PL190602B1 - Nowe pochodne aryloglicynoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents
Nowe pochodne aryloglicynoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne i zastosowanie tych pochodnychInfo
- Publication number
- PL190602B1 PL190602B1 PL96322768A PL32276896A PL190602B1 PL 190602 B1 PL190602 B1 PL 190602B1 PL 96322768 A PL96322768 A PL 96322768A PL 32276896 A PL32276896 A PL 32276896A PL 190602 B1 PL190602 B1 PL 190602B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenyl
- compounds
- formula
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- -1 derivatives of aryl glycinamide Chemical compound 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 3
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 claims description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 claims description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 claims description 2
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 claims description 2
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 claims description 2
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 claims description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 claims description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 claims description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 241000901143 Etia Species 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 claims 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 claims 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 claims 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 claims 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 claims 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 2
- DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylpiperazine Chemical compound C1CCCCC1N1CCNCC1 XPDSXKIDJNKIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010539 Congenital megacolon Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004592 Hirschsprung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910006077 SO2O2 Inorganic materials 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- AEWBGTYXABSUNA-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)NC1CCNCC1 AEWBGTYXABSUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030564 negative regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000002743 neurokinin 1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical group [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
1 . Nowe pochodne aryloglicynoamidu o ogólnym wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze: Ar oznacza niepodstawiony lub mono- do dipodstawiony fenyl, lub niepodstawiony naftyl, przy czym podstawniki fenylu niezaleznie od siebie oznaczaja chlorowiec (F, Cl, Br, J), metoksyl, CF3 , OCF3 , albo Ar oznacza fenyl podstawiony przez -OCH2O-, która to grupa laczy pozycje 2 i 3 lub 3 i 4 fenylu, p oznacza 2 lub 3, X oznacza N(CH2 )n R6 lub CR7 R8 , gdzie n oznacza 0, 1 lub 2, R6 oznacza (C3 _ 7 ) cykloalkil, fenyl, R7 i R8 majajedno z nastepujacych znaczen: a) R7 oznacza fenyl, grupe o wzorze i R8 oznacza H, -CONH2 , CN, lub c) R7 i R8 razem tworza grupe R4 oznacza fenylo (C1 - 4 )alkil, przy czym fenyl moze byc podstawiony od 1 do 3 podstawnikami, które niezalez- nie od siebie oznaczaja chlorowiec, (C1 - 4 )alkil, CF3 , i R5 oznacza H, (C1 - 4 )alkil, CH2 COOH, -CH2 C(O)NH2 lub fenylo (C1 - 4 )alkil. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są również pochodne aryloglicynoamidu o ogólnym wzorze I, w którym Ar, p, X, r4, r5 mają znaczenie określone powyżej lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, do zastosowania jako środek medyczny.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera związek o wzorze I określony powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I określonym powyżej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia i zapobiegania chorobom związanym z neurokininą.
W szczególności zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak otępienie, choroba Alzheimera, schizofrenia, psychozy, depresja, epilepsja, bóle głowy, zwłaszcza migrena lub napięciowe bóle głowy.
Wyniki badań związków według wynalazku:
Powinowactwo do receptora w odniesieniu do receptora NKi (receptor substancji P) określano na komórkach ludzkiego chłoniaka złośliwego (IM-9) ze sklonowanymi receptorami NKi, mierząc wypieranie substancji P znakowanej ~15J. Otrzymane wartości K określają skuteczność związków:
Ki
Związek z przykładu 3 1,4 nM
Związek z przykładu 4: 1,0 nM
Związek z przykładu 5 1,3 nM
Związek z przykładu 33 1,3 nM
Związek z przykładu 45: 1,6 nM
Związek z przykładu 46 1,4 nM
Związek z przykładu 52: 1,1 nM
Związek z przykładu 53 2,3 nM
Związek z przykładu 58: 6,4 nM
Związek z przykładu 59: 4,2 nM
Związek z przykładu 65: 9,2 nM
Związek z przykładu 66 1,4 nM
Związek z przykładu 68: 1,5 nM
Związek z przykładu 70: 2,8 nM
Związek z przykładu 71: 2,1 nM
Związek z przykładu 72: 6,8 nM
Związek z przykładu 73 1,7 nM
Związek z przykładu 74:- 11,8 nM
Związek z przykładu 75: 180,0 nM
Związek z przykładu 76 7,0 nM
190 602
Związki według wynalazku są cennymi antagonistami neurokininy (tachykininy), zwłaszcza wykazującymi antagonizm wobec NK), ale również własności antagynistzcone wobec Nk2 i NK3.
Związki według wynalazku są cennymi antagonistami neurokininy (łachy^my), wykazującymi działanie antagonistyczne zarówno wobec substancji P, jak i własności antagonistyczne wobec neurykininz A lub neurokininz B. bą one użyteczne w leczeniu i zapobieganiu chorobom owiąoanzm z neurokininą: leczeniu i zapobieganiu chorobom zapalnym i alergicznym dróg oddechowych, takim jak astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma płuc, zapalenie śluzówki nosa, kaszel, chorobom oczu, takim jak zapalenie spojówek i zapalenie tęczówki, chorobom skóry, takim jak zapalenie skóry i wyprysk kontaktowy, pokrzywka, łuszczyca, oparzenia słoneczne, ukąszenia i użądlenia owadów, zapalenie skórno-nerwowe, swędzenie i ból poyprzseczkowz, chorobom układu pokarmowego, takim jak wrzody żołądka i dwunastnicy, twrzodziejące ^ipaleme okrężnicy, choooba Crohną jelito drradlwe, choroba Hirschsprunga, chorobom stawów, takim jak reumatoidalne zapalenie stawów, odczynowe zapalenie stawów, zespół Reitera, do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak otępienie, choroba Alzheimera, schizofrenia, psychozy, depresja, bóle głowy (np. migrena lub napięciowe bóle głowy), do leczenia nowotworów, kolagenozy, dysfunkcji dróg moczowych, hemoroidów, nudności i wymiotów wywołanych radioterapią lub leczeniem cytostatycznym, bądź też chorobą lokomocyjną i do leczenia różnego rodzaju bólu.
