voi esimerkiksi olla etyyli, propyyli, butyyli, heksyyli, 2-metyylipropyyli.

5 Kun R4 on fenyyli, bentsyyli tai naftyyli, kukin ryhmä voi lisäksi valinnaisesti olla substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla seuraavista: fluori, kloori, metoksi, metyyli, trifluorimetyyli, etyyli, etoksi.

Kun m ja n ovat kokonaisluku 2, niin voi esimerkiksi muodostua 5-7-jäseninen 10 heterosyklinen rengas, kuten piperatsiini.

Suositeltuja keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa A ei ole läsnä, B on suora, tyydyttynyt alkyyli, m ja n ovat kokonaisluku 2, R4 on substituoitu fenyylirengas, jossa substituentit on valittu metoksista, kloorista ja trifluorime-15 tyylistä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan sopivimmin valmistaa useita synteetti-teitä käyttämällä tavanomaisia menetelmiä. Erään toisen keksinnön tarkoituksen mukaan tarjoamme menetelmiä edellä kuvattujen kaavan (I) mukaisten 20 yhdisteiden valmistamiseksi, joissa joko a) yleiskaavan (II) mukainen yhdiste * 25 ?^SA0 <"> FU I °

G

·. . jossa G on R3, tai se on suojaryhmä valittuna seuraavista: alkoksikarbonyyli, aryylioksikarbonyyli, aryylialkenyyli, alkyylialkenyyliryhmä, edullisesti etoksikar-30 bonyyli, a-metyylivinyyli, a-fenyylivinyyli, A ei ole läsnä, R^ R2, R3 ja B ovat edellä määritellyt ja X on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, metaanisulfonaatti tai 4-metyylibentseenisulfonaatti, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa 111460 5 ^(chj^ HN N-R* (HI) jossa R4i m ja n ovat edellä määritellyt. Reaktio voidaan sopivasti suorittaa 5 liuottimissa, kuten alkoholeissa, ketoneissa, bentseenissä, etyyliasetaatissa, asetonitriilissä, dioksaanissa, kloroformissa, dimetyyliformamidissa, lämpötilassa välillä O - 150°C, edullisesti 5°C:ssa tai saman liuottimen kiehumispisteessä. Happoakseptorin, kuten natriumkarbonaatin, trietyyliamiinin ja vastaavan läsnäolo voi olla hyödyllistä. Kun G on alkoksi- tai aryylioksisuojaryhmä, se voi-10 daan sopivimmin poistaa menetelmän aikana tai poistaa jälkikäsittelyllä vesipitoisen alkalin, kuten laimennetun natriumhydroksidin, laimennetun kaliumhyd-roksidin, natrium- tai kaliumkarbonaatin, natrium- tai kaliumvetykarbonaatin kanssa; jos G on aryylialkenyyli- tai alkyylialkenyyliryhmä, se voidaan poistaa jälkikäsittelyllä happojen, kuten vesipitoisen vetykloori- tai rikkihapon kanssa; 15 kaikissa tapauksissa saadaan kaavan (I) mukainen toivottu tuote, jossa R3 on H.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joita käytetään edellä mainitun menetelmän lähtöaineena, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (IV) mukainen yhdiste

Ja?: -

G

25 jossa R1t R2 ja G ovat edellä määritellyt, reagoimaan alkyylidihalogenidin tai halogeenialkanolin kanssa vahvan emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliformami-* dissa, tai kiinteän kaliumhydroksidin läsnäollessa dimetyyliformamidissa läm pötilassa välillä 20 - 100°C, tai vesipitoisen alkalin, kuten natrium- tai kalium-30 hydroksidin, läsnäollessa veteenliukenemattoman orgaanisen liuottimen, kuten metyleenikloridin, bentseenin tai tolueenin läsnäollessa ja faasinmuuntokata-lyytin, kuten ammoniumkvaternäärisuolan, katalyyttisen määrän läsnäollessa, « ·_ . lämpötilassa välillä 20°C ja saman liuottimen kiehumispiste. Kun käytetään 6 111460 halogeenialkanolia, saadun tuotteen hydroksyyliryhmä muutetaan metaanisul-fonaatiksi tai 4-metyylibentseenisulfonaatiksi käsittelemällä metaanisulfonyyli-kloridilla tai 4-metyylibentseenisulfonyylikloridilla, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen yhdiste. Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan vuorostaan valmis-5 taa kirjallisuudessa tunnetuilla menetelmillä, kuten esimerkiksi J. Org. Chem.

38, 3498-502 (1973); tai b) yleiskaavan (V) mukainen yhdiste

o F

10 B—N N-R, K2 (V) jossa R^ R2, R4i A, B, m ja n ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan 15 karbonyylijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (VI)

O

Y - C - Y· (VI) jossa Y ja Y' ovat poistuvia ryhmiä, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, kuten 20 halogeeni, halogenoitu alkoksi, alkoksi, aryylioksi tai heterosykli. Suositeltuja ryhmiä ovat kloori, trikloorimetoksi, metoksi, etoksi tai imidatsolyyli. Reaktio voidaan yleensä suorittaa aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanis-sa, metyleenikloridissa, kloroformissa, asetonissa, asetonitriilissä, bentseenis-sä, tolueenissa, etyyliasetaatissa, karbonitetrakloridissa tai dimetyyliformami-25 dissa, valinnaisesti happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, natrium-tai kalium-karbonaatin, läsnäollessa, lämpötilassa välillä 0°C ja 100°C, edullisesti huoneen lämpötilassa.

Kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, joita käytetään edellä kuvatun menetelmän 30 lähtöaineena, voidaan valmistaa pelkistämällä yleiskaavan (VII) mukainen yhdiste • » 7 111460 r, V r~ <CH Jsr-Λ N-A—B—N N-R4 ^ T (CH2)n-^ /^N02 r2 (VII) 5 jossa R1t R2i R4i A, B, m ja n ovat edellä määritellyt, vedyllä tai vedyn luovuttajalla, kuten ammoniumformaatilla, syklohekseenillä, sykloheksadieenillä tai hydratsiinilla. Pelkistys suoritetaan edullisesti vedyllä sopivan katalyytin, edullisesti 5 % tai 10 % Pd-hiilellä tai Raney-nikkelin läsnäollessa sopivan liuotti-10 men, kuten metanolin, etanolin, tolueenin, veden tai niiden seoksen läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti huoneen paineessa ja -lämpötilassa. Sama pelkistys voidaan sopivimmin suorittaa raudalla happoväliaineessa, esimerkiksi vety kloorihapossa, valinnaisesti FeCI3:n läsnäollessa, tai Zn:lla etikka- tai kloorivetyhapossa, SnCI2:lla kloorivetyhapossa tai muilla pelkistysaineilla, 15 kuten titaniumtrikloridilla, ferrosulfaatilla, vetysulfidilla tai sen suoloilla, natrium-sulfidilla. Kun A ei ole läsnä, kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan sopivimmin valmistaa saattamalla yleiskaavan (Vili) mukainen yhdiste » &r ™ R2 N°2 » * reagoimaan yleiskaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa (CH 2fer-^ 25 Η,Ν-Β-Ν N-(¾ (IX) V-(CH2)„-^ jossa R1( R2, R4i B, m ja n ovat edellä määritellyt ja Hai on poistuva ryhmä, kuten halogeeni, edullisesti kloori. Reaktio voidaan sopivimmin suorittaa iner-30 teissä liuottimissa, kuten butanolissa, isopropanolissa, etanolissa ja vastaavassa, tai ilman liuotinta lämpötilassa välillä 50°C ja 200°C.

< 111460 8

Yleiskaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan vastaavasti valmistaa sopivimmin esimerkiksi pelkistämällä kaavan (X) mukainen vastaava nitriili ^-(CH2)5 NC-B-N N-R4 (X) 5 (CH2)„—^ jossa R4, m ja n ovat edellä määritellyt ja B sisältää yhden hiiliatomin vähemmän verrattuna edellä mainittuun. Reaktio voidaan sopivimmin suorittaa katalyyttisellä hydrogenoinnilla ammoniakin tai hapon, kuten kloorivetyhapon, 10 läsnäollessa katalyytin, kuten Ni-Raney:n, platinadioksidin tai vastaavan läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti kaavan (X) mukaiset nitriilit voidaan pelkistää metalli-hydridillä, kuten litiumalumiinihydridillä tai diboraanilla.

Kun A on karbonyyliryhmä CO, yleiskaavan (VII) mukaisia yhdisteitä voidaan 15 valmistaa saattamalla kaavan (XI) mukainen yhdiste br - r2 n°2 20 reagoimaan kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kanssa (CH,)^

Hal-B-N N-R4 (XII) (CH2)n—^ 25 jossa R1t R2, R4, B, m, n ja Hai ovat edellä määritellyt ja A on karbonyyliryhmä. Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, • asetonitriilissä, kloroformissa, tolueenissa, klooribentseenissä tai ilman liuotin ta, ja valinnaisesti happoakseptorin, edullisesti pyridiinin, läsnäollessa, lämpö-30 tilassa välillä 20°C ja 100°C, edullisesti välillä 20°C ja 80°C. Kaavan (XII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, jotka ovat alan ammattimiehelle hyvin tunnettuja. Kun A on karboksiamidiryhmä -CONH-, « « 111460 9

Kaavan (VII) mukaisia yhdisteitä aidaan valmistaa saattamalla yleiskaavan (XIII) mukainen yhdiste

Ri WN=C=0 pc R2 N°2 reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R, ja R2 ovat edellä määritellyt. Reaktio voidaan sopivimmin suorittaa aproottisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, kloroformissa, tolueenissa, bentseenissä, syklo-10 heksaanissa, lämpötilassa välillä 0°C ja 80°C, edullisesti välillä 5°C ja 30°C; tai c) kun halutaan valmistaa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa A ei ole läsnä tai se tarkoittaa karbonyyliryhmää, yleiskaavan (XIV) mukainen yhdiste D R3 15 ° (xiv) r2 ©

M

jossa R.,, R2 ja R3 ovat edellä määritellyt ja M on metalliatomi, kuten natrium, 20 kalium tai litium, edullisesti natrium, saatetaan reagoimaan kaavan (XV) mukaisen yhdisteen kanssa

Hal-A-B-N N-F^ (XV) 25 jossa Hal, B, m, n, Aja R4 ovat edellä määritellyt. Reaktio suoritetaan edullisesti polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa tai pyridiinissä lämpötilassa välillä 0 - 100°C, edullisesti huoneen lämpötilassa.

