TW449590B - New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds - Google Patents

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TW449590B TW085104093A TW85104093A TW449590B TW 449590 B TW449590 B TW 449590B TW 085104093 A TW085104093 A TW 085104093A TW 85104093 A TW85104093 A TW 85104093A TW 449590 B TW449590 B TW 449590B
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Hans Briem
Horst Dollinger
Birgit Jung
Franz Esser
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Description

4 4 9缓©i&t〇93號牟村申請案ι 中文說明書修， •i貝供9年1月）e | ka^ ^ yfi A7 B7 \ήψΙ 條正補充 五 、發明説明（ τ^===Γ 本發明有關一種新穎之通式I芳基甘胺醯胺衍生物
〇、 Rl\ V-Nx X RS /
R3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 及其醫藥上可接受之鹽’製備彼者之方法及含有此等化合 物之醫藥組合物。該化合物係有價值之神經激肽（速激 肽）-拮抗劑。 W 0 - A - 9 4 / 1 0 1 4 6案揭示具有神經激肽2拮抗活性之羧 酿胺衍生物。WO-A-94/014 02案-揭示具有速激肽拮抗 活性之視需要取代芳烷基化合物。然該先前技藝文獻中皆 未曾揭示本發明之芳基甘胺酿胺衍生物。 說明書及申請專利範圍中所用之縮寫說明如下： CDI =羰基二咪唑 DCCI =二環己基碳化二亞胺 H0Bt= 1 -羥基苯並三唑 THF =四氫吱喃 DMF=二甲基甲醯胺 R T =室溫- DMAP = 4 二甲胺基ρ比啶 TBTU =四氟硼酸〇·苯並三峻基-四甲基糖駿錯 為了顯示截式，使用簡化之表示法。在化合物之 中，所有CH3取代基皆以單鍵表示，例如下式D .疋表 CF·
-4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〆.· i i* r i i ΐ _ - * - j： &
L 4 4 9 5 9 0 A7 B7 五、發明説明（2 ) 表示 CF, 0 h3c^ N Η
經濟部中央標準局負工消費合作社印製 本發明有關一種新穎之通式I芳基甘胺醯胺衍生物 R2 R3 Ar 或其醫藥上可接受之鹽， 其中 A r表示不經取代或經單-至五-取代之苯基，或不經取代 或經單-或雙-取代之莕基[其中苯基及葚基之取代基 係個別表示鹵素（F ' C1、B r、I)、Ο Η、（ C! 4 )烷基 、Ο-βυ)烷基、CF3、〇CF3 或 NR9R10(其中 R9 及 R 1 0個別表示Η、甲基或乙醯基）]或Ar係經 -0CH20-或-0(CH2)2〇-取代之苯基； R1及R2與彼等所鍵結之N—起形成下式之環. ,CH2CH2 Ν、 χ \ /x (CH2) / -5 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐 A7 B7 4 4 9 b 9 Ο 五、發明説明（3 ) 其中 P係2或3， X表示氧、N(CH2)nR6或CR7R8 ’其中 η係0、1或2 ’ R6係（C3_7)環烷基、苯基或莕基，其中苯基可經南素 、Cl、Br、I)、（Cu)烷基、0-(1.4)烷基、CF3 、OCF3或NR15R16(其中R15及R16個別表示Η、甲基 或乙醯基）單-至三-取代； R7及R8具有下述定義中之一： a) 若R3係不經取代或經取代之苯基，則R7及R8表示 Η，
b) 若 R8 係 H, -C〇NH2, -NHC(0)CH3, -N(CH3)C ⑼ CH3, CN
-H 或-ciomucH)烷基 >2 , 垸基 則R 7係苯基、經1至3個取代基取代之苯基[其中該 取代基個別爲鹵素（F ' Cl、Br ' I)、（Ci — 4)烷基 、0-(C〗_4)燒'基、cf3或OCF3]、六氫峨喊基、ι_ 甲基六氫p比咬基f 1^1 m —^1 乂_ I - . ^^^1 m - -- J U3. 售 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C(〇)N, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4495 9 0 Α7 Β7五、發明説明（4 ) 經濟部中决標準局員工消費合作社印製
或者 c) R7及R8 —起形與基團
R3表示Η、（¢^-4)烷基、不經取代或經單-至三-取代之 苯基，其中取代基個別係鹵素（F、Cl ' Br、I)、 (Chd烷基、0-((^.4)烷基、CF3、 0CF3 或 NR17 R1 8(其中R17及R18個別表示Η、甲基或乙醯基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本f ) 裝. ΐτ· 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 449590 A7 B7 ---—-- - 五、發明説明（5 ) R4表示苯基（<^-4)烷基或萘基（CU4)烷基，其中苯基可 被1至3個取代基取代，其中該取代基個別爲齒素（F、 Cl、Br、I)、（Ch)烷基、O-dd)烷基、CF3 ' OCF3或NR19R20(其中R19及R20個別表示Η、曱基或 乙醯基）； J- R5 表示 Η、（ChO 烷基、（C3_6)環烷基、CH2COOH、 -CH2C(0)NH2、-OH 或苯基（q、）烷基。 