Wynalazek dotyczy również stosowania związków według wynalazku jako leków oraz kompozycji farmaceutycznych, które zawierają takie związki. Związki korzystnie stosuje się u ludzi. Związki według wynalazku można podawać dożylnie, podskórnie, domięśniowo, dootrzewnowo lub dynysywy, na drodze inhalacji lub przezs^i^ie, w razie potrzeby ze środkiem do jontofyreoz lub wzmacniaczami znanymi z literatury, oraz drogą doustną.
Związki o wzorze I lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, mogą być podawane pozajelitowo w postaci roztworów, zawiesin lub emulsji, ewentualnie z konwencjonalnymi substancjami, takimi jak solubilizatorz, emulgatory i inne substancje pomocnicze. Jako odpowiednie rozpuszczalniki wprowadza się na przykład: wodę, fizjologiczne roztwory solanki lub alkoholi, np. etanolu, propanodiolu lub gliceryny, roztwory cukru, takiego jak glukoza, lub roztwór mannitolu, bądź też mieszaninę różnych rozpuszczalników.
Związki można ponadto podawać przez implanty, np. z polilaktydu, pyliglikylidu lub kwasu polihzdrokszmasłowego, albo stosując preparaty donosowe.
Skuteczność związków o ogólnym wzorze I wykazać można stosując następujące standardowe badanie:
Zahamowanie obniżenia ciśnienia krwi wywołanego przez NKi u znieczulonych świnek morskich.
Świnki morskie o wadze 300-500 g oniecoulony pentobarbitalem (50 mg/kg, i.p.), zaintubywano i stosowano sztuczne oddychanie mechanicznie wprowadzając 10 ml powietrza z otoczenia na kg wagi ciała, z szybkością 60 oddechów na minutę. Ciśnienie krwi mierzono w krwiobiegu w tętnicy szyjnej. W celu wprowadzenia substancji dożylnie, kumulowano żyłę szyjną.
Po dożylnym podaniu agonisty NKi [pAlat, bar9, Met(O2) ]bP(4-11) (0,2 pm^ola/kg) wywołano krótkotrwałe obniżenie ciśnienia krwi, które powtarzało się w 10 minutowych odstępach, wraz z powtarzającym się podaniem agonisty NKi.
N_M
190 602
Następnie dodwunastniczo podawano antagonistę neurokininy i w odstępach 10 minutowych za pomocą agonisty NKi wywoływano obniżenie ciśnienia krwi.
Zahamowanie obniżenia ciśnienia krwi spowodowanego wspomnianym powyżej agonistą NKi mierzono przed i po podaniu antagonisty neurokininy.
Wartość ID50 dla związku z przykładu 5 wynosiła 1,4 mg/kg (ID50 oznacza dawkę, która w 50% hamuje obniżenie ciśnienia krwi spowodowane agonistą NKi).
Związki według wynalazku wytwarza się ogólnie znanymi metodami. Związki te można wytworzyć różnymi sposobami. Dwa najbardziej powszechne z nich przedstawiono na następujących schematach:
Metoda A. Kwas karboksylowy można związać z aminą HN(R5)R4 różnymi sposobami. Zazwyczaj korzysta się z metod sprzęgania stosowanych w chemii peptydów. Reagent sprzęgający, taki jak tBtU, DCCI/HOBt, CDI, itd. dodaje się do składników poddawanych sprzęganiu w ilości bliskiej równoważnej. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są DMF, THF, CH2O2, CHO3, acetonitryl lub inne obojętne rozpuszczalniki albo ich mieszaniny. Odpowiednia temperatura mieści się w zakresie pomiędzy -50° i +120°, korzystnie pomiędzy 0°C i 40°C.
Stosując znane metody kwas karboksylowy można również najpierw przeprowadzić za pomocą SOCh, SO2O2, PÓ3, PO5 lub PBr3 lub ich mieszaniny, w odpowiedni halogenek kwasowy a następnie halogenek ten poddać reakcji z aminą HN(R5)R4 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak CH2O2, THF lub dioksan, w temperaturze pomiędzy -50°C i 100°C, a zazwyczaj pomiędzy 0°C i 20°C.
190 602
Inną alternatywną metodą jest przeprowadzenie kwasu karboksylowego, przy użyciu znanych metod, najpierw w ester alkilowy, zazwyczaj ester metylowy, który następnie poddaje się reakcji z aminą HN(R5)R4 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, dioksan lub THF. Temperatury reakcji mieszczą się w zakresie pomiędzy 20°C i 150°C, a zwykle pomiędzy 50°C i 120°C. Reakcję można również prowadzić w reaktorze pod ciśnieniem.
Proces B. W procesie tym, wytworzoną zgodnie ze znanymi sposobami pochodną α-chlorowco-aryłoacetamidu poddaje się reakcji z aminą R’(R2)NH, z wytworzeniem halogenku wodoru. W celu zebrania rozłożonego (lub nadmiaru) halogenku wodoru stosuje się zasadę nieorganiczną, takąjak K2CO3, NaHCCb lub CaCC>2 lub zasadę organiczną taką jak trietyloamina, zasada Huniga, pirydyna lub DMAP lub nadmiar aminy R’(R )NH. Stosuje się DMF, THF, dioksan lub inne obojętne rozpuszczalniki. Temperatura reakcji mieści się w zakresie od 0 do 100°C, a zwykle od 10 do 80°C.
