EP1328516A1 - Piperidinsubstituierte arylglycinamide als neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Piperidinsubstituierte arylglycinamide als neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
EP1328516A1
EP1328516A1 EP01987744A EP01987744A EP1328516A1 EP 1328516 A1 EP1328516 A1 EP 1328516A1 EP 01987744 A EP01987744 A EP 01987744A EP 01987744 A EP01987744 A EP 01987744A EP 1328516 A1 EP1328516 A1 EP 1328516A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
compound according
phenyl
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01987744A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Horst Dollinger
Franz Esser
Birgit Jung
Kurt Schromm
Georg Speck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1328516A1 publication Critical patent/EP1328516A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Definitions

  • the invention relates to new compounds of the formula I
  • the object of the present invention is to show new neurokinin antagonists with an extended duration of action. This object has now been achieved according to the invention by providing the new compounds of the formula I. Detailed description of the invention
  • R 1 is 3-hydroxypropyl, l, 3-dihydroxyprop-2-yl or C 3 -C ⁇ -cycloalkylmethyl
  • R 2 is hydrogen, C ⁇ -C ⁇ -alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 -C 4 -alkyl, l, 3-dihydroxyprop-2-yl or C 3 -
  • Ce-cycloalkylmethyl means introduces.
  • the invention therefore relates to the use of an NKi receptor antagonist which has an amino group of the formula A,
  • R 1 is 3-hydroxypropyl, l, 3-dihydroxyprop-2-yl or C 3 -C 6 -cycloalkylmethyl
  • R 2 is hydrogen, -CC 6 -alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 -C 4 -alkyl, l , 3-dihydroxyprop-2-yl or C 3 -
  • C 6 -cycloalkylmethyl means, or their pharmaceutically acceptable salts, for the manufacture of a medicament with an extended duration of action for the therapy of and for the prevention of neurokinin-mediated diseases.
  • the invention further relates to new compounds of formula I. or their pharmaceutically acceptable salts, wherein
  • R 1 is 3-hydroxypropyl, l, 3-dihydroxyprop-2-yl or C 3 -C 6 -cycloalkylmethyl
  • R 2 is hydrogen, Ci-Cö-alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 -C 4 alkyl, l, 3-dihydroxyprop-2-yl or C 3 -
  • C ⁇ -cycloalkylmethyl means Ar for unsubstituted phenyl or 1- to 5-fold by halogen, hydroxy, C1-C4-
  • R 3 represents phenyl-C 1 -C 4 -alkyl, in which the phenyl group is represented by 1 to 3
  • Substituents may be substituted, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, Ci-C 4 -alkoxy, C 4 fluoroalkyl, C ⁇ -C 4 -Fluoroalkoxy; and
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl-CH 2 COOH, -CH 2 C (O) NH 2 ,
  • alkyl and alkoxy as used with respect to the radicals R 1 , R 2 , R 3 , R 4 or the substituents of Ar mean straight-chain or branched, saturated hydrocarbon radicals with up to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, especially methyl, ethyl, "-propyl, t 'propyl, n-butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy or z' -propoxy.
  • cycloalkyl as used with respect to the radicals R 1 , R 2 and R 4 means a cycloalkyl radical having up to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms - in particular cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • fluoroalkyl and “fluoroalkoxy as used with respect to the radical R 3 or the substituents of Ar mean straight-chain or branched, with Fluorine-substituted hydrocarbon radicals with up to 4 carbon atoms and up to 9 fluorine atoms, preferably 1 or 2 carbon atoms and up to 5 fluorine atoms, in particular trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2-fluoroethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy. Pentafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy or 2-fluoroethoxy.
  • the compounds according to the invention are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists which have substance P antagonistic properties. They are useful for the treatment and prevention of neurokinin-mediated diseases and also have a long-lasting effect.
  • tachykinin neurokinin
  • Compounds of general formula I can have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as e.g. Amino functions. Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid,
  • Citric acid, tartaric acid or acetic acid or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as e.g. Diethylamine, triethylamine, triethanolamine and others. available.
  • the compounds of the invention can exist as racemates, but they can also exist as pure enantiomers, i.e. can be obtained in (R) or (S) form. Compounds which are present as racemates or as (S) form are preferred.
  • the compounds according to the invention are valuable neurokinin (tachykininJ antagonists which have P-antagonistic properties. They are useful for the treatment and for the prevention of neurokinin-mediated diseases:
  • Treatment or prevention of inflammatory and allergic diseases of the respiratory tract such as asthma, chronic bronchitis, hyper-reactive respiratory tract, emphysema, rhinitis, COPD, pulmonary hypertension, cystic fibrosis, cough; of the eyes, such as conjunctivitis and ulceris, the skin, such as dermatitis in contact eczema, neurodermatitis, pruritus, urticaria, psoriasis,
  • the bladder such as irritable bladder, incontinence, urge to urinate, urethritis, colic and cystitis, and the "restless leg syndrome".
  • diseases of the central nervous system such as dementia, Alzheimer's disease, schizophrenia, psychoses, anxiety, alcohol or drug addiction, sexual dysfunction, eating disorders, depression, headache (e.g. migraine or tension headache), epilepsy; Parkinson's disease, stroke,
  • herpes zoster Treatment of herpes zoster as well as post-herpetic pain, tumors, KoUagenoses, a dysfunction of the urinary tract, hemorrhoids, nausea and vomiting, e.g. through radiation or cytostatic therapy or movement and painful conditions of all kinds.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of COPD or of depressions which are accompanied by anxiety states.
