PL190602B1 - Nowe pochodne aryloglicynoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne i zastosowanie tych pochodnych - Google Patents

Nowe pochodne aryloglicynoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne i zastosowanie tych pochodnych

Info

Publication number
PL190602B1
PL190602B1 PL96322768A PL32276896A PL190602B1 PL 190602 B1 PL190602 B1 PL 190602B1 PL 96322768 A PL96322768 A PL 96322768A PL 32276896 A PL32276896 A PL 32276896A PL 190602 B1 PL190602 B1 PL 190602B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
compounds
formula
group
alkyl
Prior art date
Application number
PL96322768A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322768A1 (en
Inventor
Gerd Schnorrenberg
Horst Dollinger
Franz Esser
Hans Briem
Birgit Jung
Georg Speck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26014405&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL190602(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19519245A external-priority patent/DE19519245C2/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PL322768A1 publication Critical patent/PL322768A1/xx
Publication of PL190602B1 publication Critical patent/PL190602B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents
    • A61P27/14Decongestants or antiallergics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56Nitrogen atoms
    • C07D211/58Nitrogen atoms attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1 . Nowe pochodne aryloglicynoamidu o ogólnym wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze: Ar oznacza niepodstawiony lub mono- do dipodstawiony fenyl, lub niepodstawiony naftyl, przy czym podstawniki fenylu niezaleznie od siebie oznaczaja chlorowiec (F, Cl, Br, J), metoksyl, CF3 , OCF3 , albo Ar oznacza fenyl podstawiony przez -OCH2O-, która to grupa laczy pozycje 2 i 3 lub 3 i 4 fenylu, p oznacza 2 lub 3, X oznacza N(CH2 )n R6 lub CR7 R8 , gdzie n oznacza 0, 1 lub 2, R6 oznacza (C3 _ 7 ) cykloalkil, fenyl, R7 i R8 majajedno z nastepujacych znaczen: a) R7 oznacza fenyl, grupe o wzorze i R8 oznacza H, -CONH2 , CN, lub c) R7 i R8 razem tworza grupe R4 oznacza fenylo (C1 - 4 )alkil, przy czym fenyl moze byc podstawiony od 1 do 3 podstawnikami, które niezalez- nie od siebie oznaczaja chlorowiec, (C1 - 4 )alkil, CF3 , i R5 oznacza H, (C1 - 4 )alkil, CH2 COOH, -CH2 C(O)NH2 lub fenylo (C1 - 4 )alkil. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są również pochodne aryloglicynoamidu o ogólnym wzorze I, w którym Ar, p, X, r4, r5 mają znaczenie określone powyżej lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, do zastosowania jako środek medyczny.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera związek o wzorze I określony powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku o wzorze I określonym powyżej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia i zapobiegania chorobom związanym z neurokininą.
W szczególności zastosowanie do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do zapobiegania lub do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak otępienie, choroba Alzheimera, schizofrenia, psychozy, depresja, epilepsja, bóle głowy, zwłaszcza migrena lub napięciowe bóle głowy.
Wyniki badań związków według wynalazku:
Powinowactwo do receptora w odniesieniu do receptora NKi (receptor substancji P) określano na komórkach ludzkiego chłoniaka złośliwego (IM-9) ze sklonowanymi receptorami NKi, mierząc wypieranie substancji P znakowanej ~15J. Otrzymane wartości K określają skuteczność związków:
Ki
Związek z przykładu 3 1,4 nM
Związek z przykładu 4: 1,0 nM
Związek z przykładu 5 1,3 nM
Związek z przykładu 33 1,3 nM
Związek z przykładu 45: 1,6 nM
Związek z przykładu 46 1,4 nM
Związek z przykładu 52: 1,1 nM
Związek z przykładu 53 2,3 nM
Związek z przykładu 58: 6,4 nM
Związek z przykładu 59: 4,2 nM
Związek z przykładu 65: 9,2 nM
Związek z przykładu 66 1,4 nM
Związek z przykładu 68: 1,5 nM
Związek z przykładu 70: 2,8 nM
Związek z przykładu 71: 2,1 nM
Związek z przykładu 72: 6,8 nM
Związek z przykładu 73 1,7 nM
Związek z przykładu 74:- 11,8 nM
Związek z przykładu 75: 180,0 nM
Związek z przykładu 76 7,0 nM
190 602
Związki według wynalazku są cennymi antagonistami neurokininy (tachykininy), zwłaszcza wykazującymi antagonizm wobec NK), ale również własności antagynistzcone wobec Nk2 i NK3.
Związki według wynalazku są cennymi antagonistami neurokininy (łachy^my), wykazującymi działanie antagonistyczne zarówno wobec substancji P, jak i własności antagonistyczne wobec neurykininz A lub neurokininz B. bą one użyteczne w leczeniu i zapobieganiu chorobom owiąoanzm z neurokininą: leczeniu i zapobieganiu chorobom zapalnym i alergicznym dróg oddechowych, takim jak astma, przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma płuc, zapalenie śluzówki nosa, kaszel, chorobom oczu, takim jak zapalenie spojówek i zapalenie tęczówki, chorobom skóry, takim jak zapalenie skóry i wyprysk kontaktowy, pokrzywka, łuszczyca, oparzenia słoneczne, ukąszenia i użądlenia owadów, zapalenie skórno-nerwowe, swędzenie i ból poyprzseczkowz, chorobom układu pokarmowego, takim jak wrzody żołądka i dwunastnicy, twrzodziejące ^ipaleme okrężnicy, choooba Crohną jelito drradlwe, choroba Hirschsprunga, chorobom stawów, takim jak reumatoidalne zapalenie stawów, odczynowe zapalenie stawów, zespół Reitera, do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak otępienie, choroba Alzheimera, schizofrenia, psychozy, depresja, bóle głowy (np. migrena lub napięciowe bóle głowy), do leczenia nowotworów, kolagenozy, dysfunkcji dróg moczowych, hemoroidów, nudności i wymiotów wywołanych radioterapią lub leczeniem cytostatycznym, bądź też chorobą lokomocyjną i do leczenia różnego rodzaju bólu.