30 Kaavan (XIV) mukainen yhdiste muodostetaan "in situ" vastaavista vety-yhdisteistä käyttämällä hyväksi natriumia, kaliumia, natriumhydridiä, kaliumhydridiä, kaliumhydroksidia, natriumhydroksidia, kalium tert.-butylaattia, butyylilitiumia, : litiumdi-isopropyyliamidia, edullisesti natriumhydridiä; jos käytetään natrium- tai 10 111460 kaliumhydroksidia vesipitoisessa väkevässä liuottimessa, reaktio voidaan sopivimmin suorittaa epäorgaanisen liukenemattoman liuottimen, kuten mety-leenikloridin, läsnäollessa faasinmuutoskatalyytin, kuten sopivan ammonium-kvaternäärisuolan, läsnäollessa, lämpötilassa välillä 20°C ja 50°C. Yleiskaavan 5 (XV) mukaisia yhdisteitä, joissa A ei ole läsnä tai tarkoittaa karbonyyliryhmää, voidaan valmistaa sopivista lähtöaineista menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja alan ammattimiehelle, tai d) kun halutaan valmistaa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on -CONH-10 ryhmä, kaavan (XVI) mukainen yhdiste R2 c=0 15 1

L

jossa R1( R2 ja R3 ovat edellä määritellyt, L on poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai alkoksi, edullisesti kloori, metoksi tai etoksi, saatetaan reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio suoritetaan inertissä aproottisessa 20 liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, metyleenikloridissa, etyyliasetaatissa, asetonitriilissä, asetonissa, bentseenissä, valinnaisesti orgaanisen tai epäorgaanisen happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, natrium- tai kalium-karbonaatin, läsnäollessa, lämpötilassa välillä -10°C - valitun liuottimen kiehumispiste, edullisesti huoneen lämpötilassa. Yleiskaavan (XVI) mukaisia yhdis-25 teitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä sopivista lähtöaineista. Esimerkiksi yleiskaavan (XVI) mukaisia yhdisteitä voidaan löytää julkaisuista EP 309,423, US 4,061,861 ja julkaisusta J. Org. Chem. 38, 3498-502 (1973).

On huomattava, että yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät Rr, 30 R2-, R3- ja R4-ryhmiä, jotka voivat muodostaa muita Rr, R2-, R3-ja R4-ryhmiä, ovat käyttökelpoisia uusia välituotteita. Joitakin näistä muunnoksista voi myös tapahtua yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden välituotteissa. Joitakin esimerk- 111460 11 kejä näistä muunnoksista, jotka luonnollisestikaan eivät esitä kaikkia mahdollisuuksia tyhjentävästi, ovat: 1) nitroryhmä voidaan muuntaa aminoryhmäksi pelkistämällä.

5 2) aminoryhmä voidaan muuntaa asyyliaminoryhmäksi asyloimalla sopivalla karboksyylihappojohdannaisella.

3) aminoryhmä voidaan muuntaa alkyyli-N-mono- tai di-substituoiduksi ryhmäksi alkyloimalla.

4) aminoryhmä voidaan muuntaa alkoksikarbonyyliaminoryhmäksi 10 pelkistämällä sopivalla reaktiivisella alkyylikarboksyylihappomono- esterijohdannaisella.

5) karboksyylihappo voidaan muuntaa alkoksikarbonyyliryhmäksi, tai karbamoyyliryhmäksi valinnaisesti alkyyli-N-mono- tai di-substituoi-malla saattamalla sopiva reaktiivinen karboksyylihappojohdannainen 15 reagoimaan sopivien alkoholien ja amiinien kanssa.

6) karbamoyyliryhmä voidaan muuntaa syanoryhmäksi dehydratoimalla.

7) alkyylitio tai alkyylisulfinyyliryhmä voidaan muuntaa alkyyli-sulfinyyliksi tai alkyylisulfonyyliryhmäksi hapettamalla.

8) aromaattinen vetyryhmä voidaan muuntaa nitroryhmäksi nitraamalla.

20 9) vetyryhmä voidaan muuntaa halogeeniryhmäksi halogenoimalla.

10) yleiskaavan (I) mukainen tuote, jossa R3 on H, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi tuotteeksi, jossa R3 on alkyyli, C2.6 alkenyyli, C2.6 alkynyyli, alkyloimalla sopivalla alkyyiihalogenidilla vahvan emäksen, kuten natrium- tai kaliumhydroksidin, natrium- tai kaliumhydridin, kalium- 25 t-butilaatin, läsnäollessa aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliform- amidissa tai tetrahydrofuraanissa lämpötilassa välillä 20 - 100°C. Kun käytetään natrium- tai kaliumhydroksidin väkeviä vesiliuoksia, reaktio ♦ voidaan sopivimmin suorittaa liukenemattoman orgaanisen liuottimen, kuten metyleenikloridin läsnäollessa, faasinmuuntokatalyytin, kuten 30 sopivan ammoniumkvaternäärisuolan läsnäollessa, lämpötilassa välillä 20°C ja 50°C. 1 · 111460 12 11) tertiäärinen aminoryhmä voidaan muuntaa kvaternääriseksi ammonium-johdannaiseksi saattamalla reagoimaan sopivan alkylointiaineen, kuten metyleenibromidin tai metyylijodidin kanssa.

5 Nämä muunnokset ovat alan ammattimiehelle hyvin tunnettuja.

Yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jotka on valmistettu edellä kuvatuilla menetelmillä, voidaan valinnaisesti muuttaa epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla myrkyttömiksi, fysikaalisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi, esimerkiksi 10 tavanomaisilla menetelmillä, kuten saattamalla yhdisteet emästen muodossa reagoimaan vastaavan happoliuoksen kanssa sopivassa liuottimessa. Esimerkkejä myrkyttömistä, fysikaalisesti hyväksyttävistä happoadditiosuoloista ovat ne, jotka on muodostettu kloorivety-, typpi-, rikki-, maleiini-, fumaari-, sitruuna-, tartaari-, metaanisulfoni-, etikka-, bentsoe-, meripihka-, glukoni-, maito-, glysii-15 ni-, maleiini-, mukoni-, glutamiini-, isetoni-, fosfori-, askorbiini-tai sulfamiiniha-posta. Erityisen suositeltuja happoja ovat kloorivety-, maleiini- ja fumaarihappo.

Erityisen suositeltuja keksinnön mukaan saatuja yhdisteitä ovat: 20 1 -[2-(4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperatsin-1 -yyli)etyyli]-2,3-dihydro-1 H-bents- imidatsol-2-oni (yhdiste 3) 1 -[4-(4-(3-kloori-fenyyli)piperatsin-1 -yy I i )butyy li]-2,3-d ihydro-1 H-bentsimi-datsol-2-oni (yhdiste 4) 25 1 -[4-[4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperatsin-1 -yyli)butyyli]-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (yhdiste 8) 1-[4-(4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperatsin-1-yyli)butyyli]-3-metyyli-2,3-dihydro-30 1 H-bentsimidatsol-2-oni (yhdiste 9) 1-[4-(4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperatsin-1-yyli)butyyli]-3-isopropyyli-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (yhdiste 15) 111460 13 1 -[3-(4-(3-trifluorimetyyli-fer»yyli)piperatsin-1 -yyli)propyyli]-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (yhdiste 18) 6-metoksi-1-[4-(4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperatsin-1-yyli)butyyli]-2,3-5 dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (yhdiste 25) 1 -(4-(4-(1 -naftyyli)piperatsin-1 -yyli)butyyli]-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (yhdiste 30) 10 Kuten jo edellä on mainittu, keksinnön mukaisilla kaavan (I) uusilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia johtuen niiden aktiivisuudesta CNS-serotoniergisiin reseptoreihin, erityisesti 5-HT1A- ja 5-HT2-reseptorin ala-tyyppeihin. Tästä syystä uudet yhdisteet ovat taloudellisesti käyttökelpoisia estämään ja hoitamaan häiriöitä, joihin, kuten edellä on mainittu, liittyy 5-HT1A-15 ja 5-HT2-reseptoreiden muuttuvat vaikutukset.

Esillä olevan keksinnön kohdeyhdisteiden biokemiallinen ja farmakologinen profiili selvitettiin arvioimalla niiden affiniteetti 5-HT1A-ja 5-HT2-reseptoreita kohtaan ja niiden tehokkuus selvitettiin: a) indusoimalla hyvin tunnettu käyttäy-20 tymissyndrooma johtuen 5-HT1A-reseptoreiden stimuloinnista ja b) arvioimalla antagonismi käyttäytymissyndroomaa vastaan, joka on aiheutettu kipatsiinilla, joka stimuloi 5-HT2-reseptoreita.

Reseptoreita sitovat tutkimukset 25

Reseptorin sitoutumistutkinfiuksia 5-HT1A-ja 5-HT2-reseptoreihin suoritettiin koeyhdisteiden affiniteetin selvittämiseksi.

5-HT4 Λ-reseptori 30 - Kudospreparointi Käytettiin rottia (koiras: Spraque Dawley, 200 - 250 g). Näiden eläinten aivotor-sot homogenisoitiin 10 tilavuudessa jäillä jäähdytettyä TRIS-puskuria (pH 7,4).

111460 14

Homogenaatti laimennettiin 1:400 (w:v) samassa puskurissa proteiinin loppupi-toisuuden 200 pg/ml saavuttamiseksi, suodatettiin ja inkuboitiin lämpötilassa 37°C 10 minuuttia, ennen käyttöä.

5 - Sitoutumiskoe

Syrjäytyskokeet suoritettiin inkuboimalla homogenaatti (980 pl) [3H]-80H-DPAT (1,0-1,5 nM) (10 pl) läsnäollessa ja koeyhdisteiden erilaisilla pitoisuuksilla liuotettuna koespuskuriin (10 μΙ), lämpötilassa 30°C 15 minuuttia (lopputila-10 vuus: 1 ml).

Erityistä sitoutumista ei voitu havaita 100 pm 5-HT (10 μΙ) läsnäollessa. [3H]-8-OH-DPAT.n, joka on vapaa reseptoriin sidotusta, erotus suoritettiin suodatus-tekniikalla (GF/B-suodattimet, Whatman). Havaittava radioaktiivisuus laskettiin 15 nesteskintillaatiospektrometrillä.