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds of the formula I as
  • the compounds according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraperitoneally, intranasally, by inhalation, transdermally, if desired by iontophoresis or enhancers known from the literature, and orally.
  • the compounds of the formula I or their physiologically tolerable salts possibly with the substances customary for this, such as Solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries brought in solution, suspension or emulsion.
  • suitable solvents are: water, physiological saline solutions or alcohols, for example ethanol, propanediol or glycerol, sugar solutions such as glucose or mannitol solutions or a mixture of different solvents.
  • connections can be made by implants, e.g. made of polylactide, polyglycolide or polyhydroxybutyric acid or intranasal preparations.
  • Preferred compounds of the formula I are those in which R 4 is C 1 -C 4 alkyl, in particular methyl.
  • R 3 is 2-phenylethyl, in which the phenyl group can be substituted by 1 to 3 substituents, in which the substituents are in each case selected independently of one another from the group consisting of halogen, hydroxy, methyl, methoxy, Trifluoromethyl, trifluoromethoxy, in particular in which R 3 is 2- (3,5-bis-trifluoromethyl ⁇ henyl) ethyl.
  • a preferred aspect of the invention relates to compounds of the formula I in which R 1 denotes a cyclopropylmethyl group, and R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 3 -alkyl group or a 3-hydroxypropyl group.
  • Another preferred aspect of the invention relates to compounds of the formula I in which R 1 represents a 3-hydroxypropyl or 1,3-dihydroxyprop-2-yl group, and
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C] -C 3 alkyl group or a 2-hydroxyethyl group.
  • NK1 receptor antagonists which have an amino group selected from the formulas A-1 to A-5 are particularly preferred
  • the compounds can be prepared in a manner known per se. Advantageous methods are shown and described in the following schemes.
  • the compounds of the general formula I can be prepared by using an amide of the formula JJ,
  • X is a suitable leaving group, preferably halogen, alkylsulfonyloxy, especially methylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, especially p-tolylsulfonyloxy, in an inert solvent in the presence of a base with a piperidine of the general formula JJI
  • the double bond of the imine or enamine group is reduced with a complex reducing agent, preferably an alkali alanate or alkali boranate, in particular sodium boranate or sodium triacetoxyborohydride.
  • a complex reducing agent preferably an alkali alanate or alkali boranate, in particular sodium boranate or sodium triacetoxyborohydride.
  • the compounds (d) can be obtained starting from the compounds (c) in the sense of a second reductive amination by reaction with appropriately substituted ketones or aldehydes under reductive conditions, in particular a methyl group can be introduced by reducing alkylation with formaldehyde and formic acid.
  • the piperidine derivative with an unsubstituted piperidine-N is then obtained by cleaving off the protective group with a cleaving reagent, preferably hydrolysis of a Boc group or hydrogenation of a benzyl group.
  • the amide obtained in this way is reacted with the piperidine derivative described above, substitution of methanesulfonate leading to C-N formation with simultaneous reversal of the chirality center.
  • the reaction takes place in an inert solvent, preferably a polar aprotic solvent such as e.g. DMF, dimethylacetamide, acetone, ethyl methyl ketone or acetonitrile in the presence of a base, preferably a tertiary amine, e.g. TEA or N-methylmorpholine, or an alkali carbonate or an alkali hydrogen carbonate, e.g. Potassium carbonate at temperatures between 20 ° C and 120 ° C.
  • the reaction time is between 0.5 h and 48 h.
  • the mixture is allowed to cool, 150 ml of methanol are added, the mixture is made alkaline with about 270 ml of 32% sodium hydroxide solution while cooling, and the mixture is stirred for a further 30 minutes at 40-50 ° C. and the methanol is then distilled off. The residue is extracted twice with 100 ml of methylene chloride, the combined methylene chloride phases are dried, filtered and in vacuo from
  • Guinea pigs (300-500 g) were anesthetized with pentobarbital (50 mg / kg i.p) and prepared for duodenal administration of the test substances and for measuring arterial blood pressure. A temporary decrease in blood pressure was caused by intravenous
  • NKi agonist 0.2 ⁇ mol / kg at intervals of 30 minutes
  • the test substances were administered intraduodenally.
  • the NKi agonist was then administered intravenously every 30 min for 6 to 8 hours.
  • the results were expressed as a percentage inhibition of the NKi-induced decrease in blood pressure and the ED50 values were calculated by regression analysis.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I), oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin R1 3-Hydroxypropyl, 1,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C¿3?-C6-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R?2, R3, R4¿ und Ar die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Herstellung und Verwendung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten mit verlängerter Wirkungsdauer.

Description

PIPERIDINSUBSTITUIERTE ARYLGLYCINAMIDE ALS NEUROKININANTAGONISTEN, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,
worin die Reste Ar, R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, Nerfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.