Wynalazek dotyczy również stosowania związków według wynalazku jako leków oraz kompozycji farmaceutycznych, które zawierają takie związki. Związki korzystnie stosuje się u ludzi. Związki według wynalazku można podawać dożylnie, podskórnie, domięśniowo, dootrzewnowo lub dynysywy, na drodze inhalacji lub przezs^i^ie, w razie potrzeby ze środkiem do jontofyreoz lub wzmacniaczami znanymi z literatury, oraz drogą doustną.
Związki o wzorze I lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, mogą być podawane pozajelitowo w postaci roztworów, zawiesin lub emulsji, ewentualnie z konwencjonalnymi substancjami, takimi jak solubilizatorz, emulgatory i inne substancje pomocnicze. Jako odpowiednie rozpuszczalniki wprowadza się na przykład: wodę, fizjologiczne roztwory solanki lub alkoholi, np. etanolu, propanodiolu lub gliceryny, roztwory cukru, takiego jak glukoza, lub roztwór mannitolu, bądź też mieszaninę różnych rozpuszczalników.
Związki można ponadto podawać przez implanty, np. z polilaktydu, pyliglikylidu lub kwasu polihzdrokszmasłowego, albo stosując preparaty donosowe.
Skuteczność związków o ogólnym wzorze I wykazać można stosując następujące standardowe badanie:
Zahamowanie obniżenia ciśnienia krwi wywołanego przez NKi u znieczulonych świnek morskich.
Świnki morskie o wadze 300-500 g oniecoulony pentobarbitalem (50 mg/kg, i.p.), zaintubywano i stosowano sztuczne oddychanie mechanicznie wprowadzając 10 ml powietrza z otoczenia na kg wagi ciała, z szybkością 60 oddechów na minutę. Ciśnienie krwi mierzono w krwiobiegu w tętnicy szyjnej. W celu wprowadzenia substancji dożylnie, kumulowano żyłę szyjną.
Po dożylnym podaniu agonisty NKi [pAlat, bar9, Met(O2) ]bP(4-11) (0,2 pm^ola/kg) wywołano krótkotrwałe obniżenie ciśnienia krwi, które powtarzało się w 10 minutowych odstępach, wraz z powtarzającym się podaniem agonisty NKi.
N_M
190 602
Następnie dodwunastniczo podawano antagonistę neurokininy i w odstępach 10 minutowych za pomocą agonisty NKi wywoływano obniżenie ciśnienia krwi.
Zahamowanie obniżenia ciśnienia krwi spowodowanego wspomnianym powyżej agonistą NKi mierzono przed i po podaniu antagonisty neurokininy.
Wartość ID50 dla związku z przykładu 5 wynosiła 1,4 mg/kg (ID50 oznacza dawkę, która w 50% hamuje obniżenie ciśnienia krwi spowodowane agonistą NKi).
Związki według wynalazku wytwarza się ogólnie znanymi metodami. Związki te można wytworzyć różnymi sposobami. Dwa najbardziej powszechne z nich przedstawiono na następujących schematach:
Metoda A. Kwas karboksylowy można związać z aminą HN(R5)R4 różnymi sposobami. Zazwyczaj korzysta się z metod sprzęgania stosowanych w chemii peptydów. Reagent sprzęgający, taki jak tBtU, DCCI/HOBt, CDI, itd. dodaje się do składników poddawanych sprzęganiu w ilości bliskiej równoważnej. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są DMF, THF, CH2O2, CHO3, acetonitryl lub inne obojętne rozpuszczalniki albo ich mieszaniny. Odpowiednia temperatura mieści się w zakresie pomiędzy -50° i +120°, korzystnie pomiędzy 0°C i 40°C.
Stosując znane metody kwas karboksylowy można również najpierw przeprowadzić za pomocą SOCh, SO2O2, PÓ3, PO5 lub PBr3 lub ich mieszaniny, w odpowiedni halogenek kwasowy a następnie halogenek ten poddać reakcji z aminą HN(R5)R4 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak CH2O2, THF lub dioksan, w temperaturze pomiędzy -50°C i 100°C, a zazwyczaj pomiędzy 0°C i 20°C.
190 602
Inną alternatywną metodą jest przeprowadzenie kwasu karboksylowego, przy użyciu znanych metod, najpierw w ester alkilowy, zazwyczaj ester metylowy, który następnie poddaje się reakcji z aminą HN(R5)R4 w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DMF, dioksan lub THF. Temperatury reakcji mieszczą się w zakresie pomiędzy 20°C i 150°C, a zwykle pomiędzy 50°C i 120°C. Reakcję można również prowadzić w reaktorze pod ciśnieniem.
Proces B. W procesie tym, wytworzoną zgodnie ze znanymi sposobami pochodną α-chlorowco-aryłoacetamidu poddaje się reakcji z aminą R’(R2)NH, z wytworzeniem halogenku wodoru. W celu zebrania rozłożonego (lub nadmiaru) halogenku wodoru stosuje się zasadę nieorganiczną, takąjak K2CO3, NaHCCb lub CaCC>2 lub zasadę organiczną taką jak trietyloamina, zasada Huniga, pirydyna lub DMAP lub nadmiar aminy R’(R )NH. Stosuje się DMF, THF, dioksan lub inne obojętne rozpuszczalniki. Temperatura reakcji mieści się w zakresie od 0 do 100°C, a zwykle od 10 do 80°C.