- Tietojen analyysi

Yhdisteiden affiniteettiarvot (Ki) saatiin ei-lineaarisella pienemmän neliösum-20 man regressioanalyysillä ei-sitovan mallin perusteella. Arvot korjattiin reseptoreilla havaittujen radioligandien perusteella yhtälön mukaan: Ki = IC50/(1 + [Cj/Ko), jossa [C] ja Kp tarkoittavat käytetyn ligandin [3H]-8-OH-DPAT pitoisuutta ja dissosiaatiovakiota.

25 5-HT,-reseptori - Kudospreparointi : Käytettiin rottia (koiras: Spraque Dawley, 200 - 250 g). Aivokuoret homogeni soitiin 10 tilavuudessa jäillä jäähdytettyä 0,32 M sukroosia. Homogenisaatin 30 sentrifugoinnin jälkeen (1.000 x g 10 minuutin aikana) supernatantti sentrifu-goitiin uudelleen 48.000 x g 15 minuutin aikana. Saadut pelletit uudelleensus-pendoitiin 10 tilavuuteen 50 mM TRIS-puskuria (pH 7,4), inkuboitiin lämpötilas- 15 111460 sa 37°C 10 minuuttia ja uudelleensentrifugoitiin 48.000 x g 15 minuutin aikana. Jäännös uudelleensuspendoitiin 10 tilavuuteen 50 mM TRIS-puskuria (pH 7,4).

- Sitoutumiskoe 5

Kudos laimennettiin 1:100 (w:v) 50 mM TRIS-puskuriin (pH 7,4) proteiinin loppupitoisuuden noin 200 pg/ml saavuttamiseksi.

Syrjäytyskokeet suoritettiin inkuboimalla homogenaatti (980 μΙ) [3H]-Ketanseri-10 ne (0,5 -1,0 nM) (10 μΙ) ja koeyhdiste liuotettuna koepuskuriin (10 μΙ) erilaisten pitoisuuksien läsnäollessa, lämpötilassa 37°C 10 minuutin aikana (lopullinen tilavuus 1 ml).

Erityistä sitoutumista ei havaittu 100 μΜ metyserigidin (10 μΙ) läsnäollessa.

15 [3H]-Ketanserine:n, joka on vapaa reseptoriin sidotusta, erotus suoritettiin suodatustekniikalla (GF/B-suodattimet, Whatman). Havaittava radioaktiivisuus laskettiin nesteskintillaatiospektrometrillä.

- Tietojen analyysi 20

Yhdisteiden affiniteettiarvot (Ki) saatiin lineaarisella pienemmän neliösumman regressioanalyysillä ei-sitovan mallin perusteella. Nämä arvot korjattiin reseptorissa syntyvien radioligandien perusteella yhtälön: Ki = IC50/(1 + [C]/Ko) mukaan, jossa [C] ja Kq tarkoittavat käytetyn ([3H]-Ketanserine) radioligandin 25 pitoisuutta ja dissosiaatiovakiota.

Keksinnön mukaisten joidenkin yhdisteiden tulokset koskien affiniteettia 5-HT1A- ja 5-HT2-reseptoreille on annettu taulukossa 1.

16 111460

TAULUKKO 1 - AFFINITEETTI 5-HT1A- JA 5-HT2-RESEPTOREITA KOHTAAN

Ki (nM)

Yhdiste 5-HT1A 5-HT2 5 1 13 36 3 50 133 4 74 1,4 8 53 9,5 9 23 14 10 10 5 30 15 80 20 17 30 8 18 25 4 22 15 15 15 24 12 65 25 100 25 _30__10 7

Eläintutkimukset 20 Käyttäytymissyndrooma Tämä syndrooma, joka liittyy 5-HT1A-reseptoreiden stimulointiin ja jonka on kuvannut Goodwin ja Green (1985), muodostuu litteästä asennosta, etukäpä-25 Iän astumisliikkeestä ja takaraajan loitonnuksesta. Kontrollieläimellä ei ollut tällaista käyttäytymiskuviota. Kokeeseen kuuluu yhdisteen antaminen ja edellä mainittujen symptonien rekisteröinti 50 minuutin aikana arvosteluluvulla. tulokset esittävät näiden lukujen summaa jokaisen rotan kohdalla (taulukko 2).

17 111460

TAULUKKO 2 - 5-HT,a LIITTWA SYNDROOMAN INDUKTIO

Annos

Yhdiste mg/kg/ip Kokonaisluku 5 VEHIKKELI - 0 1 8 7,3 ±0,9 3 16 5,3 ±1,2 4 8 0,8 ±0,5 16 3,3 ±1,0 10 8 8 3,0 ±2,7 9 8 2,0 ± 0,6 10 8 3,0 ±0,4 17 8 1,5 ±0,7 32 10,3 ±2,9 15 18 16 3,8 ±2,2 32 12,0 ±1,3 22 32 3,8 ±1,3 24 8 4,3 ±1,1 25 8 2,0 ±1,2 20

Arvot edustavat 4 rotan keskiarvoa ± s.e.

Kvipatsiinilla (Quipazin) aiheutetun pään nykäysten antagonismi 25 Pään nykäykset johtuvat 5-HT2-reseptoreiden stimuloinnissa (Goodwin ja Green (1985)). Koe muodostuu yhdisteen antamisesta kvipatsiini-käsitellyille eläimille ja pään nykäysten laskeminen 20 minuutin aikana (taulukko 3).

111460 18

TAULUKKO 3 - YHDISTEEN ANNOS (ID50), JOKA VASTUSTAA KVIPATSIINILLA AIHEUTETTUA SYNDROOMAA

ID50 5 Yhdiste pg/kg/ip 1 720 3 498 4 250 8 385 10 9 1720 10 3300 17 178 18 170 22 8200 15 24 102 25 1420

Erään keksinnön lisäkohteen mukaisesti aikaansaadaan farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät aktiivisena aineena ainakin yhtä edellä kuvattua kaavan (I) 20 mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdessä yhden tai useamman farmaseuttisen kantajan, laimentimen tai apuaineen kanssa. Farmaseuttista antamista varten yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan sisällyttää tavanomaisiin farmaseuttisiin valmisteisiin kiinteässä, nestemäisessä tai 25 suihkemuodossa. Seokset voivat olla esimerkiksi muodossa, joka sopii oraaliseen, rektaaliseen, parenteraaliseen annostukseen tai nenän kautta inhaloimi-seen. Edullisiin muotoihin kuuluvat esimerkiksi kapselit, tabletit, päällystetyt 1 tabletit, ampullit, lääkepuikot ja nenäsprayt.

30 Aktiivinen aines voidaan sisällyttää farmaseuttisissa seoksissa yleisesti käytettyihin apuaineisiin ja kantaja-aineisiin, kuten esimerkiksi talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, gelatiiniin, magnesiumstearaattiin, maissitärkkelykseen, vesipitoisiin ja vedettömiin vehikkeleihin, polyvinyylipyrrolidoniin, rasvahappojen semisyn- 111460 19 teettisiin glyserideihin, bentsalkonkloridiin, natriumfosfaattiin, EDTA, polysor-baatti 80.

Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden fysiologisesti hyväksyttä-5 vien suolojen liukoisuuden lisäämiseksi voidaan lisätä pinta-aktiivista ainetta, ei-ionigeenistä pinta-aktiivista ainetta, kuten PEG 400, syklodkestriinejä, metastabiileja polymorfeja, inerttejä absorbantteja, kuten bentoniittia. Lisäksi voidaan käyttää tekniikkaa esimerkiksi eutektisten seosten ja/tai kiinteiden dispersioiden valmistamiseksi käyttämällä mannitolia, sorbitolia, sakkaroosia, 10 meripihkahappoa, tai fysikaalisesti modifioituja muotoja käyttämällä veteen-liukenevia polymeerejä, PVP, PEG 4000-20000.

Seokset formuloidaan edullisesti annosyksiköiksi, jokainen annosyksikkö on sovitettu antamaan yksittäisen annoksen aktiiviainetta. Jokainen annosyksikkö 15 voi sopivasti sisältää 0,01 -100 mg ja edullisesti 0,1 - 50 mg.

Seuraavat esimerkit valaisevat esillä olevan keksinnön mukaisten joidenkin uusien yhdisteiden valmistusta ja mahdollistaa sen, että alan ammattimies ymmärtää sen täydellisemmin. On kuitenkin ymmärrettävä, että keksintö ei ole 20 rajoitettu pelkästään seuraavassa esitettyihin erityisiin esimerkkeihin.

Kuvaus 1 1 -(6-Klooriheksvvlh-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni 25

Edellä mainittu yhdiste valmistettiin J. Het Chem. 18, 85 (1981) mukaan 1-(a-fenyylivinyyli)-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-onista ja 1,6-diklooriheksaanis-: ta. Sitten edellisen menetelmän jälkeen suojaryhmä poistettiin happohydrolyy- sillä suolahapon kanssa.

30 Sp.: 80-84°C

Samalla tavoin valmistettiin: 20 111460 1 -(2-Kloorietyyli)-2,3-dihydro-1 H-bentsjmidatsol-2-oni, sp.: 146-148°C 1 -(3-Klooripropyyli)-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni, sp.: 113-115°C 5 1-(4-Klooributyy!i)-2,3-dihydro-1H-bentsimidatsol-2-oni, sp.: 80-81°C Kuvaus 2 1-(a-Fenvvlivinvvli1-3-n-heksvvli-2.3-dihvdro-1 H-benlsimidatsol-2-oni 10

Edellä mainittu yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin on kuvannut J. Het.

Chem. 18, 85 (1981) analogien, jotka sisältävät metyyli-, etyyli-, allyyli-ja iso-propyylijäännöksen 1-asemassa, valmistamiseksi. Yhdiste voidaan saada 1-(a-fenyylivinyyli)-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-onista ja 1-bromiheksaanista.

15 Yhdistettä käytettiin sellaisenaan ilman lisäpuhdistusta.

Kuvaus 3 1 -n-Heksvvli-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni 20

Yhdiste valmistettiin samalla tavoin kuin on kuvannut J. Het. Chem. 18, 85 (1981) analogien, jotka sisältävät metyyli-, etyyli-, allyyli-ja isopropyylijäännök-sen 3-asemassa, valmistamiseksi. Yhdiste voidaan saada 1 -(ot-fenyylivinyyli)- 3-n-heksyyli-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-onista happohydrolyysillä suola-25 hapon kanssa. Yhdistettä käytettiin sellaisenaan ilman lisäpuhdistusta.

