JPH06329645A - ２−アミノピラジン−５−カルボキサミド誘導体、その製造と医薬への応用 - Google Patents
２−アミノピラジン−５−カルボキサミド誘導体、その製造と医薬への応用Info
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- JPH06329645A JPH06329645A JP6100999A JP10099994A JPH06329645A JP H06329645 A JPH06329645 A JP H06329645A JP 6100999 A JP6100999 A JP 6100999A JP 10099994 A JP10099994 A JP 10099994A JP H06329645 A JPH06329645 A JP H06329645A
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- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）
〔式中、Ｒ１はメチル基、Ｒ２はフェノキシアルキル基
を表すか、Ｒ１とＲ２が結合している窒素原子と共に４
−（フェノキシメチル）ピペリジン−１−イル基などを
形成する。Ｒ３は水素原子又はメチル基、Ｒ４は水素原
子、Ｒ５は水素原子など、ｎは０又は１を示す〕で示さ
れる化合物、その製造法と製造中間体。 【効果】 上記の化合物は尿道のα−アドレナリン作動
性系の活動亢進が関与する疾患や苦痛の対症治療に有用
である。
を表すか、Ｒ１とＲ２が結合している窒素原子と共に４
−（フェノキシメチル）ピペリジン−１−イル基などを
形成する。Ｒ３は水素原子又はメチル基、Ｒ４は水素原
子、Ｒ５は水素原子など、ｎは０又は１を示す〕で示さ
れる化合物、その製造法と製造中間体。 【効果】 上記の化合物は尿道のα−アドレナリン作動
性系の活動亢進が関与する疾患や苦痛の対症治療に有用
である。
Description
【０００１】本発明の対象は２-アミノピラジン-５-カ
ルボキサミド誘導体、その製造および医薬への応用であ
る。
ルボキサミド誘導体、その製造および医薬への応用であ
る。
【０００２】本発明の化合物は一般式(Ｉ)：
【化１３】 ［ｎは数字０または１を表す。Ｒ1がメチル基を表し、
かつ、Ｒ2がフェノキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基(ここにフ
ェノキシ基はハロゲン原子、メトキシ基およびエトキシ
基から選択される１または２個の置換基を保持してもよ
い)を表すか、もしくはＲ1とＲ2が一体となってそれら
が結合している窒素原子と共に４-(フェノキシメチル)
ピペリジン-１−イル基（ここにフェノキシ基は１また
は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基を保持してもよい)または
４-フェニルピペラジン-１-イル基(ここにフェニル基は
ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基およびＣ1〜Ｃ4
アルキル基から選択される１または２個の置換基を保持
してもよい)を形成する。Ｒ3は水素原子またはメチル基
を表す。Ｒ4は水素原子を表す。Ｒ5は水素原子または一
般式：
かつ、Ｒ2がフェノキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基(ここにフ
ェノキシ基はハロゲン原子、メトキシ基およびエトキシ
基から選択される１または２個の置換基を保持してもよ
い)を表すか、もしくはＲ1とＲ2が一体となってそれら
が結合している窒素原子と共に４-(フェノキシメチル)
ピペリジン-１−イル基（ここにフェノキシ基は１また
は２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基を保持してもよい)または
４-フェニルピペラジン-１-イル基(ここにフェニル基は
ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基およびＣ1〜Ｃ4
アルキル基から選択される１または２個の置換基を保持
してもよい)を形成する。Ｒ3は水素原子またはメチル基
を表す。Ｒ4は水素原子を表す。Ｒ5は水素原子または一
般式：
【化１４】 で示される基を表す(ここにＲ6は水素原子、ｔｅｒｔ-
ブチルオキシカルボニル基、４-カルバモイルピリミジ
ン-２-イル基または５-カルバモイルピラジン-２-イル
基である)。］で示される。本発明の化合物は塩基の形
態もしくは酸との付加塩の形態で存在することができ
る。
ブチルオキシカルボニル基、４-カルバモイルピリミジ
ン-２-イル基または５-カルバモイルピラジン-２-イル
基である)。］で示される。本発明の化合物は塩基の形
態もしくは酸との付加塩の形態で存在することができ
る。
【０００３】本発明によれば、一般式(Ｉ)で示される化
合物を下記反応式に例示する方法で製造することができ
る。
合物を下記反応式に例示する方法で製造することができ
る。
【化１５】
【０００４】J.Med.Chem.,1989,32(8),1921-1926に記述
されているように、一般式(ＩＩ)で示されるアミン(こ
こにＲ1とＲ2は上記と同意義であり、このアミンは塩型
であってもよい)を一般式(ＩＩＩ)で示されるハロゲン
化された反応物(ここにＹはハロゲン原子を表し、ｎは
上記と同意義であり、Ｒ3が上記と同意義であり、か
つ、Ｒ7がアミンの保護基(例えばトリフェニルメチル基
など)を表すか、もしくはＲ3とＲ7が一体となってそれ
らが結合している窒素原子と共にフタルイミド基を形成
する)と反応させる。この反応はジメチルホルムアミド
などの非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩
基の存在下で、４０〜８０℃の温度で行う。
されているように、一般式(ＩＩ)で示されるアミン(こ
こにＲ1とＲ2は上記と同意義であり、このアミンは塩型
であってもよい)を一般式(ＩＩＩ)で示されるハロゲン
化された反応物(ここにＹはハロゲン原子を表し、ｎは
上記と同意義であり、Ｒ3が上記と同意義であり、か
つ、Ｒ7がアミンの保護基(例えばトリフェニルメチル基
など)を表すか、もしくはＲ3とＲ7が一体となってそれ
らが結合している窒素原子と共にフタルイミド基を形成
する)と反応させる。この反応はジメチルホルムアミド
などの非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩
基の存在下で、４０〜８０℃の温度で行う。
【０００５】一般式(ＩＶ)で示されるジアミンが得ら
れ、その末端アルキルアミンを脱保護する。つまり、Ｒ
7がトリフェニルメチル基である場合には、脂肪族アル
コール中の塩化水素ガスによる処理を０〜６０℃の温度
で行い、Ｒ3とＲ7が一体となってフタルイミド基を形成
している場合には、上述の文献に記載の方法と同様の処
理(例えばヒドラジンによる処理)を行う。
れ、その末端アルキルアミンを脱保護する。つまり、Ｒ
7がトリフェニルメチル基である場合には、脂肪族アル
コール中の塩化水素ガスによる処理を０〜６０℃の温度
で行い、Ｒ3とＲ7が一体となってフタルイミド基を形成
している場合には、上述の文献に記載の方法と同様の処
理(例えばヒドラジンによる処理)を行う。
【０００６】一般式(Ｖ)で示されるアミンが得られ、こ
の化合物を非プロトン性溶媒(例えばＮ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミドなど)中、塩基(例えば炭酸カリウムなど)の
存在下で、２０〜４０℃の温度で式(ＶＩ)で示される２
-クロロピラジン-５-カルボキサミドと反応させること
によって、一般式(Ｉａ)で示される２-アミノピラジン-
５-カルボキサミド誘導体(これは一般式(Ｉ)においてＲ
4とＲ5がそれぞれ水素原子を表す場合に対応する)を得
る。
の化合物を非プロトン性溶媒(例えばＮ,Ｎ-ジメチルホ
ルムアミドなど)中、塩基(例えば炭酸カリウムなど)の
存在下で、２０〜４０℃の温度で式(ＶＩ)で示される２
-クロロピラジン-５-カルボキサミドと反応させること
によって、一般式(Ｉａ)で示される２-アミノピラジン-
５-カルボキサミド誘導体(これは一般式(Ｉ)においてＲ
4とＲ5がそれぞれ水素原子を表す場合に対応する)を得
る。
【０００７】一般式(Ｉ)においてＲ5が一般式：
【化１６】 で示される基を表す場合の化合物を製造するには、酸
(例えば塩化水素ガスなど）の存在下０〜６０℃の温度
におけるＣ１〜Ｃ4脂肪族アルコール(例えばメタノール
など)との反応によって、一般式(Ｉａ)で示されるアミ
ド(ここにｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義であ
る)を一般式(ＶＩＩ)で示されるエステル(ここにＲ8は
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表す)に変換し、そのようにして
得られたエステルを脂肪族アルコール(例えばメタノー
ルやｎ-ブタノールなど)中０〜１００℃の温度で一般式
(ＶＩＩＩ)で示されるジアミン(ここにＲ6はアミンの保
護基(例えばｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基など)
を表す)と反応させることによって、一般式(Ｉｂ)で示
される化合物(ここにＲ6はｔｅｒｔ-ブチルオキシカル
ボニル基を表す)を得る。
(例えば塩化水素ガスなど）の存在下０〜６０℃の温度
におけるＣ１〜Ｃ4脂肪族アルコール(例えばメタノール
など)との反応によって、一般式(Ｉａ)で示されるアミ
