SK282158B6 - Arylglycínamidové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Arylglycínamidové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282158B6
SK282158B6 SK1387-97A SK138797A SK282158B6 SK 282158 B6 SK282158 B6 SK 282158B6 SK 138797 A SK138797 A SK 138797A SK 282158 B6 SK282158 B6 SK 282158B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
amide derivatives
derivatives according
substituted
Prior art date
Application number
SK1387-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK138797A3 (en
Inventor
Gerd Schnorrenberg
Horst Dollinger
Franz Esser
Hans Briem
Birgit Jung
Georg Speck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26014405&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK282158(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19519245A external-priority patent/DE19519245C2/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK138797A3 publication Critical patent/SK138797A3/sk
Publication of SK282158B6 publication Critical patent/SK282158B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú arylglycínamidové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľné soli, kde substituenty sú definované v hlavnom patentovom nároku, spôsob ich výroby a ich použitie ako antagonistov neurokinínov (tachykinínov).ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov arylglycínamidov a ich farmaceutický prijateľných soli, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia ako antagonistov neurokinínov (tachykinínov).
Doterajší stav techniky
WO 94/01402 a WO 94/10146 sa zaoberajú nepeptidovými antagonistami tachykinínových receptorov. Oba dokumenty však opisujú štruktúry, ktoré sú úplne odlišné od derivátov arylglycínamidov podľa vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález sa vzťahuje na nové deriváty arylglycínamidov všeobecného vzorca
a ich farmaceutický prijateľné soli, na spôsoby ich prípravy a na farmaceutické prípravky obsahujúce tieto zlúčeniny. Zlúčeniny sú cennými antagonistami neurokinínov (tachykinínov).
Skratky použité v tomto opise a v nárokoch sú vysvetlené:
CDI = Karbonyldiimidazol
DCCI = Dicyklohexylkarbodiimid
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
THF = Tetrahydrofurán
DMF = Dimetylformamid
IT = Izbová teplota
DMAP = 4-Dimetylaminopyridín TBTU = O-Benzotriazolyltetrametyluroniumtetrafluorobóran
Na znázornenie vzorcov sa použilo zjednodušené znázornenie. Pritom v znázornení zlúčenín všetky substituenty CH3 sú znázornené vždy väzbou, napríklad
Vynález sa vzťahuje na nové deriváty arylglycínamidov všeobecného vzorca (I)
(I) alebo na ich farmaceutický prijateľné soli, kde
Ar je nesubstituovaný alebo 1- až 5-násobne substituovaný fenyl, alebo nesubstituovaný alebo 1- až 2-násobne substituovaný naftyl, [pričom substituenty fenylu a naftylu sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), OH, (CrC4)alkyl, O-(CrC4)alkyl, CF3, OCF3 alebo NR9R10 (kde R9 a R10 sú nezávisle od seba II, metyl alebo acetyl)] alebo Ar je fenyl substituovaný skupinami -OCH2O- alebo O(CH2)2O-;
R1 a R2 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, kruh vzorca
kde p je 2 alebo 3,
X predstavuje kyslík, N(CH2)„R6 alebo CR7R8, kde n je 0, 1 alebo 2,
R6 je (C3-C7)cykloalkyl, fenyl alebo naftyl, pričom fenyl môže byť substituovaný 1- až 3-násobne halogénom (F, Cl, Br, J), (CrC4)alkyl, O-(C,-C4)alkyl, CF,, OCF3 alebo NR15R16, (kde R15 a R16 sú nezávisle od seba H, metyl alebo acetyl);
R7 a R8 majú jeden z nasledovných významov:
a) R7 a R8 sú H, ak R3 je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl,
b) R7 je fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituentmi [kde substituenty sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), (CrC4)alkyl, O-(CrC4)alkyl, CF3 alebo OCF3], piperidinyl, 1-metylpiperidinyl,
ak R8 je H, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3,
CN,
SK 282158 Β6 s
•C(O)N (CfC3). alkyl alebo -C(O)N((CrC3)alkyl)2 alebo
c) R7 a R8 tvoria spolu zvyšok
R3 je H, (C|-C4)alkyl, nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, kde substituenty sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), (CrC4)alkyl, O-(CrC4)alkyl, CF3, OCF3 alebo NR,7R18 (kde R17 a R18 sú nezávisle od seba H, metyl alebo acetyl);
R4 znamená fenyl(CrC4)alkyl alebo naftyl(C|-C4)alkyl, kde fenyl môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi, kde substituenty sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), (CrC4)alkyl, O-(C,-C4)alkyl, CF3, OCF3 alebo NR19R20 (kde R19 a R20 sú nezávisle od seba H, metyl alebo acetyl); a
R5 znamená H, (CrC4)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, CH2COOH, -CH2C(O)NH2, -OH alebo fenyl(CrC4)alkyl.
Zlúčeniny vynálezu sú cennými antagonistami neurokinínov (tachykinínov), ktoré majú antagonistické vlastnosti tak proti látke P, ako aj proti neurokinínu A, respektíve neurokinínu B. Sú užitočné pri liečbe a v profylaxii neurokinínmi sprostredkovaných ochorení.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať kyslé skupiny, hlavne karboxylové skupiny a/alebo bázické skupiny ako napríklad aminofunkcie. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť preto ako vnútorné soli, ako soli farmaceutický prijateľných anorganických kyselín ako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, sulfónová, alebo organických kyselín (ako je napríklad kyselina maleínová, fúmarová, citrónová, vínna alebo octová), alebo ako soli farmaceutický prijateľných zásad, ako sú napríklad alkalické hydroxidy alebo hydroxidy kovov alkalických zemín alebo uhličitany, hydroxid zinočnatý alebo amónny, alebo organické amíny ako napríklad dictylamín, trietylamín, trietanolamfn a iné.