Kuvaus 4 1-(4-Klooributvvli1-3-n-hekksvvli-2.3-dihvdro-1H-bentsimidatsol-2-oni

Yhdiste voidaan valmistaa J. Het. Chem. 18, 85 (1981) mukaan 3-n-heksyyli- 2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-onista ja 1,4-diklooributaanista.

30 111460 21

Samalla tavoin valmistettiin: 1 -(4-Klooributyyli)-3-metyyli-2,3-dihydiO-1 H-bentsimidatsol-2-oni 5 1 -(4-Kloori butyy I i )-3-isopropyy I i-2,3-di hydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni 1 -(4-Klooributyy I i )-3-al lyy I i-2,3-d ihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni 1-(6-Klooriheksyyli-3-etyyli-2,3-dihydro-1H-bentsimidatsol-2-oni 10

Kaikkia edellä mainittuja yhdisteitä käytettiin sellaisenaan ilman lisäpuhdistus-ta.

Kuvaus 5 15 N-(2-Amino-4-metoksifenvvlhetvvlikarbamaatti

Liuos, jossa oli N-(2-nitro-4-metoksifenyyli)etyylikarbamaattia (4 g) (valmistettu saattamalla 4-metoksi-2-nitroaniliini reagoimaan etyylikloroformaatin kanssa 20 pyridiinissä refluksoiden neljä tuntia, sp.: 56-59°C) absoluuttisessa etanolissa (150 ml) hydrattiin huoneenlämpötilassa ja lämpötilassa 10 % palladium/hiilen (0,2 g) läsnäollessa. Kun laskettu määrä vetyä oli absorpoitunut, katalyytti suodatettiin seliitillä ja alkoholiliuos haihdutettiin. Haluttua yhdistettä (3,8 g) saatiin kiinteänä aineena.

25 Sp.: 74-76°C.

Kuvaus 6 5-Metoksi-2.3-dihvdro-2-okso-1H-bentsimidatsol-1-etvvlikarboksvlaatti 30

Liuos, jossa oli N-(2-amino-4-metoksifenyyli)etyylikarbamaattia (0,5 g) ja tri-etyyliamiinia (0,4 ml) CH2CI2:ssa (10 ml) lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli *. trikloorimetyylikloroformaattia (0,32 ml) CH2CI2:ssa (5 ml) sekoittaen 5°C:ssa.

111460 22

Kun lisäys oli ohi, reaktion annettiin saavuttaa huoneenlämpötila ja sekoitusta jatkettiin yhden tunnin ajan. Sitten lisättiin vettä ja tuote uutettiin CH2CI2:llla.

Liuotin haihdutettiin, minkä jälkeen kiinteä jäännös puhdistettiin pesemällä dietyylieetterillä. Saatiin 0,2 g haluttua tuotetta.

5 Sp.: 176-178°C

Kuvaus 7 5-Metoksi-3-(2-bromietvvli)-2.3-dihvdro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1-etvvlikar-10 boksvlaatti

Suspensioon, jossa oli 80 % natriumhydridiä (0,38 g) vedettömässä dimetyyli-formamidissa (45 ml) lisättiin annoksittain 5-metoksi-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentimidatsoli-1-etyylikarboksylaattia (3 g). Seosta sekoitettiin yhden tunnin 15 ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 1,2-dibromi-etaania (1,1 ml) 6 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sekoitusta jatkettiin 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten lisättiin vettä ja erotettu tuote otettiin talteen suodattamalla. Raaka kiinteä aine puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä; eluenttina käytettiin CH2CI2/MeOH/32 % NH4OH:a. Haluttua tuotetta saatiin 20 1,0 g.

Sp.: 118-120°C.

Samalla tavoin, lähtien 1,4-dibromibutaanista, voidaan valmistaa 5-metoksi-3~ (4-bromibutyyli)-2,3-dihydro-2-okso-1H-bentsimidatsoli-1-etyylikarboksylaattia.

25

Kuvaus 8 1-(3-Trifluorimetvvlifenvvli1-heksahvdro-1.4-diatsepiini 30 i) Tri-(3-trifluorimetyylifenyyli)vismutti

Kuivaan dietyyIieetteriin (100 ml) liuotettua 3-trifluorimetyylibromibentseeniä j (3,1 ml) lisättiin varovasti 60 minuutin ajan suspensioon, jossa oli magnesiumia 111460 23 (0,6 g) samassa liuottimessa (5 ml), johon oli juuri lisätty pieni kide jodia. Grignard-reagenssin muodostus indusoitiin paikallisella kuumennuksella, ja kerran aloitettua reaktiota jatkettiin refluksoiden edelleen 60 minuuttia.

5 Jäähdytettiin 0°C:een, minkä jälkeen juuri kuivattua vismuttitrikloridia (3,5 g) lisättiin annoksittain ja sitten refluksointia ja sekoitusta jatkettiin kolme tuntia.

Sitten lisättiin vettä ja välituote tr i-(3-t rif I uori m ety y I ifenyy I i) vi s m utt i uutettiin etyyliasetaattiin. Kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,9 g haluttua yhdistettä öljynä. Yhdiste puhdistettiin edelleen pylväskroma-10 tografisesti silikageelillä käyttäen heksaani/etyyliasetaattia 95:5 eluenttina.

Saanto 2,46 g. Keltainen öljy.

MS (Cl): [M+Hf 645, 625, 498, 353 m/z.

\\) 1 -(3-Trifluorimetvvlifenwlilpiperidin-4-oni 15

Piperidin-4-onimonohydrokloridi, monohydraatti (3,0 g) liuotettiin veteen (15 ml) ja 10 % natriumhydroksidia (8 ml) lisättiin. Vapaa emäs uutettiin neljä kertaa metyleenidikloridiin (150 ml); kerrokset erotettiin, minkä jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:lla.

20

Toisessa astiassa tri-(3-trifIuorimetyyIifenyyIi)vismUtti (6 g) liuotettiin kuivaan metyleenidikloridiin (70 ml), ja kupariasetaattia lisättiin. Sitten lisättiin tipoittain juuri valmistettu liuos, jossa oli piperidin-4-onia sekoittaen huoneenlämpötilassa ja typpivirrassa. Reaktioseos muuttui vaalean siniseksi ja sitten se muut-25 tui vihreäksi. Sekoitusta jatkettiin kaksi päivää, sitten lisättiin vettä. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla, orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin MgS04:lla, väkevöitiin kuiviin tyhjössä. Puhdistettiin kromatografisesti silika-: geelillä käyttäen eluenttina heksaani/etyyliasetaattia 80:20, jolloin saatiin 1,26 g haluttua yhdistettä.

30 MS (Cl): [M+Hf 244, 224 m/z 1 ♦ 24 111460 iii) 1-(3-Trifluorimetvvlifenvvli)heksahvdro-1.4-diatsepin-5-oni 1-(3-Trifluorimetyylifenyyli)piperidin-4-oni (0,4 g) liuotettiin seokseen, jossa oli jääetikkaa (2,5 ml) ja väkevöityä rikkihappoa (1,5 ml). Reaktioseos jäähdytettiin 5 0°C:een ja natriumatisidia (118 mg) lisättiin annoksittain kahdeksan tuntia.

Sekoitusta jatkettiin yön yli ja sitten lisättiin kiinteää natriumhydroksidia pelleteissä ulkoisesti jäähdyttäen kunnes saavutettiin pH:n arvo 8-10. Lisättiin myös pieni määrä vettä. Haluttu yhdiste uutettiin kloroformiin, orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 0,36 g valkois-10 ta kiinteää ainetta.

Sp.: 114-115°C

MS (Cl): [M+H]+ 259, 239 m/z iiii) 1 -(3-T rifluorimetvvlifenvvli)heksahvdro-1.4-diatspiini 15

Liuos, jossa oli 1-(3-trifluorimetyylifenyyli)heksahydro-1,4-diatsepin-5-onia (0,36 g) vedettömässä tetrahydrofuraanissa lisättiin tipottain suspensioon, jossa oli LiAIH4:ä (0,11 g) samassa liuottimessa (10 ml) huoneenlämpötilassa sekoittaen. Sekoitusta jatkettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa ja neljä 20 tuntia refluksoiden. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin varovasti vettä ja sitten reaktioseos suodatettiin; liuotin poistettiin tyhjössä ja yhdiste puhdistettiin pylväskromatografisesti. Saanto 0,11 g. Öljy.

MS (Cl): [M+H]+ 245, 225 m/z.

25 Kuvaus 9 7-Metoksi-1 -naftyylipiperatsiini valmistettiin J. Med. Chem. 32, 1921-26 (1989) : mukaan.

25 1 11460

Esimerkki 1 144-( 4-( 2-Metoksifen winpiDeratsin-1 -wli^butvvlil-2.3-dihvdro-1 H-bentsimid-atsol-2-oni 5 (Yhdiste 1)

Seosta, jossa oli 1-(4-klooributyyli)-2,3-dihydro-1H-bentsimidatsol-2-onia (2 g) ja 1-(2-metoksifenyyli)piperatsiinihydrokloridia (2,03 g) natriumkarbonaatin (1,88 g) ja kaliumjodidin (0,01 g) kanssa absoluuttisessa etanolissa (100 ml) 10 refluksoitiin 18 tuntia. Epäorgaaniset suolat suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös liuotettiin laimennettuun HCkiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin voimakkaasti alkaliseksi 30 % NaOH:lla ja erotettu tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Dehydratoinnin jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä ja saatiin valkoista kiinteää ainetta; sitä käsiteltiin dietyylieetterillä, suodatettiin ja 15 uudelleenkiteytettiin isopropanolista. Saatiin 2,1 g haluttua yhdistettä.