ド(ここにｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義であ
る)を一般式(ＶＩＩ)で示されるエステル(ここにＲ8は
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表す)に変換し、そのようにして
得られたエステルを脂肪族アルコール(例えばメタノー
ルやｎ-ブタノールなど)中０〜１００℃の温度で一般式
(ＶＩＩＩ)で示されるジアミン(ここにＲ6はアミンの保
護基(例えばｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基など)
を表す)と反応させることによって、一般式(Ｉｂ)で示
される化合物(ここにＲ6はｔｅｒｔ-ブチルオキシカル
ボニル基を表す)を得る。
【０００８】一般式(Ｉｂ)においてＲ6が４-カルバモイ
ルピリミジン-２-イル基または５-カルバモイルピラジ
ン-２-イル基を表す場合の化合物を製造するには、上で
得た化合物を既知の方法に従って(例えばジクロロメタ
ン中のトリフルオロ酢酸で)脱保護することにより、一
般式(Ｉｂ)で示される化合物(ここにＲ6は水素を表す)
を得て、それを、非プロトン性溶媒(例えばＮ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミドなど)中、塩基(例えば炭酸カリウムな
ど)の存在下で、２０〜４０℃の温度で２-クロロピリミ
ジン-４-カルボキサミドまたは２-クロロピラジン-５-
カルボキサミドと反応させる。
ルピリミジン-２-イル基または５-カルバモイルピラジ
ン-２-イル基を表す場合の化合物を製造するには、上で
得た化合物を既知の方法に従って(例えばジクロロメタ
ン中のトリフルオロ酢酸で)脱保護することにより、一
般式(Ｉｂ)で示される化合物(ここにＲ6は水素を表す)
を得て、それを、非プロトン性溶媒(例えばＮ,Ｎ-ジメ
チルホルムアミドなど)中、塩基(例えば炭酸カリウムな
ど)の存在下で、２０〜４０℃の温度で２-クロロピリミ
ジン-４-カルボキサミドまたは２-クロロピラジン-５-
カルボキサミドと反応させる。
【０００９】一般式(ＩＩ)で示されるアミンは、フェノ
キシアルキルアミン類の場合にはBull.Soc.Chim.,1959,
839-849、フェノキシメチルピペリジン類の場合にはJ.M
ed.Chem.,1987,30(1),222-5および特許ＤＥ-２７３７６
３０に記載の方法と類似の方法によって製造することが
できる。
キシアルキルアミン類の場合にはBull.Soc.Chim.,1959,
839-849、フェノキシメチルピペリジン類の場合にはJ.M
ed.Chem.,1987,30(1),222-5および特許ＤＥ-２７３７６
３０に記載の方法と類似の方法によって製造することが
できる。
【００１０】一般式(ＩＩＩ)で示されるハロゲン化され
た反応物は、Ｒ3とＲ7が一体となってフタルイミド基を
形成している場合については市販されているし、Ｒ3が
ＨまたはＣＨ3を表す場合については特許出願ＦＲ-２６
５６６０９に記載の方法と類似の方法で製造することが
できる。
た反応物は、Ｒ3とＲ7が一体となってフタルイミド基を
形成している場合については市販されているし、Ｒ3が
ＨまたはＣＨ3を表す場合については特許出願ＦＲ-２６
５６６０９に記載の方法と類似の方法で製造することが
できる。
【００１１】式(ＶＩ)で示される２-クロロピラジン-５
-カルボキサミドはJ.Het.Chem.,1974,11,607-610；Agri
c.Biol.Chem.,1982,46(8),2169-2172；Coll.Czech.Che
m.Comm.,1990,50,2493-2501；Coll.Czech.Chem.Comm.,1
972,37,862-867に記載の方法と類似の方法で製造するこ
とができる。
-カルボキサミドはJ.Het.Chem.,1974,11,607-610；Agri
c.Biol.Chem.,1982,46(8),2169-2172；Coll.Czech.Che
m.Comm.,1990,50,2493-2501；Coll.Czech.Chem.Comm.,1
972,37,862-867に記載の方法と類似の方法で製造するこ
とができる。
【００１２】２-クロロピリミジン-４-カルボキサミド
は特許出願ＦＲ-２６５６６０９に記載の方法と類似の
方法で製造することができる。
は特許出願ＦＲ-２６５６６０９に記載の方法と類似の
方法で製造することができる。
【００１３】一般式(ＶＩＩ)で示されるモノ保護ジアミ
ンはSynthesis,1990,366-368に記載の方法と類似の方法
で製造することができる。
ンはSynthesis,1990,366-368に記載の方法と類似の方法
で製造することができる。
【００１４】下記の実施例は本発明化合物のいくつかの
製造を具体的に例示するものである。得られた化合物の
構造は微量元素分析、ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペ
クトルによって確認した。標題中の括弧内に示した数字
は後述の表の第１欄の数字に対応する。
製造を具体的に例示するものである。得られた化合物の
構造は微量元素分析、ＩＲスペクトルおよびＮＭＲスペ
クトルによって確認した。標題中の括弧内に示した数字
は後述の表の第１欄の数字に対応する。
【００１５】実施例１(化合物番号１)：２-［［３-
［［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］メチルアミ
ノ］プロピル］アミノ］ピラジン-５-カルボキサミド
(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩(１：１) １.１．Ｎ-［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］-Ｎ-
メチル-Ｎ'-(トリフェニルメチル)-１,３-プロパンジア
ミン Ｎ-メチル-２-(２-メトキシフェノキシ)エチルアミン塩
酸塩８.０５ｇ(０.０３７０ｍｏｌ)、Ｎ-トリフェニル
メチル-３-ブロモプロピルアミン１５.５ｇ(０.０４０
７ｍｏｌ)、炭酸カリウム０.０９２５ｍｏｌおよびＮ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド７５ｍｌをアルゴン下で５０
０ｍｌ三口丸底フラスコに入れる。その混合物を９０℃
で１５.５時間撹拌する。その反応混合物を水と氷の混
合物で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。橙
色の油状物１８.２ｇが得られ、それをシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけて、ジクロロメタン／メタノール
の９８／２混合液で溶出させることによって精製する。
１３.７ｇの油状物が得られ、それを次の段階でそのま
ま使用する。
［［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］メチルアミ
ノ］プロピル］アミノ］ピラジン-５-カルボキサミド
(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩(１：１) １.１．Ｎ-［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］-Ｎ-
メチル-Ｎ'-(トリフェニルメチル)-１,３-プロパンジア
ミン Ｎ-メチル-２-(２-メトキシフェノキシ)エチルアミン塩
酸塩８.０５ｇ(０.０３７０ｍｏｌ)、Ｎ-トリフェニル
メチル-３-ブロモプロピルアミン１５.５ｇ(０.０４０
７ｍｏｌ)、炭酸カリウム０.０９２５ｍｏｌおよびＮ,
Ｎ-ジメチルホルムアミド７５ｍｌをアルゴン下で５０
０ｍｌ三口丸底フラスコに入れる。その混合物を９０℃
で１５.５時間撹拌する。その反応混合物を水と氷の混
合物で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。橙
色の油状物１８.２ｇが得られ、それをシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけて、ジクロロメタン／メタノール
の９８／２混合液で溶出させることによって精製する。
１３.７ｇの油状物が得られ、それを次の段階でそのま
ま使用する。
【００１６】１.２．Ｎ-［２-(２-メトキシフェノキシ)
エチル］-Ｎ-メチル-１,３-プロパンジアミン Ｎ-［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］-Ｎ-メチル-
Ｎ'-(トリフェニルメチル)-１,３-プロパンジアミン１
２.９ｇ(０.０２６８ｍｏｌ)とメタノール２５０ｍｌを
１Ｌ丸底フラスコに入れる。氷水で混合物を冷却しなが
ら塩化水素ガスの気流を１５分間通す。その混合物を室
温に戻した後、７.５時間還流温度にする。その混合物
を蒸発乾固し、その残渣をエタノール中に取り出して、
再び濃縮する。その残渣を水中に取り出し、その混合物
を塩基性にし、上清油状物を希塩酸中に取り出し、ジエ
チルエーテルで抽出を行う。次に酸性水層をｐＨが塩基
性になるまで水酸化ナトリウムで処理し、ジクロロメタ
ンで抽出を行う。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で濃縮する。黄色の油状物５.６ｇが
得られ、それをそのまま次の段階で使用する。
エチル］-Ｎ-メチル-１,３-プロパンジアミン Ｎ-［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］-Ｎ-メチル-
Ｎ'-(トリフェニルメチル)-１,３-プロパンジアミン１