Hintergrund der Erfindung Die Verbindungen der Formel I werden teilweise von der breiten allgemeinen Formel der internationalen Patentanmeldung WO97/32865 umfasst. Jedoch werden dort keine Verbindungen offenbart, bei denen der Piperidylrest in 4-Stellung mit einer 3- Hydroxypropylamino-, Cycloalkylmethylamino- oder l,3-Dihydroxyprop-2-ylaminogruppe substituiert ist. Die in dieser internationalen Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen sind hochwirksame Neurokinin Antagoinisten mit breitem Wirkungsspektrum.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Neurokinin Antagonisten mit verlängerter Wirkungsdauer aufzuzeigen. Diese Aufgabe wurde nun erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde festgestellt, dass sich die Wirkungsdauer vonNKi Rezeptor Antagonisten drastisch verlängern lässt, wenn man bei diesen Verbindungen eine Aminogruppe der Formel A
N— ( A)
2
R worin
R1 3-Hydroxypropyl, l,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C3-Cδ-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R2 Wasserstoff, Cϊ-Cδ-Alkyl, ω-Hydroxy-C2-C4-alkyl, l,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C3-
Ce-Cycloalkylmethyl bedeutet, einfuhrt.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung eines NKi Rezeptor Antagonisten, welcher eine Aminogruppe der Formel A aufweist,
N— ( A)
R2 worin
R1 3-Hydroxypropyl, l,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C3-C6-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R2 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl, ω-Hydroxy-C2-C4-alkyl, l,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C3-
C6-Cycloalkylmethyl bedeutet, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, für die Herstellung eines Medikamentes mit verlängerter Wirkungsdauer zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R1 3-Hydroxypropyl, l,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C3-C6-Cycloalkylmethyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, ω-Hydroxy-C2-C4-alkyl, l,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C3-
Cδ-Cycloalkylmethyl bedeutet, Ar für unsubstituiertes Phenyl oder 1- bis 5 -fach durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-
Alkyl, C C4-Alkoxy, Cι-C4-Fluoroalkyl, C C4-Fluoroalkoxy oder -OCH2O- substituiertes Phenyl steht;
R3 für Phenyl-C1-C4-alkyl steht, worin die Phenylgruppe durch 1 bis 3
Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Cι-C4-Fluoroalkyl, Cι-C4-Fluoroalkoxy; und
R4 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C3-C8-CycloalkyI- CH2COOH, -CH2C(O)NH2,
-OH oder Phenyl-Cι-C4-alkyl steht.
Vor- und nachstehend bedeuten die Begriffe "Alkyl" und " Alkoxy wie sie bezüglich der Reste R1, R2, R3, R4 bzw. der Substituenten von Ar verwendet werden, geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoff-Reste mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, «-Propyl, t'-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder z'-Propoxy.
Vor- und nachstehend bedeutet der Begriff "Cycloalkyl" wie er bezüglich der Reste R1, R2 und R4 verwendet wird, einen Cycloalkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen- insbesondere Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Vor- und nachstehend bedeuten die Begriffe "Fluoroalkyl" und "Fluoroalkoxy wie sie bezüglich des Restes R3 bzw. der Substituenten von Ar verwendet werden, geradkettige oder verzweigte, mit Fluor substituierte Kohlenwasserstoff-Reste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 9 Fluoratomen- vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Fluoratomen, insbesondere Trifluorethyl, Pentafluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Fluorethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy . Pentafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder 2-Fluorethoxy.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)- Antagonisten, die Substanz P-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten und besitzen zudem eine langanhaltende Wirkungsdauer.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure. Fumarsäure,
Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolaminu.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden. Bevorzugt sind Verbindungen die als Racemate bzw. als (S)-Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (TachykininJ-Antagonisten. die Substanz P-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten:
Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Atemwege, wie Asthma, chronische Bronchitis, hyperreagible Atemwege, Emphysem, Rhinitis, COPD, pulmonale Hypertonie, cystische Fibröse, Husten; der Augen, wie Konjunktivitis und Iritis, der Haut, wie Dermatitis bei Kontaktekzem, Neuroder itis, Pruritus, Urtikaria, Psoriasis,
Sonnenbrand, Verbrennungen, Insektenstiche, Rosazea, Juckreiz, sensible oder überempfindliche Haut, des Magen-Darm-Traktes, wie Magen- und Duodenalgeschwüre, Colitis Ulcerosa, Morbus Crohn, entzündliche Darmerkrankung, Colon irritabile, M. Hirschsprung,
Mobilitätsstörungen; der Gelenke oder Knochen, wie rheumatoide Arthritis, reaktive Arthritis, Arthrose,
Osteoporose und Reiter-Syndrom; der Blase, wie Reizblase, Inkontinenz, Harndrang, Urethritis, Kolik und Zystitis, sowie des „restless leg Syndroms".
Weiterhin zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Demenz, M. Alzheimer, Schizophrenie, Psychosen, Angstzustände, Alkohol- oder Drogenabhängigkeit, Sexuelle Dysfunktionen, Essstörungen, Depression, Kopfschmerzen (z.B. Migräne oder Spannungskopfschmerzen), Epilepsie; M. Parkinson, Schlaganfall,
Behandlung von Herpes zoster sowie postherpetischer Schmerzen, von Tumoren, KoUagenosen, einer Dysfunktion der ableitenden Harnwege, von Hämorrhoiden, von Übelkeit und Erbrechen, ausgelöst z.B. durch Bestrahlung oder Zytostatikatherapie oder Bewegung und Schmerzzuständen aller Art.
Aufgrund ihrer langanhaltenden Wirkung eignen sich die erfmdungsgemäßen Verbindungen insbesondere zu Behandlung und/oder Prävention von COPD oder von Depressionen, die von Angstzuständen begleitet sind.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I als
Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch vetraglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z.B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.
Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z.B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R4 C1-C4-Alkyl, insbesondere Methyl ist.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Ar unsubstituiertes Phenyl oder 2,3- Methylendioxyphenyl, insbesondere unsubstituiertes Phenyl ist.
Solche Verbindungen der Formel I sind bevorzugt, wobei R3 für 2-Phenylethyl steht, worin die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, insbesondere worin R3 2-(3,5-Bis- trifluormethylρhenyl)-ethyl ist.