Zlúčeniny vynálezu môžu byť ako racemáty, môžu sa však získať aj ako čisté enantioméry, t. j. v (R)- alebo (S)-forme.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 tvoria s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 6-členný kruh vzorca
kde
X znamená N(CH2)„R6 alebo CR7RB, kde n, R6, R7 a R8 sú ako to je definované v nároku 1. Výhodné sú zlúčeniny vzorca (I), kde
X znamená N(CH2)„R6, kde n je 0, 1 alebo 2 a R6 je (C3-C7)cykloalkyl alebo fenyl, zvlášť také, kde n je 0 a R6 je (C3-C7)cykloalkyl, zvlášť také zlúčeniny, kde R6 je cyklobutyl alebo cyklohexyl.
Ďalej sa zdôrazňujú zlúčeniny vzorca (I), kde
R7 a R8 majú jeden z nasledovných významov:
a) R7 a R8 sú H, ak R3 je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl,
b) R7 je fenyl, piperidinyl,
ak R8 je H, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3 alebo CN, alebo
c) R7 a R8 tvoria spolu zvyšok
A..
j
zvlášť také, kde
R7 a R8 má jeden z nasledujúcich významov:
a) R7 a R8 sú H, ak R3 je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl,
b) R7 je fenyl,
ak R8 je H, -CONH2 alebo CN, alebo
c) R7 a R8 tvoria spolu zvyšok
Výhodné sú zlúčeniny, kde
R7 je fenyl,
alebo
-O a R8 je H alebo CN, zvlášť také, kde R7 je pyridino a R8 je H.
Medzi definovanými zlúčeninami sú výhodné také, kde Ar je nesubstituovaný alebo 1-, alebo 2-násobne substituovaný fenyl, alebo nesubstituovaný naflyl [pričom substituenty fenylu sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), OH, metyl, metoxy, CF3, OCF3 alebo dimetylamín] alebo Ar je fenyl substituovaný skupinou -OCH2O-, pričom táto skupina spája polohy 2 a 3 alebo 3 a 4 fenylu, zvlášť také, kde Ar je nesubstituovaný alebo 1-, alebo 2-násobne substituovaný fenyl, alebo nesubstituovaný naftyl [pričom substituenty fenylu sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br), metoxy alebo CF3] alebo Ar je fenyl substituovaný skupinou -OCH2O-, pričom táto skupina spája polohy 2 a 3 alebo 3 a 4 fenylu.
Výhodné sú zlúčeniny, kde Ar je fenyl, 3,4-dichlórfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl alebo 3,4-metyléndíoxyfenyI.
Spomedzi definovaných zlúčenín sa zdôrazňujú také, kde R3 je fenyl alebo výhodne H.
Spomedzi definovaných zlúčenín sa ďalej zdôrazňujú také, kde
R4 znamená fenyl(CrC3)alkyl, kde fenyl môže byť substituovaný 1 alebo 2 substituentmi, kde substituenty sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), metyl, metoxy, CF3 alebo OCF3; a
R5 znamená H, (CrC3)alkyl, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 alebo fenetyl, zvlášť také zlúčeniny, kde
R4 je
Uvedené značenie „naftyl“ zahŕňa tak 1-naftyl, ako aj 2-naftyl.
Výsledky stanovení pri zlúčeninách podľa vynálezu
Receptorová afinita proti receptoru NK, (receptor látky P) sa stanovuje na bunkách ľudských lymfoblastov (IM-9) s klónovanými NKj receptormi, pričom sa meria eliminácia látky P značenej jódom 125J. Takto získané hodnoty Kí ukazujú účinnosť zlúčenín:
CF3 a R5 je H alebo CH3
Výhodné sú nasledovné zlúčeniny:
K, zlúčenina príkladu 3: 1,4nM zlúčenina príkladu 4: 1,0 nM zlúčenina príkladu 5: 1,3 nM zlúčenina príkladu 33: 1,3nM zlúčenina príkladu 45: 1,6nM zlúčenina príkladu 46; 1,4 nM zlúčenina príkladu 52: 1,1 nM zlúčenina príkladu 53: 2,3nM zlúčenina príkladu 58: 6,4nM zlúčenina príkladu 59: 4,2nM zlúčenina príkladu 65: 9,2nM zlúčenina príkladu 66: 1,4 nM zlúčenina príkladu 68: 1,5 nM zlúčenina príkladu 70: 2,8 nM zlúčenina príkladu 71: 2,1 nM zlúčenina príkladu 72: 6,8 nM zlúčenina príkladu 73: 1,7 nM zlúčenina príkladu 74: 11,8 nM zlúčenina príkladu 75: 180 nM zlúčenina príkladu 76: 7,0 nM
Zlúčeniny podľa vynálezu sú cennými antagonistami neurokinínov (tachykinínov), ktoré majú zvlášť vlastnosti antagonizmu proti NK], ale aj proti NK2 a NK3.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú cennými antagonistami neurokinínov (tachykinínov), ktoré majú vlastnosti antagonizmu tak proti látke P, ako aj proti neurokinínu A, resp. neurokinínu B. Sú užitočné pri liečbe a v profylaxii neurokinínmi sprostredkovaných ochorení: pri liečbe alebo v profylaxii zápalových a alergických ochorení dýchacích ciest, ako je astma, chronický zápal priedušiek, emfyzém, rinitída, kašeľ, očí, ako je zápal spojiviek a dúhovky, pokožky, ako je dermatitída pri kontaktnom ekzéme, koprivka, psoriáza, slnečný úpal, bodnutia hmyzu, neurodermitída, svrbivosť, postherpetické bolesti, gastrointestinálneho traktu, ako sú žalúdočné a dvanástorníkové vredy, colitis ulcerosa, Crohnova choroba, colon irritabile, Hirschsprungova choroba, kĺbov, ako je reumatická artritída, reaktívna artritída a Reiterov syndróm;
pri liečbe ochorení centrálnej nervovej sústavy, ako je demencia, Alzheimerova choroba, schizofrénia, psychózy, depresia, bolesti hlavy (napríklad migrény alebo napínavé bolesti hlavy), epilepsia;
pri liečbe nádorov, kolagenóz, dysfúnkcie odvádzacích močových ciest, hemoroidov, nevoľnosti a zvracania, vyvolaného napríklad ožarovaním alebo cytostatickou terapiou, alebo pohybových a bolestivých stavov akéhokoľvek druhu.