Sp.: 160-161 °C Analyysi: C22H28N402 saatu %: C 69,00 H 7,44 N 14,15 task.: %: C 69,45 H 7,42 N 14,73 20 1H NMR (CDCI3) 9,82 (s, 1 H), 7,1-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,1-2,9 (4H), 2,8-2,5 (4H), 2,45 (t, 2H), 1,9-1,4 (4H)

Noudattamalla edellä kuvattua menetelmää ja käyttämällä sopivia bentsimid-atsol-2-onijohdannaisia ja aryylipiperatsiinia voidaan valmistaa seuraavia: 25 1-r3-(4-(3-Kloorifenwl0piperatsin-1-vvl0propvvlfl-2.3-dihvdro-1H-bentsimid- atsol-2-oni (Yhdiste 2) 30 Dihydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 165-170°C

26 11Ί460

Analyysi C20H23CIN4O.2HCI saatu %: C 53,48 H 5,71 N 12,39 lask. %: C 54,13 H 5,68 N 12,62 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,09 (b, 1H), 10,81 (s, 1H), 7,3-6,7 (8H), 4,71 5 (s, 1H + HDO), 3,94 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H), 2,26 (m, 2H) 1-f2-(4-(3-Trifluorimetvvlifenvvl0piperatsin-1-vvli)etvvli1-2.3-dihvdro-1H- bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 3) 10

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 230-231 °C Analyysi C2oH2iF3N40 saatu %: C 56,37 H 5,20 N 13,12 15 lask. %: C 56,27 H 5,20 N 13,13 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,09 (b, 1 H), 11,04 (s, 1 H), 7,5-6,9 (8H), 4,36 (t, 2H), 4,1-3,1 (10H) 1 -f4-(4-(3-Kloorifenvvlilpiperatsin-1 -vvli)butvvli1-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-20 2-oni (Yhdiste 4)

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 217-220°C 25 Analyysi C21H25CIN40.2HCI saatu %: C 54,87 H 5,87 N 12,34 lask. %: C 55,09 H 5,94 N 12,24 : 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,01 (b, 1 H), 10,92 (s, 1 H), 7,3-6,8 (8H), 4,42 (b, 1H), 4,0-3,8 (4H), 3,50 (d, 2H), 3,3-3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H) 30 > » 1 -f2-(4-(3-Kloorifenvvli)Diperatsin-1 -vvli)etvvli1-2.3-dihvdro-1 H-betnsimidatsol- 2-oni (Yhdiste 61 27 111460 5 Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 230-231 °C Analyysi C19H21CIN40.2HCI saatu %: C 53,39 H 5,64 N 13,06 lask. %: C 53,10 H 5,39 N 13,04 10 1H NMR (DMSO-d6) 11,10 (b, 2H), 7,35 (m, 1H),7,26(m, 1H), 7,1-7,0 (4H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,1-3,0 10H) 1 -i2-(4-f2-Metoksifenvvli)Diperatsin-1 -wli1etwin-2.3-dihvdro-1 H-betnsimid-atsol-2-oni 15 (Yhdiste 7)

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 241-242°C Analyysi 20 C20H24N4O2.2HCI saatu %: C 56,00 H 6,24 N 12,79 lask. %: C 56,47 H 6,16 N 13,17 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,0 (b, 1H), 10,97 (s, 1H), 7,4-6,7 (9H), 4,35 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,0-2,9 (1 OH) 25 1 -r4-(4-(3-Trifluorimetwlifenvvli)piperatsin-1 -vvli1butvvli1-2.3-dihvdro-1 H-bents- imidatsol-2-oni (Yhdiste 8)

Sp.: 114-115°C 30 Analyysi C22H25F3N40 saatu %: C 62,99 H6.18 N 13,41 lask. %: C 63,15 H 6,02 N 13,39 28 111460 1H NMR (CDCy 10,16 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,2-7,0 (7H), 3,94 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,0-1,6 (4H) 144-(4-(3-T rifluorimetwlifenvvr0piperatsin-1 -vvl0butwlil-3-metvvli-2.3-dihvdro-5 1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 9)

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 215-216°C 10 Analyysi C23H27F3N4O.HCI saatu %: C 59,19 H6,20 N 12,14 lask. %: C 58,91 H6,02 N 11,95 1H NMR (DMSO-de/CDCIa 5:2) 10,81 (b, 1H), 7,5-6,9 (8H), 3,90 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,1-3,0(1 OH), 2,0-1,6 (4H) 15 1 -i3-(4-(2-Metoksifenwli)piperatsin-1 -vvli)propvvli1-2.3-dihvdro-1 H-bents- imidatsol-2-oni (Yhdiste 10) 20 Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 200-204°C Analyysi C21H26N402.2HCI saatu %: C 56,93 H 6,50 N 12,57 lask. %: C 57,41 H 6,42 N 12,75 25 1H NMR (DMSO-d6/CDCi3 5:2) 11,12 (b, 1H), 10,87 (s, 1H), 7,3-6,9 (8H), 6,75 (s, 1H + HDO), 3,92 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,8-3,1 (10H), 2,19 (m, 2H) .· 1 -f4-(4-Fenvvlipiperatsin-1 -vvli)butvvli1-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 11)

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 255-259°C

30 111460 29

Analyysi C2iH26N40.2HCI saatu %: C 59,32 H 6,69 N 12,99 lask. %: C 59,57 H 6,67 N 13,23 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,11 (b, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,10 (s, 1H + 5 HDO), 7,4-6,7 (9H), 4,0-3,1 (12H), 1,9-1,7 (4H) 1 -Γ6-(4-(3-Τ rifluorimetvvlifenvvli)piperatsin-1 -wlhheksvvli-2.3-dihvdro-1 H- bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 121 10

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 118-120°C Analyysi C24H29F3N4O.HCI.H2O saatu %: C 57,21 H 6,28 N 11,00 15 lask. %: C 55,54 H 6,44 N 11,18 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 10,89 (b, 1H), 10,76 (s, 1H), 7,6-6,9 (8H), 4,1- 3,0 (12H), 2,0-1,2 (8H) 1_f6-(4-(3-Trifluorimetvvlifenvvli)piperatsin-1-winheksvvlil-3-etwli-2.3-dihvdiO-20 1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 131

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 138-139°C 25 Analyysi C26H33F3N4O.HCI saatu %: C61.21 H 6,64 N 10,67 lask. %: C 61,11 H 6,71 N 10,96 1H NMR (CDCI3) 12,91 (b, 1H), 7,4-6,8 (8H), 4,1-2,8 (14H), 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H) 30 1 -f4-(4-(2-Metoksifenvvlhpiperatsin-1 -vvlhbutvvlfl-3-allvvli-2'3-dihydro-1 H- bentsimidatsol-2-oni /Yhdiste 14) 30 111460 5 Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 201 -204°C Analyysi C25H32N402.2HCI saatu %: C 61,35 H 7,09 N 11,18 task. %: C 60,85 H 6,94 N 11,35 10 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,07 (b, 1H), 8,04 (s, 1H + HDO), 7,2-6,8 (8H), 5,90 (m, 1H), 5,2-5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H) 144-/4-/3-T rifluorimetwlifen wli )pjperatsin-1 -vvli )butwl Π-3-isopropwl i-2.3-15 dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 151

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 181-184°C 20 Analyysi C25H31F3N4O.HCI saatu %: C 60,01 H 6,51 N 11,24 lask. %: C 60,42 H 6,49 N 11,27 1H NMR (CDCI3) 12,85 (b, 1H), 7,4-6,9 (8H), 4,70 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H) 25 1 -r4-/4-(3-Kloorifenvvlhpiperatsin-1 -vvl0butvvlil-3-n-heksvvli-2.3-dihvdro-1 H- bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 161 30 Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 107-111°C

31 111460

Analyysi C27H37CIN4O.HCI saatu %: 0 64,57 H 7,53 N 11,10 lask. %: C 64,15 H 7,58 N 11,08 1H NMR(CDCI3) 12,80 (b, 1H), 7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H), 2,3-1,2 (12H), 0,87 5 (m, 3H) 1-f4-(4-(3-Kloorifenwl0DiDeratsin-1-vvlhbutvvli1-3-metvvli-2,3-dihvdro-1H- bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 171 10

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 214-216°C Analyysi C22H27CIN4O.HCI saatu %: C60.88 H 6,58 N 12,86 15 lask. %: C 60,69 H 6,48 N 12,87 1H NMR (CDCI3) 12,84 (b, 1H), 7,3-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H) 1 -f3-(4-(3-Trifluorimetvvlifenvvli))piperatsin-1 -vvlilpropvvli1-2.3-dihvdro-1 H-20 bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 18) ’ Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 160-162°C 25 Analyysi C21H23F3N40.2HCI saatu %: 0 52,84 H 5,29 N 11,77 lask. %: C 52,84 H 5,28 N 11,74 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,14 (b, 1 H), 10,87 (s, 1H), 7,6-6,9 (8H), 6,64 (s, 1H + HDO), 3,93 (t, 2H), 4,1-3,0 (10H), 2,21 (m, 2H) 30 1 -f4-(4-(2-Kloorifenvvl i )piperatsin-1 -vvli)butvvin-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol- 2-oni (Yhdiste 19) 32 111460 5 Hydrokloridisuola (etanoli)

Sp.: 247-250°C Analyysi C21H25CIN4O.HCI saatu %: C 59,36 H 6,34 N 12,96 task. %: C 59,86 H 6,22 N 13,30 10 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 10,81 (b, 1H), 10,80 (s, 1H), 7,4-6,9 (8H), 3,86 (t, 2H), 3,7-3,1 (10H), 2,0-1,7 (4H) 1 -f4-(4-(3-MetoksifenwlilDiperatsin-1 -vvli1butvvin-2.3-dihvdro-1 H-bents-imidatsol-2-oni 15 (Yhdiste 201

Hydrokloridisuola (etanoli)

Sp.: 190-192°C Analyysi 20 C22H28N402.2HCI saatu %: C 58,36 H 6,69 N 12,38 lask. %: C 58,28 H 6,67 N 12,36 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,05 (b, 1H), 10,80 (s, 1H), 7,3-7,0 (5H), 6,6- 6,4 (3H), 5,40 (s, 1H ++ HDO), 3,74 (s, 3H), 4,0-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H) 25 1 -f4-(2-(7-Metoksinaft-1 -vvlhpiperatsin-1 -vvli)etvvW-2.3-dihvdro-1 H- bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 22)

Hydrokloridisuola (etanoli) 30 Sp.: 240-242°C Analyysi C24H26N402.HCI saatu %: C 65,49 H 6,31 N 12,58 : lask. %: C 65,67 H 6,20 N 12,76 33 111460 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 10,97 (s, 1H), iq,63 (b, 1H), 7,9-7,0 (10H), 4,37 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,1-3,2 (10H) 1-f4-(4-(5-BentsodiokSaanipiperatsin-1::yy[i)butvv|j1_2 3_dihvdro_1 H_bents_ 5 imidatsol-2-oni (Yhdiste 291