２.９ｇ(０.０２６８ｍｏｌ)とメタノール２５０ｍｌを
１Ｌ丸底フラスコに入れる。氷水で混合物を冷却しなが
ら塩化水素ガスの気流を１５分間通す。その混合物を室
温に戻した後、７.５時間還流温度にする。その混合物
を蒸発乾固し、その残渣をエタノール中に取り出して、
再び濃縮する。その残渣を水中に取り出し、その混合物
を塩基性にし、上清油状物を希塩酸中に取り出し、ジエ
チルエーテルで抽出を行う。次に酸性水層をｐＨが塩基
性になるまで水酸化ナトリウムで処理し、ジクロロメタ
ンで抽出を行う。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下で濃縮する。黄色の油状物５.６ｇが
得られ、それをそのまま次の段階で使用する。
【００１７】１.３．２-［［３-［［２-(２-メトキシフ
ェノキシ)エチル］メチルアミノ］プロピル］アミノ］
ピラジン-５-カルボキサミド(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩 Ｎ-［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］-Ｎ-メチル-
１,３-プロパンジアミン５.０ｇ(０.０２１ｍｏｌ)、２
-クロロピラジン-５-カルボキサミド３.３ｇ(０.０２１
ｍｏｌ)、アセトニトリル１００ｍｌおよび数結晶のヨ
ウ化ナトリウムをアルゴン下で２５０ｍｌ丸底フラスコ
に入れる。炭酸カリウム２.９ｇ(０.０２１ｍｏｌ)を加
え、その混合物を還流温度で３０時間加熱する。その混
合物を室温に冷却し、濾過によって沈殿物を集め、それ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１０
０／０から９０／１０へのジクロロメタン／メタノール
混合液で溶出させることによって精製する。得られた固
体をアセトニトリルから再結晶し、２.８２ｇ(０.００
７８５ｍｏｌ)の塩基を得る。メタノール５０ｍｌに溶
解した２.８２ｇの塩基から、メタノール５０ｍｌに溶
解したフマル酸０.９１ｇ(０.００７８５ｍｏｌ)の添加
によってフマル酸塩を製造する。その溶液を減圧下で濃
縮し、エタノールからの再結晶を行う。白色の固体３.
３２ｇが得られる。融点：１６１〜１６３℃。
ェノキシ)エチル］メチルアミノ］プロピル］アミノ］
ピラジン-５-カルボキサミド(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩 Ｎ-［２-(２-メトキシフェノキシ)エチル］-Ｎ-メチル-
１,３-プロパンジアミン５.０ｇ(０.０２１ｍｏｌ)、２
-クロロピラジン-５-カルボキサミド３.３ｇ(０.０２１
ｍｏｌ)、アセトニトリル１００ｍｌおよび数結晶のヨ
ウ化ナトリウムをアルゴン下で２５０ｍｌ丸底フラスコ
に入れる。炭酸カリウム２.９ｇ(０.０２１ｍｏｌ)を加
え、その混合物を還流温度で３０時間加熱する。その混
合物を室温に冷却し、濾過によって沈殿物を集め、それ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、１０
０／０から９０／１０へのジクロロメタン／メタノール
混合液で溶出させることによって精製する。得られた固
体をアセトニトリルから再結晶し、２.８２ｇ(０.００
７８５ｍｏｌ)の塩基を得る。メタノール５０ｍｌに溶
解した２.８２ｇの塩基から、メタノール５０ｍｌに溶
解したフマル酸０.９１ｇ(０.００７８５ｍｏｌ)の添加
によってフマル酸塩を製造する。その溶液を減圧下で濃
縮し、エタノールからの再結晶を行う。白色の固体３.
３２ｇが得られる。融点：１６１〜１６３℃。
【００１８】実施例２(化合物番号３)：２-［［３-［４
-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキシ］メ
チル］ピペリジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジ
ン-５-カルボキサミド塩酸塩(１：１) ２.１．２-［３-［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエ
チル)フェノキシ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロ
ピル］-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン ４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキシ］
メチル］ピペリジン塩酸塩１１.３５ｇ(０.０４ｍｏ
ｌ)、２-(３-ブロモプロピル)-１Ｈ-イソインドール-
１,３(２Ｈ)-ジオン１０.７２ｇ(０.０４ｍｏｌ)および
炭酸カリウム１３.８ｇ(０.１ｍｏｌ)をＮ,Ｎ-ジメチル
ホルムアミド１１３ｍｌ中で反応させる。その混合物を
１００℃で３時間撹拌する。それを氷冷水に注ぐ。その
溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄する。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得
られた生成物をそのまま次の段階で使用する。
-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキシ］メ
チル］ピペリジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジ
ン-５-カルボキサミド塩酸塩(１：１) ２.１．２-［３-［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエ
チル)フェノキシ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロ
ピル］-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン ４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキシ］
メチル］ピペリジン塩酸塩１１.３５ｇ(０.０４ｍｏ
ｌ)、２-(３-ブロモプロピル)-１Ｈ-イソインドール-
１,３(２Ｈ)-ジオン１０.７２ｇ(０.０４ｍｏｌ)および
炭酸カリウム１３.８ｇ(０.１ｍｏｌ)をＮ,Ｎ-ジメチル
ホルムアミド１１３ｍｌ中で反応させる。その混合物を
１００℃で３時間撹拌する。それを氷冷水に注ぐ。その
溶液を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄する。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。得
られた生成物をそのまま次の段階で使用する。
【００１９】２.２．４-［［５-メチル-２-(１-メチル
エチル)フェノキシ］メチル］ピペラジン-１-プロピル
アミン ２-［３-［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フ
ェノキシ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］-
１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン１７.３５ｇ
(０.０４ｍｏｌ)をエタノール３４０ｍｌ中でヒドラジ
ン水和物３.９ｍｌ(０.０８ｍｏｌ)と反応させる。その
混合物を還流温度で３時間加熱する。その混合物を濾過
し、固体を少量のエタノールで濯ぎ、濾液を濃縮し、ジ
エチルエーテル中に取り出す。不溶性物質を濾過によっ
て再び除去し、濾液を再び濃縮する。不溶性物質を丸底
フラスコ中で合わせ、濃塩酸２５ｍｌと水７５ｍｌを加
える。その混合物を撹拌しながら２時間還流する。それ
を冷却し、不溶性物質を濾過によって除去し、水で濯
ぎ、濃アンモニア水で塩基性にし、ジエチルエーテルで
３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮する。得られた化合物をそのまま次の
段階で使用する。
エチル)フェノキシ］メチル］ピペラジン-１-プロピル
アミン ２-［３-［４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フ
ェノキシ］メチル］ピペリジン-１-イル］プロピル］-
１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン１７.３５ｇ
(０.０４ｍｏｌ)をエタノール３４０ｍｌ中でヒドラジ
ン水和物３.９ｍｌ(０.０８ｍｏｌ)と反応させる。その
混合物を還流温度で３時間加熱する。その混合物を濾過
し、固体を少量のエタノールで濯ぎ、濾液を濃縮し、ジ
エチルエーテル中に取り出す。不溶性物質を濾過によっ
て再び除去し、濾液を再び濃縮する。不溶性物質を丸底
フラスコ中で合わせ、濃塩酸２５ｍｌと水７５ｍｌを加
える。その混合物を撹拌しながら２時間還流する。それ
を冷却し、不溶性物質を濾過によって除去し、水で濯
ぎ、濃アンモニア水で塩基性にし、ジエチルエーテルで
３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、減圧下で濃縮する。得られた化合物をそのまま次の
段階で使用する。
【００２０】２.３．２-［［３-［４-［［５-メチル-２
-(１-メチルエチル)フェノキシ］メチル］ピペリジン-
１-イル］プロピル］アミノ］ピラジン-５-カルボキサ
ミド塩酸塩(１：１) ４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキシ］
メチル］ピペリジン-１-プロピルアミン７.４５ｇ(０.