本發明化合物係有價値之神經激肽（速激肽）拮抗劑，兼 具有物質P拮抗作用及神經激肽A -或神經激肽B _拮抗性 質。其可用於治療及預防神經激肽調節性疾病。 通式I化合物可含有酸基，主要是羧基，及/或鹼基，諸 如例如胺基官能基。因此可得到内鹽形式之通式I化合物 ’如與醫藥上可接受之無機酸形成之鹽，諸如鹽酸、疏酸 、鱗酸或續酸或有機酸（諸如，例如順丁烯二酸、反丁稀 二酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸）或與醫藥上可接受之鹼形 成之鹽’諸如驗或檢土金屬氫氧化物或碳酸鹽，鋅或餒氧 氧化物或有機胺，諸如例如二乙胺、三乙胺或三乙醇胺等 〇 本發明化合物可就消旋物形式存在，亦可係練鏡像異構 物’即（R)-或（S)-型。其亦可係非鏡像異構物或其混合 物。 較佳之通式I化合物係 其中 _________-8-_ 表紙張尺度家縣（CNS ) A4規格（21()><297公瘦) ' - ^^1- HI In ·*1 ^^^1 τ - - i^i ^^^1 一aJ > J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 A7 B7 4-495 9 0 五、發明説明（6 R1及R2與彼所鍵結之N—起形成下式之6 -員環
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 X 表示 N(CH2)nR6 或 CR7R8， 其中η、R 6、R 7及R 8係如申請專利範圍第1項之定義。 特佳者應係式I化合物，其中 X 係N(CH2)nR6，其中η係0、1或2且R6係（C3-7)環規 基或苯基，尤其是其中η係0且R 6係（C3 . 7 )環烷基之化合 物，特別是其中R6係環丁基或環己基之化合物。 亦應提及式I化合物 其中 R7及R8具有下列意義： a) 當R3係不經取代或經取代之苯基時，R 7及R 8表示 Η， b) R 7係苯基、六氫吡啶基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^ 49 5 90 A7 B7 五、發明説明（7
------------裝------訂------1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 若 R8 係 Η、-CONH2、-NHC(0)CH3、-N(CH3)C(0)CH3! CN，或 c) R7及R8 —起形成基團 UΛ,
10- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） η 5 90 A7 B7 五、發明説明（8 ) 尤其是其中 R7及R8具有以下定義中之一： a)當R 3係不經取代或經取代之苯基時，R 7及R 8表示 Η， b )當R 8係Η，- CONH2或C Ν時，R 7係苯基， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格u丨ΟΧ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 4 9 5 9 0 A7 B7 五、發明説明（9 ) c) R7及R8 —起形成基團 0
A
較佳化合物係其中 R7表示苯基，
且R 8係Η或C N，尤其是其中R 7係吡啶基且r 8 係Η。 前文所定義之化合物中，較佳者係其中 Ar表示不經取代或單·或二-取代之苯基，或不經取代之 蓁基[其中苯基之取代基個別係鹵素（F、Cl、Br、I) 、OH、甲基、.曱氧、CF3、OCF3或二甲胺]或Ar係 經-0CH20-取代之苯基，此基團連結苯基之位置2及3 或3及4，尤其是其中
Ar表示不經取代或單·或二-取代之苯基，或不經取代之 荅基[其中苯基之取代基個別係鹵素（F、Cl、Br)、 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -------1---裝------訂------ΖΛ (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本買) A7 B7 五、發明説明（10) 甲基或CF3 ]或Ar係經-〇CH2〇-取代之苯基，此基團 連結苯基之位置2及3或3及4。 較佳化合物係其中A r係苯基、3,4 ·二氯苯基' 3，4 -二 甲氧苯基或3,4-亞甲二氧苯基者β 前述化合物中’應特別述及其中R3係苯基或較佳之Η者 〇 前述化合物中，亦應述及者係其中 R4表示苯基（（^_3)烷基，其中苯基可經1個或2個取代基 所取代，該取代基個別係鹵素（F、c 1 ' B r、I)、甲 基、甲氧、CF3或OCF3 ; 且 R5 表示 η、（Ci_3)烷基、CH2C00H、-CH2C(0)NH2、 或苯乙基， 特別係其中 R4係 -----------裝------訂------i,; - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 且R5表示Η或CH3。 下列化合物較佳：
-13- 本紙張尺度適用中國國家刼準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ;9 5 9〇 Α7 Β7 五、發明説明（η 及 Ο Ν Κ
CH, Η Ν
CF3
«—( Ν
Ν CF,
CF, (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 前述所用之茬基同時包括1-苔基及2 -葚基。 本發明化合物之試驗結果： 在具有經無性繁殖之NKr受體之人類淋巴胚細胞瘤細 -14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 4 49 5 9 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（]2) 胞上，測定對NK !-受體（物f P -受體）之受體親和力，測 定125I-標記之物質P的置換 <'所得之Ki値説明化合物之 效果：