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 186-188°C 10 Analyysi C23H28N403.2HCI saatu %: C 56,96 H6.57 N 11,83 lask. %: C 57,38 H 6,28 N 11,64 1H NMR (DMSO-de) 10,93 (s, 1H), 10,9 (b, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,1-6,9 (3H), 6,76 (m, 1H), 6,6-6,5 (2H), 4,53 (s, 1H + HDO), 4,24 (s, 4H), 3,83 (t, 2H), 15 3,6-3,4 (4H), 3,3-3,0 (6H), 1,9-1,6 (4H) 1 -14-(4-( 1 -NaftwlQpiperatsin-1 -vvinbutwli1-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 301 20 Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 264-267°C Analyysi C25H28N40.2HCI saatu %: C 63,66 H6,59 N 11,99 lask. %: C 63,42 H 6,39 N 11,83 25 1H NMR (DMSO-de) 10,86 (s, 1H), 10,51 (b, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,6-7,5 (2H), 7,42 (d, 1H), 7,2-7,0 (5H), 3,89 (t, 2H), 3,7-3,2 (10H), 2,0-1,7 (4H) * 111460 34 1-i2-(4-(3-Trifluorimetvvlifenvvli)heksahvdro-1H-1,4-diatsepin-1-yyli)etyylfl-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 311 5 Hydrokloridisuola (etyyliasetaatti - dietyylieetteri)

Sp.: 128-130°C Analyysi C2iH23F3N4O.HCI saatu %: C 55,81 H 5,56 N 12,19 lask. %: C 57,12 H 5,49 N 12,71 10 1H NMR (CDCI3) 12,77 (b, 1H), 9,86 (b, 1H), 7,5-6,8 (8H), 4,44 (b, 2H), 4,2-2,0 (10H), 2,40 (m, 2H) 1 -r2-(4-Fenwlipiperatsin-1 -vvli1etvvin-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 351 15

Hydrokloridisuola (isopropanoli - etanoli)

Sp.: 232-234°C Analyysi C19H22N4O.HCI saatu %: C 62,84 H 6,46 N 15,43 20 lask. %: C 63,59 H 6,46 N 15,61 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,0 (b, 1H), 10,97 (s, 1H), 7,4-6,7 (9H), 4,34 (t, 2H), 4,0-3,1 (10H) * 1 -r3-(3-Fenvvli-imidatsolidin-1 -vvlhbutwli]-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni 25 (Yhdiste 36) « 35 111460

Esimerkki 2 6-Metoksi-1-f2-(4-(3-trifluorimetvvlifenvvlhpiperatsin-1-wlOetvvlfl-2.3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni 5 (Yhdiste 23) 5- Metoksi-3-(2-bromietyyli)-2,3-dihydro-2-okso-1 H-bentsimidatsoli-1 -etyylikar-boksylaatti (0,6 g) suspendoitiin seokseen, jossa oli etanolia (60 ml) ja kuivaa dimetyyliformamidia (20 ml) natriumkarbonaatin (0,23 g) läsnäollessa. Suspen- 10 sioon lisättiin 3-trifluorimetyylifenyylipiperatsiinia (0,33 ml) tipottain huoneenlämpötilassa sekoittaen, sitten reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 14 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja raaka aines puhdistettiin pylväskroma-tografisesti silikageelillä; eluenttina käytettiin metyleenidikloridi/metanoli/32 % ammoniumhydroksidia 98:2:0,2. Otsikkoyhdiste puhdistettiin edelleen kiteyttä-15 mällä 50 % vesipitoisesta etanolista. Saanto 0,1 g. Hydrokloridia saatiin lisäämällä stoikiometrinen määrä vesipitoista suolahappoa ja pakastekuivaamalla. Hydrokloridisuola (vesi)

Sp.: 208-210°C Analyysi 20 C21H23F3N402.HCI saatu %: C 55,28 H 5,22 N 11,85 lask. %: C 55,21 H 5,29 N 12,26 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,09 (b, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,5-6,8 (6H), 6,57 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,1-3,0 (10H) 25 Samalla tavoin valmistettiin: 6- Metoksi-1 -f4-(4-(2-metoksifenvvli)piperatsin-1 -vvli1butvvli-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 24)

Hydrokloridisuola (etanoli)

Sp.: 163-165°C

» » 30 111460 36

Analyysi C23H30N4O3.HCI saatu %: C 61,55 H 6,81 N 12,70 lask. %: C 61,80 H 6,99 N 12,53 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 10,96 (b, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,2-6,6 (6H), 6,53 5 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,9-3,0 (12H), 1,9-1,6 (4H) 6-Metoksi-1-f4-(4-(3-trifluorimetvvlifenvvinpiperatsin-1-vvinbutvvli1-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-pni (Yhdiste 251 10

Hydrokloridisuola (etanoli)

Sp.: 122-124°C Analyysi C23H27F3N402.HCI saatu %: C 56,79 H 5,74 N 11,38 15 lask.%: C 56,97 H 5,82 N 11,55 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,04 (b, 1 H), 10,59 (s, 1 H), 7,5-6,7 (6H), 6,53 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,1-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H)

Kuvaus 10 20 4-(2-Metoksifenvvli)-N-(2-nitro-5-kloorifenvvli1-1-piperatsiinibutaaniamiini • Yhdiste valmistettiin Farmaco Ed. Sei. 36, 359 (1981) mukaan 2,4-dikloorinitro- bentseenistä ja 4-(2-metoksifenyyli)-1 -piperatsiinibutaaniamiinista.

25 Sp.: 227-229°C hydrokloridisuolana

Samalla tavoin valmistettiin: 4-(2-Metoksifenyyli)-N-(2-nitro-4,5-dikloorifenyyli)-1-piperatsiinibutaaniamiini.

30 Öljy.

4-(2-Metoksifenyyli)-N-(2-nitro-5-metyylifenyyli)-1-piperatsiinibutaaniamiinihyd-

rokloridisuola. Sp.: 227°C

> 37 111460 4-(2-Metoksifenyyli)-N-(2-nitrofenyyli)-1-piperatsiinibutaaniamiini Kuvaus 11 5 4-(2-MetoksifenvvliVN-(2-amino-5-kloorifenvvin-1-piperatsiinibutaaniamiini

Yhdiste valmistettiin Farmaco Ed. Sei. 36,359 (1981) mukaan pelkistämällä 4-(2-metoksifenyyli)-N-(2-nitro-5-kloorifenyyli)-1-piperatsiinibutaaniamiini katalyyttisellä hydrauksella. Öljy.

10

Samalla tavoin voidaan valmistaa: 4-(2-Metoksifenyyli)-N-(2-amino-5-metyylifenyyli)-1-piperatsiinibutaaniamiini, hydrokloridisuola.

15 Sp.: 233-235°C

4-(2-Metoksifenyyli)-N-(2-amino-4,5-dikloorifenyyli)-1-piperatsiinibutaaniamiini.

Öljy.

20 4-(2-Metoksifenyyli)-N-(2-aminofenyyli)-1-piperatsiinibutaaniamiini.

Kuvaus 12 N-(2-NitrofenvvliM-(3-trifluorimetvvlifenvvliM-piperatsiinipropioniamidi 25

Yhdiste valmistettiin 3-bromi-N-(2-nitrofenyyli)propioniamidista ja 1 -(3-trifluori-metyylifenyyli)piperatsiinista J. Med. Chem. 33, 2970 (1990) mukaan. Monohydrokloridisuola.

Sp.: 185-188°C.

» » 30 111460 38

Kuvaus 13 N-f2-AminofenvvliM-(3-trifluorimetvvlifenvvli1-1-piperatsiinipropioniamidi 5 Yhdiste valmistettiin J. Med. Chem. 30, 13 (1987) mukaan katalyyttisesti pelkistämällä N-(2-nitrofenyyli)-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1 -piperatsiinipropioniamidi 10 % Pd/C:n läsnäollessa. Monohydrokloridisuola.

Sp.: 194-196°C.

10 Esimerkki 3 N-r3-(4-(3-Trifluorimetvvlifenvvli)piperatsin-1-vvli1propionvvli1-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 211 15

Liuos, jossa oli N-(2-aminofenyyli)-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-piperatsiinipro-pioniamidia (4 g) ja trietyyliamiinia (2 ml) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (50 ml) lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli trikloorimetyylikloroformaattia (1 ml) tetrahydrofuraanissa (20 ml) sekoittaen 5°C:ssa. Kun lisäys oli päättynyt, reak-20 tion annettiin saavuttaa huoneenlämpötila ja sekoitusta jatkettiin yhden tunnin ajan. Sitten lisättiin vettä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotin haihdutettiin, minkä jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä ja eluenttina käytettiin seosta, jossa oli CH2CI2:a, MeOH:a, NH3:a 90/10/1. Haluttua tuotetta saatiin 1,8 g. Hydrokloridia saatiin etanoli-dietyylieetteristä.

25 Hydrokloridisuola (etanoli - dietyylieetteri)

Sp.: 227-230°C Analyysi C21H21F3N402.HCI saatu %: C 54,65 H 4,76 N 12,10 lask. %: C 55,45 H 4,88 N 12,32 30 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,43 (s, 1H), 10,84 (b, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,6- 7,0 (7H), 4,1-3,2 (12H) \ Samalla tavoin ja käyttämällä sopivia väliaineita saatiin seuraavia yhdisteitä: 111460 39 6-Kloori-1-f4-(4-(2-metoksifenvvli)piDeratsin-1-vvinbutvvli1-2.3-dihvdro-1H- bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 26) 5 Hydrokloridisuola (dietyylieetteri)

Sp.: 206-209°C Analyysi C22H27CIN402.2HCI saatu %: C 54,11 H 6,08 N 10,82 lask. %: C 54,16 H 5,99 N 11,48 10 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 10,98 (s, 1H), 10,54 (b, 1H), 7,3-6,8 (8H), 3,81 (s, 3H), 4,0-3,0 (12H), 2,0-1,6 (4H) 5.6-Dikloori-1 -f4-(4-(2-metoksifenvvli)piperatsin-1 -winbutwli]-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni 15 (Yhdiste 271

Hydrokloridisuola (dietyylieetteri)

Sp.: 157-160°C Analyysi 20 C22H26CI2N402.2HCI saatu %: C 50,19 H 5,60 N 10,52 lask. %: C 50,59 H 5,40 N 10,73 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,16 (s, 1H), 10,75 (b, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,2-6,7 (5H), 3,82 (s, 3H), 4,0-3,0 (12H) 2,1-1,6 (4H) 25 6-Metvvli-1 -r4-(4-(2-metoksifenvyli)piperatsin-1 -wli)butwli1-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 28)

Hydrokloridisuola (isopropanoli) 30 Sp.: 210-213°C Analyysi C23H30N4O2.2HCI saatu %: C 59,53 H 7,19 N 11,68 : lask. %: C 59,10 H 6,90 N 11,99 40 111460 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 10,98 (b, 1H), 10,66 (s, 1H), 7,08 (b, 1H), 7,1- 6,7 (7H), 3,82 (s, 3H), 3,9-3,0 (12H), 2,35 (s, 3H), 2,1-1,7 (4H) 1 -f4-(4-(2-Metoksifenvvli)piperatsin-1 -vvli)butvvli1-2.3-dihvdro-1 H-5 bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 1)

Sp.: 159-161 °C Analyysi 10 C22H28N402 saatu %: C 69,30 H 7,50 N 14,50 lask. %: C 69,45 H 7,42 N 14,73 1H NMR (CDCI3) 9,82 (s, 1H), 7,1-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,1-2,9 (4H), 2,8-2,5 (4H), 2,45 (t, 2H), 1,9-1,4 (4H) 15 Kuvaus 14 1-(4-Klooributvvli)-4-(3-trifluorimetvvlifenvvli)piperatsiini

Tuote valmistettiin J. Org. Chem. 24, 764 (1985) mukaan 1-(3-trifluorimetyyli-20 fenyyli)piperatsiinista ja 1 -kloori-4-bromibutaanista. Yhdistettä käytettiin sellaisenaan ilman lisäpuhdistusta.

