PL173309B1 - Nowe pochodne 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu - Google Patents

Nowe pochodne 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu

Info

Publication number
PL173309B1
PL173309B1 PL94303478A PL30347894A PL173309B1 PL 173309 B1 PL173309 B1 PL 173309B1 PL 94303478 A PL94303478 A PL 94303478A PL 30347894 A PL30347894 A PL 30347894A PL 173309 B1 PL173309 B1 PL 173309B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
general formula
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
PL94303478A
Other languages
English (en)
Inventor
Pascal George
Benoît Marabout
Jacques Froissant
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of PL173309B1 publication Critical patent/PL173309B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu i sposób ich wytwarzania. Nowe pochodne 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu mają działanie terapeutyczne.
Nowymi pochodnymi 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza 0 lub 1, R1 oznacza metyl, a wówczas R2 oznacza fenoksy-C1-C4-alkil, ewentualnie podstawiony w grupie fenoksylowej jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metoksyl i etoksyl, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 4-(fenoksymetylo)piperydyn-1-yl, ewentualnie podstawiony w grupie fenoksylowej jednym lub dwoma Ci-C4-alkilami albo 4-fenylopiperazyn-1-yl, ewentualnie podstawiony w grupie fenylowej jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metoksyl, etoksyl i Ci-C4-alkil, R3 oznacza atom wodoru lub metyl, a R 4 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R5 oznacza atom wodoru, t-butoksykarbonyl lub 5-karbamoilopirazyn-2-yl, w postaci zasady lub addycyjnej soli z kwasem.
Cechą zgodną z wynalazkiem sposobu wytwarzania nowych pochodnych 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, jest to, że aminę o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli, poddaje się reakcji z aktywnym halogenkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Y oznacza atom chlorowca, R3 ma wyżej podane znaczenie, a wówczas Ró oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie trifluorometyl, względnie R3 i Ró razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę ftalimidową, w nieprotonowym rozpuszczalniku, w obecności zasady nieorganicznej, w temperaturze 40 - 80°C, po czym w powstałej diaminie o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R2, R3, Ró i n mają wyżej podane znaczenie, usuwa się grupę zabezpieczającą końcową grupę alkiloaminową, przy czym w przypadku, gdy Ró oznacza trifluorometyl, na diaminę działa się gazowym chlorowodorem w alkoholu alifatycznym, w temperaturze 0 - 60°C, gdy zaś R3 i Ró razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę ftalimidową, na diaminę działa się hydrazyną, a następnie powstałą aminę o ogólnym wzorze 6, w którym R1, R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 2-chloropirazyno-5-karboksyamidem o wzorze 7 w nieprotonowym rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze 20 - 40°C, po czym powstały amid o ogólnym wzorze la, w którym R1, R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w ester o ogólnym wzorze 8, w którym R7 oznacza C1-C4-alkil, w reakcji z alkoholem C1-C4-alifatycznym, w obecności kwasu, w temperaturze 0 - 60°C, po czym ester o wzorze 8 poddaje się reakcji z diaminą o ogólnym wzorze 9, w którym R 5 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie tbutoksykarbonyl, w alkoholu alifatycznym, w temperaturze 0 - 100°C, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 1b, w którym R5 oznacza t-butoksykarbonyl, a następnie, w celu wytworzenia związku o wzorze 1b, w którym R5 oznacza 4-karbamoilopiiymidyn-2-yl lub 5-karbamoilopirazyn-2-yl, w związku o wzorze 1b, w którym R5 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie t-butoksykarbonyl, usuwa się grupę zabezpieczającą, korzystnie działaniem kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie, z wytworzeniem związku o wzorze 1b, w którym R5 oznacza atom wodoru, po czym ten związek poddaje się reakcji z 2-chloropirymidyyo-4-karboksyamidem lub
173 309
2-chloropirazyno-5-karboksyamidem, w nieprotonowym rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze 20 - 40°C.
Reakcję aminy o wzorze 3 z halogenkiem o wzorze 4 prowadzi się w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak węglan potasowy, w temperaturze 40 - 80°C, sposobem opisanym w J. Med. Chem. (1989), 32(8), 1921 - 1926.
W reakcji usuwania grupy zabezpieczającej końcową grupę alkiloaminową w związku o wzorze 5, w którym Ró oznacza trifluorometyl, jako alkohol alifatyczny można stosować np. metanol. Gdy w związku o wzorze 5, R3 i Ró razem z atomem azotu tworzą grupę ftalimidową, reakcję odbezpieczania prowadzi , się sposobem analogicznym do opisanego w wyżej cytowanej pozycji literaturowej, np. stosuje się hydrazynę.