Ki
實例3之化合物 ：1.4 nM 實例4之化合物 ：1.0 nM 實例5之化合物 ：1.3 nM 實例3 3之化合物 ：1.3 nM 實例4 5之化合物 ：1.6 nM 實例4 6之化合物 ：1.4 nM 實例5 2之化合物 ：1.1 nM 實例5 3之化合物 ：2.3 nM 實例5 8之化合物 ：6.4 nM 實例5 9之化合物 ：4.2 nM 實例6 5之化合物 ：9.2 nM 實例6 6之化合物 ：1.4 nM 實例6 8之化合物 ：1.5 nM 實例7 0之化合物 ：2.8 nM 實例7 1之化合物 ：2.1 nM 實例7 2之化合物· ：6.8 nM 實例7 3之化合物 ：1.7 nM 實例7 4之化合物 ：11.8 nM 實例7 5之化合物 ：180 nM 實例7 6之化合物 ：7.0 nM -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） I .—^1 - - -* I - . 士^^^1 1 I 1^1 ^^1 ml XJ. 售 * r (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 449590 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印取 五、發明説明（13) 本發明化合物係有價値之神經激肽（速激肽）拮抗劑，尤 其是N K i -拮抗劑，亦具有N K 2 -及N K 3 -拮抗性質。 本發明化合物係有價値之神經激肽（速激肽）拮抗劑，其 兼具物質p拮抗性質及神經激肽A -或神經激肽B -拮抗性 質。其可用於治療及預防神經激肽調節性之疾病：治療及 預防呼吸道之發炎及過敏疾病，諸如氣喘、慢性支氣管炎 、氣腫、鼻炎或咳嗷，眼疾，諸如結合膜炎及虹膜炎，皮 膚炎，諸如接觸性濕疹之皮膚炎、蓴麻疹、牛皮癬、曬斑 、昆蟲咬傷及螫傷，神經性皮膚病、疥瘡及疮療後疼痛' 腸胃道之疾病，諸如胃及十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎、 克隆氏（Crohn's)症、應激性腸、希什斯普隆氏病 (Hirschsprung's disease);關結之疾病，諸如風濕性關節 炎 '反應性關節炎及賴透氏症候群（Reiter syndrome); 用於治療中樞神經系統之疾病，諸如癡呆、阿耳茲每默 氏症（Alzheimer’s disease)、精神分裂症、精神病、 抑鬱、頭痛（例如偏頭痛或蜃力性頭痛）及痛癎； 用於治療腫瘤、成膠質病、尿道之功能障礙、瘁核、噁 心及嘔吐（例如因放射性或胞毒性治療或運動及所有種類 之疼痛所引發）。 因此，本發明亦有關一種本發明化合物之用途，其係用 於含有此等化合物之療法及醫藥配製劑中。較佳係用於人 類。本發明化合物可藉靜脈内、皮下、肌肉、腹膜内或鼻 内路徑或藉吸入、藉經皮路徑（若需要，則借助文獻已知 之離子參入法或促進劑），及藉經口路徑給藥。 ________- 16- 本紙張尺度it财制家標準（CNS > Μ·( 210X297公餐) --- n. m n ί ί-- I I . I: — ^^1 I - n TV ,1' * . (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁) 4 4 y 5 9 ο A7 ______B7 五、發明説明（14) ~ ~~~--- 非經腸給藥時，式I之化合物或其醫藥 不 J雙鹽， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 可選擇性地與諸如溶解劑、乳化劑或其他佐藥等習用物質 製成溶液、懸浮液或乳液。適當之溶劑包括例如水、生理 食鹽溶液或醇類，例如乙醇、丙二醇或甘油，糖溶液，諸 如葡萄糖或甘露糖醇溶液或各種溶劑之混合物。 此外，遠化合物可藉植入物，例如聚内交醋、聚乙交酯 或聚羥基丁酸者，或藉鼻内配製劑而給藥。 通式I化合物之經口效用可使用下列標準試驗證明： 在被麻醉之天竺鼠體内抑制因所致之血壓降低。 重300-500克之天竺鼠以戊基巴比妥（pent〇barbital) (50 mg/kgi.p.)麻醉、插管並在每分鐘呼吸60次之速率 下，以每公斤體重1 0 ml環境空氣機械性地換氣。在通過 頸動脈之血流内測定血壓。爲了在靜脈内導入物質，在頸 靜脈插上套管。 在靜脈内給予NK丨-促進劑[卢Ala4、Sar9、Met(02) 1 1 ] SP(4-11)，引發短暫之血壓降低，藉著重複給予Nl·^-促 進劑，而於1 0分鐘間隔下重複該現象。 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 尺 張，紙 本 準 標 國 國 -祕 |釐 公 449590 A7 ----------B7 五、發明説明（15 )
隨後藉著十二指腸内路徑，於〖〇分鐘間隔下給予神經 激肽拮抗劑，藉著ΝΚι_促進劑引發血壓之降低。 在以神經激肽拮抗劑處理之前及之後，測定對由前述 促進劑所引發之血壓降低的抑制性。 實例5义化合物產生丨4 mg kg《iDw(ID^係抑制由 NKr拮抗劑所引發之血壓降低之5〇%的劑量）。 本發明化合物可藉一般已知法製備。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物可使用各種方式製備。下列圖表顯示兩種最常見 之方法： ______-18- 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） ^ ^9590 A7 B7五、發明説明（16 )
(請先閲讀背面之注意.事項再填寫本頁) 裝.