０２４５ｍｏｌ)、２-クロロピラジン-５-カルボキサミ
ド３.８６ｇ(０.０２４５ｍｏｌ)および炭酸カリウム
３.３８ｇ(０.０２４６ｍｏｌ)をアセトニトリル１００
ｍｌ中で反応させる。その混合物を還流温度で２８時間
加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ
る。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけて、１００／０から８０／２０へのジクロロメ
タン／メタノール混合液で溶出させることによって精製
する。得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、１.０
７ｇ(０.００２５ｍｏｌ)の塩基を得る。２-プロパノー
ル２０ｍｌに溶解した１.０７ｇの塩基から、２-プロパ
ノール中の０.１Ｎ塩酸２５ｍｌの添加によって塩酸塩
を製造し、溶媒を減圧下で蒸発させる。その残渣を２-
プロパノールから再結晶して最終的に白色の固体０.７
ｇを得る。融点：２１８〜２２０℃。
-(１-メチルエチル)フェノキシ］メチル］ピペリジン-
１-イル］プロピル］アミノ］ピラジン-５-カルボキサ
ミド塩酸塩(１：１) ４-［［５-メチル-２-(１-メチルエチル)フェノキシ］
メチル］ピペリジン-１-プロピルアミン７.４５ｇ(０.
０２４５ｍｏｌ)、２-クロロピラジン-５-カルボキサミ
ド３.８６ｇ(０.０２４５ｍｏｌ)および炭酸カリウム
３.３８ｇ(０.０２４６ｍｏｌ)をアセトニトリル１００
ｍｌ中で反応させる。その混合物を還流温度で２８時間
加熱した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ
る。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにかけて、１００／０から８０／２０へのジクロロメ
タン／メタノール混合液で溶出させることによって精製
する。得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、１.０
７ｇ(０.００２５ｍｏｌ)の塩基を得る。２-プロパノー
ル２０ｍｌに溶解した１.０７ｇの塩基から、２-プロパ
ノール中の０.１Ｎ塩酸２５ｍｌの添加によって塩酸塩
を製造し、溶媒を減圧下で蒸発させる。その残渣を２-
プロパノールから再結晶して最終的に白色の固体０.７
ｇを得る。融点：２１８〜２２０℃。
【００２１】実施例３(化合物番号５)：２-［［２-［４
-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］エチル］
アミノ］ピラジン-５-カルボキサミド(Ｅ)-ブタ-２-エ
ン二酸塩(１：１) ３.１．２-［４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-
イル］-Ｎ-(トリフェニルメチル)エタンアミン ２-ブロモ-Ｎ-(トリフェニルメチル)エタンアミン１０
ｇ(０.２７３ｍｏｌ)、アセトニトリル２００ｍｌ、１-
(２-メトキシフェニル)ピペラジン５.１５ｇ(０.０２７
３ｍｏｌ)、無水炭酸カリウム５.６ｇ、数粒のヨウ化ナ
トリウムおよびジメチルホルムアミド１ｍｌを、還流冷
却器を装着し、窒素下に置いた５００ｍｌ丸底フラスコ
に入れる。その混合物を還流下で１５時間加熱し、溶媒
を蒸発させ、水とジクロロメタンを加え、有機層を分離
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させる。粘稠な油状物が得られ、それをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチルと
ジクロロメタンの混合液で溶出させることにより精製す
る。９.２４ｇの生成物が得られ、それをそのまま次の
段階で使用する。
-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］エチル］
アミノ］ピラジン-５-カルボキサミド(Ｅ)-ブタ-２-エ
ン二酸塩(１：１) ３.１．２-［４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-
イル］-Ｎ-(トリフェニルメチル)エタンアミン ２-ブロモ-Ｎ-(トリフェニルメチル)エタンアミン１０
ｇ(０.２７３ｍｏｌ)、アセトニトリル２００ｍｌ、１-
(２-メトキシフェニル)ピペラジン５.１５ｇ(０.０２７
３ｍｏｌ)、無水炭酸カリウム５.６ｇ、数粒のヨウ化ナ
トリウムおよびジメチルホルムアミド１ｍｌを、還流冷
却器を装着し、窒素下に置いた５００ｍｌ丸底フラスコ
に入れる。その混合物を還流下で１５時間加熱し、溶媒
を蒸発させ、水とジクロロメタンを加え、有機層を分離
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させる。粘稠な油状物が得られ、それをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、酢酸エチルと
ジクロロメタンの混合液で溶出させることにより精製す
る。９.２４ｇの生成物が得られ、それをそのまま次の
段階で使用する。
【００２２】３.２．２-［４-(２-メトキシフェニル)ピ
ペラジン-１-イル］エタンアミン三塩酸塩 ２-［４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル)-
Ｎ-(トリフェニルメチル)エタンアミン９.２４ｇをメタ
ノール４００ｍｌに溶解し、均一にした後、その溶液に
塩化水素ガスの気流を１０分間通す。沈殿物を集め、メ
タノールで濯ぎ、真空乾燥する。白色の固体５.３３ｇ
が得られる。
ペラジン-１-イル］エタンアミン三塩酸塩 ２-［４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル)-
Ｎ-(トリフェニルメチル)エタンアミン９.２４ｇをメタ
ノール４００ｍｌに溶解し、均一にした後、その溶液に
塩化水素ガスの気流を１０分間通す。沈殿物を集め、メ
タノールで濯ぎ、真空乾燥する。白色の固体５.３３ｇ
が得られる。
【００２３】３.３．２-［［２-［４-(２-メトキシフェ
ニル)ピペラジン-１-イル］エチル］アミノ］ピラジン-
５-カルボキサミド(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩 ２-［４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］
エタンアミン５.７ｇ(０.０２４２ｍｏｌ)、２-クロロ
ピラジン-５-カルボキサミド３.８２ｇ(０.０２４２ｍ
ｏｌ)、アセトニトリル２００ｍｌおよび炭酸ナトリウ
ム３.３５ｇ(０.０２４２ｍｏｌ)を、還流冷却器を装着
し、窒素下においた５００ｍｌ丸底フラスコに入れる。
その混合物を還流下で２２時間加熱し、冷却し、溶媒を
減圧下で蒸発させる。その残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて、１００／０から８５／１５へ
のジクロロメタン／メタノール混合液で溶出させること
により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶す
る。０.９６ｇ(０.００２７ｍｏｌ)の塩基が得られる。
メタノール５０ｍｌに溶解した０.９６ｇの塩基とメタ
ノール５０ｍｌに溶解したフマル酸０.３１ｇ(０.００
２７ｍｏｌ)からフマル酸塩を製造する。その混合物を
減圧下で濃縮し、生成物を結晶化する。白色の固体０.
