DE10051320A1

DE10051320A1 - Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE10051320A1
Application number: DE10051320A
Authority: DE
Inventors: Horst Dollinger; Franz Esser; Birgit Jung; Kurt Schromm; Georg Speck
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2000-10-17
Filing date: 2000-10-17
Publication date: 2002-04-25
Also published as: MXPA03003334A; PE20020519A1; JP4426756B2; CA2426221C; WO2002032865A1; AU2002223617A1; JP2004514658A; CA2426221A1; EP1328516A1

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, DOLLAR A worin DOLLAR A R·1· 3-Hydroxypropyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C¶3¶-C¶6¶-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R·2·, R·3·, R·4· und Ar die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Herstellung und Verwendung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin(Tachykinin)-Antagonisten.

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,

worin die Reste Ar, R¹, R², R³ und R⁴ die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.

Hinterrund der Erfindung

Die Verbindungen der Formel I werden teilweise von der breiten allgemeinen Formel der internationalen Patentanmeldung WO 97/32865 umfasst. Jedoch werden dort keine Verbindungen offenbart, bei denen der Piperidylrest in 4-Stellung mit einer 3- Hydroxypropylamino-, Cycloalkylmethylamino- oder 1,3-Dihydroxyprop-2-ylaminogruppe substituiert ist. Die in dieser internationalen Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen sind hochwirksame Neurokinin Antagoinisten mit breitem Wirkungsspektrum.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Neurokinin Antagonisten mit verlängerter Wirkungsdauer aufzuzeigen. Diese Aufgabe wurde nun erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung der neuen Verbindungen der Formel I.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass sich die Wirkungsdauer von NK₁ Rezeptor Antagonisten drastisch verlängern lässt, wenn man bei diesen Verbindungen eine Aminogruppe der Formel A

worin
R¹ 3-Hydroxypropyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C₃-C₆-Cycloalkylmethyl bedeutet, und
R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, ω-Hydroxy-C₂-C₄-alkyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C₃- C₆-Cycloalkylmethyl bedeutet,
einführt.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung eines NK₁ Rezeptor Antagonisten, welcher eine Aminogruppe der Formel A aufweist,

worin
R¹ 3-Hydroxypropyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C₃-C₆-Cycloalkylmethyl bedeutet, und
R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, ω-Hydroxy-C₂-C₄-alkyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C₃- C₆-Cycloalkylmethyl bedeutet,
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
für die Herstellung eines Medikamentes mit verlängerter Wirkungsdauer zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.

Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen der Formel I

oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
worin
R¹ 3-Hydroxypropyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C₃-C₆-Cycloalkylmethyl bedeutet, R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, ω-Hydroxy-C₂-C₄-alkyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C₃- C₆-Cycloalkylmethyl bedeutet,
Ar für unsubstituiertes Phenyl oder 1- bis 5-fach durch Halogen, Hydroxy, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Fluoroalkyl, C₁-C₄-Fluoroalkoxy oder -OCH₂O- substituiertes Phenyl steht;
R³ für Phenyl-C₁-C₄-alkyl steht, worin die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Fluoroalkyl, C₁-C₄-Fluoroalkoxy;
und
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CH₂COOH, -CH₂C(O)NH₂, -OH oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl steht.

Vor- und nachstehend bedeuten die Begriffe "Alkyl" und "Alkoxy wie sie bezüglich der Reste R¹, R², R³, R⁴ bzw. der Substituenten von Ar verwendet werden, geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoff-Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder i-Propoxy.