Proces C. Związki według wynalazku, w których R5 ma znaczenie inne niż H, można również wytworzyć, jak następuje: najpierw, zgodnie z procesem A lub B, syntetyzuje się odpowiedni związek, w którym R/ oznacza H. Następnie, w celu wprowadzenia alkilu, cykloalkilu lub CH2COOH w następujący sposób przeprowadza się N-alkilowanie. Związek według wynalazku, w którym R5 oznacza H deprotonuje się równoważną ilością NaH, NaNH2, KOH, NaOCH3 lub inną mocną zasadą. Stosuje się bezwodny, obojętny rozpuszczalnik, taki jak THF, dioksan lub eter dietylowy. Następnie powoli dodaje się odpowiedni środek alkilujący w postaci odpowiedniego halogenku, tosylanu lub mesylanu. Reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od -50°C do +100°C, typowo pomiędzy 0°C i +50°C. Sposób opisano szczegółowo w przykładzie 33.
Przykład 1
Pierwszy etap: 2,2 g 1-cykloheksylopiperazyny rozpuszczono w 150 ml bezwodnego DMF, zmieszano z 2 g K2CO3 i mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej, a następnie oziębiono do 5°C. Dodano 2,7 g (R,S)-a-bromofenylooctan metylu i zawiesinę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Osad odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość pochłonięto w octanie etylu, ekstrahowano dwukrotnie 10% roztworem KHCO3 i raz nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano. Otrzymano 3,7 g (R,S)-l-cykloheksylo-4-(metylo-2-fenylooctano)-piperazyny w postaci żółtego oleju.
Wydajność: około 100%.
Drugi etap·. 2,3 g produktu z pierwszego etapu rozpuszczono w 10 ml metanolu, zmieszano z 14 ml IN roztworu NaOH i wytworzoną emulsję mieszano przez noc wytworzoną emulsję mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Klarowny roztwór reakcyjny zobojętniono dodatkiem 14 ml IN HC1, odparowano do suchości, a pozostałość potraktowano izopropanolem i stałą substancję zebrano przez odsączenie z odsysaniem. Przesącz odparowano, a pozostałość roztarto z izopropanolem, stałą substancję odsączono z odsysaniem i połączono z uprzednią uzyskaną substancję stałą. W ten sposób otrzymano 1,6 g (R, S)-l-cykloheksylo4—2-fenylooctano)-piperazyny w postaci białej substancji stałej.
Wydajność: 75%
Trzeci etap: 0,6 g produkt z drugiego etapu, 0,48 g 3,5-bis-(trifluorometylo)-benzyloaminy i 0,32 g HOBT zawieszono w 60 ml mieszaniny THF/CH2CI2 (1:1) i pH doprowadzono do wartości 8,5 dodatkiem około 0,7 ml zasady Huniga. Dodano 0,77 g TBTU i mieszaninę
190 602
1.7 mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Klarowny roztwór reakcyjny odparowano pod próżnią, pozostałość pochłonięto w CH2CI2 i ekstrahowano dwa razy 10% roztworem KHSO4, raz nasyconym roztworem NaCl, dwa razy 10% roztworem KHCO3 i jeszcze raz nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono i odparowano, a następnie przeprowadzono krystalizację. Otrzymano 0,685 g (R-S)-1-cykloheksylo-piperazynylo-4-[2-fenylooctano-N-(3,5-bis-MfluorometylobenzyIo)amid]octowego] w postaci żółtawej substancji stałej. Wydajność: 64%. Temp. topn. 124-129°C. FaB-MS: (M+H)+ = 528,2.
Przykład 2
Pierwszy etap: 0,49 g 3,5-bis-(trifluorometylo)benzyloaminy rozpuszczono w 30 ml bezwodnego CH2CI2, dodano 0,3 ml Metyloaminy, mieszaninę oziębiono w łaźni lodowej i w ciągu 20 minut wkroplono roztwór 0,46 g chlorku (R,S)-a-bromofenyloacetylu w 10 ml CH2Cl2. Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez dwa dni, rozpuszczalnik usunięto, a stałą pozostałość roztarto z eterem dietylowym, odsączono przez odsysanie i przesącz odparowano. Otrzymano 0,6 g N-(bis-Mfluorometylo-benzylo)amidu kwasu α-bromofenylooctowego w postaci jasnobeżowej substancji stałej.
Wydajność: 43,5%.
Drugi etap: 0,21 g chlorowodorku 4-propionyloamino-piperydyny rozpuszczono w 30 ml bezwodnego DMF, dodano 0,33 g K2CO3 i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. W ciągu 20 minut do wytworzonej mieszaniny wkroplono roztwór 0,68 g produktu z pierwszego etapu w 10 ml DMF, po czym mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Zawiesinę przesączono, przesącz odparowano, a wytworzoną olejową pozostałość pochłonięto w octanie etylu, ekstrahowano dwa razy 10% roztworem KHCO3 i raz nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4, przesączono, przesącz odparowano i uzyskaną półstałą pozostałość roztarto z eterem dietylowym i odsączono przez odsysanie. Otrzymano 0,33 g (R,S)-4-propionyloamino-1-[2-fenylooctano-N(3,5-bis-trifluorometyIo-benzylo)-amido]-piperydyny w postaci białej substancji stałej.
Wydajność: 64%. Temp. topn. 180-191°C.
FAB-MS: (M+H)+ = 516,4.