Samalla tavoin valmistettiin: 25 1-(6-Klooriheksyyli)-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsiini 1-(4-Klooributyyli)-4-(2-metoksifenyyli)piperatsiini 1-(4-Klooributyyli)-4-(3-kloorifenyyli)piperatsiini 30 111460 41

Esimerkki 4 1-[4-(4-(3-Kloorifenvvli)piperatsin-1-vvli)butwli1-3-metvvli-2.3-dihvdro-1H-bentsimidatsol-2-oni 5 (Yhdiste 171

Suspensioon jossa oli 80 % natriumhydridiä (1 g) vedettömässä dimetyyliform-amidissa (50 ml) lisättiin annoksittain 1-metyylibentsimidatsol-2-onia (5 g). Reaktioseosta sekoitettiin yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä 10 jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 4-(3-kloorifenyyli)-1-klooributyylipiperatsiinia (6 g) dimetyyliformamidissa (15 ml). Reaktioseoksen annettiin reagoida 10 tuntia 60°C:ssa, sitten jäähdytyksen jälkeen lisättiin vettä ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä ja eluent-tina käytettiin seosta CH2CI2/MeOH 95/5. Haluttua tuotetta saatiin 5 g.

15 Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 213-216°C Analyysi C22H27CIN4O.HCI saatu %: C 60,65 H 6,53 N 12,34 lask. %: C 60,69 H 6,48 N 12,87 20 1H NMR (CDCI3) 12,84 (b, 1H), 7,3-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (1 OH), 2,1-1,8 (4H)

Samalla tavoin saatiin: 25 1-f4-(4-(3-Trifluorimetvvlifenvvli)piperatsin-1-vvli)butvvli1-3-metvvli-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 9)

Hydrokloridisuola (isopropanoli) 30 Sp.: 215-216°C Analyysi C23H27F3N4O.HCI saatu %: C 58,74 H 6,08 N 12,03 : lask. %: C 58,91 H 6,02 N 11,95 111460 42 1H NMR (DMS0-d6/CDCI3 5:2) 10,81 (b, 1H), 7,5-6,9 (8H), 3,90 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,1-3,0 (1 OH), 2,0-1,6 (4H) 1-f6-i4-(3-Trifluorimetvvlifenvvlitoiperatsin-1-vvli1heksvvlil-3-etvvli-2,3-dihvdro- 5 1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 131

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 136-139°C 10 Analyysi C26H33F3N4O.HCI saatu %: C 60,89 H 6,51 N 11,03 lask. %: C 61,11 H6.71 N 10,96 1H NMR (CDCI3) 12,91 (b, 1H), 7,4-6,8 (8H), 4,1-2,8 (14H), 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H) 15 1 -i4-(4-(2-Metoksifenvvli1piperatsin-1 -wl0butvvli1-3-allvvli-2.3-dihvdro-1 H- bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 141 20 Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 201 -204°C Analyysi C25H32N402.2HCI saatu %: C 60,50 H 6,59 N 11,53 lask. %: C 60,85 H 6,94 N 11,35 25 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,07 (b, 1H), 8,04 (s, 1H + HDO), 7,2-6,8 (8H), 5,90 (m, 1H), 5,2-5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (10H), 2,0-1,7 (4H) 1-f4-(4-(3-Trifluorimetvvlifenvvlhpiperatsin-1-wlhbutvvli1-3-isopropvvli-2.3-30 dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 15) • Hydrokloridisuola (isopropanoli) 111460 43

Sp.: 181-184°C Analyysi C25H31F3N40 saatu %: C 60,00 H 6,69 N 11,01 lask. %: C 60,42 H 6,49 N 11,27 5 1H NMR (CDCI3) 12,85 (b, 1H), 7,4-6,9 (8H), 4,70 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H) 1 -r4-(4-(3-Kloorifenvvli)piperatsin-1 -vvli jbutvvli1-3-n-heksvvli-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni 10 (Yhdiste 161

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 107-111 °C Analyysi 15 C27H37CIN4O.HCI saatu %: C 63,87 H 7,37 N 11,27 lask. %: C 64,15 H 7,58 N 11,08 1H NMR (CDCI3) 12,80 (b, 1H), 7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H), 2,3-1,2 (12H), 0,87 (m, 3H) 20 Kuvaus 15 1-(4-Aminobutvvli1-4-(3-trifluorimetvvlifenvvlhpiperatsiini

Litiumalumiinihydridiä (1 g) suspendoitiin 30 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraa-25 nia. 30 ml:aan samaa liuotinta liuotettua 4-[4-(3-trifluorimetyylifenyyli)pipe-ratsin-1 -yyli]butirronitriiliä (5,4 g) lisättiin tipottain, sekoittaen ja jäähdyttäen 5°C:ssa suspensioon, jossa oli pelkistintä. Lopuksi lämpötilan annettiin saavuttaa huoneenlämpötila ja suspensiota sekoitettiin kauttaaltaan. Lisättiin sellainen määrä vettä, joka tarvittiin hajottamaan reaktiokompleksit. Liukenematon 30 aines poistettiin suodattamalla ja jäljelle jäänyt orgaaninen liuos väkevöitiin kuiviin tyhjössä. Tuote puhdistettiin pylväskromatografisesti 60 Merck silikagee-lillä käyttäen eluenttina metyleenikloridi/metanoli/ 32 % ammoniumhydroksidia : 80:20:2. Saatiin 2,3 g väritöntä öljyä.

44 111460

Samalla tavoin valmistettiin: 1 -(2-Aminoetyyli)-4-(3-trifluorimetyyli)fenyylipiperatsiini. Öljy.

5 Esimerkki 5 N-f2-(4-(3-Trifluorimetvvlifenvvli)piperatsin-1-vvli1etvvli1-2-okso-2.3-dihvdro-1H-bentsimidatsoli-1 -karboksamidi (Yhdiste 321 10

Seosta, jossa oli 1-kloorikarbonyylibentsimidatsol-2-onia (1 g), valmistettu EP 309423 mukaan, ja 4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(2-aminoetyyli)piperatsiinia (3,2 g) Na2C03:n (1,57 g) kanssa vedettömässä dimetyyliformamidissa (50 ml) kuumennettiin sekoittaen 100°C:ssa neljä tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, lai-15 mennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotin poistettiin, minkä jälkeen jäljellejäänyt kiinteä aine muunnettiin vastaavaksi hydrokloridisuolaksi lisäämällä vedetöntä vetykloridia liuokseen, jossa oli emästä isopropanolissa. Saatiin 1,3 g haluttua yhdistettä.

Hydrokloridisuola (isopropanoli) 20 Sp.: 230-233°C Analyysi C21H22F3N502.HCI saatu %: C 53,51 H 4,92 N 14,99 lask. %: C 53,68 H 4,93 N 14,90 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,60 (s, 1H), 10,80 (b, 1H), 9,01 (t, 1H), 8,00 25 (m, 1 H), 7,5-6,6 (7H), 4,0-2,8 (12H)

Samalla tavoin saatiin: N-[2-f4-(3-Trifluorimetvvlifenvyli)piperatsin-1-vvlilbutvvli]-2-okso-2.3-dihvdro-30 1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksamidi (Yhdiste 33) i 111460 45 1H NMR (DMSO-d6/CDCI3 5:2) 11,57 (s, 1H), 11,09 (b, 1H), 8,83 (t, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,6-7,0 (7H), 4,1-3,0 (12H), 2,1-1,6 (4H)

Samalla tavoin, lähtien 3-metyyli-1-kloorikarbonyylibentsimidatsol-2-onista, 5 valmistettu EP 309,423 mukaan, saatiin: N-f2-(4-f3-Trifluorimetvvlifenvvli)piDeratsin-1-vvli1etvvin-2-okso-3-metvvli-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsoli-1 -karboksamidi (Yhdiste 341 10

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.:214-215°C

Analyysi C22H24F3N502 HCI saatu %: C 54,40 H 5,25 N 14,39 15 lask. %: C 54,60 H 5,21 N 14,47 1H NMR (DMSO-d6) 10,72 (b, 1H), 8,96 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,4- 7,1 (6H), 3,41 (s, 3H), 4,1-3,1 (12H)

Esimerkki 6 20 1-f4-(4-(3-Trifluorimetvvlifenvvli)piperatsin-1-vvli)butvvlil-3-isopropvvli-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 15) 25 1-[4-(4-(3-Trifluorimetyylifenyyli)piperatsin-1-yyli)butyyli]-2,3-dihydro-1H-bentsimidatsol-2-onia (1 g) lisättiin annoksittain suspensioon, jossa oli 85 % jauhettua kaliumhydroksidia (0,24 g) dimetyyliformamidissa, sekoittaen huo- « neenlämpötilassa. Lisäys päättyi 10 minuutissa ja näin saatua reaktioseosta sekoitettiin samssa lämpötilassa yhden tunnin ajan. Sitten lisättiin isopropyyli-30 bromidia (0,27 ml) ja kuumennettiin viisi tuntia 40°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin haluttua tuotetta jäljelle jääneenä kiinteänä aineena. Se puhdistettiin valmistamalla • hydrokloridisuolaa etyyliasetaatista.

