HU227277B1 - Aryl glycinamide derivatives, methods of producing these substances, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use - Google Patents

Aryl glycinamide derivatives, methods of producing these substances, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use Download PDF

Info

Publication number
HU227277B1
HU227277B1 HU9802270A HUP9802270A HU227277B1 HU 227277 B1 HU227277 B1 HU 227277B1 HU 9802270 A HU9802270 A HU 9802270A HU P9802270 A HUP9802270 A HU P9802270A HU 227277 B1 HU227277 B1 HU 227277B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
compound
formula
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9802270A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Briem
Horst Dollinger
Franz Esser
Birgit Jung
Gerd Schnorrenberg
Georg Speck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26014405&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227277(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19519245A external-priority patent/DE19519245C2/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUP9802270A2 publication Critical patent/HUP9802270A2/hu
Publication of HUP9802270A3 publication Critical patent/HUP9802270A3/hu
Publication of HU227277B1 publication Critical patent/HU227277B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

R7 és R8 jelentése az alábbi csoportok egyike: a) R7 jelentése fenil-, piperidinilesöpört, (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (I), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) képletű csoport, és R8 jelentése hidrogénatom, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N (CH3)C(O)CH3 vagy cianocsoport; vagy
c) R7 és R8 együttesen (t) képletű csoportot képez;
R4 jelentése fenil-(C1_4-alkil)- vagy naftil-(C-|_4-alkil)csoport, ahol a fenilcsoport 1-3 szubsztituenssel szubsztituált lehet, (C1_4)alkil-, —O-(C1_4-alkil)-,
CF3-, -OCF3 vagy -NR19R20 képletű csoport (ahol
R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül H,
CH3- vagy acetilcsoport); és R5 jelentése H, (C-|_4) alkil-, (C3_6) cikloalkil-,
-CH2COOH, -CH2C(O)-NH2, -OH vagy fenil(C1_4-alkil)-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy a 4-fenil-1-(2-fenil-ecetsav-N-benzil-amid)-piperidin ki van zárva az oltalmi körből.
A találmány továbbá a fenti vegyületek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és alkalmazásukra is vonatkozik.
A találmány tárgyát az (I) általános képletű új aril-glicinamid-származékok
(I) és gyógyászatilag elfogadható sóik, az előállításukra szolgáló eljárás és az ezeket a vegyületeket tartalmazó 30 gyógyszerkompozíciók képezik. Ezek a vegyületek értékes neurokinin(tachykinin)-antagonisták.
A leírásban és az igénypontokban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
CDI=karbonil-diimidazol 35
DCCI=diciklohexil-karbodiimid
HOBt=1-hidroxi-benztriazol
THF=tetrahidrofurán
DMF=N,N-dimetil-formamid
DMAP=4-(dimetil-amino)-piridin 40
TBTU=O-benztriazolil-(tetrametil-urónium)-tetrafluoroborát.
A képletek ábrázolására egyszerűsített ábrázolási módot alkalmazunk. Ennél a vegyületek ábrázolásában minden metilcsoportot mindenkor egy kötést jelző vo- 45 nallal ábrázolunk, így például a („2”) képletű vegyület ábrázolására a (2) képletet használjuk.
(2) 60
(„2”)
A találmány az (I) általános képletű új aril-glicinamid-származékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, mely képletben /R4
CH^H
Z / Λ R5 íCHA H Ar (l)
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy 1-2-szeresen szubsztituált fenilcsoport, vagy szubsztituálatlan naftilcsoport [ahol a fenilcsoport szubsztituensei egymástól függetlenül halogénatom (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), hidroxiesoport, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy dimetil-aminocsoport] vagy Ar jelentése metilén-dioxi-csoporttal vagy etilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; ahol ezek a csoportok a fenilgyűrű 2- és 3vagy 3- és 4-helyzetét kötik össze;
p értéke 2 vagy 3;
X jelentése -N(CH2)nR6 vagy -CR7R8 általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2;
R6 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport;
R7 és R8 jelentése az alábbi csoportok egyike: a) R7 jelentése fenil-, piperidinilesöpört, (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (I), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) képletű csoport
HU 227 277 Β1
és R8 jelentése hidrogénatom, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3 vagy cianocsoport; vagy 40
c) R7 és R8 együttesen (t) képletű csoportot képez;
o
(t)
R4 jelentése fenil-(1 —4 szénatomos alkil)- vagy naftil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport 55 1-3 szubsztituenssel szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom (fluor-, klór-, bróm-, jódatom),
1-4 szénatomos alkilcsoport, -0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, 60 vagy-NR19R20 általános képletű csoport (ahol R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy acetilcsoport); és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, -CH2COOH,
-CH2C(O)-NH2 képletű csoport, hidroxicsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy a 4-fenil-1-(2-fenil-ecetsav-N-benzil-amid)-piperidin ki van zárva az oltalmi körből.
A találmány szerinti vegyületek értékes neurokinin (tachykinin)-antagonisták, amelyek rendelkeznek mind P-anyag-antagonizmussal, mind neurokinin-A-, illetve neurokinin-B-antagonisztikus tulajdonságokkal. Felhasználhatók a neurokinin által közvetített betegségek kezelésére és az ilyen betegségek megelőzésére.