、tT 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 方法A. 羧酸可使用各種方式鍵結於胺HN(R5)R4上。常 用之方法係諸如胜肽化學中所用者之偶聯法。諸如TBTU 、DCCI/HOBt、CDI等偶聯試劑以約等量添加於偶聯配對 物上。適當溶劑有DMF、THF ' CH2C12、CHC13、乙腈或 其他惰性溶劑或其混合物。適當之溫度範圍係介於-5 0 °C 及+120 °C之間，較佳介於0 °C及4 0 °C之間。羧酸亦可先藉 S0C12、S02C12 ' PC13、PC15 或 PBr3 或其混合物，藉已 知方法轉化成對應之酸ii化物，其接著在介於-5 0 °C及 + 1 00°C間，一般係介於0°C及2 0 °C間之溫度下，於諸如 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0 X 297公釐） ^43590 Α7 __ Β7 五、發明説明（17) CH2 Cli、THF或二噁烷惰性溶劑中，與胺hN(r 5 )R4反應 〇 另一種替用法係藉已知方法，先將羧酸轉化成烷酯，通 常係甲酯，隨後在諸如DMF、二噁烷或THF等惰性溶劑 中，使該酯與胺HN(R 5 )R4反應=> 反應溫度係介於2 〇 X：及 1 50 Ό之間，一般係介於5 0 °C及120 X之間。反應亦可於 加壓容器内進行。 方法B · 此法中，已知方法所得之β -鹵基-芳基乙醯胺 衍生物係與胺R 1 (R2 )NH反應，而產生由化氫。爲了去除 經切除（過量）之鹵化氫，可使用諸如K2C03、NaHC03或 CaC03等無機檢，或諸如三乙胺、Hiinig驗、p比途或 DMAP等有機鹼，或過量之胺r1(r2 )NH。使用DMF、THF 、二噁烷或其他情性溶劑。反應之溫度範園係由0至1 00 °C，一般係由1 0至8 (TC。 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 - - — · - - — _ 1 - · J^i I- —^1 = - - 11 m I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法C. 本發明化合物（其中R5非H)亦可如下文般製備 :首先，根據方法A或B，合成其中R 5係Η之對應化合物 。隨後如下文般進行Ν -烷基化，以導入烷基、環烷基或 CH2 COOH。本發明化合物（其中R 5係Η )使用等量之NaH 、NaNH2、KOH、NaOCH3或某些其他強險去質子。使用 無水惰性溶劑，諸如THF、二噁烷或二乙醚。隨後緩緩添 加對應自化物 '甲苯績酸鹽或甲績酸鹽形式之對應之娱•基 化劑。反應係於由-5 0 °C至+1 00 4C之溫度範園内，一般介 於0 °C及+ 5 0 °C之間進行。該法詳述於實例3 3。 -20 - 本紙張尺度制f S辭縣（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） 449590 A7 B7
五、發明説明（18) 實施例1 〇 %- 2.2 g 1·環己基六氫吡畊溶於150 ml無水 DMF中’與2 g K2C03混合，在室溫下攪拌20分鐘並冷卻 至5°C。添加2.7 g甲基（R，S) - α -溴苯基乙酸，懸浮液於 RT攪拌過夜。漉出沉澱物，蒸掉濾液β殘留物攝取於乙 酸乙酯中，以1 〇 〇/0 KHC03溶液萃取兩次，而飽和]STaCl溶 液一次。有機相以Na2S04乾燥，過濾並蒸乾，得到3.7 g 黃色油形式之（R，S)-1-環己基-4-(2 -苯基乙酸曱酯）_六 氫峨β井。 產率：約100%。 個步驟: 將2.3g第一個步驟之產物溶於1〇„!1甲 醇 中，與1 4 ml IN NaOH混合，形成之乳液在室溫下擾 拌過夜。澄清反應溶液藉著添加14 ml IN HC1而中和，蒸 乾’殘留物以異丙醇處理，抽氣過滤收集固體物質。蒸掉 濾液，殘留物以異丙醇再次碾製，抽氣過濾固體物質，並 與先前所得之固體結合。根據此種方式，得到〗.6g白色 固狀（R, S) - 1 -環己基-4 - ( 2 -苯基乙酸）-六氫吡畊。 產率：約75%。 弟三·個步骤: 0.6g第二個步驟之產物、0.48 g3,5 -雙 -—-------------· 21 - ______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐、 " ' —' m-ili ---1 J-- - - >^^_- ---I I- I 丁 'r (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 /:1 4 459〇五、發明説明（19 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (三氟甲基）-苄胺及0.32gH〇BT懸浮於6〇ml thf/ch2ci2 (1 : 1)中’並添加約〇 7 ml Hiinig鹼，將 調至8.5。添加0.77gTBTU ’ ί昆合物於室溫下檀拌過夜D 澄清反應溶液在眞空中蒸發，殘留物攝取於ch2 Cl2中遂 以1 0 % KHSO4溶液萃取兩次，飽和NaCi溶液—次，1 〇 % KHCO3溶液一次且飽和NaCl溶液再一次。有機相以 NazSC»4乾燥、過濾並蒸發，而產生結晶D得到〇 685 g帶 黃色之固狀（R, S)-l-環己基-六氫峨畊-4_[2_苯基乙酸· N-(3,5 -雙-二氟甲节基）癒胺]。產率64%。
Mp : 124-129°C。FAB-MS : (Μ + Η) + = 528·2 實施例2 〇
第一個步j聚：〇·49 g 3,5-雙-(三氟甲基）_苄胺溶於30 ml 無水CH2 C〗2中’添加〇.3 ml二乙胺’混合物於冰浴中冷 卻’使用20分鐘而逐滴添加0.46g(R，s)-a -溴苯基乙醯 氣在10 ml CH2 C12 .中之溶液。混合物於室溫下放置·一個週 末後，去除溶劑，固體殘留物以二乙醚療製，抽氣過濾， 並蒸發ί慮液。得到0.6 g淡灰褐色固狀之溴苯基乙酸N-(雙-三氟甲芊基）-醯胺。 產率：約43.5 %。 22- 本纸張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0ΧΜ7公釐） n- I I..... - - I » I- 1^1 - II II- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ο〕 Kf 90 Α7 Β7 20 五、發明説明（ 個步驟:〇.2ig4 -丙酿胺基六氫ρ比咬鹽酸鹽容於 3 0 ml無水DMF中，添加0.3 3 g K：2C〇3，混合物於室溫下 攪拌30分鐘。使用20分鐘，將0.68 g第—個步驟之產物 在1 0 ml DMF中之溶液琢滴添加於此混合物中，隨後在室 溫下攪拌過夜。過濾懸浮液，蒸發濾液，所得之油狀殘留 物攝取於乙酸乙酯中，以10% KHC〇3溶液萃取兩次，飽 和NaCl溶液一次。有機相以Na^SO4乾燥，過遽，且蒸發 濾液，所得之半固體殘留物以二乙醚碾製並抽氣過滤。得 到0.33 g白色固狀之（R，S)-4-丙醯胺基·ι_[2-苯基乙酸. Ν(3,5-雙-三氟甲芊基）醯胺]-六氫吡啶。 產率： 64%。Mp : 189-191 eC FAB-MS : (M+H) + = 516.4 實施例33 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝. -*
3 , 2 HCI i: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Mp ： >240〇C ； FAB-MS ： (M+H) + = 556.4 0.3 g實施25之化合物藉1：11(：03處理而轉化成對應之鹼 ，並乾燥。形成之產物溶於5 1111無水1'11?中，添加34111§ NaH (在油中6 0 %) ’混合於室溫下攪拌丨.5小時。隨後添 加O.lg甲基碘，混合物攪拌過夜。反應混合物與2 ml THF /水（1 : 1 )混合，隨後與25 ml水混合，並以石鍵萃取 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX2g7公羞） ^ 49 5 90 at B7 五、發明説明（21) 3次。結合之乙醚萃取物以Na2S04乾燥，並於眞空中蒸發 ，而得到no mg游離鹼形式之期望之化合物（油）。此者藉 著添加過量之HC1乙醚溶液而轉化成二鹽酸鹽，所得之二 鹽酸鹽係黃色晶體形式。 產率：113 mg(36%) 同法可製備其他本發明化合物，例鈕π丄 卜通者： 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 膏施例3
