CS218022B1

CS218022B1 - Deriváty 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolina a způsoby jejich přípravy

Info

Publication number: CS218022B1
Application number: CS646181A
Authority: CS
Inventors: Jan Konig; Miroslav Rajsner; Vaclav Trcka; Svetluse Macova
Original assignee: Jan Konig; Miroslav Rajsner; Vaclav Trcka; Svetluse Macova
Priority date: 1981-09-01
Filing date: 1981-09-01
Publication date: 1983-02-25

Abstract

Vynález se týká derivátů 2-piperazino-4- -amino-6,7-dimethoxychinazolinu obecného vzorce I ve kterém R značí fenyl, p-tolyl, p-chlorfenyl nebo methyl a jejich adičních solí. Nové deriváty mají význačný antihypertenzní účinek a velmi nízkou toxicitu. Vynález rovněž chrání dva způsoby přípravy derivátů obecného vzorce I.

Description

Vynález se týká derivátů 2-piperazino-4-aminoT6;7-diinethoxychlnazolinu obecného vzorce I

NM,

CHjO ch₃o

II) ve kterém R značí fenyl, p-tolyl, p-chlorfenyl nebo methyl, jejich farmakologicky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami a způsobů jejich přípravy.

Látky obecného vzorce I vykazují při farmakologických testech pozoruhodnou antihypertenzní aktivitu, založenou pravděpodobně na blokádě α-adrenergních receptorů, a jsou tedy použitelné při léčení některých forem hypertenzní choroby. Antihypertenzní účinnost byla prokázána na krysách s experimentální hypertenzí vyvolanou podkožní implantací DOCA pelety po jednostranné nefrektomii a na opicích. Výhodné látky podle vynálezu jsou benzensulfonylderivát obecného vzorce I, v němž R značí fenyl a methansulfonylderivát obecného vzorce I, v němž R značí methyl. Benzensulfonylderivát vyvolává v dávce 5 mg/ /kg p. o. u krys již po 1 h po podání pokles tlaku krve o 10 %, který se prohlubuje mezi 3. až 4. h na 25 %.

Po 24 h lze ještě zaznamenat tlak asi o 10 % nižší než výchozí. V dávce 3 mg/kg p. o. byly uvedené poklesy tlaku poněkud nižší. Tato látka je velice málo toxická. Perorální aplikace dávky 2 g/kg myším nevyvolává žádné toxické příznaky. Methansulfonylderivát je poněkud toxičtější, jeho LD 50 na myších je asi 1800 mg/kg p. o. Jeho· perorální aplikace krysám v dávce 5 mg/kg a 3 mg/kg však vede k hlubším poklesům tlaku, až o 40 %.

Deriváty obecného vzorce I lze podle vynálezu připravit dvěma způsoby. Podle prvního způsobu se nechá reagovat 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (USA pat. spis č. 3 511 836) s derivátem piperazinu obecného vzorce II

HN^N-SO^R (//) v němž R značí totéž jako ve vzorci I. Reakce se provádí v butanolu nebo isoamylalkoholu při teplotě varu reakční směsi po dobu 4 až 6 h. Ochlazením reakční směsi vykrystaluje hydrochlorid produktu vzorce I, který se buď překrystaluje z vodného methanolu nebo vodného ethanolu, nebo se může převést alkalizací vodné suspenze, například vodným amoniakem na bázi, která se izoluje vytřepáním do vhodného, s vodou nemísitelného rozpouštědla, například chloroformu a odpařením rozpouštědla. Získaná surová báze se dá překrystalovat z methanolu, ethanolu nebo vodného ethanolu. Neutralizací farmakologicky nezávadnými anorganickými nebo· organickými kyselinami v bezvodém nebo vodném alifatickém alkoholu, např. vodném ethanolu, se mohou získat adiční soli. Deriváty piperazinu vzorce Π jsou látky známé [R = fenyl: USA pat. spis č. 2 507 408; R = p-tolyl: F. S. Moore se sp., J. Chem. Soc. 1929, 39; R = -p-chlorfenyl: A. Lespagnol a sp., Chim. Ther, 2, 125 (1967); R = methyl: Britský pat. spis č. 674 325).

Druhý způsob přípravy derivátů piperazinu obecného vzorce I spočívá v reakci 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu [T. H. Althuis a H. J. Mess, ). Med. Chem. 20, 148 (1977)] se sulfochloridem obecného vzorce III

R.SCLCl , it-?· (III), v němž R značí totéž jako ve vzorci I. Reakce se provádí tak, že se k roztoku 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu ve vhodném organickém rozpouštědle, např. chloroformu, přikape za míchání roztok sulfochloridu v témže rozpouštědle a reakce se dokončí zahřátím rekční směsi k varu. Reakční směs se álkalizuje např. rozmícháním s vodným amoniakem. Surová báze I se získá odpařením rozpouštědla z odděleného roztoku a převádí se na adiční soli dříve zmíněným postupem.