A WO 94/10146 számú és WO 94/01402 számú közrebocsátási iratok neurokininantagonistákat ismertetnek, amelyek azonban semmilyen aril-glicid struktúrával nem rendelkeznek.
A találmányból kizárt 4-fenil-1-(2-fenil-ecetsav-Nbenzil-amid)-piperidin-vegyületet a 3,518,274 számú
HU 227 277 Β1 amerikai szabadalomban írják le, mint köztiterméket a fenilszubsztituált N-(2-amino-etil)-N-benzil-amidok előállításához.
Az (I) általános képletű vegyületek tartalmazhatnak savas csoportokat, különösen karboxicsoportokat és/vagy bázisos csoportokat, így például aminofunkciókat. Az (I) általános képletű vegyületek ezért előfordulhatnak vagy belső sókként vagy gyógyászatilag alkalmazható szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval, foszforsavval, szulfonsavakkal vagy szerves savakkal (így például maleinsavval, fumársavval, citromsavval, borkősavval vagy ecetsavval) alkotott sók, vagy gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal vagy -karbonátokkal, cink- vagy ammónium-hidroxiddal vagy szerves aminokkal, így dietil-aminnal, trietil-aminnal, 2,2’,2”-nitrilo-trietanollal és egyebekkel alkotott sók formájában.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak racemátokként, de kinyerhetők tiszta enantiomerekként, vagyis (R)- vagy (S)-formában is.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
X jelentése -N(CH2)nR6 általános képletű csoport, ahol n és R6 jelentése a fentiekben megadott, különösen azok, amelyekben n értéke 0 és R6 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
különösen azok a vegyületek, amelyekben R6 jelentése ciklobutil- vagy ciklohexilcsoport. Kiemelkedők továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
R7 és R8 jelentése az alábbiak egyike:
a) R7 jelentése fenilcsoport, (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (I), (j), (k), (I), (n), (o), (p), (q) vagy (r) képletű csoport, és
R8 jelentése hidrogénatom, -CONH2 vagy cianocsoport; vagy
c) R7 és R8 együttesen (t) csoportot jelent. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben
R7 jelentése fenilcsoport, (b), (c) vagy (g) képletű csoport, és
R8 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport; különösen azok, amelyekben R7 jelentése piridinocsoport és R8 jelentése hidrogénatom.
A fentiekben meghatározott vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben
Árjelentése szubsztituálatlan vagy 1- vagy 2-szeresen szubsztituált fenilcsoport vagy szubsztituálatlan naftilcsoport [ahol a fenilcsoport szubsztituensei egymástól függetlenül halogénatom (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), metoxi- vagy trifluor-metil-csoport], vagy Ar jelentése metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol ez a csoport a fenilcsoport 2- és 3-helyzetét vagy 3- és 4-helyzetét köti össze.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben Ar jelentése fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenilvagy 3,4-(metilén-dioxi)-fenil-csoport.
A fentiekben meghatározott vegyületek közül kiemelendők azok, amelyekben
R4 jelentése fenil-(1 —3 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport 1 vagy 2 szubsztituenssel szubsztituált lehet és a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), metil-, metoxi-, trifluor-metil- vagy trifluormetoxi-csoport; és
R5 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, -CH2COOH, -CH2C(O)NH2 képletű csoport vagy fenetilcsoport; különösen azok a vegyületek, amelyekben
R4 jelentése (u) általános képletű csoport és
(u)
R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Előnyösek a
(5)
HU 227 277 Β1
képletű vegyületek.
A fentiekben említett naftilcsoport megjelölés mind az 1-naftil-, mind a 2-naftilcsoportra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek vizsgálati eredményei:
Az NK-|-receptor (P-anyag-receptor) iránti receptoraffinitást klónozott NK-|-receptorokkal határozzuk meg humán (IM—9) limfoblasztomasejteken, ahol a 125l-vel jelzett P-anyag kiszorítását mérjük. Az így kapott Krértékek mutatják az egyes vegyületek hatásosságát:
A 3. példa vegyülete Ki 1,4 nM
A 4. példa vegyülete 1,0 nM
Az 5. példa vegyülete 1,3 nM
A 33. példa vegyülete 1,3 nM
A 45. példa vegyülete 1,6 nM
A 46. példa vegyülete 1,4 nM
Az 52. példa vegyülete 1,1 nM
Az 53. példa vegyülete 2,3 nM
Az 58. példa vegyülete 6,4 nM
Az 59. példa vegyülete 4,2 nM
A 65. példa vegyülete 9,2 nM
A 66. példa vegyülete 1,4 nM
A 68. példa vegyülete 1,5 nM
A 70. példa vegyülete 2,8 nM
A 71. példa vegyülete 2,1 nM
A 72. példa vegyülete 6,8 nM
A 73. példa vegyülete 1,7 nM
A 74. példa vegyülete 11,8 nM
A 75. példa vegyülete 180 nM
A 76. példa vegyülete 7,0 nM
A találmány szerinti vegyületek értékes neurokinin
(tachykinin)-antagonisták, amelyek különösen NKrantagonizmussal rendelkeznek, de NK2- és NK3-antagonista-tulajdonságokat is mutatnak.