Verbindungen der Formel I sind besonders bevorzugt, worin die Gruppe -NR3R4
ist.
Ein bevorzugter Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, und R2 für ein Wasserstoffatom, eine Cι-C3-Alkylgruppe oder eine 3-Hydroxypropylgruppe steht.
Ein weiterer bevorzugter Aspekt der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R1 eine 3-Hydroxypropyl- oder l,3-Dihydroxyprop-2-ylgruppe bedeutet, und
R2 für ein Wasserstoffatom, eine C]-C3-Alkylgruppe oder eine 2-Hydroxyethylgrappe steht.
Besonders bevorzugt sind NK1 Rezeptor Antagonisten, welche eine Aminogruppe ausgewählt ist aus den Formeln A-l bis A-5 aufweisen
Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen:
Die Herstellung der Verbindungen kann auf an sich bekannte Weise erfolgen. Vorteilhafte Methoden sind in den folgenden Schemata dargestellt und beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man ein Amid der Formel JJ,
worin X eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen, Alkylsulfonyloxy, insbesondere Methylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, insbesondere p- Tolylsulfonyloxy, bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Piperidin der allgemeinen Formel JJI
umsetzt. Dieses Verfahren wird anhand des folgenden Schemas 1 für Verbindungen dargestellt, in denen Ar Phenyl, R3Bis-(trifluoromethyl)-phenylethyl und R4 Methyl ist. Das Verfahren ist jedoch für alle Verbindungen der Formel I analog anwendbar.
Zunächst wird in 1 -Position geschütztes 4-Oxo-piperidin umgesetzt mit einem Amin der Formel R^NH, worin R1 und R2 die für Formel I angegebene Bedeutung aufweisen. Im nächsten Schritt wird die Doppelbindung der Imin- bzw. Enamingruppe mit einem komplexen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem Alkalialanat oder Alkaliboranat, insbesondere Natriumboranat oder Natriumtriacetoxyborhydrid reduziert. Alternativ dazu können die Verbindungen (d) ausgehend von den Verbindungen (c) auch im Sinne einer zweiten reduktiven Aminierung durch Umsetzung mit entsprechend substituierten Ketonen oder Aldehyden unter reduktiven Bedingungen erhalten werden, insbesondere kann eine Methylgruppe durch reduzierend Alkylierung mit Formaldehyd und Ameisensäure eingeführt werden.
Anschließend erhält man durch Abspaltung der Schutzgrappe mit einem Spaltreagens, vorzugsweise Hydrolyse einer Boc-Gruppe oder Hydrierung einer Benzylgruppe das Piperidinderivat mit einem unsubstituierten Piperidin-N.
Den Reaktionspartner für dieses Piperazinderivat erhält man wie im Schema 1, rechts dargestellt. (R)-Mandelsäure wird dabei mit Methansulfonsäurehalogenid umgesetzt zur (R)- 2-(Methansulfonyloxy)-essigsäure. Diese wird nun mit einem Kupplungsreagens und dem entsprechend substituierten Phenethylamin umgesetzt zum entsprechenden Amid, oder sie wird in das entsprechende Säurehalogenid überführt (z.B. mit SOCI2 SO2CI2) und dann mit dem geeignet substituierten Phenethylamin in das entsprechende Amid umgewandelt. Im letzten Schritt wird das so erhaltene Amid umgesetzt mit dem oben beschriebenen Piperidinderivat wobei es unter Substitution von Methansulfonat zur C-N-Knüpfung kommt unter gleichzeitiger Umkehr des Chiralitätszentrums. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem polar aprotischen Lösungsmittel wie z.B. DMF, Dimethylacetamid, Aceton, Ethylmethylketon oder Acetonitril in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem tertiären Amin, wie z.B. TEA oder N-Methylmorpholin, oder einem Alkalicarbonat oder einem Alkalihydrogencarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C. Die Reaktionszeit liegt zwischen 0,5 h und 48 h.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen sollen nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann ist bewusst, dass die Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und als nicht limitierend anzusehen sind.
A Synthesebeispiele erfindungsgemäßer Verbindungen
Beispiel 1
N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]- piperidin- 1 -yl) -N-methyl-2-phenyl-acetamid
a) 33 g l-Benzyl-4-piperidon und 15 g 3-Aminopropanol werden in 300 ml Toluol mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Rückfluss am Wasserabscheider gekocht, bis die berechnete Menge Wasser abgeschieden ist. Dann wird das Toluol abdestilliert, der Rückstand wird in 250 ml Alkohol gelöst und auf ca. 5 °C gekühlt. Man versetzt unter Rühren portionsweise mit insgesamt 6,6 g Natriumborhydrid und rührt 30 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 50 ml Aceton, rührt ca. eine halbe Stunde weiter und entfernt anschließend die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und zweimal mit 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in 80 ml Alkohol auf, versetzt mit 40 ml 32%iger Salzsäure, verdünnt mit Aceton und rührt für ca. eine Stunde. Die dann ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält l-Benzyl-4-(3-hydroxypropylamino)-piperidin als Dihydrochlorid.