Reakcję związku o wzorze 6 z 2-chloropirazyno-5-karboksyamidem prowadzi się w nieprotonowym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, w obecności zasady nieorganicznej, takiej jak węglan potasowy, w temperaturze 20 - 40°C, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1a, to jest związek o wzorze 1, w którym R4 oznacza atom wodoru.
Reakcję przemiany związku o wzorze 1a w ester o wzorze 8 jako alkohol alifatyczny stosuje się np. metanol, przy czym reakcję prowadzi się w obecności kwasu, np. gazowego chlorowodoru, w temperaturze 0 - 60°C.
W reakcji estru o wzorze 8 z diaminą o wzorze 9 jako alkohol alifatyczny stosuje się np. metanol lub n-butanol, w temperaturze 0 - 100°C.
W celu wytworzenia związku o wzorze 1b, w którym R5 oznacza 4-karbamoilopirymidyn-2-yl lub 5-karbamoilopirayi-2-yl, w związku o wzorze 1b, w którym R5 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, usuwa się tę grupę zabezpieczającą, korzystnie działaniem kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie, z wytworzeniem związku o wzorze 1b, w którym R5 oznacza atom wodoru, po czym ten związek poddaje się reakcji z 2-chloropirymidyno-4-karboksyamidem lub 2-chloropirazyno-5-karboksyamidem, w nieprotonowym rozpuszczalniku, np. w dimetyloformamidzie, w obecności zasady, np. węglanu potasowego, w temperaturze 20 - 40°C.
Aminy o wzorze 3 można wytworzyć znanymi sposobami, analogicznymi do opisanych w Bull, Soc. Chim. (1959) 839 - 849 w przypadku fenoksyalkiloamin, a w J. Med. Chem. (1987) 30(1) 222 - 225 i w DE-2737630 w przypadku fenoksymetylopiperydyn.
Reaktywne halogenki o wzorze 4, w którym R3 i Ró tworzą grupę ftalimidową, są dostępne w handlu, halogenki o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru lub metyl można wytworzyć sposobem analogicznym do opisanego we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 2656Ó09.
2-Chloropirazyno-5-karboksyamid o wzorze 7 można wytworzyć sposobem analogicznym do opisanego w J. Het. Chem. 1974, 11, 607 - 610, Agric. Biol. Chem. 1982, 46(8), 2169 - 2172, Coll, Czech. Chem. Comm. 1990, 50, 2493 - 2501 i Coll. Czech. Chem. Comm. 1972, 37, 862 - 867.
2-Chloropirymidyno-4-karboksyamid można wytworzyć sposobem analogicznym do opisanego we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 2656609.
Monozabezpieczone diaminy o wzorze 8 można wytworzyć sposobami analogicznymi do opisanych w Synthesis (1990) 366 - 368.
Budowę chemiczną i dane fizykochemiczne reprezentatywnych związków według wynalazku przedstawiono w tabeli. W kolumnie 6 tabeli zasada oznacza związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady, fumaran oznacza związek o wzorze 1 w postaci fumaranu czyli (E)-but-2-enodionianu (1:1), a HCl oznacza związek o wzorze 1 w postaci chlorowodorku (1:1). W kolumnie 7 symbol (r) przy wartości temperatury topnienia oznacza topnienie z rozkładem.
173 309 T abela
Nr związku Grupa -NR1R2 R3 R 4 n Postać Temperatura topnienia (°C)
1 2 3 4 5 6 7
1 wzór 10 H H 1 fumaran 161 - 163
2 wzór 11 H H 1 fumaran 153 - 155
3 wzór 12 H H 1 HCl 218 - 220
4 wzór 13 H H 1 fumaran 210 - 214 (r)
5 wzór 13 H H 0 fumaran 220 - 222
6 wzór 14 H H 1 fumaran 224 - 226
7 wzór 14 CH3 H 1 fumaran 186 - 188
8 wzór 15 H H 0 fumaran 166 - 168
9 wzór 15 H H 1 fumaran 210 - 212
10 wzór 16 H H 1 fumaran 219 - 223 (r)
11 wzór 17 H H 1 fumaran 177 - 179
12 wzór 17 CH3 H 1 fumaran 184 - 186
13 wzór 16 H wzór 18 1 - 159 - 161
14 wzór 16 H wzór 19 1 - 45 - 55
15 wzór 16 H wzór 20 1 - 197 - 199
16 wzór 16 H wzór 21 1 - 194 - 196
Związki według wynalazku są antagonistami receptorów α i-adrenergicznych w układzie moczowym, a zatem są użyteczne w leczeniu objawów chorób i stanów, w których występuje nadaktywność układu α-adrenergicznego układu moczowego, a zwłaszcza w leczeniu problemów związanych z oddawaniem moczu przy łagodnym przeroście stercza, np. w bolesnym i częstym oddawaniu moczu.