Przykład 33
Temp. topn. >240°C' FAB-MS: (M+H)+ = 556,4
0,3 g związku z przykładu 25 przeprowadzono w odpowiednią zasadę przez działanie KHCO3 i wysuszono. Wytworzony produkt rozpuszczono w 5 ml bezwodnego THF, dodano 34 mg NaH (60% roztwór w oleju) i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 0,1 g jodku metylu i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszani18
190 602 nę reakcyjną zmieszano z mieszaniną THF/woda (1.1), a następnie z 25 ml wody i ekstrahowano 3 razy eterem. Połączone ekstrakty eterowe wysuszono nad NaiSOą i odparowano pod próżnią uzyskując 170 mg żądanego związku w postaci wolnej zasady (olej). Związek ten przeprowadzono w dichlorowodorek, dodając nadmiaru eterowego roztworu HCl. Otrzymano dichlorowodorek w postaci żółtych kryształów.
Wydajność: 113 mg (36%).
Analogicznie można wytworzyć inne związki według wynalazku, jak następuje: Przykład 3
.2 wa
Temp. topn. 235-238°C. FAB-MS: (M+H)+ = 542,2 Przykład 4
Temp. topn. >240°C (rozkład). FAB-MS: (M+H)+ = 542,3 Przykład 5
Temp. topn. 158-164°C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,4 Przykład 6
Temp. topn. 97-99°C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,3
190 602
Pizykład 7
Temp. topn. >240°C (rozkład); FAB-MS: (M+H)+ = 528,4. Przykład 8
Przykład 9
Temp. topn. 141-149°C; FAB-MS: (M+H)+ = 579,2. Przykład 10
Tamp. Sepo. 218-223°C; FAB-MS: (M+H)+ = 579,3.
190 602
Przykład 11
Temp. topn. >220°C (rozkład); FAB-MS: (M+H)+ = 571,3. Przykład 12
Przykład 13
Temp. topn. 87-95°C; FAB-MS: (M+H)+ = 571,2. Przykład 14
Temp. topn. 164-166°C; FAB-MS: (M+H)+ = 537,3.
190 602
Przykład 15
Temp. topn. 208-210°C; FAB-MS: (M+H)+ = 578,3. Przykład 16
Temp. topn. 110-115°C; FAB-MS: (M+H)+ = 542,3. Przykład 17
Temp. topn. 118-123°; FAB-MS: (M+H)+ = 556,3. Przykład 18
Temp. topn. 134-136°C; FAB-MS: (M+H)+ = 514,3
190 602
Przykład 19
Temp. topn. >240°C; FAB-MS: (M+H)+ = 564. Przykład 20
Temp. topn. 228-232°C; FAB-MS: (M+H)+ = 606/608. Przykład 22
Temp. topn. 70-73°C; FAB-MS: (M+H)+ = 586.
190 602
Temp. topn. 248-254°C; FAB-MS: (M+H)+ = 596/598/600 Przykład 24
Temp. topn. 210°C; FAB-MS: (M+H)+ = 664,1. Przykład 25
Temp. topn. 192-199°C; FAB-MS: (M+H)+ = 542,3. Przykład 26
ci
Temp. topn. 112-118°C; FAB-MS: (M+H)+ = 562/564.
190 602
Przykład 27
CF.
Temp. topn. 124-127°C; FAB-MS: (M+H)+ = 606/608. Przykład 28
Temp. topn. 118-120°C; FAB-MS: (M+H)+ = 606/608. Przykład 29
Temp. topn. 120-122°C; FAB-MS: (M+H)+ = 562/564. Przykład 30
2HCJ
Temp. topn. >240°; FAB-MS: (M+H)+ = 562/564.
190 602
Temp. topn. >240°C; FAB-MS: (M+H)+ = 546,3. Przykład 32
Temp. topn. 125-130°C (rozkład); FAB-MS: (M+H)+ = 610,4. Przykład 33
Temp. topn. >240°C; FAB-MS: (M+H)+ = 556,4. Przykład 34
Temp. topn. 145-151°C; FAB-MS: (M+H)+ = 641,3.
190 602
Przykład 35
Temp. topn. 157-158°C Przykład 38
H3.
190 602
Temp. topn. 107-111oC; FAB-Mb: (M+H)+ = 575,6. Przykład 45
Temp. topn. >230°C. Przykład 46
. 2HC1
Temp. topn. >230OC.
190 602
Przykład 47 .HCl
Temp. topn. 127-137°C FAB-MS: (M+H)+ =592. Przykład 50
Temp. topn. 106-110°C FAB-MS: (M+H)+ = 549,4. Przykład 52
. 2HC1
Temp. topn. 133-143°C FAB-MS: (M+H)+ = 542,3. Przykład 53
.2HC1
Temp. topn. 110-120°C FAB-MS: (M+H)+ = 570,4.
190 602
Przykład 58 •2 HCl
Temp. topn. 212-216°C (rozkład) FAB-MS: (M+H)+ = 624,3/626,3/628,3. Przykład 59
HCl
Temp. topn. 244-246°C (rozkład) FAB-MS: (M+H)+ = 623,1/626,2/628. Przykład 60
•2 HCl •2 HCl
Temp. topn. 195-205°C
190 602
Przykład 62
-2 HCl
Temp. topn. 210-218°C FAB-MS: (M+H)+ = 620/622. Przykład 63
•2 HCl
Temp. topn. 215-224°C FAB-MS: (M+H)+ = 576/578. Przykład 64
• 2 HCl
Temp. topn. 85-92°C FAB-MS: (M+H)+ - 572,5. Przykład 65
.2 HCl
Temp. topn. 148-156°C FAB-MS: (M+H)+ = 578,4
190 602
HC1 .2 HC1
Temp. topn. 265-268°C (rozkład) FAB-MS: (M+H)+ = 619,3. Przykład 68
Temp. topn. 236-238°C (rozkład) FAB-MS: (M+H)+ = 528,3. Przykład 69
Temp. topn. 177-187°C
FAB-MS: (M+H) + = 605,3.