Proces C. Związki według wynalazku, w których R5 ma znaczenie inne niż H, można również wytworzyć, jak następuje: najpierw, zgodnie z procesem A lub B, syntetyzuje się odpowiedni związek, w którym R/ oznacza H. Następnie, w celu wprowadzenia alkilu, cykloalkilu lub CH2COOH w następujący sposób przeprowadza się N-alkilowanie. Związek według wynalazku, w którym R5 oznacza H deprotonuje się równoważną ilością NaH, NaNH2, KOH, NaOCH3 lub inną mocną zasadą. Stosuje się bezwodny, obojętny rozpuszczalnik, taki jak THF, dioksan lub eter dietylowy. Następnie powoli dodaje się odpowiedni środek alkilujący w postaci odpowiedniego halogenku, tosylanu lub mesylanu. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od -50°C do +100°C, typowo pomiędzy 0°C i +50°C. Sposób opisano szczegółowo w przykładzie 33.
Przykład 1
Pierwszy etap: 2,2 g 1-cykloheksylopiperazyny rozpuszczono w 150 ml bezwodnego DMF, zmieszano z 2 g K2CO3 i mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, a następnie oziębiono do 5°C. Dodano 2,7 g (R,S)-a-bromofenylooctan metylu i zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Osad odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość pochłonięto w octanie etylu, ekstrahowano dwukrotnie 10% roztworem KHCO3 i raz nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Otrzymano 3,7 g (R,S)-l-cykloheksylo-4-(metylo-2-fenylooctano)-piperazyny w postaci żółtego oleju.
Wydajność: około 100%.
Drugi etap·. 2,3 g produktu z pierwszego etapu rozpuszczono w 10 ml metanolu, zmieszano z 14 ml IN roztworu NaOH i wytworzoną emulsję mieszano przez noc wytworzoną emulsję mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Klarowny roztwór reakcyjny zobojętniono dodatkiem 14 ml IN HC1, odparowano do suchości, a pozostałość potraktowano izopropanolem i stałą substancję zebrano przez odsączenie z odsysaniem. Przesącz odparowano, a pozostałość roztarto z izopropanolem, stałą substancję odsączono z odsysaniem i połączono z uprzednią uzyskaną substancję stałą. W ten sposób otrzymano 1,6 g (R, S)-l-cykloheksylo4—2-fenylooctano)-piperazyny w postaci białej substancji stałej.
Wydajność: 75%
Trzeci etap: 0,6 g produkt z drugiego etapu, 0,48 g 3,5-bis-(trifluorometylo)-benzyloaminy i 0,32 g HOBT zawieszono w 60 ml mieszaniny THF/CH2CI2 (1:1) i pH doprowadzono do wartości 8,5 dodatkiem około 0,7 ml zasady Huniga. Dodano 0,77 g TBTU i mieszaninę
190 602
1.7 mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Klarowny roztwór reakcyjny odparowano pod próżnią, pozostałość pochłonięto w CH2CI2 i ekstrahowano dwa razy 10% roztworem KHSO4, raz nasyconym roztworem NaCl, dwa razy 10% roztworem KHCO3 i jeszcze raz nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano, a następnie przeprowadzono krystalizację. Otrzymano 0,685 g (R-S)-1-cykloheksylo-piperazynylo-4-[2-fenylooctano-N-(3,5-bis-MfluorometylobenzyIo)amid]octowego] w postaci żółtawej substancji stałej. Wydajność: 64%. Temp. topn. 124-129°C. FaB-MS: (M+H)+ = 528,2.
Przykład 2
Pierwszy etap: 0,49 g 3,5-bis-(trifluorometylo)benzyloaminy rozpuszczono w 30 ml bezwodnego CH2CI2, dodano 0,3 ml Metyloaminy, mieszaninę oziębiono w łaźni lodowej i w ciągu 20 minut wkroplono roztwór 0,46 g chlorku (R,S)-a-bromofenyloacetylu w 10 ml CH2Cl2. Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez dwa dni, rozpuszczalnik usunięto, a stałą pozostałość roztarto z eterem dietylowym, odsączono przez odsysanie i przesącz odparowano. Otrzymano 0,6 g N-(bis-Mfluorometylo-benzylo)amidu kwasu α-bromofenylooctowego w postaci jasnobeżowej substancji stałej.
Wydajność: 43,5%.
Drugi etap: 0,21 g chlorowodorku 4-propionyloamino-piperydyny rozpuszczono w 30 ml bezwodnego DMF, dodano 0,33 g K2CO3 i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. W ciągu 20 minut do wytworzonej mieszaniny wkroplono roztwór 0,68 g produktu z pierwszego etapu w 10 ml DMF, po czym mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano, a wytworzoną olejową pozostałość pochłonięto w octanie etylu, ekstrahowano dwa razy 10% roztworem KHCO3 i raz nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono, przesącz odparowano i uzyskaną półstałą pozostałość roztarto z eterem dietylowym i odsączono przez odsysanie. Otrzymano 0,33 g (R,S)-4-propionyloamino-1-[2-fenylooctano-N(3,5-bis-trifluorometyIo-benzylo)-amido]-piperydyny w postaci białej substancji stałej.
Wydajność: 64%. Temp. topn. 180-191°C.