Związki według wynalazku można stosować w różnych postaciach odpowiednich do podawania doustnego lub pozajelitowego, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami, np. w postaci tabletek, drażetek, kapsułek żalatynowych, kapsułek, roztworów lub zawiesin do picia lub wstrzykiwania i czopów, w dawce zapewniającej podawanie 0,1 - 500 mg substancji czynnej dziennie.
Działanie związków według wynalazku in vitro badano na wyizolowanym moczowodzie królika. Sporządzono pierścienie z moczowodu dorosłego samca królika metodą Ueda i in., Eur. J. Pharmacol., (1984), 103, 249 - 254, a po uczuleniu ich z użyciem noradrenaliny sporządzono krzywą dawka-reakcja w obecności fenyloefryny i w obecności lub pod nieobecność badanego związku. Oceniono moc działania antagonistycznego wobec receptorów α i-adrenergicznych obliczywszy dla każdego związku pA2, antylogarytm stężenia molowego antagonisty przy którym stężenie agonisty należy podwoić dla uzyskania takiego samego efektu jak pod jego nieobecność. Wartość pA2 dla badanych związków wynosiły 7 - 10.
Działanie związków według wynalazku in vivo badano oceniając ich wpływ na nadnapięcie moczowodu wywoływane drażnieniem włókien sympatycznych nerwu podbrzusznego u znieczulonego kota. Dorosłe samce kotów uśpiono pontobarbitalem sodowym i próbę prowadzono metodą opisaną przez Theobalda, J. Auton. Pharmac., (1983), 3, 235 - 239. Nadnapięcie moczowodu uzyskano drażnieniem włókien sympatycznych
173 309 nerwu podbrzusznego, notując odruchy skurczowe moczowodu pod działaniem stymulacji elektrycznej nerwu podbrzusznego przed i po dożylnym podaniu badanych związków w dawkach kumulatywnych od 1 do 1000 μ g/kg. Oceniono moc działania antagonistycznego wobec receptorów «1-adrenergicznych, obliczywszy dla każdego związku wartość DI50, dawkę hamującą nadnapięcie moczowodu w 50%. Wartość DI50. Wartości DI50 dla badanych związków wynosiły 0,001 - 1 mg/kg.
Wyniki powyższych prób wykazały, że związki według wynalazku wykazują in vitro działanie antagonistyczne względem receptorów αι-adrenergicznych w mięśniach gładkich układu moczowego (moczowodu) stymulowanych agonistą receptorów αι-adrenergicznych (fenyloefryną). In vivo hamują one nadnapięcie moczowodu wywołane drażnieniem włókien sympatycznych nerwów.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Budowę otrzymanych w nich związków potwierdziły wyniki analizy elementarnej i widma IR i NMR. Numery związków przy tytułach odpowiadają numerom w kolumnie 1 tabeli.
Przykład I. (E)-But-2-enodionian (1:1) 2-[[3-[(2-(2-metoksyfenoksy)etylo]metyloammo]propylo]amino]pirazyno-5-karhoksyamidu, (związek nr 1).
1.1. N-[2-(2-Metokyfenoksy)etyk>]-N-me1}dl-N'-((irfenylometylo)propano1,3-diamina.
W trójszyjnej kolbie o pojemności 500 ml umieszczono w atmosferze argonu 8,05 g (0,0370 mola) chlorowodorku N-metyloB-^-metoksyfenoksy^tyloaminy, 15,5 g (0,0407 mola) N-trifenylometylo-3-bromopropyloaminy, 0,0925 mola węglanu potasowego o 75 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w 90°C przez 15,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną poddano działaniu mieszaniny wody z lodem i całość wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 18,2 g pomarańczowego oleju, który oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną (98:2) dichlorometanu/metanolu. Otrzymano 13,7 g oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
1.2. N-[2-(2-Metoksyfenoksy)etylo--N-metylopropanO(1,3-diamma.
W kolbie o pojemności 1 litra umieszczono 12,9 g (0,0268 mola) N-[2-(2-metoksyftnoksy)etylo--N-metylo-N'-(trifenylometylo-propanO(1,3(diammy i 250 ml metanolu. W ciągu 15 minut przepuszczano strumień gazowego chlorowodoru, w trakcie chłodzenia wodą z lodem. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, a potem ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 7,5 godziny. Mieszaninę zatężono do sucha, a pozostałość roztworzono w etanolu i ponownie zatężono. Pozostałość roztworzono w wodzie, mieszaninę zalkalizowano i górną warstwę olejową roztworzono w rozcieńczonym kwasie solnym i wyekstrahowano eterem dietylowym. Kwasową fazę wodną poddano działaniu NaOH do uzyskania zasadowego odczynu i całość wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,6 g żółtego oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
1.3. (E)-BuI(2(enodionian 2-[[3-[(2-metoksyfenoksy)etylo]metyloaminopropylo- amino-pirazynoB-karboksyamidu.