b) Aus 47.4 g l-Benzyl-4-(3-hydroxypropylamino)-piperidin-dihydrochlorid wird die Base freigesetzt, mit 63 ml 85%iger Ameisensäure und 22 ml 37%iger Formaldehydlösung versetzt und für zwei Stunden bei ca. 90 - 100 °C gerührt. Man lässt abkühlen, gibt 37 ml Ameisensäure und 11 ml Formaldeydlösung zu und rührt eine weitere Stunde bei ca. 100 - 110 °C. Man lässt abkühlen, versetzt mit 150 ml Methanol, stellt mit ca. 270 ml 32%iger Natronlauge unter Kühlen alkalisch und rührt noch ca. 30 Minuten bei 40 - 50 °C weiter und destilliert dann das Methanol ab. Der Rückstand wird mit zweimal 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridphasen werden getrocknet, filtriert und im Vakuum vom
Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 80 ml Ethanol aufgenommen, mit 34 ml 32%iger Salzsäure angesäuert, mit 100 ml Aceton versetzt und gerührt. Sobald Kristalle ausgefallen sind wird nochmals mit Aceton versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 42,8 g l-Benzyl-4-[-(3- hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid als Feststoff.
c) 42,8 g l-Benzyl-4-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid werden in 450 ml Methanol gelöst, mit 5 g 5%iger Palladium-Kohle versetzt und bei ca. 50 °C mit Wasserstoff unter 4 - 5 bar hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, destilliert das Methanol ab und verrührt den Rückstand in Aceton. Man gibt Ether zu, lässt ca. zwei Stunden stehen und saugt dann die Kristalle ab. Man erhält 28,7 g 4-[-(3- hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid als Feststoff. d) 9 g 4-[-(3-hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid werden zusammen mit 14,5 g N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2- methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid (hergestellt analog wie in WO 99/62893 beschrieben) in 125 ml DMF gelöst, mit 20,5 g Kaliumcarbonat versetzt und ca. vier Stunden bei 80 - 90 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen, zweimal mit 150 ml Ethylacetat ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man filtriert vom Trockenmittel ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand mit Methylenchlorid / Methanol / konz. Ammoniaklösung 95:5:0,5 über
Kieselgel. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand von 9,5 g wird in Methanol aufgenommen und mit 3,4 g Fumarsäure versetzt. Dann wird das Methanol bis auf einen geringen Rest abdestilliert, Aceton zugegeben und ca. 30 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 9 g N-2- N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-ρropyl)- methyl-amino]-piperidin- l-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid als farbloses Sesquifumarat, Fp 139 - 144 °C. 1H-NMR (250 MHz, CD3OD) δ = 7,85 - 7,26 (8H, m); 6,71 (3H, s); 4,50; 4,49 (1H, 2s); 3,67 (2H, t, J = 6,0 Hz); 3,89 - 3,09 (7H, ); 3,21; 3,00 (4H, m);2,69; 2,94 (3H,);
2,77 (3H, s); 2,49 - 1,63 (6H, m); Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.
Analog erhält man ausgehend von (R)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2- methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid (hergestellt aus D-(-)-Mandelsaure) (S)-N- [2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]-piperidin- l-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid.
Beispiel 2
N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethylamino)- piperidin-l-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid a) 2,75 g 2-Aminopropan-l,3-diol und 5.9 g l-Benzyl-4-piperidon werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit insgesamt 9,9 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Es werden 60 ml Methylenchlorid und etwas Wasser zugegeben, dann versetzt man unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Es wird unter Kühlung für ca. 15 min. weiter gerührt und dann mit 4 N Natronlauge deutlich alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase mit sehr wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 8 g Substanz, die mit Methylenchlorid / Methanol 8:2 über 150 g Kieselgel chromatographiert werden.
Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7,3 g l-Benzyl-4-(l,3-dihydroxyprop-2- ylamino)-piperidin.
b) 34,5 g l-Benzyl-4-(l,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin werden in 400 ml
Methanol gelöst, mit 3,4 g Palladium-Kohle 20%ig versetzt und mit Wasserstoff bei 24 - 28 °C unter 2,2 bar hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungs-mittel im Vakuum entfernt. Man erhält 22,7 g 4-(l,3- Dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin als Öl, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung eingesetzt wird.
c) 9 g 4~(l,3-Dihydrσxyprop-2-ylamino)-piperidin werden mit 22,7 g N-[2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl- acetamid in 110 ml DMF mit 7,2 ml Triethylamin als Base analog wie für Beispiel 1 umgesetzt, Reaktionszeit 5 h bei 60 - 70 °C. Das Rohprodukt wird über
Kieselgel mit Methylenchlorid / Methanol 9:1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt. Der ölige Rückstand wird in Ethylacetat und wenig Wasser aufgenommen, die Wasserphase wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Man trennt die wässrige Phase ab, die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in
Aceton mit Methansulfonsäure zur Kristallisation gebracht. Man erhält 11 g N-2- (3,5-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4~(2-hydroxy-l- hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-l-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid als farbloses Methansulfonat.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) δ = 7,95 - 7,31 (8H, m); 4,37; 4,31 ^H, 2s); 3,77 (5H, m); 3,28 (1H, m); 3,05; 3,01 (4H, m); 2,74 (3H, s); 3,45 - 2,08 (4H, ); 2,07 1,52 (4H, m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.
Analog erhält man ausgehend von (R)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2- methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid (hergestellt aus D-(-)-Mandelsäure) (S)-N- [2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethylamino)- piperidin-1 -yl]-N-methyl-2-phenylacetamid.