Mp: >240°C (分解).FAB-MS: * = 542.3. • 24-
4 49 5 9 0 A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 )實施例5
Mp： 158 - 164eC; FAB-MS: {M+H)+ = 556.4. 實施例6
CF
Mp： 97 - 99°C; FAB-MS: (M+H)+ = 556.3. 實施例7
CF
Mp： >240。(分解);FAB-MS: {M+H)+ = 528.4. -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 449590 A7 B7 五、發明説明（23 實施例8
CF
Mp： 102 - 105eC； FAB-MS : (M+H)+ = 640.3實施例9
(Si N
Mp： 141 - 149°C; FAB-MS : (M+H)+ = 579.2實施例10 CF, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_
、1T 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 o o 人:
〇 CF,
Mp： 218-223°C; FAB-MS: (M+H)+ = 579.3. -26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 4 4 9 5 9 0 A7 B7 五、發明説明（24
實施例11 CF
Mp： >220。（分解）；FAB-MS (M+H)+ = 571.3 實施例12
Mp： 205-210°C; FAB-MS： (M+H)+ = 591.3 實施例13 CF. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 經濟·邓中央標準局員工消費合作社印袋
O
o 。、
CF,
Mp： 87 - 95°C; FAB-MS： (M+H)+ : 571.2 -27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^590 ,ί 4 A7 B7 五、發明説明（25 實施例14 ： CF,
Mp: 164-X66eC; FAB-MS: (M+H)+ = 537.3 實施例15 ： CF.
Mp： 208 - 210°C； FAB-MS: (M+H)+ = 578.3 實施例16 ： 1^1- HI ml ^^1· -» m r 士n^— j m^i - I. 0¾ 、-& (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
CF
.HT1
Mp： 110-115°C; FAB-MS: (M+H)+ = 542,3, 28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210XW7公釐） 五、發明説明（26 實施例17 實施例18 A7 B7 <3* 0~n
CF
Mp： 134 - 136eC； FAB-MS: (M+H)+ = 514.3 實施例19 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
'IT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CF <sy
Mp： >240。（分解）：FAB-MS: (M+H) + = 564 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 X 297公釐） 9 5 9 0 A7 B7 五、發明説明（27 實施例20
Mp： 180 - 185"C; FAB-MS: (M+H)+ = 564.3 實施例21 CF 〇
.2
Mp： 228 - 232°C； FAB-MS: (M+H)+ = 606/608 實施蚵22 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝' 經濟部中央標準爲貝工消費合作社印裝 o~
CF
Mp； 70 - 73°C; FAB-MS: (M+H)+ = 586 -30 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α·4規格（210Χ297公嫠） 449590 A7 B7 五、發明説明（28 ) 實施例23 CF. 0~n
.2HCI Μρ： 248 - 254eC; FAB-MS: (M+H)+ = 596/598/600 實施例24
Cr,
.2HCI F, C
Mp: 210°C； FAB-MS: (M+H) + = 664.1 實施例25 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CF
Mp： 192 - 199°C; FAB-MS: (M+H} + = 542·: •31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 49 5 9 〇 Α7 Β7 五、發明说明（29 實施例26 0~n
Μρ： 112 - 118eC； FAB-MS: (M+H)+ = 562/564 實施例27
Mp： 124 - 127°C; FAB-MS: (M+H)+ = 606/608 實施例28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鲤濟部中央標準局員工消費合作社印繁
Mp: 118 - 120。。； FAB-MS: (M+H)+ = 606/608 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449590 A7 B7 五、發明説明（3〇 實施例29
Mp： 120 - 122eC; FAB-MS: (M+H)+ =-562/564 實施例30 〇-N
.2HCI
Mp： >240°C; FAB-MS: (M+H)+ = 562/564 實施例31 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Or
.2 Ha
Mp； >2406C; FAB-MS： (M+H)+ = 546.3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 五、發明説明（31 ) 實施例32 A7 B7
.2HCI
Mp: 125-13CTC (分解);FAB-MS: (M+H)+ = 610.4 實施例33
.2HCt
Mp： >240°C; FAB-MS: (M+H)+ = 556.4 實施例34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 裝
'1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 CF,
.HCI
Mp： 145 - 151°C; FAB-MS: (M+H)+ = 641.3 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） W 4 ¢-. 〇 ^ u A7 五、發明説明（32 ) 實施例35
實施例36
Mp： 175 - 176.5°C (请先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Mp： 157 - 158°C -35- 本紙張尺度適用中國國家標丰（CNS ) Α4規格ί 210Χ297公釐） 4495 90 A7 B7 五、發明説明（33 實施例38
CF
Mp： 155 - 172 eC FAB-MS: (Μ + H)+ = 592.2 實施例39
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 裝.