Vynález sa preto vzťahuje aj na použitie zlúčenín podľa vynálezu ako liečiva a farmaceutických prípravkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú. Výhodné je použitie u ľudí. Podanie zlúčenín podľa vynálezu sa môže uskutočniť intravenózne, subkutánne, intramuskuláme, intraperitoneálne, intranazálne, inhalačné, transdermálne, v prípade potreby ionoforeticky alebo za podpory prostriedkov známych z literatúry, a orálne.
Na parenterálne podanie sa zlúčeniny vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľných solí, prípadne pomocou na to určených obvyklých látok ako sú rozpúšťadlá, emulgačné látky alebo ďalšie pomocné látky, prevedú do roztoku, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo prichádza do úvahy napríklad voda, fyziologické roztoky kuchynskej soli alebo alkoholy, napríklad etanol, propándiol alebo glycerín, roztoky cukrov ako je napríklad roztok glukózy alebo manitu, alebo aj zmes rôznych rozpúšťadiel.
Okrem toho možno zlúčeniny aplikovať pomocou implantátov, napríklad z polylaktidu, polyglykolidu alebo kyseliny polyhydroxymaslovej, resp. pomocou intranazálnych prípravkov.
Orálnu účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) možno ukázať nasledovnými štandardnými testami.
Inhibícia poklesu krvného tlaku spôsobeného NK, na anestetizovaných morčatách
Morčatá (vážiace 300 - 500 g) boli anestetizované pentobarbitalom (50 mg/kg i. p.), intubovali sa a nechali sa mechanicky dýchať pomocou 10 ml vzduchu na 1 kg telesnej váhy s frekvenciou 60 vdychov za minútu. Meranie krvného tlaku sa robilo v krvi cez krčnú tepnu. Na intravenózny prívod látok sa kanylovala krčná žila.
Intravenóznym podaním NK] agonistu [PAla4, Sar9, Met(O2)]SP(4-ll)
(0,2 pmol/kg) sa vyvolal krátkodobý pokles krvného tlaku, ktorý sa zopakoval opätovným podávaním NK] agonistu v 10-minútových intervaloch.
Potom sa intraduodenálne podal antagonista neurokinínov a v 10-minútových intervaloch sa pomocou NK] agonistu indukoval pokles krvného tlaku.
Zisťovala sa inhibícia poklesu krvného tlaku spôsobeného uvedeným NK] agonistom pred a po účinkoch antagonistov neurokinínov.
Pri zlúčenine príkladu 5 sa zistilo ID5o = 1,4 mg/kg. (IDJ0 je dávka, ktorá NK, agonistom vyvolané zníženie krvného tlaku inhibuje o 50 %.)
Zlúčeniny vynálezu možno pripraviť podľa všeobecne známych spôsobov.
Príprava zlúčenín sa môže uskutočniť rôznymi spôsobmi. Oba najbežnejšie spôsoby sú znázornené v nasledovnej schéme:
Y
Spôsob A. Spojenie karboxylovej kyseliny s amínom HN(R5)R4 sa môže uskutočniť rôznym spôsobom. Bežnými postupmi sú kopulačné spôsoby, ako sa používajú v chémii peptidov. Používa sa pri tom kopulačné činidlo približne v ekvivalentnom množstve, ako je napríklad TBTU, DCCI/HOBt, DCI atď. Vhodnými rozpúšťadlami sú DMF, THF, CH2C12, CHC13j acetonitril alebo iné indiferentné rozpúšťadlá alebo ich zmesi. Vhodné teplotné rozpätie je medzi -50 °C až+120 °C, výhodne medzi 0 °C až 40 °C.
Karboxylová kyselina sa môže prekonvertovať aj pomocou SOC12, SO2C12, PC13, PC15 alebo PBr3, alebo ich zmesí podľa známych spôsobov na zodpovedajúci halogenid kyseliny, ktorý sa potom rozpustí v indiferentnom rozpúšťadle ako je napríklad CH2C12, THF alebo dioxán pri teplotách medzi -50 °C až +100 °C, typicky pri 0 °C až 20 °C, s amínom HN(RS)R4.
Ďalšia alternatíva spočíva v tom, že karboxylová kyselina sa podľa známych spôsobov prekonvertuje najprv na alkylester, obvykle na metylester, ktorý sa potom v indiferentnom rozpúšťadle ako je napríklad DMF, dioxán alebo THF uvedie do reakcie s amínom HN(R3)R4. Reakčné teploty ležia medzi 20 °C až 150 °C, typicky medzi 50 °C až 120 °C. Reakcia môže prebiehať aj v tlakovej nádrži.