Vor- und nachstehend bedeutet der Begriff "Cycloalkyl" wie er bezüglich der Reste R¹, R² und R⁴ verwendet wird, einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Vor- und nachstehend bedeuten die Begriffe "Fluoroalkyl" und "Fluoroalkoxy wie sie bezüglich des Restes R³ bzw. der Substituenten von Ar verwendet werden, geradkettige oder verzweigte, mit Fluor substituierte Kohlenwasserstoff-Reste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Fluoratomen, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Fluoratomen, insbesondere Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder 2-Fluorethoxy.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)- Antagonisten, die Substanz P-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten und besitzen zudem eine langanhaltende Wirkungsdauer.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z. B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d. h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen die als Racemate bzw. als (S)-Form vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die Substanz P-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten:

Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen
der Atemwege, wie Asthma, chronische Bronchitis, hyperreagible Atemwege, Emphysem, Rhinitis, COPD, pulmonale Hypertonie, cystische Fibrose, Husten; der Augen, wie Konjunktivitis und Iritis,
der Haut, wie Dermatitis bei Kontaktekzem, Neurodermitis, Pruritus, Urtikaria, Psoriasis, Sonnenbrand, Verbrennungen, Insektenstiche, Rosazea, Juckreiz, sensible oder überempfindliche Haut,
des Magen-Darm-Traktes, wie Magen- und Duodenalgeschwüre, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Colon irritabile, M. Hirschsprung, Mobilitätsstörungen;
der Gelenke oder Knochen, wie rheumatoide Arthritis, reaktive Arthritis, Arthrose, Osteoporose und Reiter-Syndrom;
der Blase, wie Reizblase, Inkontinenz, Harndrang, Urethritis, Kolik und Zystitis.

Weiterhin zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Demenz, M. Alzheimer, Schizophrenie, Psychosen, Angstzustände, Alkohol- oder Drogenabhängigkeit, Sexuelle Dysfunktionen, Essstörungen, Depression, Kopfschmerzen (z. B. Migräne oder Spannungskopfschmerzen), Epilepsie; M. Parkinson, Schlaganfall, Behandlung von Herpes zoster sowie postherpetischer Schmerzen, von Tumoren, Kollagenosen, einer Dysfunktion der ableitenden Harnwege, von Hämorrhoiden, von Übelkeit und Erbrechen, ausgelöst z. B. durch Bestrahlung oder Zytostatikatherapie oder Bewegung und Schmerzzuständen aller Art.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.

Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch veträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.

Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R⁴ C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl ist.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Ar unsubstituiertes Phenyl oder 2,3- Methylendioxyphenyl, insbesondere unsubstituiertes Phenyl ist.

Solche Verbindungen der Formel I sind bevorzugt, wobei R³ für 2-Phenylethyl steht, worin die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, insbesondere worin R³ 2-(3,5-Bis trifluormethylphenyl)-ethyl ist.

Verbindungen der Formel I sind besonders bevorzugt, worin die Gruppe -NR³R⁴

ist.

Ein bevorzugter Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin
R¹ eine Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, und
R² für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine 3-Hydroxypropylgruppe steht.

Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin
R¹ eine 3-Hydroxypropyl- oder 1,3-Dihydroxyprop-2-ylgruppe bedeutet, und
R² für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine 2-Hydroxyethylgruppe steht.

Besonders bevorzugt sind NK1 Rezeptor Antagonisten, welche eine Aminogruppe ausgewählt ist aus den Formeln A-1 bis A-5 aufweisen

Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:

Die Herstellung der Verbindungen kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Vorteilhafte Methoden sind in den folgenden Schemata dargestellt und beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man ein Amid der Formel II

worin X eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen, Alkylsulfonyloxy, insbesondere Methylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, insbesondere p- Tolylsulfonyloxy, bedeutet,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Piperidin der allgemeinen Formel III

umsetzt.

Dieses Verfahren wird anhand des folgenden Schemas 1 für Verbindungen dargestellt, in denen Ar Phenyl, R³ Bis-(trifluoromethyl)-phenylethyl und R⁴ Methyl ist. Das Verfahren ist jedoch für alle Verbindungen der Formel I analog anwendbar.