Podrobnosti způsobů přípravy sloučenin vzorce I podle vynálezu jšou uvedeny v následujících příkladech provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž by bylo jejich účelem tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Příklad 1 l-(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-ylj-4-benzensulfonylpiperazin

Směs 4,8 g 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu a 4,6 g 1-benzensulfonylpiperazinu ve 100 ml isoamylalkoholu se zahřívá 4 h k varu. Ochlazením se vyloučí hydrochlorid produktu, který se dsaje. Po vysušení se získá 7,3 g (78,4 % teorie) hydrochloridu l-(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl j-4-benzensulf onylpiperazinu, který po překrystalování z vodného ethanolu má

t. t. 243 až 247 °C. Krystaluje ve formě hydrátu.

Analogickým postupem se připraví:

1- (4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl) 218022

-4-(4-chlorbenzensulfonyl)piperazin, jehož hydrochlorid krystalující z 80°/o' vodného ethanolu ve formě hydrátu má t. t. 255 až 260 °C a l-(4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)-4-(p-toluensulfonyl)piperazin, jehož hydrochlorid krystalující z 90% vodného ethanolu ve formě hydrátu má t. t. 232 až 236 °C.

Příklad 2

1-(4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl)-4-methansulfonylpiperazin

Směs 7,2 g 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu a 4,9 g 1-methansulfonylpiperazinu ve 100 ml isoamylalkoholu se zahřívá za míchání 6 h k varu. Ochlazením na teplotu místnosti a několikahodinovým stáním se z reakční směsi vyloučí hydrochlorid produktu, který se suspenduje ve 100 ml vody a alkalizací vodným amoniakem se uvolní báze, která se vytřepe do chloroformu.

Chloroformový extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. Získá se 6,7 gramu (60,7 %' teorie] báze s t. t. 243 až 246 °C. Analyticky čistá látka překrystalovaná ž 50% vodného ethanolu má t. t. 245 až 246 °C. Hydrochlorid připravený okyselením roztoku báze v 50% ethanolu kyselinou chlorovodíkovou krystaluje z vodného ethanolu ve formě hemihydrátu a má t. t. 254 až 260 °C (za rozkladu).

Příklad 3

1- (4-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yI) -4-p-toluensulfonylpiperazin ' K roztoku 2,5 g 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu v 80 ml chloroformu se přikape za míchání roztok 1,9 g p-toluensulfochloridu v 10 ml chloroformu a směs se za míchání zahřívá 2 h k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozmíchá s vodným amoniakem a chloroformový roztok se oddělí, vysuší bezvodým uhličitanem draselným a chloroform se oddestiluje za sníženého tlaku. V prakticky kvantitativním výtěžku se získá surová báze produktu, která po překrystalování z 80% vodného ethanolu má t. t. 245 až 247 stupňů Celsia. Okyselením roztoku báze v 80% vodném ethanolu kyselinou chlorovodíkovou se získá hydrochlorid, který krystaluje ve formě hydrátu a má t. t. 232 až 236 °C.

Analogickým způsobem se připraví:

1- (4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl )-4-benzensulfonylpiperazin, t. t. hydrochloridu hydrátu 243 až 247 °C,

1- (4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl) -4-(4-chlorbenzensulfonyl jpiperazin, t. t. hydrochloridu hydrátu 255 až 260 °C a

1- (4-amino-6,7-dimethoxychinazolin-2-yl) -4-methansulfonylpiperazin, t. t. báze 243 až 246 °C.

Claims

1. Deriváty 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu obecného vzorce I ve kterém R značí fenyl, p-tolyl, p-chlorfenyl nebo methyl a jejich farmakologicky nezávadné adiční soli s anorganickými nebo· organickými kyselinami.

2. Způsob přípravy derivátů 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu podle bodu 1 obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 2-chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin se substituovaným piperazinem obecného vzorce II

-so/ di) ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, v butanolu nebo isoamylalkoholu při teplotě varu reakční směsi a ochlazením vyloučený hydrochlorid látky obecného vzorce I se izoluje.

3. Způsob přípravy derivátů 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu podle bodu 1 obecného vzorce I, kde R má výše uvedený význam vyznačující se tím, že se 2-piperazino-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin substituuje sulfochloridem obecného· vzorce III

R.SO₂C1 (III), v němž R značí totéž jako ve vzorci I, v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformu, načež se vzniklá báze obecného vzorce I izolovaná z reakční směsi převádí neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami v příslušné farmaceuticky nezávadné adiční soli.