９７ｇが得られる。融点：２２０〜２２２℃。
ニル)ピペラジン-１-イル］エチル］アミノ］ピラジン-
５-カルボキサミド(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩 ２-［４-(２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］
エタンアミン５.７ｇ(０.０２４２ｍｏｌ)、２-クロロ
ピラジン-５-カルボキサミド３.８２ｇ(０.０２４２ｍ
ｏｌ)、アセトニトリル２００ｍｌおよび炭酸ナトリウ
ム３.３５ｇ(０.０２４２ｍｏｌ)を、還流冷却器を装着
し、窒素下においた５００ｍｌ丸底フラスコに入れる。
その混合物を還流下で２２時間加熱し、冷却し、溶媒を
減圧下で蒸発させる。その残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけて、１００／０から８５／１５へ
のジクロロメタン／メタノール混合液で溶出させること
により精製し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶す
る。０.９６ｇ(０.００２７ｍｏｌ)の塩基が得られる。
メタノール５０ｍｌに溶解した０.９６ｇの塩基とメタ
ノール５０ｍｌに溶解したフマル酸０.３１ｇ(０.００
２７ｍｏｌ)からフマル酸塩を製造する。その混合物を
減圧下で濃縮し、生成物を結晶化する。白色の固体０.
９７ｇが得られる。融点：２２０〜２２２℃。
【００２４】実施例４(化合物番号１２)：２-［［３-
［４-(２-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］プロピル］メチルアミノ］ピラジン-５-カルボキサ
ミド(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩(１：１) ４.１．３-［４-(２-シクロプロピルフェニル)ピペラジ
ン-１-イル)-Ｎ-メチルプロパンアミン三塩酸塩 １-(２-シクロプロピルフェニル)ピペラジン９.０ｇ
(０.０４４４ｍｏｌ)、ジメチルホルムアミド２００ｍ
ｌ、３-ブロモ-Ｎ-メチル-Ｎ-(トリフェニルメチル)-プ
ロパンアミン１７.５ｇ(０.０４４４ｍｏｌ)および炭酸
カリウム９ｇを、還流冷却器を装着し、窒素下においた
５００ｍｌ丸底フラスコ中に入れ、その混合物を９６℃
で６時間３回加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、その
残渣を水とジクロロメタン中に取り出し、有機層を分離
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させる。油状の３-［４-(２-シクロプロピルフ
ェニル)ピペラジン-１-イル］-Ｎ-メチル-Ｎ-(トリフェ
ニルメチル)プロパンアミン４.１７ｇを得て、それをメ
タノール２００ｍｌに溶解し、その中に塩化水素ガスの
気流を１０分間通し、その混合物を濃縮し、２日間放置
し、沈殿物を濾過によって分離する。２.９４ｇの化合
物が得られる。
［４-(２-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］プロピル］メチルアミノ］ピラジン-５-カルボキサ
ミド(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩(１：１) ４.１．３-［４-(２-シクロプロピルフェニル)ピペラジ
ン-１-イル)-Ｎ-メチルプロパンアミン三塩酸塩 １-(２-シクロプロピルフェニル)ピペラジン９.０ｇ
(０.０４４４ｍｏｌ)、ジメチルホルムアミド２００ｍ
ｌ、３-ブロモ-Ｎ-メチル-Ｎ-(トリフェニルメチル)-プ
ロパンアミン１７.５ｇ(０.０４４４ｍｏｌ)および炭酸
カリウム９ｇを、還流冷却器を装着し、窒素下においた
５００ｍｌ丸底フラスコ中に入れ、その混合物を９６℃
で６時間３回加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、その
残渣を水とジクロロメタン中に取り出し、有機層を分離
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下で蒸発させる。油状の３-［４-(２-シクロプロピルフ
ェニル)ピペラジン-１-イル］-Ｎ-メチル-Ｎ-(トリフェ
ニルメチル)プロパンアミン４.１７ｇを得て、それをメ
タノール２００ｍｌに溶解し、その中に塩化水素ガスの
気流を１０分間通し、その混合物を濃縮し、２日間放置
し、沈殿物を濾過によって分離する。２.９４ｇの化合
物が得られる。
【００２５】４.２．２-［［３-［４-(２-シクロプロピ
ルフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］メチルア
ミノ］ピラジン-５-カルボキサミド(Ｅ)-ブタ-２-エン
二酸塩(１：１) ３-［４-(２-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-１-
イル］-Ｎ-メチルプロパンアミン３.７７ｇ(０.０１３
８ｍｏｌ)、２-クロロピラジン-５-カルボキサミド２.
１７ｇ(０.０１３８ｍｏｌ)、炭酸カリウム１.９ｇ(０.
０１３８ｍｏｌ)およびアセトニトリル１００ｍｌを、
還流冷却器を装着し、窒素下においた５００ｍｌ丸底フ
ラスコに入れ、その混合物を還流下で１８時間加熱し、
冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけて、１００／０から
９０／１０へのジクロロメタン／メタノール混合液で溶
出させることによって精製する。得られた固体を酢酸エ
チルから再結晶すると、２.３７ｇ(０.００６ｍｏｌ)の
塩基が得られる。メタノール５０ｍｌに溶解した２.３
７ｇの塩基とメタノール５０ｍｌに溶解した０.７ｇ
(０.００６ｍｏｌ)のフマル酸からフマル酸塩を製造す
る。その混合物を減圧下で濃縮し、生成物を結晶化す
る。白色の固体１.７ｇが得られる。融点：１８４〜１
８６℃。
ルフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］メチルア
ミノ］ピラジン-５-カルボキサミド(Ｅ)-ブタ-２-エン
二酸塩(１：１) ３-［４-(２-シクロプロピルフェニル)ピペラジン-１-
イル］-Ｎ-メチルプロパンアミン３.７７ｇ(０.０１３
８ｍｏｌ)、２-クロロピラジン-５-カルボキサミド２.
１７ｇ(０.０１３８ｍｏｌ)、炭酸カリウム１.９ｇ(０.
０１３８ｍｏｌ)およびアセトニトリル１００ｍｌを、
還流冷却器を装着し、窒素下においた５００ｍｌ丸底フ
ラスコに入れ、その混合物を還流下で１８時間加熱し、
冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけて、１００／０から
９０／１０へのジクロロメタン／メタノール混合液で溶
出させることによって精製する。得られた固体を酢酸エ
チルから再結晶すると、２.３７ｇ(０.００６ｍｏｌ)の
塩基が得られる。メタノール５０ｍｌに溶解した２.３
７ｇの塩基とメタノール５０ｍｌに溶解した０.７ｇ
(０.００６ｍｏｌ)のフマル酸からフマル酸塩を製造す
る。その混合物を減圧下で濃縮し、生成物を結晶化す
る。白色の固体１.７ｇが得られる。融点：１８４〜１
８６℃。
【００２６】実施例５(化合物番号１０)：２-［［３-
［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-
イル］プロピル］アミノ］ピラジン-５-カルボキサミド
(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩(１：１) ５.１．２-［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル］プロピル］-１Ｈ-イソインド
ール-１,３(２Ｈ)-ジオン ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに懸濁した１-(５-ク
ロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン(Ｅ)-ブタ-２-エ
ン二酸塩(１：１)１７.６ｇ(０.０５２３６ｍｏｌ)、２
-(３-ブロモプロピル)-１Ｈ-イソインドール-１,３(２
Ｈ)-ジオン１４.０４ｇ(０.０５２３６ｍｏｌ)および炭
酸カリウム７.２４ｇ(０.０５２３６ｍｏｌ)を５００ｍ
ｌ丸底フラスコに入れ、その混合物を９０℃で４時間加
熱する。その反応混合物を水３００ｍｌに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出を行う(２×１５０ｍｌ)。有機層を水で洗浄
(３×１５０ｍｌ)した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。その粗製残渣をジエ
チルエーテルから再結晶し、１４.７ｇの固体を得る。
融点：１３０〜１３１℃。
［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-
イル］プロピル］アミノ］ピラジン-５-カルボキサミド
(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩(１：１) ５.１．２-［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル］プロピル］-１Ｈ-イソインド
ール-１,３(２Ｈ)-ジオン ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに懸濁した１-(５-ク
ロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン(Ｅ)-ブタ-２-エ
ン二酸塩(１：１)１７.６ｇ(０.０５２３６ｍｏｌ)、２
-(３-ブロモプロピル)-１Ｈ-イソインドール-１,３(２
Ｈ)-ジオン１４.０４ｇ(０.０５２３６ｍｏｌ)および炭
酸カリウム７.２４ｇ(０.０５２３６ｍｏｌ)を５００ｍ
ｌ丸底フラスコに入れ、その混合物を９０℃で４時間加
熱する。その反応混合物を水３００ｍｌに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出を行う(２×１５０ｍｌ)。有機層を水で洗浄
(３×１５０ｍｌ)した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。その粗製残渣をジエ
チルエーテルから再結晶し、１４.７ｇの固体を得る。
融点：１３０〜１３１℃。
【００２７】５.２．３-［４-(５-クロロ-２-メトキシ
フェニル)ピペラジン-１-イル］プロパンアミン エタノール３００ｍｌに溶解した２-［３-［４-(５-ク
ロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロ
ピル］-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン１９.