Zunächst wird in 1-Position geschütztes 4-Oxo-piperidin umgesetzt mit einem Amin der Formel R¹R²NH, worin R¹ und R² die für Formel I angegebene Bedeutung aufweisen. Im nächsten Schritt wird die Doppelbindung der Imin- bzw. Enamingruppe mit einem komplexen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Alkalialanat oder Alkaliboranat, insbesondere Natriumboranat oder Natriumtriacetoxyborhydrid reduziert. Alternativ dazu können die Verbindungen (d) ausgehend von den Verbindungen (c) auch im Sinne einer zweiten reduktiven Aminierung durch Umsetzung mit entsprechend substituierten Ketonen oder Aldehyden unter reduktiven Bedingungen erhalten werden, insbesondere kann eine Methylgruppe durch reduzierend Alkylierung mit Formaldehyd und Ameisensäure eingeführt werden.

Anschließend erhält man durch Abspaltung der Schutzgruppe mit einem Spaltreagens, vorzugsweise Hydrolyse einer Boc-Gruppe oder Hydrierung einer Benzylgruppe das Piperidinderivat mit einem unsubstituierten Piperidin-N.

Den Reaktionspartner für dieses Piperazinderivat erhält man wie im Schema 1, rechts dargestellt. (R)-Mandelsäure wird dabei mit Methansulfonsäurehalogenid umgesetzt zur (R)- 2-(Methansulfonyloxy)-essigsäure. Diese wird nun mit einem Kupplungsreagens und dem entsprechend substituierten Phenethylamin umgesetzt zum entsprechenden Amid, oder sie wird in das entsprechende Säurehalogenid überführt (z. B. mit SOCl₂/SO₂Cl₂) und dann mit dem geeignet substituierten Phenethylamin in das entsprechende Amid umgewandelt. Im letzten Schritt wird das so erhaltene Amid umgesetzt mit dem oben beschriebenen Piperidinderivat wobei es unter Substitution von Methansulfonat zur C-N-Knüpfung kommt unter gleichzeitiger Umkehr des Chiralitätszentrums. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem polar aprotischen Lösungsmittel wie z. B. DMF, Dimethylacetamid, Aceton, Ethylmethylketon oder Acetonitril in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, wie z. B. TEA oder N-Methylmorpholin, oder einem Alkalicarbonat oder einem Alkalihydrogencarbonat, wie z. B. Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C. Die Reaktionszeit liegt zwischen 0,5 h und 48 h.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen sollen nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann ist bewusst, dass die Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und als nicht limitierend anzusehen sind.

A Synthesebeispiel erfindungsgemäßer Verbindungen Beispiel 1 N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]- piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid

a) 33 g 1-Benzyl-4-piperidon und 15 g 3-Aminopropanol werden in 300 ml Toluol mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Rückfluss am Wasserabscheider gekocht, bis die berechnete Menge Wasser abgeschieden ist. Dann wird das Toluol abdestilliert, der Rückstand wird in 250 ml Alkohol gelöst und auf ca. 5°C gekühlt. Man versetzt unter Rühren portionsweise mit insgesamt 6,6 g Natriumborhydrid und rührt 30 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 50 ml Aceton, rührt ca. eine halbe Stunde weiter und entfernt anschließend die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und zweimal mit 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in 80 ml Alkohol auf, versetzt mit 40 ml 32%iger Salzsäure, verdünnt mit Aceton und rührt für ca. eine Stunde. Die dann ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1-Benzyl-4-(3-hydroxypropylamino)-piperidin als Dihydrochlorid.
b) Aus 47.4 g 1-Benzyl-4-(3-hydroxypropylamino)-piperidin-dihydrochlorid wird die Base freigesetzt, mit 63 ml 85%iger Ameisensäure und 22 ml 37%iger Formaldehydlösung versetzt und für zwei Stunden bei ca. 90-100°C gerührt. Man lässt abkühlen, gibt 37 ml Ameisensäure und 11 ml Formaldeydlösung zu und rührt eine weitere Stunde bei ca. 100-110°C. Man lässt abkühlen, versetzt mit 150 ml Methanol, stellt mit ca. 270 ml 32%iger Natronlauge unter Kühlen alkalisch und rührt noch ca. 30 Minuten bei 40-50°C weiter und destilliert dann das Methanol ab. Der Rückstand wird mit zweimal 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridphasen werden getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 80 ml Ethanol aufgenommen, mit 34 ml 32%iger Salzsäure angesäuert, mit 100 ml Aceton versetzt und gerührt. Sobald Kristalle ausgefallen sind wird nochmals mit Aceton versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 42,8 g 1-Benzyl-4-[-(3- hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid als Feststoff.
c) 42,8 g 1-Benzyl-4-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid werden in 450 ml Methanol gelöst, mit 5 g 5%iger Palladium-Kohle versetzt und bei ca. 50°C mit Wasserstoff unter 4-5 bar hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, destilliert das Methanol ab und verrührt den Rückstand in Aceton. Man gibt Ether zu, lässt ca. zwei Stunden stehen und saugt dann die Kristalle ab. Man erhält 28,7 g 4-[-(3- hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid als Feststoff.
d) 9 g 4-[-(3-hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid werden zusammen mit 14,5 g N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2- methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid (hergestellt analog wie in WO 99/62893 beschrieben) in 125 ml DMF gelöst, mit 20,5 g Kaliumcarbonat versetzt und ca. vier Stunden bei 80-90°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen, zweimal mit 150 ml Ethylacetat ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man filtriert vom Trockenmittel ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand mit Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniaklösung 95 : 5 : 0,5 über Kieselgel. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand von 9,5 g wird in Methanol aufgenommen und mit 3,4 g Fumarsäure versetzt. Dann wird das Methanol bis auf einen geringen Rest abdestilliert, Aceton zugegeben und ca. 30 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 9 g N-2- N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)- methyl-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid als farbloses Sesquifumarat, Fp 139-144°C.
H-NMR (250 MHz, CD₃OD) δ = 7,85-7,26 (8H, m); 6,71 (3H, s); 4,50; 4,49 (1H, 25); 3,67 (2H, t, J = 6,0 Hz); 3,89-3,09 (7H, m); 3,21; 3,00 (4H, m); 2,69; 2,94 (3H,); 2,77 (3H, s); 2,49-1,63 (6H, m); Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.

Beispiel 2 N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)- piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid

a) 2,75 g 2-Aminopropan-1,3-diol und 5.9 g 1-Benzyl-4-piperidon werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit insgesamt 9,9 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Es werden 60 ml Methylenchlorid und etwas Wasser zugegeben, dann versetzt man unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Es wird unter Kühlung für ca. 15 min. weiter gerührt und dann mit 4 N Natronlauge deutlich alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase mit sehr wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 8 g Substanz, die mit Methylenchlorid/Methanol 8 : 2 über 150 g Kieselgel chromatographiert werden. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7,3 g 1-Benzyl-4-(1,3-dihydroxyprop-2- ylamino)-piperidin.
b) 34,5 g 1-Benzyl-4-(1,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin werden in 400 ml Methanol gelöst, mit 3,4 g Palladium-Kohle 20%ig versetzt und mit Wasserstoff bei 24-28°C unter 2,2 bar hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 22,7 g 4-(1,3- Dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin als Öl, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung eingesetzt wird.
c) 9 g 4-(1,3-Dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin werden mit 22,7 g N-[2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl acetamid in 110 ml DMF mit 7,2 ml Triethylamin als Base analog wie für Beispiel 1 umgesetzt, Reaktionszeit 5 h bei 60-70°C. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Methylenchlorid / Methanol 9 : 1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt. Der ölige Rückstand wird in Ethylacetat und wenig Wasser aufgenommen, die Wasserphase wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Man trennt die wässrige Phase ab, die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Aceton mit Methansulfonsäure zur Kristallisation gebracht. Man erhält 11 g N-2- (3,5- N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1- hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid als farbloses Methansulfonat.
¹H-NMR (250 MHz, CD₃OD) δ = 7,95-7,31 (8H, m); 4,37; 4,31 (H, 25); 3,77 (5H, m); 3,28 (1H, m); 3,05; 3,01 (4H, m); 2,74 (3H, s); 3,45-2,08 (4H, m); 2,07-1,52 (4H, m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.