A találmány szerinti vegyületek értékes neurokinin (tachykinin)-antagonisták, amelyek mind P-anyag-antagonizmussal, mind neurokinin-Α-, illetve neurokininB-antagonista-tulajdonságokkal is rendelkeznek. Felhasználhatók a neurokinin által közvetített betegségek kezelésére és megelőzésére: a légutak gyulladásos és allergiás megbetegedéseinek, így az asztma, krónikus bronchitis, emfizéma, rhinitis, köhögés esetében; a szem betegségeinél, így a konjunktivitis és iritis esetében; a bőr betegségeinél, így dermatitisnél, kontaktekcéma esetében, urticaria, pszoriázis, a nap általi lesülés, rovarcsípés, neurodermatitis, viszketési inger, herpesz utáni fájdalmak esetében; a gyomor-bél csatorna betegségeinél, így gyomor- és nyombélfekély, fekélyes vastagbélgyulladás, Morbus Crohn, colon irritabile, M. Hirschsprung esetében; az ízületek betegségeinél, így a reumatoid arthritis, reaktív arthritis és a Reiter-szindróma esetében; a központi idegrendszer betegségeinek, így az elbutulás, az Alzheimer-kór, szkizofrénia, pszichózisok, depresszió, fejfájások (például migrén vagy a feszült állapottal járó fejfájások), epilepszia kezelésére; daganatok, kollagenózisok, az elvezető húgyutak diszfunkciójának, aranyerek, a például besugárzás vagy citosztatikus terápia, vagy bármiféle mozgás vagy fájdalmas állapot által kiváltott émelygés és hányás kezelésére.
A találmány tárgyát képezi a találmány szerinti vegyületek felhasználása gyógyszerek és gyógyszerkészítmények előállítására. Ezek a készítmények előnyösen emberekben alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek alkalmazása történhet intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intranazálisan, belélegzéssel, a bőrön át, kívánt esetben iontoforézissel vagy a szakirodalomból ismert enhancer útján szállítva, valamint perorálisan.
A parenterális alkalmazáshoz az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok fiziológiailag elviselhető sóit, esetleg az ilyen célokra szokásosan alkalmazott anyagokkal, így az oldódást elősegítő anyagokkal, emulgeátorokkal vagy további segédanyagokkal oldatba, szuszpenzióba vagy emulzióba visszük. Oldószerként például a következők vehetők tekintetbe: víz, fiziológiás nátrium-klorid-oldatok vagy alkoholok, így etanol, propándiol vagy glicerin; cukoroldatok, így glükózvagy mannitoldatok, vagy a különböző oldószerek keverékei is.
Alkalmazhatjuk azonkívül ezeket a vegyületeket például polilaktidból, poliglükolidból vagy poli(hidroxivajsav)-ból álló implantátumok, illetve intranazális készítmények útján is.
Az (I) általános képletű vegyületek orális hatékonyságát az alábbi standard vizsgálattal mutathatjuk ki.
Az NK1 által előidézett vérnyomáscsökkenés gátlása érzéstelenített tengerimalacokon:
300-500 grammos tengerimalacokat intraperitoneálisan alkalmazott 50 mg/kg pentobarbitallal érzéstelenítünk, intubálunk és 10 ml szobalevegő/kg-testtömeggel és percenkénti 60 lélegzetvétel-frekvenciával mechanikusan lélegeztetünk. A vérnyomásmérést a fejverőéren át mérjük a vérből. Az egyes anyagok intravénás odavezetéséhez a nyaki vénába kanült vezetünk.
HU 227 277 Β1
Az SP(4—11) [pAla4,Sar9,Met(O2)11] NKragonistá· nak rí
NM
0,2 pmol/kg mennyiségben való intravénás adása által rövid ideig tartó vérnyomáscsökkenést váltunk ki, amit az NK-|-agonista 10 perces időközönként való újabb adásával megismétlünk.
Ezután a neurokininantagonistát intraduodenálisan adagoljuk és az NKragonistával 10 perces időközönként vérnyomáscsökkenést indukálunk.
Megállapítjuk a megnevezett NKragonista által okozott vérnyomáscsökkenés gátlását a neurokininantagonistával történt kezelés előtt és után.
Az 5. példa vegyülete 1,4 mg/kg ID50-értéket ad (ID50 az a dózis, amely az NK-|-agonista által okozott vérnyomáscsökkenést 50%-ban gátolja).
A találmány szerinti vegyületek előállíthatok az általánosan ismert eljárásokkal.
A vegyületek előállítása különböző módokon történhet. A két leginkább használatos eljárást az alábbi reakcióvázlaton mutatjuk be:
Ki
HU 227 277 Β1
A) eljárás: A karbonsav HN(R5)R4 képletű aminnal történő kapcsolása különböző módokon történhet. Szokásos módszerek a peptidkémiában alkalmazott eljárások. Itta kapcsolandó partnerekhez valamilyen kapcsolóreagenst, így TBTU, DCCI/HOBt, CDI stb. adunk, körülbelül ekvivalens mennyiségben. Alkalmas oldószerek a DMF, THF, CH2CI2, CHCI3, acetonitril vagy más indifferens oldószerek vagy ezek elegyei. Az alkalmas hőmérséklet-tartomány -50 °C és +100 °C, előnyösen 0 °C és 40 °C között van.
A karbonsavat először SOCI2, SO2CI2, PCI3, PCI5 vagy PBr3 vagy ezek elegyeinek segítségével ismert eljárásokkal a megfelelő savhalogeniddé átalakíthatjuk, amelyet azután indifferens oldószerben, mint például CH2CI2, THF vagy dioxán, -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, tipikusan 0 °C és 20 °C között egy HN(R5)R4 képletű aminnal reagáltatunk.