７ｇ(０.０５１０５ｍｏｌ)を１Ｌ丸底フラスコに入れ
た後、ヒドラジン水和物５.１１ｇ(０.１０２１ｍｏｌ)
を加え、その混合物を還流温度で４時間加熱する。溶媒
を減圧下で蒸発させた後、その粗製残渣に水１００ｍｌ
と濃塩酸１７ｍｌを加え、その溶媒の還流温度で再び３
時間加熱する。不溶性物質を濾過によって分離し、濾液
を３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジク
ロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させ
ることにより１３.７６ｇの油状物を得て、それをその
まま次の段階で使用する。
フェニル)ピペラジン-１-イル］プロパンアミン エタノール３００ｍｌに溶解した２-［３-［４-(５-ク
ロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロ
ピル］-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン１９.
７ｇ(０.０５１０５ｍｏｌ)を１Ｌ丸底フラスコに入れ
た後、ヒドラジン水和物５.１１ｇ(０.１０２１ｍｏｌ)
を加え、その混合物を還流温度で４時間加熱する。溶媒
を減圧下で蒸発させた後、その粗製残渣に水１００ｍｌ
と濃塩酸１７ｍｌを加え、その溶媒の還流温度で再び３
時間加熱する。不溶性物質を濾過によって分離し、濾液
を３０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした後、ジク
ロロメタンで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させ
ることにより１３.７６ｇの油状物を得て、それをその
まま次の段階で使用する。
【００２８】５.３．２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メ
トキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミ
ノ］ピラジン-５-カルボキサミド(Ｅ)-ブタ-２-エン二
酸塩(１：１) ジメチルホルムアミド２００ｍｌに懸濁した３-［４-
(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］プロパンアミン１３.６７ｇ(０.０４８１７ｍｏ
ｌ)、炭酸カリウム８.６５ｇ(０.０６２ｍｏｌ)および
２-クロロピラジン-５-カルボキサミド７.５９ｇ(０.０
４８１７ｍｏｌ)を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、そ
の混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸
発させ、その残渣を酢酸エチルからの再結晶によって精
製し、１２.６ｇの塩基を得る。エタノール５０ｍｌ中
の１.５８ｇ(０.００３９ｍｏｌ)の塩基とエタノール５
０ｍｌ中のフマル酸０.４７ｇ(０.００３９ｍｏｌ)から
フマル酸塩を製造する。その混合物を濃縮し、生成物を
メタノール／エタノール混合液から再結晶する。最終的
に白色の固体１.０８ｇ(０.００２０７ｍｏｌ)が得られ
る。融点：２１９〜２２３℃(分解)。
トキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミ
ノ］ピラジン-５-カルボキサミド(Ｅ)-ブタ-２-エン二
酸塩(１：１) ジメチルホルムアミド２００ｍｌに懸濁した３-［４-
(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イ
ル］プロパンアミン１３.６７ｇ(０.０４８１７ｍｏ
ｌ)、炭酸カリウム８.６５ｇ(０.０６２ｍｏｌ)および
２-クロロピラジン-５-カルボキサミド７.５９ｇ(０.０
４８１７ｍｏｌ)を５００ｍｌ丸底フラスコに入れ、そ
の混合物を室温で４８時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸
発させ、その残渣を酢酸エチルからの再結晶によって精
製し、１２.６ｇの塩基を得る。エタノール５０ｍｌ中
の１.５８ｇ(０.００３９ｍｏｌ)の塩基とエタノール５
０ｍｌ中のフマル酸０.４７ｇ(０.００３９ｍｏｌ)から
フマル酸塩を製造する。その混合物を濃縮し、生成物を
メタノール／エタノール混合液から再結晶する。最終的
に白色の固体１.０８ｇ(０.００２０７ｍｏｌ)が得られ
る。融点：２１９〜２２３℃(分解)。
【００２９】実施例６(化合物番号１３)：２-［［［２-
［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジン-５-イル］
カルボニル］アミノ］エチルカルバミン酸１,１-ジメチ
ルエチル ６.１．２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジン-
５-カルボン酸メチル ２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペ
ラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジン-５-カル
ボキシアミド９.７ｇ(０.０２４ｍｏｌ)を１Ｌ丸底フラ
スコ中のメタノール４００ｍｌに入れた後、塩化水素ガ
スの気流を数分間通し、メタノールの還流温度で５時間
加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣にジクロ
ロメタン２００ｍｌを加え、その混合物を０℃に冷却す
る。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基
性にし、沈降によって分離し、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。シ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出液：１００／０から
９０／１０へのジクロロメタン／メタノール混合液)
と、それに続くシクロヘキサンからの再結晶の後、８.
４７ｇ(０.０２０ｍｏｌ)の化合物が単離される。融
点：１２０〜１２２℃。
［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペラ
ジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジン-５-イル］
カルボニル］アミノ］エチルカルバミン酸１,１-ジメチ
ルエチル ６.１．２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニ
ル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジン-
５-カルボン酸メチル ２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペ
ラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジン-５-カル
ボキシアミド９.７ｇ(０.０２４ｍｏｌ)を１Ｌ丸底フラ
スコ中のメタノール４００ｍｌに入れた後、塩化水素ガ
スの気流を数分間通し、メタノールの還流温度で５時間
加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣にジクロ
ロメタン２００ｍｌを加え、その混合物を０℃に冷却す
る。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基
性にし、沈降によって分離し、有機層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で蒸発させる。シ
リカゲルクロマトグラフィー(溶出液：１００／０から
９０／１０へのジクロロメタン／メタノール混合液)
と、それに続くシクロヘキサンからの再結晶の後、８.
４７ｇ(０.０２０ｍｏｌ)の化合物が単離される。融
点：１２０〜１２２℃。
【００３０】６.２．２-［［［２-［［３-［４-(５-ク
ロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロ
ピル］アミノ］ピラジン-５-イル］カルボニル］アミ
ノ］エチルカルバミン酸１,１-ジメチルエチル ２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペ
ラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジン-５-カル
ボン酸メチル４ｇ(０.００９５ｍｏｌ)と２-アミノエチ
ルカルバミン酸１,１-ジメチルエチル３.０５ｇ(０.０
２ｍｏｌ)を０.５Ｌ丸底フラスコ中の２-プロパノール
１０ｍｌに入れ、その混合物を還流下で２日間加熱す
る。溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液：１００／０から９０／１０への
ジクロロメタン／メタノール)で精製することにより黄
色の油状物を得て、それをジエチルエーテル中で粉砕す
ることにより結晶化する。最終的に１.５ｇ(０.００２
７４ｍｏｌ)が単離される。融点：１５９〜１６１℃。
ロロ-２-メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロ
ピル］アミノ］ピラジン-５-イル］カルボニル］アミ
ノ］エチルカルバミン酸１,１-ジメチルエチル ２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェニル)ピペ
ラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジン-５-カル
ボン酸メチル４ｇ(０.００９５ｍｏｌ)と２-アミノエチ
ルカルバミン酸１,１-ジメチルエチル３.０５ｇ(０.０
２ｍｏｌ)を０.５Ｌ丸底フラスコ中の２-プロパノール
１０ｍｌに入れ、その混合物を還流下で２日間加熱す
る。溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液：１００／０から９０／１０への
ジクロロメタン／メタノール)で精製することにより黄
色の油状物を得て、それをジエチルエーテル中で粉砕す
ることにより結晶化する。最終的に１.５ｇ(０.００２
７４ｍｏｌ)が単離される。融点：１５９〜１６１℃。
【００３１】実施例７(化合物番号１４)：Ｎ-(２-アミ
ノエチル)-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフ
ェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラ
ジン-５-カルボキサミド ２-［［［２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェ
ニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジ
ン-５-イル］カルボニル］アミノ］エチルカルバミン酸
１,１-ジメチルエチル２ｇ(０.００３６５ｍｏｌ)を０.