Beispiel 3 N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)- piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid

a) 19 g 1-Benzyl-4-piperidon werden in 150 ml Wasser mit 10 g Raney-Nickel (methanolfeucht, wird mit wenig Methanol eingespült) und 40 g Methylamin versetzt und acht Stunden bei Raumtemperatur unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, Methanol und überschüssiges Methylamin werden im Vakuum entfernt. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält 19,2 g eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung eingesetzt wird.
b) 18,9 g 1-Benzyl-4-methylaminopiperidin als nach a) hergestelltes Öl werden in 250 ml Methanol aufgenommen, mit 8,3 g Cyclopropancarboxaldehyd und 11,3 g Natriumcyanborhydrid versetzt. Man rührt 5 Stunden bei 40-50°C, anschließend noch ca. 16 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man wäscht mit Ether, stellt mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Ether/Ethylacetat. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösemitteln befreit. Man erhält 22,7 g 1-Benzyl-4- (cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin als gelbliches Öl.
c) 21,5 g des nach b) hergestellten Öls werden in 230 ml Methanol aufgenommen, mit 2,5 g 10%iger Palladium-Kohle versetzt und bei 60°C unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Nach 3,5 Stunden wird der Katalysator erneuert und es wird weitere fünf Stunden bei 80°C unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand wird mit ethanolischer Salzsäure 4-(Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin als Dihydrochlorid gefällt. Man wäscht mit Ether, trocknet im Vakuum und erhält 12,5 g farblose Kristalle.
d) 11,9 g 4-(Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-dihydrochlorid werden in 400 ml Aceton aufgenommen und mit 21,7 g N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]- 2-methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid und 21 ml Triethylamin versetzt. Man kocht 16 Stunden unter Rückfluss, entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf. Man extrahiert mit Ether, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Methanollkonz. Ammoniaklösung 70 : 30 : 1 über Kieselgel filtriert, im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und in Methanol mit Fumarsäure zur Kristallisation gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 9,3 g N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)- ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenyl acetamid als Sesquifumarat.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ = 7,71-7,14 (8H, m); 4,14 (1H, s); 3,81-2,46 (11H, m); 2,90; 2,82 (3H, 25); 2,36 (3H, s); 2,23-1,48 (4H, m); 0,82 (1H, m); 0,48; 0,07 (4H, 2 m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.

Beispiel 4 N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)- amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid

a) 6 g 2-Hydroxyethyl-3-hydroxypropylamin und 18,9 g 1-Benzyl-4-piperidon werden in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen und bei 0°C mit 21,2 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert dann mit 2 N Salzsäure an und stellt dann mit konzentrierter Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Methanol/konz. Amoniaklösung 20 : 80 : 1 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2,3 g 1-Benzyl-4-[(2-hydroxy-ethyl)- (3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin als Öl.
b) 13,3 g 1-Benzyl-4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin werden in 150 ml Methanol mit 1,5 g 10%-iger Palladium-Kohle versetzt und bei Raumtemperatur 18 Stunden unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird dabei nach jeweils 8 und 15 Stunden erneuert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4-[(2-Hydroxy ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin als Öl, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung eingesetzt wird.
c) 6,4 g des nach b) hergestellten Öls von 4-[(2-Hydroxyethyl)-(3-hydroxy-propyl)- amino]-piperidin werden in 300 ml Aceton aufgenommen, mit 13,8 g N-[2-(3,5-Bis- trifluormethylphenyl)-ethyl]-2-methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid und 33 ml Triethylamin versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verrührt den Rückstand in 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Ethylacetat/Methanol/konz. Amoniaklösung 20 : 80 : 1 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Man erhält 8,4 g N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3- hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid als gelbbraunes Öl.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃) δ = 7,78-7,24 (8H, m); 4,24 (1H, s); 3,78 (2H, m); 3,61 (2H, m); 3,64 (1H, m); 2,98; 2,87 (3H, 25); 2,93 (4H, m); 2,74; 2,65 (4H, 2 m); 2,88-1,77 (4H, m); 1,67 (2H, m); 1,76-1,45 (4H, m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.