'1T 實施例40 經濟.邻令央榡準局員工消費合作社印製 C^~n
-36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐} 449590 A7 B7 五、發明説明（ 34 會施例41_ 〇
實施例42 〇
Mp： 142 - 150°C FAB-MS: (Μ + Η)+ = 558.2 實施例43 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο
37- 本紙張尺度適用肀國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） ^49 590 A7 B7 五、發明説明（35 實施例44 CF,
Mp： 107 - lll-C; FAB-MS: (M+H)+ ^ 575.6 實施例45
CF, .2HC1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 丁 -9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CF,
M.p： >230°C 38- .2HC1 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（36 Α7 Β7 實施例47
CF. 3 +HC1 M.p： 127-137eC FAB-MS: (M+H)+ = 592實施例48 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
CF, CF, 39- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 495 9 0 A7 B7 五、發明説明（37 ) 實施例50
cp, .HC1 ί 背ιέ 項 再 M.p. 106-110eC FAB-MS: (M+H)+ = 549.4 貪施例51
CF, 實施例52 奢 經濟部中大標準局員4消費合作社印製
cf. .2HC1 FAB-MS: (M+H)+ = 542.3 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!OX297公釐〉 449 5 9 0 A7 B7 五、發明説明（38 實施例53 〇
CF, .2HC1 (請先閱讀背面之5^事項再填寫本頁) M.p. 110-12CTC FAB-MS: (M+H) + 570.4 實施例54
CF, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449590 A7 B7 五、發明説明（39 實施例56 〇 C1
CF, 實施例58 (讀先閲讀背面之事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2HC! CF,
Mp·· 212 - 2l6eC (分解） FAB-MS： (M+H)+ = 624.3/626.3/628.3 42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i0'X29_7公釐） 449590 A7 B7 五、發明説明（4〇 CF, 實施例59
2HCI CF,
Mp: 244 - 246eC (分解） FAB-MS: (Μ + H)+ = 624.1/626.2/628 CF, 實施例60
2HCI ---.-------裝-- (請先閱讀背面之事項再填寫本頁) CF, 、1
Mp: 113 - 123。。 FAB-MS: (M+H)+ = 550.3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
2 HCI CF, -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（41 實施例62 CF,
2HCI CF,
Mp： 210 - 218eC FAB-MS: (Μ + H)+ = 620/622 實施例63 CF,
3 2HC1
CF -i. In HL I I—-I I - -- , -i- II - ji^i I I. T*,1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mp： 215 - 224°C FAB-MS： (M + H)+ = 576/578 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例64 CF,
Mp： 85 - 92°C FAB-MS: (M + H)+ = 572.5 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉M規格（21 OX 297公釐）
2HCI CF. Q Π A7 B7 五、發明説明（42 實施例65
CF, .2 HC1
Mp： 148 - 156eC FAB-MS: (Μ + H)+ = 578.4 實施例66
2 HC1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Mp: 113 - 117°C (分解） FAB-MS: (M + H)+ = 5-28.5 實施例67 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0
CF, .2 HC1
Mp: 265 - 268°C (分解 FAB-MS: (M + H)+ = 619.3 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 49 59 0 五、發明説明（43 實施例68 A7 B7
.2 HC1
Mp: 236 - 238eC (分解； FAB-MS: (Μ + H)+ = 528.3 貪施例69 Ο
.2 HC1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Μρ： 177 - 187°C FAB-MS: (Μ + Η) + = 6:05.3 實施例70 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁
.2 HC1
Mp: 123 - 133°C (,分解） FAB-ΜΞ： (M + H)+ = 616.3 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（44 實施例71 A7 B7
CF, • 2 HC1
Mp： 87 - 97eC FAB-MS： (Μ + Η}+ = 600.2實施例72
CF, .2 HC1 I I- I t kn I I p I . I _^丁 . I ! Λ. ux. Ί 备 · -. (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例73 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Ο
Mp: >23 0°C
cf5 ‘2 HC1 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590
A7 B7 五、發明説明（45 實施例74
CF, 2 HC1 實族例75