W kolbie o pojemności 250 ml umieszczono w atmosferze argonu 5,0 g (0,021 mola) N-^-^-metoksyenoksy^tylol-N-metylopropano-l^-diammy, 3,3 g (0,021 mola) 2(ChloropiryzynO(5-kaΓboksyamidu, 100 ml acetonitrylu i kilka kryształków jodku sodowego. Dodano 2,9 g (0,021 mola) węglanu potasowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, osadzono wytrącony osad i oczyszczono go drogą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (od 100:0 do 90:10). Otrzymano substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z acetonitrylu, w wyniku czego otrzymano 2,82 g (0,00785 mola) zasady.
173 309 (E)-But-2-enodionian otrzymano z 2,82 g zasady, którą rozpuszczono w 50 ml metanolu i poddano działaniu 0,91 g (0,00785 mola) kwasu fumarowego rozpuszczonego w 50 ml metanolu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano rekrystalizacji z etanolu. Otrzymano 3,32 g białej substancji stałej o t. t. 161 - 163°C.
Przykład II. Chlorowodorek (1:1) 2-[[3-[4-[[5-metylo-2-(l-metyloetylo)fenoksy]metylo]piperydyn-1-ylo]proplo]amino]pira:z’no-5-kMrbok£yarnidu (związek nr 3).
11.1. 2-[3-[4-[[5-Metylo-2-(1-metyloetylo)fenoksy]metylojpiperydyn-1-ylo] propylo]-1H-izoindolo-l,3(2H)-dion.
Poddano reakcji chlorowodorek [4-[[5-metylo-2-(1-metyloetylo)fenoksy]metylo]piperydyny, 10,72 g (0,04 mola) 2-(3-bromopropylo)-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu i 13,8 g (0,1 mola) węglanu potasowego w 113 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w 100°C przez 3 godziny, a potem wlano ją do wody z lodem. Roztwór wyekstrahowano octanem etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
11.2. [4-[[5-Mety.lo-2-(]-metyloetylo)tenoksy]metylo]piperydyno-1-propanoamid.
Poddano reakcji 17,35 g (0,04 mola) 2-[3-[4-[[5-metylo-2-(1-metyloetylo)fenoksyji^(etyl(^j]3iper^'dyn-1-yl(fl[^propylo-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu w 340 ml etanolu z 3,9 ml (0,08 mola) hydratu hydrazyny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a potem przesączono ją, substancję stałą przemyto niewielką ilością etanolu i przesącz zatężono, a pozostałość roztworzono w eterze dietylowym. Nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz ponownie zatężono. Nierozpuszczalne substancje umieszczono razem w kolbie i dodano 25 ml stężonego kwasu solnego i 75 ml wody. W trakcie mieszania mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem pozwolono by ochłodziła się i odsączono nierozpuszczalną substancję, przemyto ją wodą, zalkalizowano stężonym amoniakiem i trzykrotnie wyekstrahowano eterem dietylowym. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano związek, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
11.3. Chłorowodrek (1:1) 2-[[3-[4-[[5-metylo-2-(1-metyloetylo)fenoksy] metylo]piperydyn-1-ylo]propylo]amino]-pirazyno-5-karboksyamidu.
Poddano reakcji 7,45 g (0,0245 mola) [4-[[5-metylo-2-(l-metyloetylo)fenoksy]metylo]piperydyno-1-propanoamidu, 3,86 g (0,0245 mola) 2-chloropirazyno-5-karboksyamidu i 3,38 g (0,0245 mola) węglanu potasowego w 100 ml acetonitrylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 28 godzin, a potem pozwolono by ostygła do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano substancję stałą, którą oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę dichlorometanu/metanolu (100:0 do 80:20). Otrzymano substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 1,07 g (0,0025 mola) zasady.
Chlorowodorek wytworzono z 1,07 g zasady w postaci roztworu w 20 ml propan-2-olu przez dodanie 25 ml 0,1N kwasu solnego w propan-2-olu i odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z propan-2-olu i otrzymano 0,7 g białej substancji stałej o t. t. 218 - 220°C.
Przykład III. (E)-Bul-2-enodionian (1:1) 2-[l2-[4-(2-metoksyfenoksy)piperazyn-1-ylo]etylo]amino]pirazyno-5-karboksyamidu (związek nr 5).
III.1. 2-[4-(2-metoksytenoksy)piperazyn-1-yloC-N-(trifenylometyloCetanoamma.