Egy további változat szerint a karbonsavat ismert eljárásokkal először alkil-észterré, szokásosan metilészterré alakítjuk át, amelyet azután egy indifferens oldószerben, mint például DMF, dioxán vagy THF egy HN(R5)R4 képletű aminnal reagáltatunk. A reakció-hőmérsékletek 20 °C és 150 °C, tipikusan 50 °C és 120 °C között vannak. A reakciót nyomótartályban is végrehajthatjuk.
B) eljárás: Ennél az ismert eljárási módokkal kapott a-halogén-aril-acetamid-származékot hidrogénhalogenid lehasadása közben R1(R2)NH képletű aminnal reagáltatjuk. A lehasított (vagy akár fölöslegben lévő) halogén-halogenid megkötésére szervetlen bázisokat, mint például K2CO3, NaHCO3 vagy CaCO3 vagy szerves bázisokat, mint például trietilamin, Hünig-bázis, piridin vagy DMAP, használunk, vagy alkalmazhatjuk az R1(R2)NH amint feleslegben. Ennél DMF-t, THF-t, dioxánt vagy más indifferens oldószert alkalmazunk. A reakció-hőmérséklet 0 °C és 100 °C között, tipikusan 10 °C és 80 °C között van.
C) eljárás: Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyekben R5 jelentés hidrogénatomtól eltérő, az alábbiak szerint is előállíthatjuk: először az A) vagy B) eljárással megszintetizáljuk a megfelelő olyan vegyületet, melynek képletében R5 jelentése hidrogénatom. Ezután végrehajtjuk az N-alkilezést, hogy így bevezessük az alkil-, cikloalkil- vagy -CH2COOH képletű csoportot. A találmány szerinti olyan vegyületet, amelyben R5 jelentése hidrogénatom, ekvivalens mennyiségű nátrium-hidriddel, nátrium-amiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-metanoláttal vagy valamilyen más erős bázissal deprotonáljuk. Itt valamilyen vízmentes, indifferens oldószert, így THF-t, dioxánt vagy dietil-étert használunk. Ezután lassan hozzáadjuk a megfelelő alkilezőszert, a megfelelő halogenid, tozilát vagy mezilát alakjában. A reakciót a -5 °C és +100 °C közötti, tipikusan 0 °C és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre. Az eljárást részletesen leírjuk a 33. példában.
1. példa
Az (1) képletű vegyület
1. lépés: 2,2 g 1 -ciklohexil-piperazint oldunk 150 ml vízmentes DMF-ben, az oldathoz hozzáadunk 2 g kálium-karbonátot, szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, és azután lehűtjük 5 °C-ra. Hozzáadunk 2,7 g (R,S)α-bróm-fenil-ecetsav-metil-észtert, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A képződött csapadékot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oldjuk etil-acetátban, az oldatot kétszer 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikor is sárga olaj alakjában 3,7 g (R, S)-1 -ciklohexil-4-[a-(metoxi-karbonil)-benzil]-piperazint kapunk. Kitermelés: 100%.
2. lépés: Az 1. lépés termékének 2,3 g-ját oldjuk 10 ml metanolban, az oldathoz 14 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a keletkező emulziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A tiszta reakcióoldatot 14 ml 1 M sósavoldat hozzáadásával semlegesítjük, szárazra pároljuk, a maradékot izopropil-alkohollal eldörzsöljük és a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot újból eldörzsöljük izopropil-alkohollal, majd a szilárd anyagot leszűrjük, és az előzőleg kapott szilárd anyaggal egyesítjük. így fehér szilárd anyag alakjában 1,6 g (R,S)-1 -ciklohexil-4(a-karboxi-benzil)-piperazint kapunk.
Kitermelés: 75%.
3. lépés: A 2. lépés termékének 0,6 g-ját, 0,48 g 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amint és 0,32 g HOBT-t szuszpendálunk THF és metilén-diklorid 1:1-arányú elegyének 60 ml-ében, és körülbelül 0,7 ml Hünig-bázis hozzáadása a pH-t 8,5-re állítjuk. Ezután hozzáadunk 0,77 g TBTU-t, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A tiszta reakcióoldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot oldjuk metilén-dikloridban, és az oldatot kétszer 10%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, egyszer telített nátrium-klorid-oldattal, kétszer 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal összerázva mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és betöményítjük, miközben végbemegy a kristályosodás. így sárga szilárd anyag alakjában 0,685 g (R,S)-1 -ciklohexil-4-[a-{N-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-karbamoil}-benzil]-piperidint kapunk.
Kitermelés: 64%.
Olvadáspont: 124 °C-129 °C.
A gyors atom bőm bázásos tömegspektrum (FAB-MS) jellemző adatai: (M+H)+=528,2.
HU 227 277 Β1
2. példa
A (2) képletű vegyület
1. lépés: 0,49 g 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amint oldunk 30 ml vízmentes metilén-dikloridban. Az oldathoz hozzáadunk 0,3 ml trietil-amint, és az elegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,46 g (R,S)-a-bróm-fenil-acetil-klorid 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. Az oldatot egy hétvégen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így világos gyapjúszínű szilárd anyag alakjában 0,6 g N-[3,5bisz(trifluor-metil)-benzil]-a-bróm-fenil-acetamidot kapunk.