.HC1 -----1.----篆-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
Mp ： 91 - 98°C. FAB-MS: (Μ + Η)+ = 574,4實施例76 岛- 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製
Μρ; 234 - 236 C -48 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） .2 HC1 59 0 A7 B7 五、發明説明（46 ) 實施例77
----------'裝------訂------良-- r r · (讀先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作社印策 ^ α η w ^ a? Β7五 '發明説明（47 ) 醫藥配製劑：. 注射溶液 200 mg 活性物質* 1.2 mg 磷酸二氫單鉀=ΚΗ2Ρ04) (缓衝劑） 0.2 mg 磷酸氫二納=NaH2 Ρ04 · 2H2 〇) 94 mg 氣化鈉） 或 ）（等滲壓劑） 520 mg 葡萄糖） 4 mg .白蛋白（蛋白酶保護） 適量 氫氧化納溶液） 適量 鹽酸 ）將pH調至pH 6 足以製造1 0 ml注射溶液之水 注射溶液 200 mg 活性物質* 94 mg 氣化鋼 或 520 mg 葡萄糖 4 mg 白蛋白 適量 氫氣化鈉溶液） 適量 鹽酸 ）將pH調至pH 9 足以製造1 〇 ml注射液之水 冷凍乾燥物 200 mg 活性物質* 520 mg 甘露糖醇（等滲壓/結構成份） 4 mg 白蛋白 -50 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 4 435 9 0 A7 B7 五、發明説明（48) 冷凉乾澡物所用之溶劑1 10 ml 注射用水 冷凍乾燥物所用之溶劑2 20 mg Polysorbate® 80 = Tween® 80 (界面活性劑） 1 〇 ml 注射用水 * 活性物質：本發明化合物，例如實例1至7 8者 重67 kg之人類所用劑量：1至500 mg (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐）

Claims (1)

  1. /i μ B 9 Ο 第85104093號專利申請案 中文補充說明書（90年3月）
    4 4 9 5浮妇〗〇4〇93號專利申請案 益 中文申請專利範团修正本(9〇年3月） 洁 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 申請專利範固 ··· " ·* .·»ΛΡ——---· —»™--·· 1. 一種如通式I之芳基甘胺醯胺衍生物 今本 / R1、
    RS 或其醫藥上可接受之鹽，其中 Ar表示不經取代或經單-至二-取代之苯基，或不經取代 之莕基[其中苯基之取代基係個別表示鹵素（F、C1、 Br、I)、〇-(0丨_4)烷基或 CF3]或 Ar為經-〇ςΉ2〇-或-0(CH^O-取代之苯基； R1及R2與彼等所鍵結之N—起形成下式之環 cch2)p’其中 p係2或3， X 表示 N(CH2)nR6或 CR7R8，其中 η係0、1或2， R6係（C3.7)環烷基或苯基； R7及R8具有下述定義之一： a)若R3係不經取代之苯基，則R7及R8表示Η， b )若R8係Η，則R7係未經取代之苯基、六氫吡啶基、 丙醯胺基、Ν-苯甲瞵基-Ν-苯基胺基、苯胺羰胺 基、吡啶-2-胺基、苯甲醯胺基、 本纸張尺度適用中困國家梯準（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先Mf面之注意事項再^本貰) 449590 A8 B8 C8 m 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
    申請專利範圍
    Y1
    Η c)若R8係 C〇NH2或CN，則R7係未經取代之苯基或六 氫p比唉基， 或者 d) R7及R8—起形成如下式基團 0
    R3表示Η或不經取代之苯基； R4表示苯基（(^_4)烷基，其中苯基可被1至3個取代基取 本紙張尺度遑用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公羡） I 裝 * 訂'" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 49590 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 代，其中該等取代基為CFS、烷基或（Ci 4)烷 基； 且 表示Η、（Cw)坡基、CH2C〇〇H、·〇η2(：(0)ΝΗ2或苯基 (Cl. 4 )貌基。2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1及R2與彼等所键結之N —起鍵結形成如下式之6員環 N: ch2ch2 •CHjCHj 〉 X 經濟部中央梯率為貝工消费合作社印製 其中 X 表示 N(CH2)nR6 或 CR7r8 , 其中η、R6、R7及R8如根據申請專利範圍第1項之定義β 3.根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 X係N(CH2)n R6 ’其中π係0、1或2，且R6係（C3 7 )環烷基 或苯基。 4·根據申請專利範.圍第3項之化合物，其中n係〇且r6係（C37) '環烷基。 5_根據申請專利範圍第4項之化合物，其中r6係環丁基或環 己基。 6.根據申請專利範圍第2項之化合物’其中X係CR7 R8， 其中 . R7及R8具有下列意義之一： a)當R3係不經取代之苯基時，R7及R8表示Η，， -3 - 本紙》用tH时鮮（CNS ) Α4胁（21DX297公兼j " -----,----裝------訂 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 449590 AS B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 b )若R8係Η，則R7係苯基、六氫吡啶基 •Κ 0 \__y .Τ
    Ν Η
    Ν- V 0 0 或
    〇 --------T裝------訂------,^ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本黃) c )若R8係-CONH2或CN，則R7係未經取代氫p比峻基， 之笨基或六 經濟部中失揉牟局貝工消费合作社印製 或者 d) R7&RS—起形成如下式基團
    HV 本紙張尺度逍用中«國家揲準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 449590 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中 R7及R8具有下列定義之一： a )當R3係不經取代之苯基時，R7及R8表示Η， b )當R8係Η時，R7係苯基，
    (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) -裝. 訂 線 c )當R8係-CONH2或CN時，R7係苯基， 或者 -5- 本紙乐尺度逋用中國國家#率（CNS ) A4规格（210XM7公釐） 44959u A8 BS C8 D8 囷 申請專利範圍 d) R7及R8—起形成基