２５Ｌ丸底フラスコ中の水１０ｍｌに入れた後、濃塩酸
１０ｍｌを滴下する。その混合物を氷／塩／水混合物で
０℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム溶液をｐＨが塩
基性になるまで少しづつ加える。ジクロロメタンで抽出
を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶
媒を減圧下で蒸発させて、無定型の固体１.３２ｇ(０.
００２９５ｍｏｌ)を得る。融点：４５〜５５℃。
ノエチル)-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフ
ェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラ
ジン-５-カルボキサミド ２-［［［２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシフェ
ニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピラジ
ン-５-イル］カルボニル］アミノ］エチルカルバミン酸
１,１-ジメチルエチル２ｇ(０.００３６５ｍｏｌ)を０.
２５Ｌ丸底フラスコ中の水１０ｍｌに入れた後、濃塩酸
１０ｍｌを滴下する。その混合物を氷／塩／水混合物で
０℃に冷却し、３０％水酸化ナトリウム溶液をｐＨが塩
基性になるまで少しづつ加える。ジクロロメタンで抽出
を行い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶
媒を減圧下で蒸発させて、無定型の固体１.３２ｇ(０.
００２９５ｍｏｌ)を得る。融点：４５〜５５℃。
【００３２】実施例８(化合物番号１５)：Ｎ-［２-
［［４-(アミノカルボニル)ピリミジン-２-イル］アミ
ノ］エチル］-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシ
フェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピ
ラジン-５-カルボキサミド Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］ア
ミノ］ピラジン-５-カルボキサミド１.３２ｇ(０.００
２９５ｍｏｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキサミ
ド０.５ｇ(０.００３１７ｍｏｌ)および炭酸カリウム
０.６ｇ(０.００４３４ｍｏｌ)を０.２５Ｌ丸底フラス
コ中のジメチルホルムアミド５０ｍｌに入れ、その混合
物を４０℃で４０時間加熱する。減圧下で溶媒を蒸発さ
せ、その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液は９８／２から８０／２０へのジクロロメタ
ン／メタノール混合液)で精製する。アセトニトリルか
らの再結晶後、最終的に０.９９ｇ(０.００１７４ｍｏ
ｌ)の化合物が得られる。融点：１９７〜１９９℃。
［［４-(アミノカルボニル)ピリミジン-２-イル］アミ
ノ］エチル］-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-メトキシ
フェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］アミノ］ピ
ラジン-５-カルボキサミド Ｎ-(２-アミノエチル)-２-［［３-［４-(５-クロロ-２-
メトキシフェニル)ピペラジン-１-イル］プロピル］ア
ミノ］ピラジン-５-カルボキサミド１.３２ｇ(０.００
２９５ｍｏｌ)、２-クロロピリミジン-４-カルボキサミ
ド０.５ｇ(０.００３１７ｍｏｌ)および炭酸カリウム
０.６ｇ(０.００４３４ｍｏｌ)を０.２５Ｌ丸底フラス
コ中のジメチルホルムアミド５０ｍｌに入れ、その混合
物を４０℃で４０時間加熱する。減圧下で溶媒を蒸発さ
せ、その粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液は９８／２から８０／２０へのジクロロメタ
ン／メタノール混合液)で精製する。アセトニトリルか
らの再結晶後、最終的に０.９９ｇ(０.００１７４ｍｏ
ｌ)の化合物が得られる。融点：１９７〜１９９℃。
【００３３】次の表はいくつかの本発明化合物の化学構
造と物理特性を例示するものである。表中の「塩」の欄
において、「ｆｕｍ.」は(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩
(１：１)(フマル酸塩)を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸塩
(１：１)を意味し、「−」は塩基型の化合物を意味す
る。「Ｍ.ｐ.(℃)」の欄において、「(ｄ)」は分解を伴
う融点を意味する。
造と物理特性を例示するものである。表中の「塩」の欄
において、「ｆｕｍ.」は(Ｅ)-ブタ-２-エン二酸塩
(１：１)(フマル酸塩)を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸塩
(１：１)を意味し、「−」は塩基型の化合物を意味す
る。「Ｍ.ｐ.(℃)」の欄において、「(ｄ)」は分解を伴
う融点を意味する。
【表１】
【表２】
【表３】
【００３４】本発明の化合物を下部泌尿器のレベルにお
けるα1-アドレナリン作動性受容体の拮抗活性に関する
研究の対象にした。
けるα1-アドレナリン作動性受容体の拮抗活性に関する
研究の対象にした。
【００３５】本発明化合物のインビトロ活性を単離した
ウサギの尿道で研究した。雄の成体ウサギの尿道環をUe
daら,Eur.J.Pharmacol.,1984,103,249-254の方法に従っ
て調製し、ノルアドレナリンに対する感作の後、試験す
べき化合物の存在下もしくは不在下でフェニルエフリン
に対する濃度-応答曲線を決定する。ｐＡ2、即ちある拮
抗薬の存在下で、それが存在しない場合と同じ効果を引
き起こすのに二倍の濃度の作用薬を必要とするような拮
抗薬のモル濃度の真数を計算することによって各化合物
のα1-アドレナリン作動性拮抗作用の強度を評価する。
本発明の化合物のｐＡ2値は７〜１０である。
ウサギの尿道で研究した。雄の成体ウサギの尿道環をUe
daら,Eur.J.Pharmacol.,1984,103,249-254の方法に従っ
て調製し、ノルアドレナリンに対する感作の後、試験す
べき化合物の存在下もしくは不在下でフェニルエフリン
に対する濃度-応答曲線を決定する。ｐＡ2、即ちある拮
抗薬の存在下で、それが存在しない場合と同じ効果を引
き起こすのに二倍の濃度の作用薬を必要とするような拮
抗薬のモル濃度の真数を計算することによって各化合物
のα1-アドレナリン作動性拮抗作用の強度を評価する。
本発明の化合物のｐＡ2値は７〜１０である。
【００３６】本発明の化合物のインビボ活性を、麻酔し
たネコの下腹部神経の交感線維の刺激による尿道の緊張
亢進に対するそれらの効果に関して研究した。雄の成体
ネコをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、下腹部
神経の交感線維の刺激による尿道の緊張亢進を得るべ
く、Theobald,J.Auton.Pharmac.,1983,3,235-239の方法
に従って準備する。下腹部神経の電気刺激に対する尿道
の収縮性応答を、累積投与量１〜１０００μｇ／ｋｇの
試験化合物の静脈内投与の前後で記録する。ＩＤ50、即
ち尿道の緊張亢進を５０％阻害する投与量を計算するこ
とによって各化合物のα1-アドレナリン作動性拮抗作用
の強度を評価する。本発明の化合物のＩＤ50値は０.０
０１〜１ｍｇ／ｋｇである。
たネコの下腹部神経の交感線維の刺激による尿道の緊張
亢進に対するそれらの効果に関して研究した。雄の成体
ネコをペントバルビタールナトリウムで麻酔し、下腹部
神経の交感線維の刺激による尿道の緊張亢進を得るべ
く、Theobald,J.Auton.Pharmac.,1983,3,235-239の方法
に従って準備する。下腹部神経の電気刺激に対する尿道
の収縮性応答を、累積投与量１〜１０００μｇ／ｋｇの
試験化合物の静脈内投与の前後で記録する。ＩＤ50、即
ち尿道の緊張亢進を５０％阻害する投与量を計算するこ
とによって各化合物のα1-アドレナリン作動性拮抗作用
の強度を評価する。本発明の化合物のＩＤ50値は０.０
０１〜１ｍｇ／ｋｇである。
【００３７】これらの試験の結果は、本発明の化合物が
α1-アドレナリン作動性作用薬(フェニルエフリン)によ
って刺激された下部泌尿器(尿道)の平滑筋のα1-アドレ
ナリン作動性受容体の拮抗活性をインビトロで示すこと
を明らかにしている。また本発明の化合物は交感神経刺
激によって引き起こされる尿道の緊張亢進をインビボで
阻害する。
α1-アドレナリン作動性作用薬(フェニルエフリン)によ
って刺激された下部泌尿器(尿道)の平滑筋のα1-アドレ
ナリン作動性受容体の拮抗活性をインビトロで示すこと
を明らかにしている。また本発明の化合物は交感神経刺
激によって引き起こされる尿道の緊張亢進をインビボで
阻害する。
【００３８】したがって下部泌尿器のレベルにおけるα
-アドレナリン作動性系の活動亢進が関与する疾患や苦