W chłodzonej kolbie o pojemności 500 ml umieszczono w atmosferze azotu 10 g (0,273 mola) 2-bromo-N-(tritenylometylo)etancaminy, 200 ml acetonitrylu, 5,15 g (0,0273 mola) 1-(2-metoksyfenylo)pipera3yny, 5,6 g bezwodnego węglanu potasowego, kilka ziarenek jodku sodowego i 1 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin, a potem odparowano
173 309 rozpuszczalniki, dodano wody i dichlorometanu, oddzielono fazę organiczną, przemyto ją wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano lepki olej, który oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i dichlorometanu. Otrzymano 9,24 g produktu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
111.2. Trichlorowodorek 2-[4-(2-metoksyfenoksy)piperazyn-'1-ylo]etanoaminy.
Rozpuszczono 9,24 g 2-[4-(2-metoksyfenoksy)piperazyn-1-yloj-N-(trifenylometylo)etanoaminy w 400 ml metanolu i po ujednorodnieniu mieszaniny w ciągu 10 minut przepuszczano przez nią strumień gazowego chlorowodoru. Wytrąconą substancję przemyto metanolem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 5,33 g białej substancji stałej.
111.3. (E)-But-2-enodionian 2-[[2-[4-(2-metoksyfenoksy)piperazyn-'1-yloetylo]amino]pirazyno-5-karboksyamidu. .
W chłodzonej kolbie o pojemności 500 ml umieszczono w atmosferze azotu 5,7 g (0,0242 mola) 2-[4-(2-metoksyfenoksy)piperazyn-1-ylojetanoaminy, 3,82 g (0,0242 mola)
2-chloropirazyno-5-karboksyamidu, 200 ml acetonitrylu i 3,35 g (0,0242 mola) węglanu potasowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 22 godziny, a potem pozwolono by ostygła do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (100:0 do 85:15) i otrzymaną substancję stałą poddano rekrystalizacji z octanu etylu. Otrzymano 0,96 g (0,0027 mola) zasady. (E)-But-2-enodionian otrzymano z 0,96 g zasady, którą rozpuszczono w 50 ml metanolu i poddano działaniu 0,31 g (0,0027 mola) kwasu fumarowego rozpuszczonego w 50 ml metanolu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano krystalizacji. Otrzymano 0,97 g białej substancji stałej o t. t. 220 - 222°C.
Przykład IV. (E)-But-2-enodionian (1:1) 2-[[3-[4-(2-cyklopropylofenylo)piperazyn-1-ylo]proplo]metyloamino]piryzyno-5-karboksyamidu (związek nr 12).
• IV. 1. Trichlorowodorek 3-[4-(2-cyklopropylofenylo)piperazyn-1-ylo]-N-metylopropanoaminy.
W chłodzonej kolbie o pojemności 500 ml umieszczono w atmosferze azotu 9,0 g (0,0444 mola) l-(2-cyklopropylofenylo)piperazyny, 200 ml dimetyloformamidu, 17,5 g (0,0444 mola) 3-bromo-N-metylo-N-(trifenylometyko)propanoammy i 9 g węglanu potasowego i mieszaninę trzykrotnie ogrzewano w 90(’C przez 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztworzono w wodzie i dichlorometanie. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,17 g 3-[4-(2cyklopropylofenylo)piperazyn-1-ylo]-N-metylo-N-(trifenylometylo)propanoaminy w postaci oleju, który rozpuszczono w 200 ml metanolu. Przez roztwór przepuszczano strumień gazowego chlorowodoru przez 10 minut, po czym mieszaninę zatężono i odstawiono na 2 godziny. Wytrąconą substancję odsączono i otrzymano 2,94 g produktu.
IV.2. (E)-But-2-enodionian (1:1) 2-[[3-[4-(2-cyklopropylofenylo) , piperazyn-1-ylo]propylo-metyloamino-piryzyno-5-karboksyamidu.
W chłodzonej kolbie o pojemności 500 ml umieszczono w atmosferze azotu 3,77 g (0,0138 mola) 3-[4-(2-cyklopropylofenylo)piperazyn-1-ylo]-N-metylopropanoaminy, 2,17 g (0,0138 mola) 2-chłoropirazyno-5-karboksyamidu, 1,9 g (0,0138 mola) węglanu potasowego i 100 ml acetonitrylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a potem pozwolono by ostygła do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (100:0 do 90:10). Otrzymano substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z octanu etylu, w wyniku czego otrzymano 2,37 g (0,006 mola) zasady. (E)-But-2-enodionian otrzymano z 0,7 g zasady, którą rozpuszczono w 50 ml metanolu
173 309 i poddano działanm 0,,7 g (0,(006 mola) kwasu fumarowego rozpuszczonego w 50 ml metanolu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i, ^pozostałość poddano krystalizacji. Otrzymano 1,7 g białej substancji stałej o t. t. 184 - 186°C.
Przykład V. (E)-But-2-enodionian (1:1) 2-[[3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]propylo]amino]pirazyrw-5-krboks?amidu (związek nr 10).