    8·根據申請專利私圍第7 $之化合物，其中 R7係苯基， ---------)裝-- (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 一 〇 q\0 蛵濟部中央梯準局甬工消費合作社印製 或 且R8係Η，或 當R8係CN時，則R7係苯基。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物’其中R7係六氫吡啶基 且汉8係Η。 10, 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ar表示不經取代或經單-或二-取代之苯基，或不經取代 之茶基[其中苯基之取代基個別為鹵素（F、Cl、Br、 1)、甲氧基或CF3]或Ar偉經-OCH20-取代之苯基，該 基困聯結苯基之位置2及3或3及4。 11. 根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中
    210X297公釐） 49 59〇
    中請專利範囷 Γ表示不經取代或經單-或二-取代之苯基，或不經取代 之奈基[其中冬基之取代基個別為齒素（F、Cl、Br)、 甲氧基或CF3]或Ar係經-0CH20-取代之苯基，此基團 聯結苯基之位置2及3或3及4 » 12. 根據申請專利範圍第u項之化合物，其中^係苯基、3,4-二氣苯基、3,4-二甲氧苯基或3,4-亞甲二氧苯基。 13. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R3係Η。 14_根據申請專利範園第1項之化合物，其中R3係苯基。 15. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R4表示苯基（Ci. 3)烷基，其中苯基可經1個或2個取代基 取代，該取代基為甲基、甲氧基或CF3 ; -且 R5 表示Η、（Cu)烷基、CH2COOH、-CH2C(0)NH2、或苯 乙基。 16. 根據申請專利範園第15項之化合物，其中 R4係 A cf3 且R5表示Η或CH3。 17. 根據申請專利範園第1項之化合物，其係 本紙張尺度逍用t國困家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公羡） :裝------訂------ ί請先Μ讀背面之注f項再填寫本頁>
    經濟部中央揉準局貝工消費合作社印東 449590 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部甲央標準局男工消费合作社印装 張 紙 本
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 449590 A8 68 C8 D8 申請專利範圍 18.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為
    19. 一種製備根據申請專利範圍第1至18項中任一項之通式I化 合物的方法，其特徵為 a)由酸 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) t r. 經濟部中央橾率局員工消费合作社印策 或其齒化物或挽S旨與胺 R1 K2 反應， b)由cz -鹵芳基乙酿胺 -9- 本紙張尺度逍用中國國家輮準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 449590 A8 D8 C8 D8 六、申請專利範圍 與胺 -R4 HN、 ，RS 反應；或 C)由其中R5係Η之化合物I經N-烷基化； 其中…^々七及紹系如申請專利範圍^錢項 所定義者； 而所得之化合物以游離化合物或其醫藥上可接受之鹽之形 式單離。 20. —種用於治療及預防神經激肽所調節疾病之醫藥組合物， 其含有根據中請專利範圍第1至18續中任一項之化合物。 21. 根據申請專利範圍第1至μ項中任_項之化合物，其係用 於製備治療及預防神經激肽所調節疾病的醫藥配製劑》 22. 根據申請專利範圍第！至18項中任一項之化合物，其係用 於治療及預防神經激肤所調節疾病》 t \ < II— - 1— «^1 — - I (請先W讀背面之注意事項再填寫本ΪΓ) -Λ-. 經濟部中央捸準局貝工消«合作社印策 D Μ 11/ Ns c 半 梯 家 困 中 用 遍 I29 4 4 9缓©i&t〇93號牟村申請案ι 中文說明書修， •i貝供9年1月）e | ka^ ^ yfi A7 B7 \ήψΙ 條正補充 五 、發明説明（ τ^===Γ 本發明有關一種新穎之通式I芳基甘胺醯胺衍生物 〇、 Rl\ V-Nx X RS /
    R3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 及其醫藥上可接受之鹽’製備彼者之方法及含有此等化合 物之醫藥組合物。該化合物係有價值之神經激肽（速激 肽）-拮抗劑。 W 0 - A - 9 4 / 1 0 1 4 6案揭示具有神經激肽2拮抗活性之羧 酿胺衍生物。WO-A-94/014 02案-揭示具有速激肽拮抗 活性之視需要取代芳烷基化合物。然該先前技藝文獻中皆 未曾揭示本發明之芳基甘胺酿胺衍生物。 說明書及申請專利範圍中所用之縮寫說明如下： CDI =羰基二咪唑 DCCI =二環己基碳化二亞胺 H0Bt= 1 -羥基苯並三唑 THF =四氫吱喃 DMF=二甲基甲醯胺 R T =室溫- DMAP = 4 二甲胺基ρ比啶 TBTU =四氟硼酸〇·苯並三峻基-四甲基糖駿錯 為了顯示截式，使用簡化之表示法。在化合物之 中，所有CH3取代基皆以單鍵表示，例如下式D .疋表 CF·
    -4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〆.· i i* r i i ΐ _ - * - j： & L /i μ B 9 Ο 第85104093號專利申請案 中文補充說明書（90年3月）
    4 4 9 5浮妇〗〇4〇93號專利申請案 益 中文申請專利範团修正本(9〇年3月） 洁 經濟部中央標準局只工消費合作社印製 申請專利範固 ··· " ·* .·»ΛΡ——---· —»™--·· 1. 一種如通式I之芳基甘胺醯胺衍生物 今本 / R1、
    RS 或其醫藥上可接受之鹽，其中 Ar表示不經取代或經單-至二-取代之苯基，或不經取代 之莕基[其中苯基之取代基係個別表示鹵素（F、C1、 Br、I)、〇-(0丨_4)烷基或 CF3]或 Ar為經-〇ςΉ2〇-或-0(CH^O-取代之苯基； R1及R2與彼等所鍵結之N—起形成下式之環 cch2)p’其中 p係2或3， X 表示 N(CH2)nR6或 CR7R8，其中 η係0、1或2， R6係（C3.7)環烷基或苯基； R7及R8具有下述定義之一： a)若R3係不經取代之苯基，則R7及R8表示Η， b )若R8係Η，則R7係未經取代之苯基、六氫吡啶基、 丙醯胺基、Ν-苯甲瞵基-Ν-苯基胺基、苯胺羰胺 基、吡啶-2-胺基、苯甲醯胺基、 本纸張尺度適用中困國家梯準（CNS > A4规格（210X297公釐） (請先Mf面之注意事項再^本貰)
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