Beispiel 3
N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyI-methyl-amino)- piperidin- 1 -yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid
a) 19 g l-Benzyl-4-piρeridon werden in 150 ml Wasser mit 10 g Raney-Nickel
(methanolfeucht, wird mit wenig Methanol eingespült) und 40 g Methylamin versetzt und acht Stunden bei Raumtemperatur unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, Methanol und überschüssiges Methylamin werden im
Vakuum entfernt. Man extrahiert mit Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält 19,2 g eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung eingesetzt wird.
b) 18,9 g l-Benzyl-4-methylaminopiperidin als nach a) hergestelltes Öl werden in 250ml Methanol aufgenommen, mit 8,3 g Cyclopropancarboxaldehyd und 11,3 g Natriumcyanborhydrid versetzt. Man rührt 5 Stunden bei 40-50°C, anschließend noch ca. 16 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man wäscht mit Ether, stellt mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und extrahiert mit
Ether / Ethylacetat. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösemitteln befreit. Man erhält 22,7 g l-Benzyl-4- (cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piρeridin als gelbliches Öl. c) 21,5 g des nach b) hergestellten Öls werden in 230 ml Methanol aufgenommen, mit 2,5 g 10%i-ger Palladium-Kohle versetzt und bei 60 °C unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Nach 3,5 Stunden wird der Katalysator erneuert und es wird weitere fünf Stunden bei 80 °C unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand wird mit ethanolischer Salzsäure 4-(Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin als Dihydrochlorid gefällt. Man wäscht mit Ether, trocknet im Vakuum und erhält 12,5 g farblose Kristalle.
d) 11,9 g 4-(Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-dihydrochlorid werden in 400 ml Aceton aufgenommen und mit 21,7 g N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]- 2-methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid und 21 ml Triethylamin versetzt. Man kocht 16 Stunden unter Rückfluss, entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf.
Man extrahiert mit Ether, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Ethylacetat/Methanol/konz. Ammoniaklösung 70:30:1 über Kieselgel filtriert, im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und in Methanol mit Fumarsäure zur Kristallisation gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 9,3 g N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)- ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-l-yl]-N-methyl-2-phenyl- acetamid als Sesquifumarat. 1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ = 7,71 - 7,14 (8H, m); 4,14 (IH, s); 3,81 -2,46 (11H, m); 2,90; 2,82 (3H, 2s); 2,36 (3H, s); 2,23 - 1,48 (4H, m); 0,82 (IH, m); 0,48; 0,07 (4H,
2m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.
Analog erhält man ausgehend von (R)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2- methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid (hergestellt aus D-(-)-Mandelsäure) (S)-N- [2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin- l-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid. Beispiel 4
(S)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)- amino] -piperidin- 1 -yl} -N-methyl-2-phenyl-acetamid
a) 6 g 2-Hydroxyethyl-3-hydroxypropylamin und 18,9 g l-Benzyl-4-piperidon werden in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen und bei 0 °C mit 21,2 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert dann mit 2 N Salzsäure an und stellt dann mit konzentrierter Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit
Ethylacetat / Methanol / konz. Amoniaklösung 20:80: 1 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2,3 g l-Benzyl-4-[(2-hydroxy-ethyl)- (3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin als Öl.
b) 13,3 g l-Benzyl-4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-proρyl)-amino]-piperidin werden in 150 ml Methanol mit 1,5 g 10%-iger Palladium-Kohle versetzt und bei Raumtemperatur 18 Stunden unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird dabei nach jeweils 8 und 15 Stunden erneuert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4-[(2-Hydroxy- ethyl)-(3-hydroxy-proρyl)-amino]-piperidin als Öl, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung eingesetzt wird.
c) 6,4 g des nach b) hergestellten Öls von 4-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)- amino]-piperidin werden in 300 ml Aceton aufgenommen, mit 13,8 g (R)-N-[2-(3,5-
Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid und 33 ml Triethylamin versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verrührt den Rückstand in 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Ethylacetat / Methanol / konz. Amoniaklösung 20:80:1 über Kieselgel chromatographiert. Die i DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Man erhält 8,4 g (S)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-t(2-hydroxy-ethyl)-
(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-l-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid als gelbbraunes Öl; [α]D 20 = +29,6°.
1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ = 7,78 - 7,24 (8H, m); 4,24 (IH, s); 3,78 (2H, m); 3,61
(2H, m); 3,64 (IH, m); 2,98; 2,87 (3H, 2s); 2,93 (4H, m); 2,74; 2,65 (4H, 2m); 2,88 -
1,77 (4H, m); 1,67 (2H, m); 1,76 - 1,45 (4H, m). Die meisten Signale aufgrund
Amidrotation aufgespalten.
Beispiel 5
(S)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy- propyI)-amino]-piperidin-l-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid
a) 16,5 g 3-Aminopropanol und 41,7 g l-Benzyl-4-piperidon werden in 350 ml Methylenchlorid gelöst und bei ca. 10 °C langsam mit 56 g Natriumtriacetoxy- borhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert dann unter Kühlung mit verdünnter Salzsäure an und stellt anschließend mit konz. Natronlauge alkalisch. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird noch einmal mit 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält
32 g l-Benzyl-4-(3-hydroxy-propylamino)-piperidin als gelbes Öls, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.
b) 13,4 g l-Benzyl-4-(3-hydroxy-propylamino)-piperidin aus der vorigen Umsetzung werden zusammen mit 3,8 g Cyclopropancarboxaldehyd in 250 ml Methanol gelöst und bei 0 °C mit 5,1 g Natriumcyanborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, stellt dann mit verdünnter Salzsäure unter Kühlung sauer und engt im Vakuum ein. Anschließend stellt man mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit je 40 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Ethylacetat /Methanol / konz. Ammoniaklösung 20:80:1 über Kieselgel filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 10,2 g l-Benzyl-4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin als gelbes Öl. c) 10,2 g l-Benzyl-4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin werden in 100 ml Methanol mit 2 g Palladium-Kohle 20 %ig versetzt und bei 60 °C 4 h unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Man trennt den Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 7,3 g 4-[Cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]- piperidin als gelbes Öl.