V.1. 2-[3-[4-(5-Chloro-2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]propylo]
-1H-izoindolo-1,3(2H)-dion.
W kolbie o pojemności 500 ml umieszczono 17,16 g (0,05236 mola) (E)-but-2enodionianu (1:1) 1-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazyny, 14,04 g (0,05236 mola) 2(3-bromopropylo)-'lH-izoindolo-l.,3(2H)-dionu i 7,24 g (0,05236 mmola) węglanu potasowego w postaci suspensji w 150 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę ogrzewano w 90°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do 300 ml wody i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 150 ml). Fazę organiczną przemyto wodą (3 x 150 ml), a potem wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano
14,7 g substancji stałej o t. t. 130 - 131°C.
V.2. 3-[4-(5-Cłhoro-2-metoksyenylo)piperazyn-1-ylo]propanoamma.
W kolbie o pojemności 1 litra umieszczono 19,7 g (0,5105 mola) 2-[3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]propylo]-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu w postaci roztworu w 300 ml etanolu, a potem dodano 5,11 g (0,1021 mola) hydratu hydrazyny i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a potem do surowej pozostałości dodano 100 ml wody i 17 ml stężonego kwasu solnego i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Nierozpuszczalną substancję odsączono, przesącz zalkalizowano 30% NaOH i wyt^^i^t^^ahowano dichlorometanem, po czym fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodowym i przesączono. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 13,76 g oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
V. 3. (E)-But-2-enodionian (1:1) 2-[[3-[4-(5-clhoro-2-metoksyfenylo) piperazyn-1-ylo]propylo]amino]pirazyno-5-karboksyamidu.
W kolbie o pojemności 500 ml umieszczono 13,67 g (0,04817 mola) 3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]propanoaminy, 8,65 g (0,062 mola) węglanu potasowego i 7,59 g (0,04817 mmola) 2-chloropirazyno-5-karboksyamidu w postaci suspensji w 200 ml dimetyloformamid, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu. Otrzymano 12,6 g zasady. (E)-But-2-enodionian otrzymano z 0,58 g (0,0039 mola) zasady, którą rozpuszczono w 50 ml metanolu i poddano działaniu 0,47 g (0,0039 mola) kwasu fumarowego rozpuszczonego w 50 ml metanolu. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i etanolu. Otrzymano 1,08 g białej substancji stałej o t. t. 219 - 223°C (rozkład).
Przykład VI. [2-[[[2-[[3-[4-(5-Chloro-2-met.oksyfenylo)piperazyn-1-ylo]propylo] amino]pirazyn-5-ylo]karbonylo]amino]etylo]karbaminian 1,1 -dimetyloetylu (związek nr 13).
VI. 1. 2-[[3-[4-(5-Chlor o-2-metoksyfenylo) pipeaaynn- l-ylo]propylo] amino] pirazyno-5-karboksylan metylu.
W kolbie o pojemności 1 litra umieszczono 9,7 g (0,024 mola) 2-[[3-[4-(5-chloro-2-metoksyyenslo)piperazsn-1-ylo]propylo]ammo]pirazyn(t-5-karboksyamidu w 400 ml metanolu, a potem przez mieszaninę przepuszczono strumień gazowego chlorowodoru przez kilka minut, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 200 ml dichlorometanu i całość ochłodzono do 0°C.
173 309
Mieszaninę zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, zdekantowano fazę organiczną i wysuszono ją nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (100:0 do 90/10), a potem produkt poddano rekrystalizacji z cykloheksanu, w wyniku czego otrzymano 8,47 g (0,020 mola) żądanego związku.
VI.2. [2-[[[2-[[3-[4-45-Chloro-2-metoksyfenylo)piperazyn-1-ylo]propylo]amioo] pirazyo-5-ylo]karbonylo]amino]-etylo]karbamioiao 1,1-dimetyloetylu.
W kolbie o pojemności 0,5 litra umieszczono 4 g (0,0095 mola) 2-[[3-[4-(5-chloro-2-metoksyenylo)piperazyn-1-ylo]propylo]amino]pirazyno-5-karboksylaou metylu i 3,05' g (0,02 mola) ^-ammoetylo^arbammianu 1,1-dimetyloetylu w 10 ml propan-2-olu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (100:1 do 90:10). Otrzymano żółty olej, który poddano krystalizacji przez roztarcie w eterze dietylowym. Otrzymano 1,5 g (0,00274 mola) żądanego związku o t. t. 159 - 161°C.
Przykład VII. N-(2Ammoetylo)-2-[[3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo) piperazyn-1-ylo]propylo]amino]pirazyno-5-karboksyamid (związek nr 14).