FAB-MS: (M+H)+ = 516,4.
Przykład 33
Temp. topn. >240°C' FAB-MS: (M+H)+ = 556,4
0,3 g związku z przykładu 25 przeprowadzono w odpowiednią zasadę przez działanie KHCO3 i wysuszono. Wytworzony produkt rozpuszczono w 5 ml bezwodnego THF, dodano 34 mg NaH (60% roztwór w oleju) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 0,1 g jodku metylu i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszani18
190 602 nę reakcyjną zmieszano z mieszaniną THF/woda (1.1), a następnie z 25 ml wody i ekstrahowano 3 razy eterem. Połączone ekstrakty eterowe wysuszono nad NaiSOą i odparowano pod próżnią uzyskując 170 mg żądanego związku w postaci wolnej zasady (olej). Związek ten przeprowadzono w dichlorowodorek, dodając nadmiaru eterowego roztworu HCl. Otrzymano dichlorowodorek w postaci żółtych kryształów.
Wydajność: 113 mg (36%).
Analogicznie można wytworzyć inne związki według wynalazku, jak następuje: Przykład 3
.2 wa
Temp. topn. 235-238°C. FAB-MS: (M+H)+ = 542,2 Przykład 4
Temp. topn. >240°C (rozkład). FAB-MS: (M+H)+ = 542,3 Przykład 5
Temp. topn. 158-164°C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,4 Przykład 6
\£
Temp. topn. 97-99°C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,3
190 602
Pizykład 7
Temp. topn. >240°C (rozkład); FAB-MS: (M+H)+ = 528,4. Przykład 8
Przykład 9
Temp. topn. 141-149°C; FAB-MS: (M+H)+ = 579,2. Przykład 10
Tamp. Sepo. 218-223°C; FAB-MS: (M+H)+ = 579,3.
190 602
Przykład 11
Temp. topn. >220°C (rozkład); FAB-MS: (M+H)+ = 571,3. Przykład 12
Przykład 13
Temp. topn. 87-95°C; FAB-MS: (M+H)+ = 571,2. Przykład 14
Temp. topn. 164-166°C; FAB-MS: (M+H)+ = 537,3.
190 602
Przykład 15
Temp. topn. 208-210°C; FAB-MS: (M+H)+ = 578,3. Przykład 16
Temp. topn. 110-115°C; FAB-MS: (M+H)+ = 542,3. Przykład 17
Temp. topn. 118-123°; FAB-MS: (M+H)+ = 556,3. Przykład 18
Temp. topn. 134-136°C; FAB-MS: (M+H)+ = 514,3
190 602
Przykład 19
Temp. topn. >240°C; FAB-MS: (M+H)+ = 564. Przykład 20
Temp. topn. 228-232°C; FAB-MS: (M+H)+ = 606/608. Przykład 22
Temp. topn. 70-73°C; FAB-MS: (M+H)+ = 586.
190 602
Temp. topn. 248-254°C; FAB-MS: (M+H)+ = 596/598/600 Przykład 24
Temp. topn. 210°C; FAB-MS: (M+H)+ = 664,1. Przykład 25
Temp. topn. 192-199°C; FAB-MS: (M+H)+ = 542,3. Przykład 26
ci
Temp. topn. 112-118°C; FAB-MS: (M+H)+ = 562/564.
190 602
Przykład 27
CF.
Temp. topn. 124-127°C; FAB-MS: (M+H)+ = 606/608. Przykład 28
Temp. topn. 118-120°C; FAB-MS: (M+H)+ = 606/608. Przykład 29
Temp. topn. 120-122°C; FAB-MS: (M+H)+ = 562/564. Przykład 30
2HCJ
Temp. topn. >240°; FAB-MS: (M+H)+ = 562/564.
190 602
Temp. topn. >240°C; FAB-MS: (M+H)+ = 546,3. Przykład 32
Temp. topn. 125-130°C (rozkład); FAB-MS: (M+H)+ = 610,4. Przykład 33
Temp. topn. >240°C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,4. Przykład 34
Temp. topn. 145-151°C; FAB-MS: (M+H)+ = 641,3.
190 602
Przykład 35
Temp. topn. 157-158°C Przykład 38
H3.
190 602
Temp. topn. 107-111oC; FAB-Mb: (M+H)+ = 575,6. Przykład 45
Temp. topn. >230°C. Przykład 46
. 2HC1
Temp. topn. >230OC.
190 602
Przykład 47 .HCl
Temp. topn. 127-137°C FAB-MS: (M+H)+ =592. Przykład 50
Temp. topn. 106-110°C FAB-MS: (M+H)+ = 549,4. Przykład 52
. 2HC1
Temp. topn. 133-143°C FAB-MS: (M+H)+ = 542,3. Przykład 53
.2HC1
Temp. topn. 110-120°C FAB-MS: (M+H)+ = 570,4.
190 602
Przykład 58 •2 HCl
Temp. topn. 212-216°C (rozkład) FAB-MS: (M+H)+ = 624,3/626,3/628,3. Przykład 59
HCl
Temp. topn. 244-246°C (rozkład) FAB-MS: (M+H)+ = 623,1/626,2/628. Przykład 60
•2 HCl •2 HCl
Temp. topn. 195-205°C
190 602
Przykład 62
-2 HCl
Temp. topn. 210-218°C FAB-MS: (M+H)+ = 620/622. Przykład 63
•2 HCl
Temp. topn. 215-224°C FAB-MS: (M+H)+ = 576/578. Przykład 64
• 2 HCl
Temp. topn. 85-92°C FAB-MS: (M+H)+ - 572,5. Przykład 65
.2 HCl
Temp. topn. 148-156°C FAB-MS: (M+H)+ = 578,4
190 602
HC1 .2 HC1
Temp. topn. 265-268°C (rozkład) FAB-MS: (M+H)+ = 619,3. Przykład 68
Temp. topn. 236-238°C (rozkład) FAB-MS: (M+H)+ = 528,3. Przykład 69
Temp. topn. 177-187°C
FAB-MS: (M+H) + = 605,3.