Spôsob B. V tomto postupe sa derivát a-halogén-arylacetamidu získaný známymi postupmi uvedie do reakcie s amínom R’(R2)NH za odštiepenia halogenovodíka. Na zachytenie odštiepeného (alebo aj nadbytočného) halogenovodíka sa použijú anorganické zásady, ako je napríklad K2CO3, NaHCO3 alebo CaCO3, alebo organické zásady ako je napríklad trietylamín, Hiinigova zásada, pyridín alebo DMAP, alebo sa v nadbytku použije amín R'(R2)NH. Pritom sa použije DMF, THF, dioxán alebo iné indiferentné rozpúšťadlá. Rozsah reakčnej teploty je medzi 0 CC až 100 °C, typicky medzi 10 °C až 80 °C.
Spôsob C. Zlúčeniny vynálezu, v ktorých R5 nie je H, možno pripraviť aj nasledovným spôsobom: Najprv sa napríklad podľa spôsobu A alebo B syntetizuje zodpovedajúca zlúčenina, v ktorej R5 je H. Potom sa následne vykoná N-alkylácia, aby sa tak zaviedol alkyl, cykloalkyl alebo CH2COOH. Zlúčenina vynálezu, kde R5 je H, sa zbaví protónov ekvivalentným množstvom NaH, NaNH2,KOH, NaOCH3 alebo inou silnou zásadou. Použijú sa pritom bezvodé, indiferentné rozpúšťadlá, ako je napríklad THF, dioxán alebo dietyléter. Potom sa pomaly pridá zodpovedajúce alkylačné činidlo vo forme zodpovedajúceho halogenidu, tozylátu alebo mezylátu. Konverzia sa uskutoční pri teplote medzi -50 °C až +100 °C, typicky medzi 0 °C až +50 °C. Postup je podrobne opísaný v príklade 33.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Krok 1: 2,2 g 1-cyklohexylpiperazínu sa rozpustilo v bezvodom DMF, zmiešalo sa s 2 g K2CO3; roztok sa miešal 20 min. pri izbovej teplote a potom sa schladil na 5 °C. Pridalo sa 2,7 g (R,S)-a-metylesteru kyseliny brómfenyloctovej a suspenzia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Zrazenina sa odfiltrovala a filtrát sa zredukoval. Zvyšok sa rozmiešal v esteri kyseliny octovej, 2-krát sa vyextrahoval 10 %-ným roztokom KHCO3 a 1 -krát nasýteným roztokom NaCl. Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4 prefiltrovala a zredukovala sa, pričom sa získalo 3,7 g (R,S)-l-cyk lohexyl-4-(metylester kyseliny 2-fenyloctovej)-piperazínu ako žltého oleja.
Výťažok: Približne 100 %.
Krok 2: 2,3 g produktu z kroku 1 sa rozpustilo v 10 ml metanolu, zmiešalo sa so 14 ml 1 N NaOH, a vzniknutá emulzia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Číra reakčná zmes sa pridaním 14 ml 1 N HCl zneutralizovala, zredukovala sa dosucha, zvyšok sa rozmiešal s izopropanolom a tuhá látka sa odsala. Filtrát sa zredukoval a zvyšok sa opäť rozmiešal s izopropanolom, tuhá látka sa odsala a skombinovala sa s tuhou látkou získanou predtým. Tak sa získalo 1,6 g (R,S)-4-propionylamino-l -[kyselina 2-fenyloctová-N-(3,5-bis-trifluórmetyl-benzyl)-amid]-piperidínu ako bielej tuhej látky.
Výťažok: 64%. Teplota topenia: 189 až 191 °C; FAB-MS: (M+H)+= 516,4
Krok 3; 0,6 g produktu z kroku 2, 0,48 g 3,5-bis-(trifluórmetylj-benzylamínu a 0,32 g HOBT sa suspendovalo v 60 ml THF/CH2C12 (1 : 1) a pridaním asi 0,7 ml Húnigovej zásady sa pH nastavilo na 8,5. Zmiešalo sa s 0,77 g TBTU a miešalo sa cez noc pri izbovej teplote. Číra reakčná zmes sa vo vákuu zredukovala, zvyšok sa rozpustil v CH2C12 a 2-krát sa vyextrahoval 10 %-ným roztokom KHSO4, 1-krát nasýteným roztokom NaCl, 2-krát 10 %-ným roztokom KHCO3 a 1-krát nasýteným roztokom NaCl. Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4, odfiltrovala a zredukovala sa, pričom došlo k vykryštalizovaniu. Získalo sa 0,685 g (R,S)-1 -cyklohexyl-piperazinyl-4-[kyselina 2-fenyloctová-N-(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)amidu] ako žltej tuhej látky. Výťažok 64 %.
Teplota topenia: 124 až 129 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 528,2
Príklad 2
Krok 1; 0,49 g 3,5-bis-(trifluórmetyl)benzylamínu sa rozpustilo v 30 ml bezvodého CH2C12, zmiešalo sa s 0,3 ml trietylamínu, zmes sa schladila v ľadovom kúpeli a počas 20 min. sa prikvapkal roztok 0,46 g (R,S)-a-chloridu kyseliny brómfenyloctovej v 10 ml CH2C12. Po víkende pri izbovej teplote sa rozpúšťadlo odstránilo a tuhý zvyšok sa rozmiešal s dietyléterom, odsal sa a filtrát sa zredukoval. Pritom sa získalo 0,6 g α-kyselina brómfenyloctová-N-(bis-trifluórmetyl-benzyl)-amidu ako svetlobéžovej tuhej látky. Výťažok: 43,5 %.