Beispiel 5 (S)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid

a) 16,5 g 3-Aminopropanol und 41,7 g 1-Benzyl-4-piperidon werden in 350 ml Methylenchlorid gelöst und bei ca. 10°C langsam mit 56 g Natriumtriacetoxy borhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert dann unter Kühlung mit verd. Salzsäure an und stellt anschließend mit konz. Natronlauge alkalisch. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird noch einmal mit 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 32 g 1-Benzyl-4-(3-hydroxy-propylamino)-piperidin als gelbes Öls, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.
b) 13,4 g 1-Benzyl-4-(3-hydroxy-propylamino)-piperidin aus der vorigen Umsetzung werden zusammen mit 3,8 g Cyclopropancarboxaldehyd in 250 ml Methanol gelöst und bei 0°C mit 5.1 g Natriumcyanborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, stellt dann mit verd. Salzsäure unter Kühlung sauer und engt im Vakuum ein. Anschließend stellt man mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit je 40 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Methanol/konz. Ammoniaklösung 20 : 80 : 1 über Kieselgel filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 10,2 g 1-Benzyl-4- [cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin als gelbes Öl.
c) 10,2 g 1-Benzyl-4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin werden in 100 ml Methanol mit 2 g Palladium-Kohle 20%ig versetzt und bei 60°C 4 h unter S bar Wasserstoff hydriert. Man trennt den Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 7,3 g 4-[Cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]- piperidin als gelbes Öl.
d) 4,7 g 4-[Cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin werden zusammen mit 9,6 g (R)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-methansulfonyloxy-N- methyl-2-phenyl-acetamid (hergestellt aus D-(-)-Mandelsäure) und 3,4 ml Triethylamin in 200 ml Aceton vier Stunden bei 65°C gerührt. Man engt im Vakuum ein, versetzt mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Fraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid/Methanol 1 : 1 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden gesammelt und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Man erhält 5,5 g (S)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2- {4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2- phenyl-acetamid als gelbbraunes Öl, [α]_D ²⁰ = +29,6°.
¹H-NMR (250 MHz, CDC_l3) δ = 7,78-7,26 (8H, m), 4,24 (1H, s), 3,78 (2H, m); 3,63 (2H, m); 3,50 (1H, m); 2,96; 2,88 (3H, 2s); 2,93 (4H, m); 2,88-1,77 (511, m); 2,37 (2H, d, J = 6,0 Hz); 1,79-1,45 (6H, m); 0,87 (1H, m); 0,52; 0,12 (4H, 2 m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.

Analog bzw. analog zu den in WO 99/62893 geschilderten Verfahren werden die Verbindungen der Beispiele 6 bis 8 hergestellt:

B Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindung

Bestimmung der Wirkungsdauer
Hemmung der NK₁

-induzierten Blutdruckabnahme bei anaesthesierten Meerschweinchen

Meerschweinchen (300-500 g) wurden mit Pentobarbital (50 mg/kg i. p) anesthesiert und für eine duodenale Verabreichung der Testsubstanzen, und zur Messung des arteriellen Blutdrucks vorbereitet. Eine vorrübergehende Abnahme des Blutdruckes wurde durch intravenöse Verabreichung eines NK₁-Agonisten (0.2 µmol/kg in Intervallen von 30 Minuten) induziert. Nach Bestimmung des Grundwertes des Blutdruckes wurden die Testsubstanzen intraduodenal verabreicht. Anschließend wurde der NK₁-Agonist alle 30 min für 6 to 8 Stunden intravenös verabreicht. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als prozentuale Hemmung der NK₁-induzierten Blutdruckabnahme und die ED₅₀ Werte durch Regressions-Analyse errechnet.