W kolbie o pojemności 0,25 litrów umieszczono 2 g (0,00365 mola) [2-[[[2-[[3[4-(5-cHoro-2-metoksyenylo)piperazyo-1-ylo]propylo]ammo]pirazyo-5-ylo]karbonylo]am ino]etylo]karbaminianu 1,1-dimetyloetylu w 10 ml wody, a następnie wkroplono 10 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ochłodzono do 0°C z użyciem mieszaniny lód/sól/woda i porcjami dodano 30% NaOH do uzyskania zasadowego odczynu. Całość wyekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,32 g (0,00295 mola) bezpostaciowej substancji stałej o t. t. 45 - 55°C.
Przykład VIII. N-[2-[[(4-Aminokarbonylo)pirymidyn-2-ylo]amino]etylo]-2[[[-[4- (5-chloro-2-metoksyfenylo )piperazyn-1 -ylo]propylo] amino]pirazyno-5-karboksyamid (związek nr 15).
W kolbie o pojemności 0,25 ml umieszczono 1,32 g (0,00295 mola) N-(2-aminoetylo)-2-[[3-[4-(5-chloro-2-metoksyfenylo) piperazyn-l-ylo]propylo]ammo]pirazyno -5-karboksyamidu, 0,5 g (0,00317 mola) 2-chloropirazyno-5-karboksyamidu, 0,6 g (0,00434 mola) węglanu potasowego i 50 ml dimetyloformamidu i całość ogrzewano w 40°C przez 40 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometanu i metanolu (98:2 do 80:20). Produkt poddano rekrystalizacji z acetonitrylu i otrzymano 0,99 g (0,00174 mola) żądanego związku o t. t. 197 - 199°C.
173 309
Wzór 1
Wzór 3
Wzór 2
173 309
Wzór 4
Ri f?3 ,/Νχ r/N^Cch^·’^ n Wzór 5 r>3 /N <ch2Vnh
Wzór 6
Wzór 7 r2
V1 /Nf?3 '(CH2kNVN
Wzór 8
Οχ h2n xRs
Wzór 9
173 309
Wzór 10 Wzór 11
Wzór 16
173 309
Wzór 17
•nh2
ISTM H o
Wzór 20
Wzór 21
NHDepartament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero lub 1, R1 oznacza metyl, a wówczas R2 oznacza fenoksy-C1-C4-alkil, ewentualnie podstawiony w grupie fenoksylowej jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metoksyl i etoksyl, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 4-(fenoksymetylo)piperydyn-1-yl, ewentualnie podstawiony w grupie fenoksylowej jednym lub dwoma C1-C4alkilami albo 4-fenylopiperazyn-1-yl, ewentualnie podstawiony w grupie fenylowej jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metoksyl, etoksyl i C1-C4-alkil, R3 oznacza atom wodoru lub metyl, a R4 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R5 oznacza atom wodoru, t-butoksykarbonyl lub 5-karbamoilopirazyn-2-yl, w postaci zasady lub addycyjnej soli z kwasem.
  2. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza zero lub 1, R1 oznacza metyl, a wówczas R2 oznacza fenoksy-C1-C4-alkil, ewentualnie podstawiony w grupie fenoksylowej jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metoksyl i etoksyl, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą
  3. 4-(fenoksymetylo)piperydyn-1-yl, ewentualnie podstawiony w grupie fenoksylowej jednym lub dwoma C1-C4-alkilami albo 4-fenylopiperazyn-1-yl, ewentualnie podstawiony w grupie fenylowej jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, metoksyl, etoksyl i C1-C4-alkil, R3 oznacza atom wodoru lub metyl, a R4 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R 5 oznacza atom wodoru, t-butoksykarbonyl lub 5-karbamoilopirazyn-2-yl, w postaci zasady lub addycyjnej soli z kwasem, znamienny tym, że aminę o ogólnym wzorze 3, w którym R1 T R2 mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie w postaci soli, poddaje się reakcji z aktywnym halogenkiem o ogólnym wzorze 4, w którym Y oznacza atom chlorowca, R3 ma wyżej podane znaczenie, a wówczas Ró oznacza trifluorometyl, względnie R3 i Ró razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę ftalimidową, w nieprotonowym rozpuszczalniku, w obecności zasady nieorganicznej, w temperaturze 40 - 80°C, po czym w powstałej diaminie o ogólnym wzorze 5, w którym R1, R2, R3, Ró i n mają wyżej podane znaczenie, usuwa się grupę zabezpieczającą końcową grupę alkiloaminową, przy czym w przypadku, gdy Ró oznacza trifluorometyl, na diaminę działa się gazowym chlorowodorem w alkoholu alifatycznym, w temperaturze 0 - 60°C, gdy zaś R3 i Ró razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę ftalimidową, na diaminę działa się hydrazyną, a następnie powstałą aminę o ogólnym wzorze 6, w którym R1, R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z 2-chloropirazyno-5karboksyamidem o wzorze 7 w nieprotonowym rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze 20 - 40°C, po czym powstały amid o ogólnym wzorze la, w którym R1, R2, R3 i n mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się w ester o ogólnym wzorze 8, w którym R7 oznacza Q-C4-alkil, w reakcji z alkoholem C1-C4-alifatycznym, w obecności kwasu, w temperaturze 0 - 60°C, po czym ester o wzorze 8 poddaje się reakcji z diaminą o ogólnym wzorze 9, w którym R5 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie t-butoksykarbonyl, w alkoholu alifatycznym, w temperaturze 0 - 100°C, z wytwarzaniem związku o ogólnym wzorze 1b, w którym R5 oznacza t-butoksykarbonyl, a następnie, w celu wytworzenia związku o wzorze 1b, w którym R5 oznacza 4-karbamoilopirymidyn-2-yl lub 5-karbamoilopirazyn-2-yl, w związku o wzorze 1b, w którym R5 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, korzystnie tbutoksykarbonyl, usuwa się grupę zabezpieczającą, korzystnie działaniem kwasu
    173 309 trifluorooctowego w dichlorometanie z wytworzeniem związku o wzorze 1b, w którym R5 oznacza atom wodoru, po czym ten związek poddaje się reakcji z 2-chloropirymidyno-4-karboksyamidem lub 2-chloropirazyno-5-karboksyamidem, w nieprotonowym rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze 20 - 40°C.