Krok 2: 0,21 g 4-propionylamino-piperidín-hydrochloridu sa rozpustilo v 30 ml bezvodého DMF, zmiešal sa s 0,33 g K2CO3 a miešal sa 30 min. pri izbovej teplote. K tejto zmesi sa počas 20 min. prikvapkal roztok 0,68 g produktu kroku 1 v 10 ml DMF a cez noc sa miešal pri izbovej teplote. Suspenzia sa prefiltrovala, filtrát sa zredukoval, získaný 0lejovitý zvyšok sa rozmiešal s esterom kyseliny octovej, 2-krát sa vyextrahoval 10 %-ným roztokom KHCO3 a 1-krát nasýteným roztokom NaCl. Organická fáza sa vysušila nad Na2SO4, prefiltrovala sa, filtrát sa zredukoval a získaný polotuhý zvyšok sa rozmiešal s dietyléterom a odsal sa.
Pritom sa získalo 0,33 g (R,S)-4-propionylamino-l-[kyselina 2-fenyloctová-N(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)-amidj-piperidínu ako bielej tuhej látky.
Výťažok: 64%. Teplota topenia: 189 až 191 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 516,4
Príklad 3
Teplota topenia; >240 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,4
0,3 g zlúčeniny príkladu 25 sa rozmiešaním s KHCO3 prekonvertovalo na zodpovedajúcu zásadu a vysušilo sa. Táto zásada sa rozpustila v 5 ml bezvodého THF, zmiešala sa s 34 mg NaH (60 % v oleji) miešala sa 1,5 h pri izbovej teplote. Potom sa pridalo 0,1 g metyljodidu a roztok sa miešal cez noc. Reakčná zmes sa zmiešala s 2 ml THF/voda (1:1), potom s 25 ml vody a 3-krát sa vyéterovala. Skombinované éterové extrakty sa vysušili nad Na2SO4 a vo vákuu sa zredukovali, čím sa získalo 170 mg požadovanej zlúčeniny ako voľnej bázy (oleja). Táto sa prekonvertovala pridaním éterického HCI v nadbytku na dihydrochlorid, ktorý vypadol vo forme žltých kryštálov. Výťažok: 113 mg (36 %).
Analogicky možno pripraviť ostatné zlúčeniny podľa vynálezu, napríklad tieto:
Teplota topenia: 158 až 164°C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,4
Teplota topenia: 97 až 99 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,3
Príklad 7
Teplota topenia: > 240°C (rozptyl); FAB-MS: (M+H)+ = = 528,4
Príklad 8
Príklad 3
Teplota topenia: 235 až 238°C; FAB-MS: (M+H)+ = 542,2
Príklad 4
Teplota topenia: > 240 °C (rozptyl); FAB-MS: (M+H)‘ = = 542,3
Príklad 5
Teplota topenia: 102 až 105 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 640,3
Príklad 9
Teplota topenia: 141 až 149 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 579,2
Príklad 10 Príklad 14
Príklad 11
Teplota topenia: 164 až 166 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 537,3
Teplota topenia: > 220°C (rozptyl); FAB-MS (M+H)+ = = 571,3
Príklad 12
Teplota topenia: 208 až 210 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 578,3
Teplota topenia: llOaž 115 °C;FAB-MS: (M+H)+ = 542,3
Teplota topenia: 205 až 210 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 591,3
Príklad 13
Teplota topenia: 118 až 123 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,3
Príklad 18
Teplota topenia: 134 až 136 DC; FAB-MS: (M+H)+ = 514,3
Teplota topenia: 87 až 95 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 571,2
Príklad 19 Príklad 23
Príklad 20
Teplota topenia: 180 až 185 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 564,3
Teplota topenia: 228 až 232°C; FAB-MS: (M+H)+ = = 606/608
Teplota topenia: 248 až 254 °C; FAB-MS: (M+H)+ = = 596/598/600
Príklad 24
F3C . 2 HCL
Teplota topenia: 210 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 664,1
Teplota topenia: 192 až 199 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 542,3
Príklad 26
Teplota topenia: 112 až 118 °C; FAB-MS: (M+H)+ = = 562/564
Príklad 27
Príklad 31
Teplota topenia: 124 až 127 °C; FAB-MS: (M+H)+ = = 606/608
Príklad 28
Teplota topenia: 118 až 120 °C; FAB-MS: (M+H)+ = = 606/608
Príklad 29
Teplota topenia: 120 až 122 °C; FAB-MS: (M+H)+ = = 562/564
Príklad 30
Teplota topenia: > 240 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 546,3
Príklad 32
Teplota topenia: 125 až 130 °C (rozptyl); FAB-MS: (M+H)+ = 610,4
Príklad 33
Teplota topenia: > 240 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,4
Príklad 34
Teplota topenia: 145 až 151 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 641,3
Príklad 35
Teplota topenia: > 240 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 562/564
Príklad 36
Príklad 41
Teplota topenia: 175 až 176,5 °C
Príklad 37
Teplota topenia: 142 až 150 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 558,2
Príklad 43
Teplota topenia: 157 až 158 °C
Príklad 44
Teplota topenia: 155 až 172 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 592,2
Príklad 39
Teplota topenia: 107 až 111 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 575,6
Príklad 47
Príklad 51
Teplota topenia: 127 až 137 °C; FAB-MS: (M+H) 592
Príklad 48