Kitermelés: 43,5%.
2. lépés: 0,21 g 4-(propionil-amino)-piperidint oldunk 30 ml vízmentes DMF-ben, az oldathoz hozzáadunk 0,33 g kálium-karbonátot, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Ehhez az elegyhez 20 perc alatt hozzácsepegtetjük az 1. lépés terméke 0,68 g-jának 10 ml DMF-fel készített oldatát, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, az így kapott olajos maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot kétszer 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kapott félszilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és leszűrjük. így fehér szilárd anyag alakjában 0,33 g (R,S)-4-(propionil-amino)-1-[a-{N-[3,5bisz(trifluor-metil-)-benzil]-karbamoil}-benzil]-piperidint kapunk.
Kitermelés: 64%.
Olvadáspont: 189 Ό-191 °C.
A gyors atom bőm bázásos tömegspektrum (FAB-MS) jellemző adatai: (M+H)+=516,4.
33. példa
A (33) képletű vegyület
(33)
Olvadáspont: magasabb 240 °C-nál.
A gyors atom bőm bázásos tömegspektrum (FAB-MS) jellemző adata: (M+H)+=556,4.
A 25. példa szerinti vegyület 0,3 g-ját kálium-hidrogén-karbonáttal való kezeléssel átalakítjuk a megfelelő bázissá, és megszárítjuk. Ezt oldjuk 5 ml vízmentes THF-ben, hozzáadjuk 34 mg nátrium-hidrid 60%-os olajos szuszpenzióját, és szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezután hozzáadunk 0,1 g metil-joditot, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadjuk THF és víz 1:1 elegyének 2 ml-ét, majd 25 ml vizet, és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így a kívánt vegyület 170 mg-ját olaj alakjában, szabad bázisként kapjuk. Ezt dietil-éteres sósavoldat feleslegben való hozzáadásával átalakítjuk a dihidrokloriddá, amelyből sárga kristályok alakjában 113 mg-ot kapunk.
Kitermelés: 36%.
Hasonló módon állíthatjuk elő a találmány szerinti többi vegyületet, például a következőket:
3. példa
Olvadáspont: 235-238 °C. FAB-MS: (M+H)+=542,2.
4. példa
Olvadáspont: >240 °C (bomlás). FAB-MS: (M+H)+=542,3.
5. példa
Olvadáspont: 158-164 °C; FAB-MS: (M+H)+=556,4.
HU 227 277 Β1
10. példa
Olvadáspont: 97-99 °C; FAB-MS: (M+H)+=556,3.
Olvadáspont: 218-223 °C; FAB-MS: (M+H)+=579,3.
7. példa
11. példa
Olvadáspont: >240 ’C (bomlás); FAB-MS: (M+H)+=528,4.
Olvadáspont: >220 °C (bomlás); FAB-MS (M+H)+=571,3.
12. példa
8. példa
cf3
Olvadáspont: 102-105 °C; FAB-MS: (M+H)+=640,3.
9. példa
Olvadáspont: 205-210 °C; FAB-MS: (M+H)+=591,3.
13. példa
CF3
Olvadáspont: 87-95 °C;
FAB-MS: (M+H)+=571,2.
Olvadáspont: 141-149 °C;
FAB-MS: (M+H)+=579,2.
HU 227 277 Β1
14. példa
Olvadáspont: 164-166°C; FAB-MS: (M+H)+=537,3.
15. példa
Olvadáspont: 134-136 °C; FAB-MS: (M+H)+=514,3.
19. példa
Olvadáspont: 208-210 °C; FAB-MS: (M+H)+=578,3.
16. példa
Olvadáspont: >240 °C (bomlás); FAB-MS: (M+H)+=564.
20. példa
Olvadáspont: 110-115 °C; FAB-MS: (M+H)+=542,3.
17. példa
Olvadáspont: 180-185 °C; FAB-MS: (M+H)+=564,3.
21. példa
Br
Olvadáspont: 118-123 °C; FAB-MS: (M+H)+=556,3.
Olvadáspont: 228-232 °C;
FAB-MS: (M+H)+=606/608.
HU 227 277 B1
22. példa
26. példa
CF.
Olvadáspont: 70-73 °C; FAB-MS: (M+H)+=586.
HC1
Olvadáspont: 112-118 °C; 15 FAB-MS: (M+H)+=562/564.
27. példa
CF
Olvadáspont: 248-254 °C; FAB-MS: (M+H)+=596/598/600.
24. példa
Olvadáspont: 124-127 °C; 30 FAB-MS: (M+H)+=606/608.
28. példa
HC1
CF
Olvadáspont: 210 °C; FAB-MS: (M+H)+=664,1.
25. példa
Olvadáspont: 118-120 °C; FAB.MS: (M+H)+=606/608.
29. példa
Hű
Olvadáspont: 120-122 °C; 60 FAB-MS: (M+H)+=562/564.
Olvadáspont: 192-199 °C;
FAB-MS: (M+H)+=542,3.
HU 227 277 Β1
34. példa
Olvadáspont: >240 °C; FAB-MS: (M+H)+=562/564.
31. példa cf3
F
Olvadáspont: >240 °C; FAB-MS: (M+H)+=546,3.