d) 4,7 g 4-[Cyclopropylmethyl-(3 -hydroxy-propyl)-amino]-piperidin werden zusammen mit 9,6 g (R)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-methansulfonyloxy-N- methyl-2-phenyl-acetamid (hergestellt aus D-(-)-Mandelsäure) und 3,4 ml
Triethylamin in 200 ml Aceton vier Stunden bei 65 °C gerührt. Man engt im Vakuum ein, versetzt mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Fraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid / Methanol 1 : 1 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden gesammelt und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Man erhält 5,5 g (S)-N-[2-(3,5-Bis-trifϊuormethyl-phenyl)-ethyl]-2- {4-[cyclopropylmethyl-(3 -hydroxy-ρropyl)-amino]-ρiperidin- 1 -yl} -N-methyl-2- phenyl-acetamid als gelbbraunes Öl, [O,]D20 = +35,1° 1H-NMR (250 MHz, CDC13) δ = 7,78 - 7,26 (8H, m), 4,24 (IH, s), 3,78 (2H, m); 3,63
(2H, m); 3,50 (IH, m); 2,96; 2,88 (3H, 2s); 2,93 (4H, m); 2,88 - 1,77 (5H, m); 2,37 (2H, d, J= 6,0 Hz); 1,79 - 1,45 (6H, ); 0,87 (IH, m); 0,52; 0,12 (4H, 2m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.
Analog bzw. analog zu den in WO 99/62893 geschilderten Verfahren werden die Verbindungen der Beispiele 6 bis 8 hergestellt:
B Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindung: Bestimmung der Wirkungsdauer
Hemmung der NKi -induzierten Blutdruckabnahme bei anästhesierten Meerschweinchen
Meerschweinchen (300 - 500 g) wurden mit Pentobarbital (50 mg/kg i.p) anästhesiert und für eine duodenale Verabreichung der Testsubstanzen, und zur Messung des arteriellen Blutdrucks vorbereitet. Eine vorrübergehende Abnahme des Blutdruckes wurde durch intravenöse
Verabreichung eines NKi-Agonisten (0.2 μmol/kg in Intervallen von 30 Minuten) induziert. Nach Bestimmung des Grundwertes des Blutdruckes wurden die Testsubstanzen intraduodenal verabreicht. Anschließend wurde der NKi-Agonist alle 30 min für 6 to 8 Stunden intravenös verabreicht. Die Ergebnisse wurden ausgedrückt als prozentuale Hemmung der NKi -induzierten Blutdruckabnahme und die ED50 Werte durch Regressions- Analyse errechnet.
Dabei wurden die erfmdungsgemäßen Verbindungen mit den aus der internationalen Patentanmeldung WO97/32865 bekannten Verbindungen der Formeln: verglichen. Diese Verbindungen entsprechen den Verbindungen der Beispiele 1 und 4, worin die 3- Hydroxypropylgruppe durch eine 2-Hydroxyethylgrupppe ersetzt wurde. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt
Beispiel Nr. Wirkungsdauer [min]
1 >360 B-l 120
2 >360 3 >360 4 >360 B-4 120
5 >360 6 >360 7 >360 8 >360 C Formulierungen erfindungsgemäßer Verbindungen
Injektionslösung
200 mg Wirksubstanz *
1,2 mg Monokaliumdihydi Ogenphosphat = = KH2PO4 )
0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = ) (Puffer)
NaH2Pθ4.2H2O )
94 mg Natriumchlorid ) (Isotonans) oder )
520 mg Glucose )
4 mg Albumin (Proteasenschutz) q.s. Natronlauge ) q.s. Salzsäure ) ad pH 6 ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke
Injektionslösung
200 mg Wirksubstanz*
94 mg Natriumchlorid oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin q.s. Natronlauge ) q.s. Salzsäure ) ad pH 9 ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lvophilisat
200 mg Wirksubstanz*
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)
4 mg Albumin
Lösungsmittel 1 für Lyophilisat:
10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat: 20 mg Polysorbat®80 = Tween®80
(oberflächenaktiver Stoff) 10 ml Wasser für Injektionszwecke
* Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindung, z.B. eine der Beispiele 1 bis 8
Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R1 3-Hydroxypropyl, l,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C3-C6-Cycloalkylmethyl bedeutet, R2 Wasserstoff, Ci-Cβ-Alkyl, ω-Hydroxy-C2-C4-alkyl, l,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C3-
C6-Cycloalkylmethyl bedeutet, Ar für unsubstituiertes Phenyl oder 1- bis 5-fach durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-
Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C -Fluoroalkyl, Cι-C -Fluoroalkoxy oder -OCH2O- substituiertes Phenyl steht; R3 für Phenyl-Ci-C -alkyl steht, worin die Phenylgruppe durch 1 bis 3
Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cι-C4-Alkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-FluoroaIkyl, Cι-C4-Fluoroalkoxy; und R4 für Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, CH2COOH, -CH2C(O)NH2, -OH oder Phenyl-Cι-C4-alkyl steht.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R4 Cι-C4-Alkyl ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin Ar unsubstituiertes Phenyl oder 2,3- Methylendioxyphenyl ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 für 2-Phenylethyl steht, worin die Phenylgruppe durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, worin die Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R 2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)-ethyl ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Gruppe -NR 3 Rπ
ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R1 eine Cyclopropylmethylgruppe bedeutet, und
R2 für ein Wasserstoffatom, eine Cι-C3-Alkylgruppe oder eine 3-Hydroxypropylgruppe steht.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin
R1 eine 3-Hydroxypropyl- oder l,3-Dihydroxyprop-2-ylgruppe bedeutet, und
R2 für ein Wasserstoffatom, eine Cι-C3-Alkylgruppe oder eine 2-Hydroxyethylgruppe steht.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, ausgewählt aus den Verbindungen der Formeln
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der Formel II,
worin X eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Piperidin der allgemeinen Formel HI umsetzt.
12. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und pharmazeutisch annehmbare Träger und Excipienten.
13. Verwendung eines NKi Rezeptor Antagonisten, welcher eine Aminogruppe der Formel A aufweist,
N— ( A )
R2 worin
R1 3-Hydroxypropyl, l,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C3-Cg-Cycloalkylmethyl bedeutet, und R2 Wasserstoff, Ci-Cδ-Alkyl, ω-Hydroxy-C2-C4-alkyl, l,3-Dihydroxyprop-2-yl oder C3-
Cö-Cycloalkylmethyl bedeutet, oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, für die Herstellung eines Medikamentes mit verlängerter Wirkungsdauer zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Medikamentes zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber
Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
EP01987744A 2000-10-17 2001-10-16 Piperidinsubstituierte arylglycinamide als neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn EP1328516A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10051320 2000-10-17
DE10051320A DE10051320A1 (de) 2000-10-17 2000-10-17 Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PCT/EP2001/011906 WO2002032865A1 (de) 2000-10-17 2001-10-16 Piperidinsubstituierte arylglycinamide als neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1328516A1 true EP1328516A1 (de) 2003-07-23

Family

ID=7660019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP01987744A Withdrawn EP1328516A1 (de) 2000-10-17 2001-10-16 Piperidinsubstituierte arylglycinamide als neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1328516A1 (de)
JP (1) JP4426756B2 (de)
AU (1) AU2002223617A1 (de)
CA (1) CA2426221C (de)
DE (1) DE10051320A1 (de)
MX (1) MXPA03003334A (de)
PE (1) PE20020519A1 (de)
WO (1) WO2002032865A1 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10230750A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholonergika und NK1-Rezeptor-Antagonisten
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP2117538A1 (de) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmazeutische zusammensetzungen mit 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW449590B (en) * 1995-04-14 2001-08-11 Boehringer Ingelheim Kg New arylglycinamide derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE19608665A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO0232865A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2426221A1 (en) 2003-04-17
JP4426756B2 (ja) 2010-03-03
DE10051320A1 (de) 2002-04-25
MXPA03003334A (es) 2004-12-02
JP2004514658A (ja) 2004-05-20
CA2426221C (en) 2009-02-24
WO2002032865A1 (de) 2002-04-25
PE20020519A1 (es) 2002-07-11
AU2002223617A1 (en) 2002-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69522355T2 (de) Neue N-(3,4-Dichlorphenyl-propyl)-piperidin-Derivate als selektive humane NK3-Rezeptorantagonisten
DE69920472T2 (de) Therapeutische verwendung als histamin-h3-rezeptor liganden von alkylaminen, die kein imidazole enthalten
DE69103206T2 (de) Neue Derivate des Aminopiperidins, Aminopyrrolidins und des Aminoperhydroazepins, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE60312998T2 (de) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten
DE60030883T2 (de) Verfahren zur herstellung von alfentanil, sufentanil und remifentanil
DE69630717T2 (de) 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidinderivate als für den menschlichen nk3-rezeptor selektive antagonisten
DE69625806T2 (de) Neue heterocyclische verbindungen
DE69517027T2 (de) Serotonin 5-ht 1a-und dopamin d2-rezeptor liganden
DE69725457T2 (de) Piperazinderivate als neurokinin-antagonisten
DE602005006018T2 (de) Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden
DE69213935T2 (de) Neue heterocyclische carbonsäuren
DE3856501T2 (de) Schlafverbesserungsmittel
JPH0578316A (ja) 置換ｎ−フエニルピペリジン
DE60204015T2 (de) Piperidincarboxamid-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende zusammensetzungen
EP1086088A2 (de) Neue neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE60036081T2 (de) (1-phenacyl-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP1328516A1 (de) Piperidinsubstituierte arylglycinamide als neurokininantagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69420053T2 (de) Neuroprotektive chroman verbindungen
DE69615019T2 (de) Benzopyrane und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
DE60013418T2 (de) Morpholinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE69717969T2 (de) Substituierte n-methyl-n-(4-(piperidin-1-yl)-2-arylbutyl)-benzamide zur behandlung von allergischen erkrankungen
DE69925160T2 (de) Arylpiperidin- und aryl-1,2,5,6-tetrahydropyridinamid-derivate mit 5ht1a rezeptor aktivität
EP1337512B1 (de) (4-acylaminopiperidin-1-yl)acetamide als neurokininantagonisten
EP1406623A1 (de) Substituierte 1-phenethylpiperidinverbindungen, die unter anderem als analgetika verwendung finden
DE19955476A1 (de) Bis-basische Verbindungen als Tryptase-Inhibitoren, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20030519

AK Designated contracting states

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG

17Q First examination report despatched

Effective date: 20070911

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20100313