痛の対症治療、とりわけ排尿困難や頻尿症などの前立腺
の良性肥大の尿道障害の治療に、本発明の化合物を使用
することができる。
-アドレナリン作動性系の活動亢進が関与する疾患や苦
痛の対症治療、とりわけ排尿困難や頻尿症などの前立腺
の良性肥大の尿道障害の治療に、本発明の化合物を使用
することができる。
【００３９】この目的のためには、活性物質の日用量が
０.１〜５００ｍｇになるような量の本発明の化合物を
医薬賦形剤と組み合わせて経口投与および非経口投与に
適したあらゆる形態(例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカ
プセルを含むカプセル剤、飲用可能もしくは注射可能な
溶液剤または懸濁剤、坐剤などの形態)で提供すること
ができる。
０.１〜５００ｍｇになるような量の本発明の化合物を
医薬賦形剤と組み合わせて経口投与および非経口投与に
適したあらゆる形態(例えば錠剤、糖衣錠、ゼラチンカ
プセルを含むカプセル剤、飲用可能もしくは注射可能な
溶液剤または懸濁剤、坐剤などの形態)で提供すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャック・フロワッサン フランス41160モレ、ブルヴァンヴィル、 シデックス981番
Claims (4)
- 【請求項１】 塩基の形態もしくは酸との付加塩の形態
にある一般式(Ｉ): 【化１】 ［ｎは数字０または１を表す。Ｒ1がメチル基を表し、
かつ、Ｒ2がフェノキシ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基(ここにフ
ェノキシ基はハロゲン原子、メトキシ基およびエトキシ
基から選択される１または２個の置換基を保持してもよ
い)を表すか、もしくはＲ1とＲ2が一体となってそれら
が結合している窒素原子と共に４-(フェノキシメチル)
ピペリジン-１-イル基(ここにフェノキシ基は１または
２個のＣ1〜Ｃ4アルキル基を保持してもよい)または４-
フェニルピペラジン-１-イル基(ここにフェニル基はハ
ロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基およびＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基から選択される１または２個の置換基を保持し
てもよい)を形成する。Ｒ3は水素原子またはメチル基を
表す。Ｒ4は水素原子を表す。Ｒ5は水素原子または一般
式： 【化２】 で示される基を表す(ここにＲ6は水素原子、ｔｅｒｔ-
ブチルオキシカルボニル基、４-カルバモイルピリミジ
ン-２-イル基または５-カルバモイルピラジン-２−イル
基である）。］で示される化合物。 - 【請求項２】 請求項１の化合物を製造する方法であっ
て、一般式(ＩＩ): 【化３】 ［Ｒ1とＲ2は請求項１における定義に従う］で示される
アミンもしくはその塩型を、非プロトン性溶媒中無機塩
基の存在下で４０〜８０℃の温度で、一般式(ＩＩＩ)： 【化４】 ［Ｙはハロゲン原子を表し、ｎは請求項１における定義
に従い、Ｒ3が請求項１における定義に従い、かつ、Ｒ7
がトリフェニルメチル基を表すか、もしくはＲ3とＲ7が
一体となってそれらが結合している窒素原子とともにフ
タルイミド基を形成する］で示されるハロゲン化された
反応物と反応させることによって、一般式(ＩＶ): 【化５】 で示されるジアミンを得て、その末端アルキルアミンを
脱保護し(つまり、Ｒ7がトリフェニルメチル基を表す場
合には０〜６０℃の温度で脂肪族アルコール中の塩化水
素ガスによる処理を行い、Ｒ3とＲ7が一体となってフタ
ルイミド基を形成している場合にはヒドラジンによる処
理を行う)、それによって得られる一般式(V)： 【化６】 で示されるアミンを、非プロトン性溶媒中塩基の存在下
で２０〜４０℃の温度で、２-クロロピラジン-５-カル
ボキサミドと反応させることによって、一般式(Ｉａ)： 【化７】 で示される２-アミノピラジン-５-カルボキサミド誘導
体(この化合物は一般式(Ｉ)においてＲ4とＲ5がそれぞ
れ水素原子を表す場合に対応する)を得た後、一般式
(Ｉ)で示される化合物であってＲ5が一般式： 【化８】 で示される基を表すものを製造するためには、一般式
(Ｉａ)で示されるアミドを、酸の存在下０〜６０℃の温
度におけるＣ1〜Ｃ4脂肪族アルコールとの反応によっ
て、一般式(ＶＩＩ)： 【化９】 ［Ｒ8はＣ1〜Ｃ4アルキル基を表す］で示されるエステ
ルに変換し、それによって得られたエステルを、脂肪族
アルコール中０〜１００℃の温度で、一般式(ＶＩＩ
Ｉ)： 【化１０】 ［Ｒ6はｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基を表す］で
示されるジアミンと反応させることによって、一般式
(Ｉｂ)： 【化１１】 ［Ｒ6はｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル基を表す］で
示される化合物を得た後、一般式(Ｉｂ)で示される化合
物であってＲ6が４-カルバモイルピリミジン-２-イル基
または５-カルバモイルピラジン-２-イル基を表すもの
を製造するためには、上で得た化合物をジクロロメタン
中のトリフルオロ酢酸で脱保護することによって、Ｒ6
が水素を表す一般式(Ｉｂ)で示される化合物を得て、そ
れを、非プロトン性溶媒中塩基の存在下で２０〜４０℃
の温度で、２-クロロピリミジン-４-カルボキサミドま
たは２-クロロピラジン-５-カルボキサミドと反応させ
ることを特徴とする方法。 - 【請求項３】 請求項１の化合物を活性成分とする医薬
組成物。 - 【請求項４】 一般式(ＶＩＩ)： 【化１２】 ［ｎ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１における定義に従
い、Ｒ8はＣ1〜Ｃ4アルキル基を表す］で示される化合
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9305930A FR2705344B1 (fr) | 1993-05-17 | 1993-05-17 | Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR9305930 | 1993-05-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06329645A true JPH06329645A (ja) | 1994-11-29 |
Family
ID=9447217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6100999A Pending JPH06329645A (ja) | 1993-05-17 | 1994-05-16 | ２−アミノピラジン−５−カルボキサミド誘導体、その製造と医薬への応用 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5420130A (ja) |
| EP (1) | EP0625514B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06329645A (ja) |
| CN (1) | CN1104637A (ja) |
| AT (1) | ATE183742T1 (ja) |
| AU (1) | AU671361B2 (ja) |
| CA (1) | CA2123668A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ283499B6 (ja) |
| DE (1) | DE69420179D1 (ja) |
| FI (1) | FI942265A (ja) |
| FR (1) | FR2705344B1 (ja) |
| HU (1) | HUT69711A (ja) |
| IL (1) | IL109655A (ja) |
| NO (1) | NO941830L (ja) |
| NZ (1) | NZ260531A (ja) |
| PL (1) | PL173309B1 (ja) |
| RU (1) | RU2128176C1 (ja) |
| SK (1) | SK57494A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA943353B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999057131A1 (en) * | 1998-05-06 | 1999-11-11 | Duke University | Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes |
| CZ301763B6 (cs) | 1998-08-20 | 2010-06-16 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Protivirový prostredek a derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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