32. példa
Olvadáspont: 145-151 °C; FAB-MS: (M+H)+=641,3.
36. példa
Olvadáspont: 125-130 °C (bomlás); FAB-MS: (M+H)+=610,4.
33. példa
Olvadáspont: 175-176,5 °C.
37. példa
Olvadáspont: >240 °C; FAB-MS: (M+H)+=556,4.
Olvadáspont: 157-158 °C.
HU 227 277 Β1
38. példa
43. példa
N(CH,)2
Olvadáspont: 155-172 °C;
FAB-MS: (M+H)+=592,2. 44. példa
39. példa
C F
40. példa
Olvadáspont: 107-111 °C; FAB-MS: (M+H)+=575,6.
45. példa
Olvadáspont: >230 °C.
46. példa
OH
42. példa
Olvadáspont: 142-150 °C. FAB-MS: (M+H)+=558,2.
Olvadáspont: >230 °C.
HU 227 277 Β1
47. példa
51. példa
Olvadáspont: 127-137 °C. FAB-MS: (M+H)+=592.
48. példa
Olvadáspont: 106-110 °C. FAB-MS: (M+H)+=549,4.
Olvadáspont: 133-143 °C. FAB-MS: (M+H)+=542,3.
53. példa
Olvadáspont: 110-120 °C. FAB-MS: (M+H)+=570,4.
54. példa
HU 227 277 Β1
56. példa
61. példa
Cl
,2 HCI
Olvadáspont: 195-205 °C.
62. példa
,2 HCI
Olvadáspont: 210-218 °C. FAB-MS: (M+H)+=620/622.
63. példa
Olvadáspont: 212-216 °C (bomlás). FAB-MS: (M+H)+=624,3/626,3/628,3.
59. példa
.2 HCI
Olvadáspont: 244-246 °C (bomlás). FAB-MS: (M+H)+=624,1/626,2/628.
Olvadáspont: 215-224 °C. FAB-MS: (M+H)+=576/578.
64. példa
.2 HCI
Olvadáspont: 113-123 °C. FAB-MS: (M+H)+=550,3.
Olvadáspont: 85-92 °C. 60 FAB-MS: (M+H)+=572,5°.
HU 227 277 Β1
65. példa
69. példa
Olvadáspont: 148-156 °C. FAB-MS: (M+H)+=578,4.
66. példa
Olvadáspont: 177-187 °C. FAB-MS: (M+H)+=605,3.
70. példa
Olvadáspont: 113—117 °C (bomlás). FAB-MS: (M+H)+=528,5.
67. példa
Olvadáspont: 265-268 °C (bomlás). FAB-MS: (M+H)+=619,3.
68. példa
Olvadáspont: 123-133 °C (bomlás). FAB-MS: (M+H)+=616,3.
Olvadáspont: 87-97 °C. FAB-MS: (M+H)+=600,2.
72. példa
Olvadáspont: 236-238 °C (bomlás). FAB-MS: (M+H)+=528,3.
Olvadáspont: >230 °C.
HU 227 277 Β1
Olvadáspont: 195-198 °C.
Olvadáspont: >230 °C.
74. példa
Olvadáspont: >230 °C.
75. példa
Olvadáspont: 91-98 °C. FAB-MS: (M+H)+=574,4.
76. példa
Olvadáspont: 234-236 °C.
Gyógyszerkészítmények Injekciós oldat
200 mg hatóanyag*
1,2 mg kálium-dihidrogén-foszfát=KH2PO4
0,2 mg dinátrium-hidrogén-foszfát-víz (1/2) (puffer) mg nátrium-klorid (izotonáns) vagy
520 mg glükóz mg albumin (proteázvédelem) nátrium-hidroxid és sósavoldat, amennyi szükséges a pH=6-ra állításhoz, és injekciós minőségű vízzel 10 ml-re kiegészítve.
Injekciós oldat
200 mg hatóanyag* mg nátrium-klorid (izotonáns) vagy
520 mg glükóz 4 mg albumin nátrium-hidroxid és sósavoldat, amennyi szükséges a pH=9-re állításhoz, és injekciós minőségű vízzel 10 ml-re kiegészítve.
Liofilizátum
200 mg hatóanyag*
520 mg mannit (izotonáns/vázképző) mg albumin.
1. Oldószer a liofilizátumhoz ml injekciós minőségű víz.
2. Oldószer a liofilizátumhoz ml Polysorbat®80=Tween®80 (felületaktív anyag) 10 ml injekciós minőségű víz.
* Hatóanyag: a találmány szerinti valamelyik vegyü let, így az 1-78. példák valamelyike szerinti vegyület.