190 602
Przykład 70
Temp. topn. 123-133°C (rozkład) FAB-MS: (M+H)+ = 616,3. Przykład 71
HCl
Temp. topn. 87-97°C FAB-MS: (M+H)+ = 600,2. Przykład 72
.2 HCl
Temp. topn. >230°C Przykład 73
HCl
Temp. topn. >230°C
190 602
Przykład 74
cf3 .2 HCl
Temp. topn. >230°C Przykład 75
CF,
cf3 .HCl
Temp. topn. 91-98°C FAB-MS: (M+H)+ = 574,4. Przykład 76
Temp. topn. 234-236°C Przykład 77
Temp. topn. 195-198°C.
190 602
Kompozycje farmaceutyczne
Roztwory do iniekcji
200 mg suesSaocji cryonaj
1,2 mg ZiweZerefesfnr2nu monoeota2u = KH2PO4 }
0,2 mg weZetefesfet2ou ZiseZu = NóH2PO4-2H2O } buf mg chletku seZu } iue }
520 mg giukezy mg aieumioy (echrooa pteSaazy)
q.s. rozSwót weZeroSiajoku seZu } do doprowadzenia
q. s. kwas seioy } pH do wartuźei 6 weZa w iieści uruaełniającaj Ze eejęSeści 10 mi tezSwetu Zo ioiakcji.
Roztwór do iniekcji
200 mg iueiS2ocji cryonaj* mg chirnku seZu iue
520 mg giukezy mg aiBummy
q.s. rozdwot weZeroSiaoku seZu } do pH do
q.s. kwas seioy } wartości 9 weZa w iieści wysS2rcrającej Ze aearewaaraoi2 tezSwetu Ze ioiakcji Ze eejęSeści 10 mi Liofilizat
200 mg suesSaocji crynoaj
520 mg maomSeiu (irnSeoicrny/skł2Zoik sSrukSut2ioy) mg 2leuminy
R.ezauszcrainik 1 Zia iinfiliz2Su mi weZy Zo ioiakcji
Rn:rauszcrainik 2 Zia linfiiiz2Su mg Peiysei^l^£^^^®80 = Twaao®80 (śroZak aewiatrchniewe cryony) mi weZy Ze ioiakcji 'Suestaocja czyooa - związak waZług wyo2i2zkUl op. z przykłaZOw 1 Ze 78.
Dawka Zia iuZzi e waZza ciała 67 kg: 1 Ze 500 mg
Dea2rt2maoS WyZawoicSw UP RP. NakłaZ 50 agz. ^oa 6,00 zł.
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne aryloglicynoamidu o ogólnym wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze:Ar oznacza niepodstawiony lub mono- do dipodstawiony fenyl, lub niepodstawiony naftyl, przy czym podstawniki fenylu niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec (F, Cl, Br, J), metoksyl, CF3, OCF3, albo Ar oznacza fenyl podstawiony przez -OCH2O-, która to grupa łączy pozycje 2 i 3 lub 3 i 4 fenylu, p oznacza 2 lub 3,X oznacza N(CH2)„R6 lub CR7R8, gdzie n oznacza 0, 1 lub 2,R oznacza (C3.7) cykloalkil, fenyl,R7 i R8 mająjedno z następujących znaczeń:a) R7 oznacza fenyl, grupę o wzorze190 602 i R8 oznacza H, -CONH2, CN, lub7 8c) R i R razem tworzą grupę oOR4 oznacza fenylo (Cj-Oalkil, przy czym fenyl może być podstawiony od 1 do 3 podstawnikami, które niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec, (Ci-t)alkil, CF3, iR5 oznacza H, (CM)alkil, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 lub fenylo (CM)alkil.
- 2. Związki według zastrz. 1, w których:X oznacza N(CH2)nR6, gdzie n i R6 mają znaczenie określone w zastrz. 1.
- 3. Związki według zastrz. 2, w których n oznacza 0 a r6 oznacza (C3-7) cykloalkil.
- 4. Związki według zastrz. 3, w których r6 oznacza cyklobutyl lub cykloheksyl.
- 5. Związki według zastrz. 1, w którym X oznacza cR7r8, gdzie r7 i R8 mają znaczenie określone w zastrz. 1.
- 6. Związki według zastrz. 5, w których r7 i r8 mająjedno z następujących znaczeń:a) R7 oznacza fenyl, lub grupę o wzorzeO190 602 i R8 oznacza H, -CONH2 lub CN, alboc) R i R razem tworzą grupę o
- 7. Zwdązzi weeblugastrz.6, w których R7 oznacza fenyl, lub i R8 oznacza H lub CN.
- 8. Związki według zartrz. 7, w których R7 oznacza grupę piperydynylową, a R8 oznacza H.
- 9. Związki według zartrz. 1, w którychAr oznacza niepodrtawiony lub mono- albo di- podstawiony fenyl, lub niepodrtawiony naftyl, przy czym podstawniki fenylu niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec (F, Cl, Br,) metokryl, CF3 albo Ar oznacza fenyl podstawiony grupą -OCH2O-, która to grupa łączy pozycje 2 i 3 lub 3 i 4 fenylu.