Teplota topenia: 133 až 134 °C; FAB-MS: (M+H) 542,3
Teplota topenia: 110 až 120°C; FAB-MS: (M+H)+ = 570,4
Príklad 49
Príklad 50
Teplota topenia: 106 až 110 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 549,4
SK 282158 Β6
Teplota topenia: 195 až 205 °C
Teplota topenia: 212 až 216 °C (rozptyl); FAB-MS: (M+H)+= 624,3 / 626,3 / 628,3
teplota topenia: 210 až 218 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 620/622
Teplota topenia: 215 až 224°C; FAB-MS: (M+H)+ = 576/578
Teplota topenia: 244 - 246°C (rozptyl); FAB-MS:
(M+H)+ = 624,1 /626,2 / 628
Teplota topenia: 85 až 92 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 572,5
Teplota topenia: 148 až 156 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 578,4
Teplota topenia: 113 až 123 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 550,3
SK 282158 Β6
Teplota topenia: 113 až 117 °C (rozptyl); FAB-MS: (M+H)+ = 528,5
Teplota topenia: 265 až 268 °C (rozptyl); FAB-MS: (M+H)+ = 619,3
Teplota topenia: 123 až 133 °C (rozptyl); FAB-MS: (M+H)+ = 616,3
Príklad 71
Teplota topenia: 87 až 97 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 600,2
Teplota topenia: > 230°C
Príklad 73
Teplota topenia: 236 až 238 °C (rozptyl); FAB-MS: (M+H)+ = 528,3
Teplota topenia: > 230 °C
Teplota topenia: 177 až 187 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 605,3
Teplota topenia: > 230 °C
Teplota topenia: 91 až 98 °C; FAB-MS: (M+H)+ = 574,4
Rozpúšťadlo 1 pre lyofilizát ml Voda na injekcie
Rozpúšťadlo 2 pre lyofilizát mg Polysorbat®80 = Tween®80 (povrchovo aktívna látka) ml Voda na injekcie ’ Účinná látka: Zlúčenina podľa vynálezu, napríklad zlúčeniny z príkladov 1 až 78.
Dávka pre človeka vážiaceho 67 kg: 1 až 500 mg
Teplota topenia: 234 až 236 °C

Claims (21)

1. Arylglycínamidové deriváty všeobecného vzorca (I)
Teplota topenia: 195 až 198 °C alebo ich farmaceutický prijateľné soli, kde
Ar znamená nesubstituovaný alebo 1- až 5-násobne substituovaný fenyl, alebo nesubstituovaný alebo 1-, alebo 2-násobne substituovaný naftyl, [pričom substituenty fenylu a naftylu sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), OH, (CrC4)alkyl, O-(CrC4)alkyl, CF3, OCF3 alebo NR’R10 (kde R’ a R10 sú nezávisle od seba H, metyl alebo acetyl)] alebo Ar je fenyl substituovaný skupinami -OCH-.O- alebo -O(CH2)2O-;
R1 a R2 tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, kruh vzorca
Farmaceutické prostriedky
Injekčný roztok 200 mg Účinná látka* 1.2 mg Kyslý fosforečnan draselný = KH2PO4 0,2 mg Kyslý fosforečnan sodný = NaH2PO4.2 H2O (pufor) 94 mg alebo Chlorid sodný (izotonikum) 520 mg Glukóza 4 mg Albumín (ochrana proteáz) q. s. Lúh sodný q. s. Kyselina chlorovodíková ad pH 6 ad 10ml Voda na injekcie Injekčný roztok 200 mg Účinná látka * 94 mg alebo Chlorid sodný 520 mg Glukóza 4 mg Albumín q. s. Lúh sodný q. s. Kyselina chlorovodíková ad pH 9 ad 10 ml Voda na injekcie Lyofilizát Účinná látka* 200 mg 520 mg Manit (izotonikum/nosič) 4 mg Albumín
kde pje 2 alebo 3,
X znamená kyslík, N(CH2)„R6 alebo CR7R8, kde njeO, 1 alebo 2,
R6 znamená (C3-C7)cykloalkyl, fenyl alebo naftyl, pričom fenyl môže byť substituovaný 1- až 3-násobne halogénom (F, Cl, Br, J), (CrC4)alkyl, O-(CrC4)alkyl, CF3, OCF3 alebo NR15R16, (kde R15 a R16 sú nezávisle od seba H, metyl alebo acetyl);
R7 a R8 majú jeden z nasledovných významov:
a) R7 a R8 sú H, ak R3 je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl,
b) R7 znamená fenyl, fenyl substituovaný 1 až 3 substituentmi [kde substituenty sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), (CrC4)alkyl, O-(CrC4)alkyl, CF3 alebo OCF3], piperidinyl, 1-metylpiperidinyl,
a) R7 a R8 sú H, ak R3 je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl,
b) R7 je fenyl, piperidinyl, ak R8 je H, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3, s
-C(O)N X(C,-C3).alkyl alebo -C(O)N((CrC3)alkyl)2, alebo
c) R7 a R8 tvoria spolu zvyšok ak R8 je H, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3 alebo CN, alebo
c) R7 a R8 tvoria spolu zvyšok
R3 znamená H, (Ci-C4)alkyl, nesubstituovaný alebo 1- až 3-násobne substituovaný fenyl, kde substituenty sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), (Cj-C4)alkyl, O-(C|-C4)alkyl, CF3, OCF3 alebo NR17R18 (kde R17 a R18 sú nezávisle od seba H, metyl alebo acetyl);
R4 znamená fenyl(CrC4)alkyl alebo naftyl(CrC4)alkyl, kde fenyl môže byť substituovaný 1 až 3 substituentmi, kde substituenty sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), (CrC4)alkyl, O-(CrC4)alkyl, CF3) OCF3 alebo NR19R2C (kde R19 a R20 sú nezávisle od seba H, metyl alebo acetyl); a
R5 znamená H, (CrC4)alkyl, (C3-C6)cykloalkyl, CH2COOH, -CH2C(O)NH2, -OH alebo fenyl(CrC4)alkyl.