PL94303478A 1993-05-17 1994-05-16 Nowe pochodne 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu PL173309B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9305930A FR2705344B1 (fr) 1993-05-17 1993-05-17 Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173309B1 true PL173309B1 (pl) 1998-02-27

Family

ID=9447217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94303478A PL173309B1 (pl) 1993-05-17 1994-05-16 Nowe pochodne 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5420130A (pl)
EP (1) EP0625514B1 (pl)
JP (1) JPH06329645A (pl)
CN (1) CN1104637A (pl)
AT (1) ATE183742T1 (pl)
AU (1) AU671361B2 (pl)
CA (1) CA2123668A1 (pl)
CZ (1) CZ283499B6 (pl)
DE (1) DE69420179D1 (pl)
FI (1) FI942265A (pl)
FR (1) FR2705344B1 (pl)
HU (1) HUT69711A (pl)
IL (1) IL109655A (pl)
NO (1) NO941830L (pl)
NZ (1) NZ260531A (pl)
PL (1) PL173309B1 (pl)
RU (1) RU2128176C1 (pl)
SK (1) SK57494A3 (pl)
ZA (1) ZA943353B (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1075486A1 (en) * 1998-05-06 2001-02-14 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
CN1154493C (zh) 1998-08-20 2004-06-23 富山化学工业株式会社 含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐以及含有二者的抗病毒药

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4041032A (en) * 1974-01-16 1977-08-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazine derivatives
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
SK57494A3 (en) 1995-07-11
EP0625514B1 (fr) 1999-08-25
FR2705344B1 (fr) 1995-06-30
IL109655A0 (en) 1994-08-26
AU6312694A (en) 1994-11-24
CZ119594A3 (en) 1994-12-15
HU9401512D0 (en) 1994-08-29
RU2128176C1 (ru) 1999-03-27
CA2123668A1 (en) 1994-11-18
ATE183742T1 (de) 1999-09-15
IL109655A (en) 1999-03-12
NZ260531A (en) 1995-10-26
DE69420179D1 (de) 1999-09-30
EP0625514A1 (fr) 1994-11-23
NO941830L (no) 1994-11-18
JPH06329645A (ja) 1994-11-29
HUT69711A (en) 1995-09-28
FI942265A (fi) 1994-11-18
AU671361B2 (en) 1996-08-22
RU94016363A (ru) 1996-04-10
CZ283499B6 (cs) 1998-04-15
ZA943353B (en) 1995-03-28
CN1104637A (zh) 1995-07-05
NO941830D0 (no) 1994-05-16
US5420130A (en) 1995-05-30
FR2705344A1 (fr) 1994-11-25
FI942265A0 (fi) 1994-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU635369B2 (en) New (1-naphtyl)piperazine derivatives, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
SK282158B6 (sk) Arylglycínamidové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
TWI284128B (en) Substituted N-benzyl-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives having antitumor action
JP2515434B2 (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬
US5244894A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
RU2052452C1 (ru) Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5229392A (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparaton and their application in therapy
PL173309B1 (pl) Nowe pochodne 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu
RU2111963C1 (ru) Производные 2-амино-n-[[[4-(аминокарбонил)-пиримидин-2-ил]-амино]алкил]пиримидин-4-карбоксамида или их кислотно-аддитивные соли, способ их получения, фармацевтическая композиция
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162321A (en) 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162324A (en) Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
JP2002538154A (ja) セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
JPH06211809A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体