190 602
Przykład 70
Temp. topn. 123-133°C (rozkład) FAB-MS: (M+H)+ = 616,3. Przykład 71
HCl
Temp. topn. 87-97°C FAB-MS: (M+H)+ = 600,2. Przykład 72
.2 HCl
Temp. topn. >230°C Przykład 73
HCl
Temp. topn. >230°C
190 602
Przykład 74
cf3 .2 HCl
Temp. topn. >230°C Przykład 75
CF,
cf3 .HCl
Temp. topn. 91-98°C FAB-MS: (M+H)+ = 574,4. Przykład 76
Temp. topn. 234-236°C Przykład 77
Temp. topn. 195-198°C.
190 602
Kompozycje farmaceutyczne
Roztwory do iniekcji
200 mg suesSaocji cryonaj
1,2 mg ZiweZerefesfnr2nu monoeota2u = KH2PO4 }
0,2 mg weZetefesfet2ou ZiseZu = NóH2PO4-2H2O } buf mg chletku seZu } iue }
520 mg giukezy mg aieumioy (echrooa pteSaazy)
q.s. rozSwót weZeroSiajoku seZu } do doprowadzenia
q. s. kwas seioy } pH do wartuźei 6 weZa w iieści uruaełniającaj Ze eejęSeści 10 mi tezSwetu Zo ioiakcji.
Roztwór do iniekcji
200 mg iueiS2ocji cryonaj* mg chirnku seZu iue
520 mg giukezy mg aiBummy
q.s. rozdwot weZeroSiaoku seZu } do pH do
q.s. kwas seioy } wartości 9 weZa w iieści wysS2rcrającej Ze aearewaaraoi2 tezSwetu Ze ioiakcji Ze eejęSeści 10 mi Liofilizat
200 mg suesSaocji crynoaj
520 mg maomSeiu (irnSeoicrny/skł2Zoik sSrukSut2ioy) mg 2leuminy
R.ezauszcrainik 1 Zia iinfiliz2Su mi weZy Zo ioiakcji
Rn:rauszcrainik 2 Zia linfiiiz2Su mg Peiysei^l^£^^^®80 = Twaao®80 (śroZak aewiatrchniewe cryony) mi weZy Ze ioiakcji 'Suestaocja czyooa - związak waZług wyo2i2zkUl op. z przykłaZOw 1 Ze 78.
Dawka Zia iuZzi e waZza ciała 67 kg: 1 Ze 500 mg
Dea2rt2maoS WyZawoicSw UP RP. NakłaZ 50 agz. ^oa 6,00 zł.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne aryloglicynoamidu o ogólnym wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze:
    Ar oznacza niepodstawiony lub mono- do dipodstawiony fenyl, lub niepodstawiony naftyl, przy czym podstawniki fenylu niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec (F, Cl, Br, J), metoksyl, CF3, OCF3, albo Ar oznacza fenyl podstawiony przez -OCH2O-, która to grupa łączy pozycje 2 i 3 lub 3 i 4 fenylu, p oznacza 2 lub 3,
    X oznacza N(CH2)„R6 lub CR7R8, gdzie n oznacza 0, 1 lub 2,
    R oznacza (C3.7) cykloalkil, fenyl,
    R7 i R8 mająjedno z następujących znaczeń:
    a) R7 oznacza fenyl, grupę o wzorze
    190 602 i R8 oznacza H, -CONH2, CN, lub
    7 8
    c) R i R razem tworzą grupę o
    O
    R4 oznacza fenylo (Cj-Oalkil, przy czym fenyl może być podstawiony od 1 do 3 podstawnikami, które niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec, (Ci-t)alkil, CF3, i
    R5 oznacza H, (CM)alkil, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 lub fenylo (CM)alkil.
  2. 2. Związki według zastrz. 1, w których:
    X oznacza N(CH2)nR6, gdzie n i R6 mają znaczenie określone w zastrz. 1.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w których n oznacza 0 a r6 oznacza (C3-7) cykloalkil.
  4. 4. Związki według zastrz. 3, w których r6 oznacza cyklobutyl lub cykloheksyl.
  5. 5. Związki według zastrz. 1, w którym X oznacza cR7r8, gdzie r7 i R8 mają znaczenie określone w zastrz. 1.
  6. 6. Związki według zastrz. 5, w których r7 i r8 mająjedno z następujących znaczeń:
    a) R7 oznacza fenyl, lub grupę o wzorze
    O
    190 602 i R8 oznacza H, -CONH2 lub CN, albo
    c) R i R razem tworzą grupę o
  7. 7. Zwdązzi weeblugastrz.6, w których R7 oznacza fenyl, lub i R8 oznacza H lub CN.
  8. 8. Związki według zartrz. 7, w których R7 oznacza grupę piperydynylową, a R8 oznacza H.
  9. 9. Związki według zartrz. 1, w których
    Ar oznacza niepodrtawiony lub mono- albo di- podstawiony fenyl, lub niepodrtawiony naftyl, przy czym podstawniki fenylu niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec (F, Cl, Br,) metokryl, CF3 albo Ar oznacza fenyl podstawiony grupą -OCH2O-, która to grupa łączy pozycje 2 i 3 lub 3 i 4 fenylu.
  10. 10. Związki według zartrz. 9, w których Ar oznacza fenyl, 3,4-dichlorofenyl, 3,4-dimetokryfenyl lub 3,4-metylenodiokryfenyl.