2. Arylglycínamidové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde
R1 a R2 tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, 6-členný kruh vzorca kde
X znamená N(CH2)nR6 alebo CR7R8, kde n, R6, R7 a R8 sú ako to bolo definované v nároku 1.
3. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 2, kde
X je N(CH2)nR6, kde n je 0, 1 alebo 2 a R6 je (C3-C7)cyldoalkyl alebo fenyl.
4. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 3, kde n je O a R6 je (C3-C7)cykloalkyl.
5. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 4, kde R6 je cyklobutyl alebo cyklohexyl.
6. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 2, kde X je CR7R8, kde R7 a R8 má jeden z nasledovných významov:
7. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 6, kde R7 a R8 má jeden z nasledovných významov
a) R7 a R8 sú H, ak R3 je nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl, b) R7 je fenyl, © -o o y© y '“'v Ae -0 'V'-® 0 0 'U Ž CH- ô',.“ -CH ° ak R8 je H, -C0NH2 alebo CN, alebo
SK 282158 Β6
c) R7 a Rs tvoria spolu zvyšok cf3
8. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 7, kde
R7 je fenyl, /Ά ΛΛ \_7 alebo
-O a R8 je H alebo CN.
9. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 8, kde R7 je pyridino a R8 je H.
10. Arylglycínamidové deriváty podľa jedného z nárokov 1 až 9, kde
Ar je nesubstituovaný alebo 1-, alebo 2-násobne substituovaný fenyl, alebo nesubstituovaný naftyl [pričom substituenty fenylu sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), OH, metyl, metoxy, CF3, OCF3 alebo dimetylamín] alebo Ar je fenyl substituovaný skupinou -OCH2O-, pričom táto skupina spája polohy 2 a 3 alebo 3 a 4 fenylu.
11. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 10, kde Ar je nesubstituovaný alebo 1-, alebo 2-násobne substituovaný fenyl, alebo nesubstituovaný naftyl [pričom substituenty fenylu sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br), metoxy alebo CF3] alebo Ar je fenyl substituovaný skupinou -OCHjO-, kde táto skupina spája polohu 2 a 3 alebo 3 a 4 fenylu.
12. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 11, kde Ar je fenyl, 3,4-dichlórfenyl, 3,4-dimetoxyfenyl alebo 3,4-metyléndioxyfenyl.
13. Arylglycínamidové deriváty podľa jedného z nárokov 1 až 12, kde R3 je H.
14. Arylglycínamidové derivát}' podľa jedného z nárokov 1 až 12, kde R3 je fenyl.
15. Arylglycínamidové deriváty podľa jedného z nárokov 1 až 14, kde
R4 znamená fenyl(Ci-C3)alkyl, kde fenyl môže byť substituovaný 1 alebo 2 substituentmi, kde substituenty sú nezávisle od seba halogén (F, Cl, Br, J), metyl, metoxy, CF3 alebo OCF3; a
R5 znamená H, (CrC3)alkyl, CH.COOH, -CH2C(O)NH2 alebo fenetyl.
16. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 15, kde R4 znamená a R5 je H alebo CH3.
17. Arylglycínamidové deriváty podľa nároku 1, kto-
18. Spôsob výroby arylglycínamidových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa jedného z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že sa
a) na kyselinu kde R1, R2, R3 a Ar sú definované v nároku 1, alebo jej halogenid, alebo alkylester pôsobí amínom
R4
HM \r5 >
kde R4 a R5 sú definované v nároku 1;
alebo sa
b) na a-halogénarylacetamid
Ar kde R3, R4, R5 a Ar sú definované v nároku 1, pôsobí amínom
ZR’
HN kde R1 a R2 sú definované v nároku 1;
a
c) ak v zlúčenine vzorca (I), vyrobenej spôsobmi a) alebo b) R5 znamená H, potom sa uvedená zlúčenina môže N-alkylovať;
a takto získaná zlúčenina sa izoluje ako voľná zlúčenina alebo ako jej farmaceutický prijateľná soľ.
19. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje arylglycínamidové deriváty podľa jedného z nárokov 1 až 17.
20. Použitie arylglycínamidových derivátov podľa jedného z nárokov 1 až 17 na prípravu farmaceutického prípravku na liečbu a profylaxiu ochorení sprostredkovaných neurokinínmi.
21. Arylglycínamidové deriváty podľa jedného z nárokov 1 až 17 na použitie na liečbu a profylaxiu ochorení sprostredkovaných neurokinínmi.