Dabei wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit den aus der internationalen Patentanmeldung WO 97/32865 bekannten Verbindungen der Formeln:

verglichen. Diese Verbindungen entsprechen den Verbindungen der Beispiele 1 und 4, worin die 3- Hydroxypropylgruppe durch eine 2-Hydroxyethylgrupppe ersetzt wurde.

Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt

Beispiel Nr.
Wirkungsdauer [min]
1	< 360
B-1	120
2	< 360
3	< 360
4	< 360
B-4	120
5	< 360
6	< 360
7	< 360
8	< 360

C Formulierungen erfindungsgemäßer Verbindungen Injektionslösung

200 mg Wirksubstanz *
1,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂

PO₄

(Puffer)
0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = NaH₂

PO4.2H₂

O (Puffer)
94 mg Natriumchlorid (Isotonans)
oder
520 mg Glucose (Isotonans)
4 mg Albumin (Proteasenschutz)
q. s. Natronlauge ad pH 6
q. s. Salzsäure ad pH 6
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke

Injektionslösung

200 mg Wirksubstanz*
94 mg Natriumchlorid
oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin
q. s. Natronlauge ad pH 9
q. s. Salzsäure ad pH 9
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke

Lyophilisat

200 mg Wirksubstanz*
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)
4 mg Albumin

Lösungsmittel 1 für Lyophilisat

10 ml Wasser für Injektionszwecke

Lösungsmittel 2 für Lyophilisat

20 mg Polysorbat®80 = Tween®80 (oberflächenaktiver Stoff)
10 ml Wasser für Injektionszwecke

* Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindung, z. B. eine der Beispiele 1 bis 8
Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg

Claims

1. Verbindung der Formel I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
worin
R¹ 3-Hydroxypropyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C₃-C₆-Cycloalkylmethyl bedeutet,
R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, ω-Hydroxy-C₂-C₄-alkyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C₃- C₆-Cycloalkylmethyl bedeutet,
Ar für unsubstituiertes Phenyl oder 1- bis 5-fach durch Halogen, Hydroxy, C₁-C₄- Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Fluoroalkyl, C₁-C₄-Fluoroalkoxy oder -OCH₂O- substituiertes Phenyl steht;
R³ für Phenyl-C₁-C₄-alkyl steht, worin die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Fluoroalkyl, C₁-C₄-Fluoroalkoxy; und
R⁴ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, CH₂COOH, -CH₂C(O)NH₂, -OH oder Phenyl-C₁-C₄-alkyl steht.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁴ C₁-CQ-Alkyl ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Ar unsubstituiertes Phenyl oder 2,3- Methylendioxyphenyl ist.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R³ für 2-Phenylethyl steht, worin die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-ethyl ist.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Gruppe -NR³R⁴
ist.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
R¹ eine Cyclopropymethylgruppe bedeutet, und
R² für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine 3-Hydroxypropylgruppe steht.

8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
R¹ eine 3-Hydroxypropyl- oder 1,3-Dihydroxyprop-2-ylgruppe bedeutet, und
R² für ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine 2-Hydroxyethylgruppe steht.

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der Formel II
worin X eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Piperidin der allgemeinen Formel III
umsetzt.

11. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und pharmazeutisch annehmbare Träger und Excipienten.

12. Verwendung eines NK₁ Rezeptor Antagonisten, welcher eine Aminogruppe der Formel A aufweist,
worin
R¹ 3-Hydroxypropyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C₃-C₆-Cycloalkylmethyl bedeutet, und
R² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, ω-Hydroxy-C₂-C₄-alkyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C₃- C₆-Cycloalkylmethyl bedeutet, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze,
für die Herstellung eines Medikamentes mit verlängerter Wirkungsdauer zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.

13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Medikamentes zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.