- 10. Związki według zartrz. 9, w których Ar oznacza fenyl, 3,4-dichlorofenyl, 3,4-dimetokryfenyl lub 3,4-metylenodiokryfenyl.
- 11. Związki jak określono w zastrz. 1, w których r4 oznacza fenylo (Ci-3)alkil, gdzie fenyl może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, które niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec, metyl, CF3 aR5 oznacza H, (C13)alkil, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 lub benzyl.
- 12. Związki według zastrz. 11, w których r4 oznacza a r5 oznacza H lub CH3.190 602
- 13. Związki wedhig zastrz. 11, którymi są:O ch3190 602
- 15. Sposóbwótwwztwia awiązków o ogólnym wzorze I okre słonym w zastrz. s, znamienny tym, żea) kwwso YwooreCłŁ Ϋ-ΟΗ (¾ H Ar /CHL w którymX, Ar ma znaczenie określone w zastrz. 1 lub jego halogenek albo ester (C-talkilowy poddaje się reakcji z aminąR5 gdzie R4, R5, ma znaczenie określone w zastrz. 1b) α-chlyrowcyaryloacetamid w którymAr, Rt, r5 ma znaczenie określone w oastro. 1 poddaje się reakcji z aminą o wzorze XN-H w którymX ma znaczenie określone w zastrz 1 alboc) związek I, w którym R? oznacza H poddaje się N-alkilowaniu, i wytworzony w ten sposób związek wyodrębnia się w wolnej postaci lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 4
- 16. Pochodne aryloglicynoamidu o ogólnym wzorze I, w którym Ar, p, X, R , R mają znaczenie określone w zastrz. 1 lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, do zastosowania jako środek medyczny.
- 17. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I określony w zastrz. 1.
- 18. Zastosowanie związku o wzorze I określonym w zastrz, 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia i zapobiegania chorobom związanym z neurokininą.190 602
- 19. Zastosowanie wedługzastrz. 20 Zo opobiegrnualub doleezenia rhoróbośrodkowego ukłdZu oatwewagn, takich jak nsępiaoia, cheteea Airhaimató, ichareftaoidi psychezy, Zaptaijdi epilepsja, etia głewy, zwłaszcza migtaod iub odpięciewe etia głewy.Wynalazek ZeSyczy pecheZoych 2ryingiicyoedmiaUl speseeu ich wySw2rz2oidl kempezycji farmacauSycznych z2wiatających Sa pecheZoa i zasSnsnw2oia Sych pecheaoych Zo wySw^zó^ó kempezycji f'2tmacauSyczoaj.Wynalarak ZeSyczy tOwoiaż farmacauSyczoia Znpuszcz2loych seii Sych związków.Newa związki waZług wyoói2rku są caooymi aoSógnnisSómi oeu-tnkininy (Sachykioioy).W episia i rr2sttrhżhoiach sSesuja się oasSępująca skróSy:
CDI = k2reeoyloZiamiZ2rei DCCI = Zicykleheksyiek2reeaiimia HeBS = 1-hyZreksyeanre)triazol THF = SaSrahydrefUrao DMF = Zimasyiefnrm2miZ S.p. == SampataSur2 pekojewa DMAP = 4-Zimetyle2minepiryayo2 TBTU = SaSrafluereeer2n O-eanreSriaz.eiiioSaSt2meSyioutoninwy W mięaryoaroZnwych rgłnsrenióch paSaoSewych WO 9410146 i WO 8401402 ptzaZsSówieoe aoSageoistów ohurekioinyl kSótych euZewa oia zawiata żóanych sStukSur atyiegiicyoe2miZOw.Związki rgeZoa z eeacoym wynalazłam oia eeajmują tOwoiaż ptzaZsS2wanoaj w episia US 3518274 pecheanaj 2tyin2miZUl · eęZącaj rwiąrkiam peśraanim ptzy nSrrymywaoiu faoyiepeastówinoych N-(2-2minnaSyin)-N-eaoryin2miaOw.W ptrhZsS2winnych w oioiajszym episia wzerach związków sSesuja się upreszcrnoa eroacranió. W ptreZsSówieoych związkach wszysSła peasSówniki CH3 są eznóczeoa ptrar pejaZyocra wiązaoiai przykł2Zewel w oasSępującym wrerra:O190 602Wynalazek dotyczy nowych pochodnych aryloglicynamidu o ogólnym wzorze IO) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne role, w którym to wzorze:Ar oznacza niepodrtawiony lub mono- do dipodstawiony fenyl, lub niepodrtawiony naftyl, przy czym podstawniki fenylu niezależnie od siebie oznaczaj ą chlorowiec (F, Cl, Br, J), metokryl, CF3, OCF3, albo Ar oznacza fenyl podstawiony przez -OCH2O-, która to grupa łączy pozycje 2 i 3 lub 3 i 4 fenylu, p oznacza 2 lub 3,X oznacza N(CH2)nR6 lub CR7r8 gdzie n oznacza 0, 1 lub 2,A ' 3R oznacza (C3-7)cykloalkil, fenyl,R7 i r8 mająjedno z następujących znaczeń: a) R7 oznacza fenyl, grupę o wzorze r~\ o190 602 i R8 oznacza H, -CONH2, CN, lub7 8c) R i R razem tworzą grupęR4 oznacza fenylotyi-jalkil, przy czym fenyl może być podstawiony od I do 3 podstawnikami, które niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec, (Ci-i)alkil, CF3, iR5 oznacza H, (Ci-))alkil, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 lub fenylo(Ci—)a!kil, o ogólnym wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Związki według wynalazku są cennymi antagonistami neurokininy (tachykininy), wykazującymi własności antagonistyczne zarówno wobec substancji P, jak również wobec neurokininy A i neurokininy B. Są one użyteczne w leczeniu i zapobieganiu chorobom związanym z neurokininą.Związki o ogólnym wzorze I mogą zawierać grupy kwasowe, głównie grupy karboksylowe i/lub grupy zasadowe, takie jak, na przykład aminowe grupy funkcyjne. Związki o ogólnym wzorze I można więc wytwarzać albo w postaci soli wewnętrznych, takich jak sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas sulfonowy, albo z kwasami organicznymi (takimi jak, na przykład, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas octowy), albo w postaci soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami, takimi jak wodorotlenki lub węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, wodorotlenek cynku lub amonu lub organiczne aminy, takie jak na przykład dietyloamina, Metyloamina lub trietanoloamina itd.Związki według wynalazku mogą występować w postaci racematów, ale również można je wytwarzać jako czyste enancjomery, tzn. w postaci (R)- lub (S)-. Mogą one również być w postaci diast^^<^^ó;^om^^(^ów lub ich mieszanin.Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I są związki, w których:X oznacza N(CF^2)nR6, gdzie n i R6 maj znaczenie określone powyżej, zwłaszcza w których n oznacza 0 a R6 oznacza (C3_7)cykloalkil, w szczególności w których R6 oznacza cyklobutyl lub cykloheksyl.Na szczególne wyróżnienie zasługują związki o wzorze I, w którymX oznacza CR7R , gdzie R7 i R8 mają znaczenie określone powyżej, a w szczególności w którychR7 i R8 mająjedno z następujących znaczeń:190 602a) R7 oznacza fenyl, lub grupę o wzorze i R8 oznacza H, -CONH2 lub CN, albo7 Rc) R i R razem tworzą^ grupę oa zwłaszcza szczególnie te, w których R7 oznacza fenyl, lub i r8 oznacza H lub CN.190 602Poza tym korzystne są związki, w których R7 oznacza grupę piperydynylową, a R8 oznacza H.Poza tym korzystne są związki, w którychAr oznacza niepodstawiony lub mono- albo di-podstawiony fenyl, lub niepodstawiony naftyl, przy czym podstawniki fenylu niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec (F, Cl, Br,) metoksyl, CF3 albo Ar oznacza fenyl podstawiony grupą -OCH2O-, która to grupa łączy pozycje 2 i 3 lub 3 i 4 fenylu.W szczególności korzystne są związki,w których Ar oznacza fenyl, 3,4-dichlorofenyl, 3,4-dimetokryfenyl lub 3,4-metylenodiokryfenyl.Poza tym korzystne rą związki, w którychR4 oznacza fenylo (Cj.3)alkil, gdzie fenyl może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, które niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec, metyl, CF3 aR5 oznacza H, (C1.3) alkil, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 lub benzyl, a szczególnie, w których R4 oznacza a R5 oznacza H lub CH3.Jako szczególnie korzystne należy wymienić związki według wynalazku, którymi są związki o wzorach:O190 602Zwłaszcza szczególnie korzystny jest związekKolejnym przedmiotem wynalazku jest rposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I określonym powyżej, charakteryzujący rię tym, żea) kwar o wzorzeOCHCHj ^-OHK ZN7\ (CH2)p h Ar w którymX, Ar ma znaczenie określone powyżej lub jego halogenek albo ester (C1-4)alkilowy poddaje się reakcji z aminąH“N ^R5 gdzie R4, R5, ma znaczenie określone powyżejb) a-cłdorowcomyloacettanidAr190 602 w którymAr, R4, R5 ma znaczenie określone powyżej poddaje się reakcji z aminą o wzorzeN-H w którymX ma znaczenie określone powyżej alboc) związek I, w którym R5 oznacza H poddaje się N-alkilowaniu, i wytworzony w ten sposób związek wyodrębnia się w wolnej postaci lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19514112 | 1995-04-14 | ||
DE19519245A DE19519245C2 (de) | 1995-04-14 | 1995-05-25 | Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
PCT/EP1996/001548 WO1996032386A1 (de) | 1995-04-14 | 1996-04-11 | Arylglycinamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL322768A1 PL322768A1 (en) | 1998-02-16 |
PL190602B1 true PL190602B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=26014405
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL96322768A PL190602B1 (pl) | 1995-04-14 | 1997-10-10 | Nowe pochodne aryloglicynoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne i zastosowanie tych pochodnych |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6124296A (pl) |
EP (1) | EP0824530B1 (pl) |
JP (1) | JP4035163B2 (pl) |
CN (1) | CN1071329C (pl) |
AT (1) | ATE289996T1 (pl) |
AU (1) | AU706209B2 (pl) |
BG (1) | BG62138B1 (pl) |
BR (1) | BR9604821A (pl) |
CA (1) | CA2218096C (pl) |
CZ (1) | CZ296778B6 (pl) |
EE (1) | EE03872B1 (pl) |
ES (1) | ES2238691T3 (pl) |
HR (1) | HRP960168B1 (pl) |
HU (1) | HU227277B1 (pl) |
IL (1) | IL117888A (pl) |
MX (1) | MX9707053A (pl) |
NO (1) | NO309476B1 (pl) |
NZ (1) | NZ307505A (pl) |
PL (1) | PL190602B1 (pl) |
PT (1) | PT824530E (pl) |
RO (1) | RO120259B1 (pl) |
RU (1) | RU2167866C2 (pl) |
SK (1) | SK282158B6 (pl) |
TR (1) | TR199701173T1 (pl) |
TW (1) | TW449590B (pl) |
WO (1) | WO1996032386A1 (pl) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6413959B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Method of treating depression with arylglycinamide derivatives |
TW449590B (en) | 1995-04-14 | 2001-08-11 | Boehringer Ingelheim Kg | New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
PT796855E (pt) * | 1996-03-20 | 2002-07-31 | Hoechst Ag | Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina |
US5703237A (en) * | 1996-04-18 | 1997-12-30 | Neurogen Corporation | N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
DE19824470A1 (de) * | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
EP1110958A1 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-27 | Ucb, S.A. | Alpha-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists |
AUPR237301A0 (en) * | 2001-01-02 | 2001-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzhydryl derivatives |
DE10051320A1 (de) * | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
DE10051321A1 (de) * | 2000-10-17 | 2002-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US6664253B2 (en) | 2000-10-17 | 2003-12-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Neurokinin antagonists |
US6747044B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-06-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Neurokinin antagonists |
US6620438B2 (en) * | 2001-03-08 | 2003-09-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists |
US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
EP1295599A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-03-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis |
AR037364A1 (es) * | 2001-11-16 | 2004-11-03 | Schering Corp | Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1 |
US20040048886A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists |
DE10230750A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten |
WO2005021013A1 (ja) * | 2003-09-01 | 2005-03-10 | Earthus, Inc. | β−ヒドロキシ短〜中鎖脂肪酸重合体 |
EP1740553A1 (en) * | 2004-04-14 | 2007-01-10 | AstraZeneca AB | Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
EP2117538A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-11-18 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-) |
WO2011000945A2 (en) * | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Nensius Research A/S | Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the cns |
RU2465273C2 (ru) * | 2010-08-31 | 2012-10-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" | ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ |
RU2457205C2 (ru) * | 2010-09-07 | 2012-07-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" | Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии |
CN102351733B (zh) * | 2011-07-21 | 2014-03-19 | 凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司 | 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3518274A (en) * | 1967-10-09 | 1970-06-30 | Miles Lab | Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides |
US3862946A (en) * | 1973-05-24 | 1975-01-28 | Miles Lab | N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate |
US3906100A (en) * | 1973-05-24 | 1975-09-16 | Miles Lab | N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate |
WO1994001402A1 (en) * | 1992-07-13 | 1994-01-20 | Merck Sharp & Dohme Limited | Heterocyclic amide derivatives as tachykinin derivatives |
GB9321557D0 (en) * | 1992-11-03 | 1993-12-08 | Zeneca Ltd | Carboxamide derivatives |
FR2717802B1 (fr) * | 1994-03-25 | 1996-06-21 | Sanofi Sa | Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
US5696123A (en) * | 1994-09-17 | 1997-12-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neurokinin antagonists |
TW449590B (en) | 1995-04-14 | 2001-08-11 | Boehringer Ingelheim Kg | New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds |
DE19519245C2 (de) * | 1995-04-14 | 2003-04-30 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
-
1996
- 1996-04-08 TW TW085104093A patent/TW449590B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 HU HU9802270A patent/HU227277B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 CN CN96193094A patent/CN1071329C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-11 SK SK1387-97A patent/SK282158B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 MX MX9707053A patent/MX9707053A/es unknown
- 1996-04-11 RO RO97-01866A patent/RO120259B1/ro unknown
- 1996-04-11 EE EE9700227A patent/EE03872B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 CA CA002218096A patent/CA2218096C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-11 PT PT96914901T patent/PT824530E/pt unknown
- 1996-04-11 US US08/930,704 patent/US6124296A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 AU AU56874/96A patent/AU706209B2/en not_active Ceased
- 1996-04-11 AT AT96914901T patent/ATE289996T1/de active
- 1996-04-11 WO PCT/EP1996/001548 patent/WO1996032386A1/de active IP Right Grant
- 1996-04-11 TR TR97/01173T patent/TR199701173T1/xx unknown
- 1996-04-11 CZ CZ0325797A patent/CZ296778B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 BR BR9604821A patent/BR9604821A/pt active IP Right Grant
- 1996-04-11 EP EP96914901A patent/EP0824530B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 ES ES96914901T patent/ES2238691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-11 RU RU97118779/04A patent/RU2167866C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-11 JP JP53071496A patent/JP4035163B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-11 NZ NZ307505A patent/NZ307505A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 HR HR960168A patent/HRP960168B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 IL IL11788896A patent/IL117888A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 BG BG101947A patent/BG62138B1/bg unknown
- 1997-10-10 PL PL96322768A patent/PL190602B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-13 NO NO974734A patent/NO309476B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-18 US US09/511,629 patent/US6294556B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-18 US US09/507,581 patent/US6251909B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-03 US US09/752,730 patent/US6303601B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL190602B1 (pl) | Nowe pochodne aryloglicynoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne i zastosowanie tych pochodnych | |
US5710155A (en) | Arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
Naylor et al. | A potent new class of. kappa.-receptor agonist: 4-substituted 1-(arylacetyl)-2-[(dialkylamino) methyl] piperazines | |
AU718584B2 (en) | New arylglycinamide derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
HUT76466A (en) | Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US6103719A (en) | Neurokinin antagonists, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
CA2063550C (en) | Azomethines agonist compounds of the histamine h3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of said receptor and method of preparation | |
JPH0723364B2 (ja) | 新規な1−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
CA1285945C (en) | N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds | |
US6413959B1 (en) | Method of treating depression with arylglycinamide derivatives | |
DE19511916A9 (de) | Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RECP | Rectifications of patent specification | ||
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130411 |