  11. 11. Związki jak określono w zastrz. 1, w których r4 oznacza fenylo (Ci-3)alkil, gdzie fenyl może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, które niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec, metyl, CF3 a
    R5 oznacza H, (C13)alkil, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 lub benzyl.
  12. 12. Związki według zastrz. 11, w których r4 oznacza a r5 oznacza H lub CH3.
    190 602
  13. 13. Związki wedhig zastrz. 11, którymi są:
    O ch3
    190 602
  14. 15. Sposóbwótwwztwia awiązków o ogólnym wzorze I okre słonym w zastrz. s, znamienny tym, że
    a) kwwso Ywoore
    CłŁ Ϋ-ΟΗ (¾ H Ar /CHL w którym
    X, Ar ma znaczenie określone w zastrz. 1 lub jego halogenek albo ester (C-talkilowy poddaje się reakcji z aminą
    R5 gdzie R4, R5, ma znaczenie określone w zastrz. 1
    b) α-chlyrowcyaryloacetamid w którym
    Ar, Rt, r5 ma znaczenie określone w oastro. 1 poddaje się reakcji z aminą o wzorze XN-H w którym
    X ma znaczenie określone w zastrz 1 albo
    c) związek I, w którym R? oznacza H poddaje się N-alkilowaniu, i wytworzony w ten sposób związek wyodrębnia się w wolnej postaci lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. 4
  15. 16. Pochodne aryloglicynoamidu o ogólnym wzorze I, w którym Ar, p, X, R , R mają znaczenie określone w zastrz. 1 lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, do zastosowania jako środek medyczny.
  16. 17. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I określony w zastrz. 1.
  17. 18. Zastosowanie związku o wzorze I określonym w zastrz, 1 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia i zapobiegania chorobom związanym z neurokininą.
    190 602
  18. 19. Zastosowanie wedługzastrz. 20 Zo opobiegrnualub doleezenia rhoróbośrodkowego ukłdZu oatwewagn, takich jak nsępiaoia, cheteea Airhaimató, ichareftaoidi psychezy, Zaptaijdi epilepsja, etia głewy, zwłaszcza migtaod iub odpięciewe etia głewy.
    Wynalazek ZeSyczy pecheZoych 2ryingiicyoedmiaUl speseeu ich wySw2rz2oidl kempezycji farmacauSycznych z2wiatających Sa pecheZoa i zasSnsnw2oia Sych pecheaoych Zo wySw^zó^ó kempezycji f'2tmacauSyczoaj.
    Wynalarak ZeSyczy tOwoiaż farmacauSyczoia Znpuszcz2loych seii Sych związków.
    Newa związki waZług wyoói2rku są caooymi aoSógnnisSómi oeu-tnkininy (Sachykioioy).
    W episia i rr2sttrhżhoiach sSesuja się oasSępująca skróSy:
    CDI = k2reeoyloZiamiZ2rei DCCI = Zicykleheksyiek2reeaiimia HeBS = 1-hyZreksyeanre)triazol THF = SaSrahydrefUrao DMF = Zimasyiefnrm2miZ S.p. == SampataSur2 pekojewa DMAP = 4-Zimetyle2minepiryayo2 TBTU = SaSrafluereeer2n O-eanreSriaz.eiiioSaSt2meSyioutoninwy
    W mięaryoaroZnwych rgłnsrenióch paSaoSewych WO 9410146 i WO 8401402 ptzaZsSówieoe aoSageoistów ohurekioinyl kSótych euZewa oia zawiata żóanych sStukSur atyiegiicyoe2miZOw.
    Związki rgeZoa z eeacoym wynalazłam oia eeajmują tOwoiaż ptzaZsS2wanoaj w episia US 3518274 pecheanaj 2tyin2miZUl · eęZącaj rwiąrkiam peśraanim ptzy nSrrymywaoiu faoyiepeastówinoych N-(2-2minnaSyin)-N-eaoryin2miaOw.
    W ptrhZsS2winnych w oioiajszym episia wzerach związków sSesuja się upreszcrnoa eroacranió. W ptreZsSówieoych związkach wszysSła peasSówniki CH3 są eznóczeoa ptrar pejaZyocra wiązaoiai przykł2Zewel w oasSępującym wrerra:
    O
    190 602
    Wynalazek dotyczy nowych pochodnych aryloglicynamidu o ogólnym wzorze I
    O) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne role, w którym to wzorze:
    Ar oznacza niepodrtawiony lub mono- do dipodstawiony fenyl, lub niepodrtawiony naftyl, przy czym podstawniki fenylu niezależnie od siebie oznaczaj ą chlorowiec (F, Cl, Br, J), metokryl, CF3, OCF3, albo Ar oznacza fenyl podstawiony przez -OCH2O-, która to grupa łączy pozycje 2 i 3 lub 3 i 4 fenylu, p oznacza 2 lub 3,
    X oznacza N(CH2)nR6 lub CR7r8 gdzie n oznacza 0, 1 lub 2,
    A ' 3
    R oznacza (C3-7)cykloalkil, fenyl,
    R7 i r8 mająjedno z następujących znaczeń: a) R7 oznacza fenyl, grupę o wzorze r~\ o
    190 602 i R8 oznacza H, -CONH2, CN, lub
    7 8
    c) R i R razem tworzą grupę
    R4 oznacza fenylotyi-jalkil, przy czym fenyl może być podstawiony od I do 3 podstawnikami, które niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec, (Ci-i)alkil, CF3, i
    R5 oznacza H, (Ci-))alkil, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 lub fenylo(Ci—)a!kil, o ogólnym wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
    Związki według wynalazku są cennymi antagonistami neurokininy (tachykininy), wykazującymi własności antagonistyczne zarówno wobec substancji P, jak również wobec neurokininy A i neurokininy B. Są one użyteczne w leczeniu i zapobieganiu chorobom związanym z neurokininą.