SK1387-97A 1995-04-14 1996-04-11 Arylglycínamidové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282158B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514112 1995-04-14
DE19519245A DE19519245C2 (de) 1995-04-14 1995-05-25 Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PCT/EP1996/001548 WO1996032386A1 (de) 1995-04-14 1996-04-11 Arylglycinamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK138797A3 SK138797A3 (en) 1998-03-04
SK282158B6 true SK282158B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=26014405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1387-97A SK282158B6 (sk) 1995-04-14 1996-04-11 Arylglycínamidové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6124296A (sk)
EP (1) EP0824530B1 (sk)
JP (1) JP4035163B2 (sk)
CN (1) CN1071329C (sk)
AT (1) ATE289996T1 (sk)
AU (1) AU706209B2 (sk)
BG (1) BG62138B1 (sk)
BR (1) BR9604821A (sk)
CA (1) CA2218096C (sk)
CZ (1) CZ296778B6 (sk)
EE (1) EE03872B1 (sk)
ES (1) ES2238691T3 (sk)
HR (1) HRP960168B1 (sk)
HU (1) HU227277B1 (sk)
IL (1) IL117888A (sk)
MX (1) MX9707053A (sk)
NO (1) NO309476B1 (sk)
NZ (1) NZ307505A (sk)
PL (1) PL190602B1 (sk)
PT (1) PT824530E (sk)
RO (1) RO120259B1 (sk)
RU (1) RU2167866C2 (sk)
SK (1) SK282158B6 (sk)
TR (1) TR199701173T1 (sk)
TW (1) TW449590B (sk)
WO (1) WO1996032386A1 (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6413959B1 (en) 1995-04-14 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0796855B1 (de) * 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
US5703237A (en) * 1996-04-18 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1110958A1 (en) 1999-12-20 2001-06-27 Ucb, S.A. Alpha-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists
AUPR237301A0 (en) * 2001-01-02 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
US6664253B2 (en) 2000-10-17 2003-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
DE10051320A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6747044B2 (en) 2000-10-17 2004-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
DE10051321A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
EP1295599A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
TW200300757A (en) * 2001-11-16 2003-06-16 Schering Corp Azetidinyl diamines useful as ligands of the nociceptin receptor orl-1
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
US20060275253A1 (en) * 2003-09-01 2006-12-07 Kazunari Ushida Beta hydroxy short to medium chain fatty acid polymer
JP2007532638A (ja) * 2004-04-14 2007-11-15 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｎｋ１アンタゴニスト及びセロトニン再取り込み阻害剤としてのアリールグリシンアミド誘導体及びその使用
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
WO2011000945A2 (en) * 2009-07-03 2011-01-06 Nensius Research A/S Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the cns
RU2465273C2 (ru) 2010-08-31 2012-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2457205C2 (ru) * 2010-09-07 2012-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
CN102351733B (zh) * 2011-07-21 2014-03-19 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518274A (en) * 1967-10-09 1970-06-30 Miles Lab Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides
US3862946A (en) * 1973-05-24 1975-01-28 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US3906100A (en) * 1973-05-24 1975-09-16 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US5612336A (en) * 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5696123A (en) * 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE19519245C2 (de) 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
HU227277B1 (en) 2011-01-28
IL117888A (en) 2000-11-21
MX9707053A (es) 1997-11-29
CZ325797A3 (cs) 1998-06-17
NO974734D0 (no) 1997-10-13
CA2218096A1 (en) 1996-10-17
TR199701173T1 (xx) 1998-03-21
AU5687496A (en) 1996-10-30
RO120259B1 (ro) 2005-11-30
CN1071329C (zh) 2001-09-19
NO309476B1 (no) 2001-02-05
IL117888A0 (en) 1996-08-04
EE03872B1 (et) 2002-10-15
JP4035163B2 (ja) 2008-01-16
PT824530E (pt) 2005-05-31
ES2238691T3 (es) 2005-09-01
SK138797A3 (en) 1998-03-04
US6303601B2 (en) 2001-10-16
HUP9802270A2 (hu) 1999-09-28
EE9700227A (et) 1998-04-15
BG62138B1 (bg) 1999-03-31
CA2218096C (en) 2008-07-29
HRP960168A2 (en) 1997-08-31
RU2167866C2 (ru) 2001-05-27
TW449590B (en) 2001-08-11
US20010011093A1 (en) 2001-08-02
EP0824530B1 (de) 2005-03-02
BG101947A (en) 1998-05-29
CN1180352A (zh) 1998-04-29
EP0824530A1 (de) 1998-02-25
NZ307505A (en) 2000-09-29
HRP960168B1 (en) 2002-04-30
NO974734L (no) 1997-10-13
CZ296778B6 (cs) 2006-06-14
ATE289996T1 (de) 2005-03-15
JPH11503441A (ja) 1999-03-26
AU706209B2 (en) 1999-06-10
WO1996032386A1 (de) 1996-10-17
US6251909B1 (en) 2001-06-26
PL190602B1 (pl) 2005-12-30
PL322768A1 (en) 1998-02-16
US6124296A (en) 2000-09-26
US6294556B1 (en) 2001-09-25
HUP9802270A3 (en) 2002-02-28
BR9604821A (pt) 1998-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282158B6 (sk) Arylglycínamidové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
KR100459746B1 (ko) 아릴글리신아미드유도체및이의제조방법
US6498162B1 (en) Arylglycinamide derivatives, method of producing said derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
SK154196A3 (en) Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists
AU772745B2 (en) Substituted N-Benzyl-indol-3-YL glyoxylic acid derivatives having an anti-tumoral effect
EP0711291B1 (en) N-(piperidinyl-1-alkyl)-substituted cyclohexane carboxylic acid amides as 5-ht1a receptor antagonists
US6429328B2 (en) Processes and intermediate compounds for preparing guanidine and amidine derivatives
US6413959B1 (en) Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
JP4173363B2 (ja) 新規なニューロキニンアンタゴニストとしての（４−アシルアミノピペリジン−１−イル）アセトアミド
US6664253B2 (en) Neurokinin antagonists
JPH06211809A (ja) ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体
US6747044B2 (en) Neurokinin antagonists
PL173309B1 (pl) Nowe pochodne 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-aminopirazyno-5-karboksyamidu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130411