46 111460

Hydrokloridisuola. Sp.: 181-184°C Analyysi C25H31F3N4O.HCI saatu %: C 60,31 H 6,48 N 11,20 lask. %: C 60,42 H 6,49 N 11,27 5 1H NMR (CDCI3) 12,85 (b, 1H), 7,4-6,9 (8H), 4,70 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,0-2,8 (10H), 2,2-1,8 (4H), 1,53 (d, 6H)

Samalla tavoin valmistettiin: 10 1-f6-(4-(3-Trifluorimetvvlifenvvinpiperatsin-1-wli1heksvvli1-3-etvvli-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 131

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

15 Sp.: 138-139°C

Analyysi C26H33F3N4O.HCI saatu %: C 61,32 H 6,70 N 10,91 lask. %: C 61,11 H 6,71 N 10,96 20 1H NMR (CDCI3) 12,91 (b, 1H), 7,4-6,8 (8H), 4,1-2,8 (14H), 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H) 1 -f4-(4-(2-Metoksifenvvli)piperatsin-1 -vvli)butvvin-3-allvvli-2.3-dihvdro-1 H-bentsimidatsol-2-oni 25 (Yhdiste 141

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 201-204°C Analyysi 30 C25H32N402.2HCI saatu %: C 60,93 H 7,01 N 11,24 lask. %: C 60,85 H 6,94 N 11,35 47 111460 1H NMR (DMSO-de/CDCIa 5:2) 11,07 (b, 1H), 8,04 (s, 1H + HDO), 7,2-6,8 (8H), 5,90 (m, 1H), 5,2-5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7-3,0 (1 OH), 2,0-1,7 (4H) 5 144-(4-(3-Kloorifenvvli)piperatsin-1 -vvl0butvvlil-3-n-heksvvli-2.3-dihvdro-1 H- bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 161

Hydrokloridisuola (isopropanoli) 10 Sp.: 108-111°C Analyysi C27H37CIN4O.HCI saatu %: C 64,31 H7,56N11,12 lask. %: C 64,15 H 7,58 N 11,08 1H NMR (CDCI3) 12,80 (b, 1H), 7,2-6,5 (8H), 3,9-2,7 (14H), 2,3-1,2 (12H), 0,87 15 (m,3H) 1 -f4-(4-(3-Kloorifenwli)piperatsin-1 -vvli1butvvli1-3-metwli-2.3-dihvdro-1 H- bentsimidatsol-2-oni (Yhdiste 171 20

Hydrokloridisuola (isopropanoli)

Sp.: 214-216°C Analyysi C22H27CIN4O.HCI saatu %: C 60,51 H 6,53 N 12,81 25 lask. %: C 60,69 H 6,48 N 12,87 1H NMR (CDCI3) 12,84 (b, 1H), 7,3-6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0-2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H)

Seuraavassa annetaan ei-rajoittavia esimerkkejä keksinnön mukaisista far-30 maseuttisista seoksista: » 111460 48

Esimerkki 7 Tabletit - aktiivinen aines 10 mg - laktoosi 187 mg 5 - maissitärkkelys 50 mg - magnesiumstearaatti 3 mg

Valmistusmenetelmä: aktiivinen aines, laktoosi ja maissitärkkelys sekoitetaan ja kostutetaan tasaisesti vedellä. Kostean massan seulonnan ja kuivauksen jäl-10 keen kuivausalustalla, seos syötetään taas seulan läpi ja magnesiumstearaattia lisätään. Seos puristetaan tableteiksi, joista jokainen painoi 250 mg. Jokainen tabletti sisälsi 10 mg aktiivista ainetta.

Esimerkki 8 15 Kapselit - aktiivinen aines 10 mg -laktoosi 188 mg - magnesiumstearaatti 2 mg 20 Valmistusmenetelmä: aktiivinen aines sekoitetaan muiden tuotteiden kanssa ja seos johdetaan seulan läpi ja sekoitetaan tasaisesti sopivassa laitteessa. Saatu seos täytettiin kovagelatiinikapseleihin (200 ml kapselia kohti); jokainen kapseli sisältää 10 mg aktiivista ainetta.

25 Esimerkki 9 Ampullit - aktiivinen aines 2 mg * - natriumkloridi 9 mg 30 Valmistusmenetelmä: aktiivista ainetta ja natriumkloridia liuotettiin sopivaan määrään vettä injektiotarkoituksiin. Saatu liuos suodatettiin ja täytettiin koeputkiin steriiliolosuhteissa.

49 111460

Esimerkki 10 Lääkepuikot - aktiivinen aines 25 mg - rasvahappojen semisyn- 5 teettiset glyseridit 1175 mg

Valmistusmenetelmä: rasvahappojen semisynteettiset glyseridit sulatettiin ja aktiivinen aines lisättiin tasaisesti sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen sopivassa lämpötilassa massa kaadettiin esimuotoiltuihin muotteihin lääkepuikkoja varten, 10 joista jokainen painoi 1200 mg. Jokainen lääkepuikko sisälsi 25 mg aktiivista ainesta.

Esimerkki 11 Nenäspray 15 - aktiivinen aines 80 mg - bentsalkoniumkloridi 0,1 mg - natriumkloridi 8 mg - EDTA 1 mg - natriumfosfaatti 20 (puskuri pH 6,5) 10 mg - polysorbaatti 80 10 mg - kaksinkerroin tislattu vesi q.s. 2 ml 25 Valmistusmenetelmä: yksittäiset komponentit lisättiin sopivaan tilavuuteen kaksinkerroin tislattua vettä sekoittamalla, kunnes liukeneminen oli täydellistä ennen jatkolisäystä. Kun lopputilavuus oli saavutettu, liuos suodatettiin steriili-suodattimilla, syötettiin sopiviin pulloihin ja sopivan annostusjärjestelmän mukaisesti.

30

Claims

111460 50

1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti aktiivisia bentsimidatsolonijohdannai-sia, joilla on yleiskaava (I), 5 (CH2)sr^ /A—B—N N-R* ^]| f V--(CH,).,—^ R2 I ° Rs (I) 10 jossa R, ja R2 toisistaan riippumatta on vetyatomi, halogeeni, Ci-6 alkyyli tai alkoksi, R3 on vety, alkyyli tai C2.6 alkenyyli; A on -CO- tai -CONH- tai ei ole läsnä; 15. on suora tyydyttynyt C2.6 alkyyli; m ja n ovat molemmat 2; R4 on fenyyli, bentsyyli tai naftyyli, kukin ryhmä on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla seuraavista: trifluorimetyyli, fluori, kloori, metoksi, etoksi, metyyli, etyyli tai R4 on bentsodioksaani tai pyrimi-20 diini, tai sen happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, a) että yhdiste, jolla on yleiskaava (II) A— B—X G 30 <"> missä G on R3, tai suojaava ryhmä, A ei ole läsnä ja R^ R2, R3 ja B ovat edellä määritellyt ja X on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava (III) 51 111460 ^(CHafcr-^ HN N-R4 ^ (CH2)n (HI) 5 missä m, n ja R4ovat edellä määritellyt, orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa välillä 0°C - 150°C ja kun G on suojaava ryhmä, se poistetaan menetelmän aikana tai käsittelemällä hapolla tai alkylyylillä, jolloin saadaan yhdiste, jossa R3 on H, 10 b) että yhdiste, jolla on yleiskaava (V) R, I hrN-A-B-N^(cH^ 15 /^^ΝΗ2 «2 (V) missä R1f R2, R4, A, B, m ja n ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan karbonyylijohdannaisen kanssa, jolla on kaava (VI) 20 ? Y-C-V (VI) jossa Y ja Y ovat poistuvia ryhmiä, samanlaisia tai erilaisia, aproottisessa liuottimessa lämpötilassa välillä 0°C -100°C, 25 c) että yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava (I), jossa A ei ole läsnä tai se on karbonyyliryhmä CO, yhdiste, jolla on yleiskaava (XIV) n Ra «2 © M (XIV) 30 111460 52 missä R2 ja R3 ovat edellä määritellyt ja M on metalliatomi, saatetaan reagoimaan kaavan (XV) mukaisen yhdisteen Hal-A-B-M UXt (XV) 5 missä R4, A, B, m ja n ovat edellä määritellyt ja Hai on halogeeniatomi, kanssa polaarisessa liuottimessa lämpötilassa välillä 0°C - 100°C, d) että yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava (I), jossa A on a -CONH-10 ryhmä, yhdiste (XVI) R2 C=0

15 L jossa R1t R2 ja R3 ovat edellä määritellyt ja L on poistuva ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa

20 H2N-B-N N-R* (IX) ^— (CH,|„—^ jossa B, m, n ja R4 ovat edellä määritellyt, aproottisessa liuottimessa orgaanisen tai epäorgaanisen happoakseptorin läsnäollessa lämpötilassa välillä -10°C 25 - valitun liuottimen kiehumispiste, e) että yhdiste I, jossa R3 on H, ja saatu jonkin edellä olevan menetelmän a) - d) mukaisesti, muunnetaan alkyloimalla toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 on C.,.6 alkyyli tai C2^ alkenyyli, sopivalla alkyylihalogenidilla 30 vahvan emäksen ja aproottisen liuottimen läsnäollessa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1 -[2-(4-(3-trifluori-metyyli-fenyyli)piperatsin-1 -yyli)etyyli]-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni, 53 111460 tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1-[4-(4-(3-kloori-fen-yyli)piperatsin-1 -yyli)butyyli]-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni, tunnettu 5 siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1-[4-(4-(3-trifluorimet-yyli-fenyyli)piperatsin-1-yyli)butyyli]-2,3-dihydro-1H-bentsimidatsol-2-oni, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita 10

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1-[4-(4-(3-trifluorimet-yyli-fenyyli)piperatsin-1-yyli)butyyli]-3-metyyli-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1-[4-(4-(3-trifluorimet- yy l ifenyy I i )piperatsin-1 -yy I i )butyy I i]-3-i sopropyy I i-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1-[3-(4-(3-trifluorimet- 20 yyli-fenyyli)piperatsin-1 -yyIi)propyyIi]-2,3-dihydro-1 H-bentsimidatsol-2-oni, tun nettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 6-metoksi-1 -[4-(4-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)piperatsin-1yyli)butyyli]-2,3-dihydro-1H-bentsimidatsol-2- 25 oni, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 1-[4-(4-(1 -naftyyli)- , piperatsin-1-yyli]butyyli]-2,3-dihydro-1H-bentsimidatsol-2-oni, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 30 111460 54