    Związki o ogólnym wzorze I mogą zawierać grupy kwasowe, głównie grupy karboksylowe i/lub grupy zasadowe, takie jak, na przykład aminowe grupy funkcyjne. Związki o ogólnym wzorze I można więc wytwarzać albo w postaci soli wewnętrznych, takich jak sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy lub kwas sulfonowy, albo z kwasami organicznymi (takimi jak, na przykład, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas octowy), albo w postaci soli z farmaceutycznie dopuszczalnymi zasadami, takimi jak wodorotlenki lub węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, wodorotlenek cynku lub amonu lub organiczne aminy, takie jak na przykład dietyloamina, Metyloamina lub trietanoloamina itd.
    Związki według wynalazku mogą występować w postaci racematów, ale również można je wytwarzać jako czyste enancjomery, tzn. w postaci (R)- lub (S)-. Mogą one również być w postaci diast^^<^^ó;^om^^(^ów lub ich mieszanin.
    Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze I są związki, w których:
    X oznacza N(CF^2)nR6, gdzie n i R6 maj znaczenie określone powyżej, zwłaszcza w których n oznacza 0 a R6 oznacza (C3_7)cykloalkil, w szczególności w których R6 oznacza cyklobutyl lub cykloheksyl.
    Na szczególne wyróżnienie zasługują związki o wzorze I, w którym
    X oznacza CR7R , gdzie R7 i R8 mają znaczenie określone powyżej, a w szczególności w których
    R7 i R8 mająjedno z następujących znaczeń:
    190 602
    a) R7 oznacza fenyl, lub grupę o wzorze i R8 oznacza H, -CONH2 lub CN, albo
    7 R
    c) R i R razem tworzą^ grupę o
    a zwłaszcza szczególnie te, w których R7 oznacza fenyl, lub i r8 oznacza H lub CN.
    190 602
    Poza tym korzystne są związki, w których R7 oznacza grupę piperydynylową, a R8 oznacza H.
    Poza tym korzystne są związki, w których
    Ar oznacza niepodstawiony lub mono- albo di-podstawiony fenyl, lub niepodstawiony naftyl, przy czym podstawniki fenylu niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec (F, Cl, Br,) metoksyl, CF3 albo Ar oznacza fenyl podstawiony grupą -OCH2O-, która to grupa łączy pozycje 2 i 3 lub 3 i 4 fenylu.
    W szczególności korzystne są związki,w których Ar oznacza fenyl, 3,4-dichlorofenyl, 3,4-dimetokryfenyl lub 3,4-metylenodiokryfenyl.
    Poza tym korzystne rą związki, w których
    R4 oznacza fenylo (Cj.3)alkil, gdzie fenyl może być podstawiony 1 lub 2 podstawnikami, które niezależnie od siebie oznaczają chlorowiec, metyl, CF3 a
    R5 oznacza H, (C1.3) alkil, CH2COOH, -CH2C(O)NH2 lub benzyl, a szczególnie, w których R4 oznacza a R5 oznacza H lub CH3.
    Jako szczególnie korzystne należy wymienić związki według wynalazku, którymi są związki o wzorach:
    O
    190 602
    Zwłaszcza szczególnie korzystny jest związek
    Kolejnym przedmiotem wynalazku jest rposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze I określonym powyżej, charakteryzujący rię tym, że
    a) kwar o wzorze
    O
    CHCHj ^-OH
    K ZN7\ (CH2)p h Ar w którym
    X, Ar ma znaczenie określone powyżej lub jego halogenek albo ester (C1-4)alkilowy poddaje się reakcji z aminą
    H“N ^R5 gdzie R4, R5, ma znaczenie określone powyżej
    b) a-cłdorowcomyloacettanid
    Ar
    190 602 w którym
    Ar, R4, R5 ma znaczenie określone powyżej poddaje się reakcji z aminą o wzorze
    N-H w którym
    X ma znaczenie określone powyżej albo
    c) związek I, w którym R5 oznacza H poddaje się N-alkilowaniu, i wytworzony w ten sposób związek wyodrębnia się w wolnej postaci lub w postaci jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
PL96322768A 1995-04-14 1997-10-10 Nowe pochodne aryloglicynoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne i zastosowanie tych pochodnych PL190602B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19514112 1995-04-14
DE19519245A DE19519245C2 (de) 1995-04-14 1995-05-25 Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PCT/EP1996/001548 WO1996032386A1 (de) 1995-04-14 1996-04-11 Arylglycinamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322768A1 PL322768A1 (en) 1998-02-16
PL190602B1 true PL190602B1 (pl) 2005-12-30

Family

ID=26014405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322768A PL190602B1 (pl) 1995-04-14 1997-10-10 Nowe pochodne aryloglicynoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne i zastosowanie tych pochodnych

Country Status (26)

Country Link
US (4) US6124296A (pl)
EP (1) EP0824530B1 (pl)
JP (1) JP4035163B2 (pl)
CN (1) CN1071329C (pl)
AT (1) ATE289996T1 (pl)
AU (1) AU706209B2 (pl)
BG (1) BG62138B1 (pl)
BR (1) BR9604821A (pl)
CA (1) CA2218096C (pl)
CZ (1) CZ296778B6 (pl)
EE (1) EE03872B1 (pl)
ES (1) ES2238691T3 (pl)
HR (1) HRP960168B1 (pl)
HU (1) HU227277B1 (pl)
IL (1) IL117888A (pl)
MX (1) MX9707053A (pl)
NO (1) NO309476B1 (pl)
NZ (1) NZ307505A (pl)
PL (1) PL190602B1 (pl)
PT (1) PT824530E (pl)
RO (1) RO120259B1 (pl)
RU (1) RU2167866C2 (pl)
SK (1) SK282158B6 (pl)
TR (1) TR199701173T1 (pl)
TW (1) TW449590B (pl)
WO (1) WO1996032386A1 (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6413959B1 (en) 1995-04-14 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Kg Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