kg-os ember adagja: 1-500 mg.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű aril-glicin-amid-származékok te •-N'
    Ar /R4
    R5 (l) vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, mely képletben Ar jelentése szubsztituálatlan vagy 1-2-szeresen szubsztituált fenilcsoport vagy szubsztituálatlan naftilcsoport [ahol a fenilcsoport szubsztituensei egymástól függetlenül halogénatom (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), hidroxicsoport, metil-, metoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy dimetil-aminocsoport] vagy Ar jelentése metilén-dioxi-csoporttal
    5 vagy etilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol ezek a csoportok a fenilgyűrű 2- és 3vagy 3- és 4-helyzetét kötik össze;
    p értéke 2 vagy 3;
    X jelentése =N(CH2)nR6 vagy =CR7R® általános kép10 letű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2;
    R6 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport;
    R7 és R8 jelentése az alábbi csoportok egyike:
    15 a) R7 jelentése fenil-, piperidinilcsoport, (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (I), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q) vagy (r) képletű csoport (9)
    H (i)
    HU 227 277 Β1 és R8 jelentése hidrogénatom, -CONH2, -NHC(O)CH3, -N(CH3)C(O)CH3 vagy cianocsoport; vagy
    c) R7 és R8 együttesen (t) képletű csoportot képez;
    o (t)
    R4 jelentése fenil-(1 -4 szénatomos alkil)- vagy naftil(1—4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport
    1-3 szubsztituenssel szubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), 1-4 szénatomos alkilcsoport, -0-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoport, vagy -NR19R20 általános képletű csoport (ahol R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy acetilcsoport); és
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
    3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, -CH2COOH,
    -CH2C(O)-NH2 képletű csoport, hidroxicsoport vagy fenil-(1—4 szénatomos alkil)-csoport;
    azzal a megkötéssel, hogy a 4-fenil-1-(2-fenil-ecetsavN-benzilamid)-piperidin ki van zárva az oltalmi körből.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése -N(CH2)nR6 általános képletű csoport, ahol n és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben n jelentése 0 és R6 jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R6 jelentése ciklobutil- vagy ciklohexilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése =CR7R8 általános képletű csoport, ahol R7 és R8 jelentése az 1. igénypontban megadott.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    R7 és R8 jelentése az alábbi csoportok egyike:
    a) R7 jelentése fenil-, (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k), (I), (n), (o), (p), (q) vagy (r) képletű csoport és R8 jelentése hidrogénatom, -C0NH2 vagy cianocsoport; vagy
    c) R7 és R8 együttesen (t) képletű csoportot képez.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R7 jelentése fenil-, (b), (c) vagy (g) képletű csoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R7 jelentése piperidinocsoport és R8 jelentése hidrogénatom.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    Ar jelentése szubsztituálatlan vagy 1-2-szeresen szubsztituált fenilcsoport vagy szubsztituálatlan naftilcsoport [ahol a fenilcsoport szubsztituensei egymástól függetlenül halogénatom (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), metoxi- vagy trifluor-metil-csoport] vagy Ar jelentése metilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol ezek a csoportok a fenilgyűrű 2- és 3- vagy 3- és 4-helyzetét kötik össze.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    Ar jelentése fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenilvagy 3,4-metilén-dioxi-fenil-csoport.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben
    R4 jelentése fenil-(1 —3 szénatomos)-alkil-csoport, ahol a fenilcsoport 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített lehet, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül halogénatom (fluor-, klór-, brómvagy jódatom), metil-, metoxi, trifluor-metil-vagy trifluor-metoxi-csoport; és
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, -CH2COOH, -CH2C(O)-NH2 vagy fenetilcsoport.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
    R4 jelentése (u) képletű csoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely az alábbi képletű:
    HU 227 277 Β1 vagy ennek halogenidjét vagy alkil-észterét egy HNR4R5 általános képletű aminnal, ahol R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, reagáltatjuk;
    b) egy alábbi általános képletű a-halogén-aril-acet5 amidot,
    Hl R>
    Ar
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti alábbi képletű:
    vegyület, amely az
  15. 15. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a vegyület enantiomerként (R)- vagy (S)-formában van.
  16. 16. Eljárás az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy alábbi általános képletű savat, ahol X és Ar jelentése az 1. igénypontban megadott,
    V-OH {CH3)p h Ar ahol Ar, R4, R5 jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, egy alábbi általános képletű aminnal, ahol X és p jelentése az 1. igénypontban megadott, X(Ch/
    20 reagáltatunk; vagy
    c) egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R5 jelentése hidrogénatom és a többi változó az 1. igénypontban megadott, N-alkilezünk;
    és az így kapott vegyületet szabad formában vagy gyó25 gyászatilag elfogadható sója formájában izoláljuk.
  17. 17. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-15. igénypontok szerinti vegyületet tartalmaz.