PT796855E (pt) * 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
US5703237A (en) * 1996-04-18 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
DE19824470A1 (de) * 1998-05-30 1999-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP1110958A1 (en) 1999-12-20 2001-06-27 Ucb, S.A. Alpha-arylethylpiperazine derivatives as neurokinin antagonists
AUPR237301A0 (en) * 2001-01-02 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
DE10051320A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE10051321A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6664253B2 (en) 2000-10-17 2003-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6747044B2 (en) 2000-10-17 2004-06-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neurokinin antagonists
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
EP1295599A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of prevention of atopic dermatitis
AR037364A1 (es) * 2001-11-16 2004-11-03 Schering Corp Azetidinil diaminas utiles como ligandos del receptor de nociceptina orl-1
US20040048886A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on new anticholinergics and NK1 receptor antagonists
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
WO2005021013A1 (ja) * 2003-09-01 2005-03-10 Earthus, Inc. β−ヒドロキシ短〜中鎖脂肪酸重合体
EP1740553A1 (en) * 2004-04-14 2007-01-10 AstraZeneca AB Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
WO2011000945A2 (en) * 2009-07-03 2011-01-06 Nensius Research A/S Aminoalkamides for use in the treatment of inflammatory, degenerative or demyelinating diseases of the cns
RU2465273C2 (ru) * 2010-08-31 2012-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ sAPP-МИМЕТИКИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
RU2457205C2 (ru) * 2010-09-07 2012-07-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биофарм-Меморейн" Способ, соединение и фармацевтическая композиция и лекарственное средство для восстановления утраченной памяти в норме и патологии
CN102351733B (zh) * 2011-07-21 2014-03-19 凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518274A (en) * 1967-10-09 1970-06-30 Miles Lab Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides
US3862946A (en) * 1973-05-24 1975-01-28 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US3906100A (en) * 1973-05-24 1975-09-16 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate
WO1994001402A1 (en) * 1992-07-13 1994-01-20 Merck Sharp & Dohme Limited Heterocyclic amide derivatives as tachykinin derivatives
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5696123A (en) * 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
TW449590B (en) 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE19519245C2 (de) * 1995-04-14 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9802270A2 (hu) 1999-09-28
CN1180352A (zh) 1998-04-29
NZ307505A (en) 2000-09-29
PT824530E (pt) 2005-05-31
BG62138B1 (bg) 1999-03-31
CN1071329C (zh) 2001-09-19
MX9707053A (es) 1997-11-29
US6124296A (en) 2000-09-26
RO120259B1 (ro) 2005-11-30
TR199701173T1 (xx) 1998-03-21
SK138797A3 (en) 1998-03-04
HUP9802270A3 (en) 2002-02-28
PL322768A1 (en) 1998-02-16
US20010011093A1 (en) 2001-08-02
US6294556B1 (en) 2001-09-25
ATE289996T1 (de) 2005-03-15
HRP960168A2 (en) 1997-08-31
EP0824530B1 (de) 2005-03-02
RU2167866C2 (ru) 2001-05-27
TW449590B (en) 2001-08-11
SK282158B6 (sk) 2001-11-06
HRP960168B1 (en) 2002-04-30
WO1996032386A1 (de) 1996-10-17
CZ325797A3 (cs) 1998-06-17
NO974734D0 (no) 1997-10-13
NO974734L (no) 1997-10-13
BR9604821A (pt) 1998-06-09
JP4035163B2 (ja) 2008-01-16
CA2218096A1 (en) 1996-10-17
AU706209B2 (en) 1999-06-10
EE9700227A (et) 1998-04-15
ES2238691T3 (es) 2005-09-01
HU227277B1 (en) 2011-01-28
IL117888A0 (en) 1996-08-04
EP0824530A1 (de) 1998-02-25
NO309476B1 (no) 2001-02-05
IL117888A (en) 2000-11-21
US6251909B1 (en) 2001-06-26
BG101947A (en) 1998-05-29
AU5687496A (en) 1996-10-30
EE03872B1 (et) 2002-10-15
CZ296778B6 (cs) 2006-06-14
CA2218096C (en) 2008-07-29
US6303601B2 (en) 2001-10-16
JPH11503441A (ja) 1999-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190602B1 (pl) Nowe pochodne aryloglicynoamidu, sposób ich wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne i zastosowanie tych pochodnych
US5710155A (en) Arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
Naylor et al. A potent new class of. kappa.-receptor agonist: 4-substituted 1-(arylacetyl)-2-[(dialkylamino) methyl] piperazines
AU718584B2 (en) New arylglycinamide derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
HUT76466A (en) Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US6103719A (en) Neurokinin antagonists, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
CA2063550C (en) Azomethines agonist compounds of the histamine h3 receptor for therapeutic use, pharmaceutical compositions acting as agonists of said receptor and method of preparation
JPH0723364B2 (ja) 新規な1−ピペラジンカルボキサミド誘導体
CA1285945C (en) N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds
US6413959B1 (en) Method of treating depression with arylglycinamide derivatives
DE19511916A9 (de) Neue N-Benzylindol- und Benzopyrazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130411