  18. 18. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása neurokininközvetített betegségek
    30 kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás a központi idegrendszer megbetegedéseinek, így demencia, Alzheimer-kór, skizofrénia, pszichózisok, depresszió, epi35 lepszia és fejfájás, mint migrén vagy feszült állapottal járó fejfájás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
    Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelős vezető: Szabó Richárd osztályvezető
HU9802270A 1995-04-14 1996-04-11 Aryl glycinamide derivatives, methods of producing these substances, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use HU227277B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514112 1995-04-14
DE19519245A DE19519245C2 (de) 1995-04-14 1995-05-25 Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PCT/EP1996/001548 WO1996032386A1 (de) 1995-04-14 1996-04-11 Arylglycinamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9802270A2 HUP9802270A2 (hu) 1999-09-28
HUP9802270A3 HUP9802270A3 (en) 2002-02-28
HU227277B1 true HU227277B1 (en) 2011-01-28

Family

ID=26014405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9802270A HU227277B1 (en) 1995-04-14 1996-04-11 Aryl glycinamide derivatives, methods of producing these substances, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6124296A (hu)
EP (1) EP0824530B1 (hu)
JP (1) JP4035163B2 (hu)
CN (1) CN1071329C (hu)
AT (1) ATE289996T1 (hu)
AU (1) AU706209B2 (hu)
BG (1) BG62138B1 (hu)
BR (1) BR9604821A (hu)
CA (1) CA2218096C (hu)
CZ (1) CZ296778B6 (hu)
EE (1) EE03872B1 (hu)
ES (1) ES2238691T3 (hu)
HR (1) HRP960168B1 (hu)
HU (1) HU227277B1 (hu)
IL (1) IL117888A (hu)
MX (1) MX9707053A (hu)
NO (1) NO309476B1 (hu)
NZ (1) NZ307505A (hu)
PL (1) PL190602B1 (hu)
PT (1) PT824530E (hu)
RO (1) RO120259B1 (hu)
RU (1) RU2167866C2 (hu)
SK (1) SK282158B6 (hu)
TR (1) TR199701173T1 (hu)
TW (1) TW449590B (hu)
WO (1) WO1996032386A1 (hu)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6413959B1 (en) 1995-04-14 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
PT796855E (pt) * 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
US5703237A (en) * 1996-04-18 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1110958A1 (en) 1999-12-20 2001-06-27 Ucb, S.A. Alpha-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists
AUPR237301A0 (en) * 2001-01-02 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
DE10051320A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10051321A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6664253B2 (en) 2000-10-17 2003-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6747044B2 (en) 2000-10-17 2004-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
EP1295599A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
AR037364A1 (es) * 2001-11-16 2004-11-03 Schering Corp Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
WO2005021013A1 (ja) * 2003-09-01 2005-03-10 Earthus, Inc. β−ヒドロキシ短〜中鎖脂肪酸重合体
EP1740553A1 (en) * 2004-04-14 2007-01-10 AstraZeneca AB Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
WO2011000945A2 (en) * 2009-07-03 2011-01-06 Nensius Research A/S Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the cns
RU2465273C2 (ru) * 2010-08-31 2012-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2457205C2 (ru) * 2010-09-07 2012-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
CN102351733B (zh) * 2011-07-21 2014-03-19 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518274A (en) * 1967-10-09 1970-06-30 Miles Lab Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides
US3862946A (en) * 1973-05-24 1975-01-28 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US3906100A (en) * 1973-05-24 1975-09-16 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate
WO1994001402A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Merck Sharp & Dohme Limited Heterocyclic amide derivatives as tachykinin derivatives
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5696123A (en) * 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802270A2 (hu) 1999-09-28
CN1180352A (zh) 1998-04-29
NZ307505A (en) 2000-09-29
PT824530E (pt) 2005-05-31
BG62138B1 (bg) 1999-03-31
CN1071329C (zh) 2001-09-19
MX9707053A (es) 1997-11-29
US6124296A (en) 2000-09-26
PL190602B1 (pl) 2005-12-30
RO120259B1 (ro) 2005-11-30
TR199701173T1 (xx) 1998-03-21
SK138797A3 (en) 1998-03-04
HUP9802270A3 (en) 2002-02-28
PL322768A1 (en) 1998-02-16
US20010011093A1 (en) 2001-08-02
US6294556B1 (en) 2001-09-25
ATE289996T1 (de) 2005-03-15
HRP960168A2 (en) 1997-08-31
EP0824530B1 (de) 2005-03-02
RU2167866C2 (ru) 2001-05-27
TW449590B (en) 2001-08-11
SK282158B6 (sk) 2001-11-06
HRP960168B1 (en) 2002-04-30
WO1996032386A1 (de) 1996-10-17
CZ325797A3 (cs) 1998-06-17
NO974734D0 (no) 1997-10-13
NO974734L (no) 1997-10-13
BR9604821A (pt) 1998-06-09
JP4035163B2 (ja) 2008-01-16
CA2218096A1 (en) 1996-10-17
AU706209B2 (en) 1999-06-10
EE9700227A (et) 1998-04-15
ES2238691T3 (es) 2005-09-01
IL117888A0 (en) 1996-08-04
EP0824530A1 (de) 1998-02-25
NO309476B1 (no) 2001-02-05
IL117888A (en) 2000-11-21
US6251909B1 (en) 2001-06-26
BG101947A (en) 1998-05-29
AU5687496A (en) 1996-10-30
EE03872B1 (et) 2002-10-15
CZ296778B6 (cs) 2006-06-14
CA2218096C (en) 2008-07-29
US6303601B2 (en) 2001-10-16
JPH11503441A (ja) 1999-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227277B1 (en) Aryl glycinamide derivatives, methods of producing these substances, pharmaceutical compositions containing such compounds and their use
KR100459746B1 (ko) 아릴글리신아미드유도체및이의제조방법
US5610165A (en) N-acylpiperidine tachykinin antagonists
US6498162B1 (en) Arylglycinamide derivatives, method of producing said derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
WO1999062893A2 (de) Neue neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6413959B1 (en) Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
JP4426756B2 (ja) 新規なニューロキニン拮抗剤、その製法及び医薬組成物
JP4173363B2 (ja) 新規なニューロキニンアンタゴニストとしての（４−アシルアミノピペリジン−１−イル）アセトアミド
US6664253B2 (en) Neurokinin antagonists
US6747044B2 (en) Neurokinin antagonists
DE10213363A1 (de) Dimaleinsäuresalz eines Neurokininantagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Erratum
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees