DE69615019T2

DE69615019T2 - Benzopyrane und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen

Info

Publication number: DE69615019T2
Application number: DE69615019T
Authority: DE
Inventors: W. Manley
Original assignee: Novartis Erfindungen Verwaltungs GmbH; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH Austria; Novartis AG
Priority date: 1995-05-24
Filing date: 1996-05-24
Publication date: 2002-06-06
Anticipated expiration: 2016-05-25
Also published as: ATE205204T1; MY114924A; PL324042A1; KR100437981B1; HUP9801751A3; MX9709004A; IL118382A0; HU222772B1; SK283215B6; GB9510477D0; NO975365D0; CA2217821A1; KR19990021925A; HK1014137A1; NZ309765A; TW421646B; CN1077888C; CA2217821C; US5905156A; CN1185153A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2,2-Dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrane und Salze, Ester und N-Oxide hiervon und Verfahren zu ihrer Herstellung wie auch ihre Verwendung als Pharmazeutika und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Die EP 0 514 942 A beschreibt Benzopyrane mit zwei C&sub1;-C&sub4; Alkylsubstituenten an der Position 2, einem Pyridyl oder Oxopyridylsubstituenten, der über ein Kohlenstoffatom an den Pyridinring an der Postion 4 des Benzopyranrings gebunden ist und eine Phenylsulfonylaminogruppe an der Position 6. Die Verbindungen sollen eine relaxierende Aktivität auf die vaskuläre glatte Muskulatur aufweisen und bei der Behandlung von Asthma brauchbar sein.
Die US 5 236 935 A beschreibt Benzopyrane, mit einem Alkylsubstituenten und einem Dialkoxymethyl-, Diphenoaymethyl- oder Heterocyclylsubstituenten an der Position 2, einer Oxopyrrolidinyl-, Oxodihydropyridazinyl- oder Oxodihydropyridylgruppe an der Position 4 und einer Phenylsulfonylaminogruppe an der Position 6. Die Verbindungen sollen eine relaxierende Aktivität auf die vaskuläre glatte Muskulatur haben.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein trans-2,2-Di(C&sub1;-C&sub5; alkyl)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4- carboxamido-6-(N-arylsulfonamido)-2H-1-benzoypran der wie hierin später definierten Formel I oder ein N-Oxid hiervon oder einen physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Ester eines solchen Benzopyrans oder N- Oxids, oder ein Säureadditionssalz oder quarternäres Ammoniumnsalz eines solchen Benzopyrans, N-Oxids oder Esters.
Die Alkylgruppen und -reste von erfindungsgemäßen Verbindungen können verzweigt oder geradkettig sein. Geeignete Arylsulfonamidoreste umfassen Sulfonamido, das N-substituiert ist mit Aryl oder N,N-disubstituiert ist mit Aryl und C&sub1;-C&sub5;-Allcyl, oder N,N-disubstituiert ist mit Aryl und C&sub2;-C&sub5; Alkylen, das an das Aryl unter Bildung einer bicyclischen Struktur gebunden ist beispielsweise einem Tetrahydrochinolinylrest. Das Ausdruck "Aryl" meint mono- oder bicyclische aromatische Gruppen, die wahlweise ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, beispielsweise Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, das wahlweise substituiert ist beispielsweise mit bis zu drei Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, (Halogen)&sub1;&submin;&sub3;-C&sub1;-C&sub5; Alkyl oder C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, speziell Phenyl, Fluorphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyphenyl oder Pyridyl.
Wie hierin später beschrieben, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Kaliumkanal (K&spplus;) öffnende Aktivität [siehe beispielsweise Cook et al., "Potassium Channels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potential", Herausgeber N. S. Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), Seiten 181-255]. Benzopyranderivate, die an der Position 4 carboxamido-substituiert sind und eine K&spplus;-Kanal öffnende Aktivität aufweisen, sind in der Technik ausgiebig untersucht und umfassen eine wesentliche und bekannte Verbindungsklasse.
Demnach liefert die vorliegende Erfindung: Eine Verbindung der Formel I Formel I
worin R&sub1; für eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe steht, die wahlweise ein oder mehrere Stickstoffatome enthält und wahlweise mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub5; Alkyl, (Halogen)&sub1;&submin;&sub3;-C&sub1;-C&sub5; Alkyl oder C&sub1;-C&sub5; Alkoxy,
R&sub2; für H oder C&sub1;-C&sub5; Alkyl steht oder für C&sub2;-C&sub5; Alkylen steht das an R&sub1; gebunden ist.
R&sub3; für eine Gruppe der Formel N(R&sub9;)-COR&sub1;&sub0; steht, worin R&sub9; für Wasserstoff steht und R&sub1;&sub0; für Phenyl oder Pyridyl steht, oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen für 1,3-Butadienylen stehen oder für eine Gruppe der Formel (CH&sub2;)n- oder
stehen,
worin n für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 5 steht und m für 1 oder 2 steht,
R&sub4; für Wasserstoff steht und R&sub5; in Bezug auf R&sub3; für Hydroxy in trans-Position steht,
R&sub6; und R&sub7; unabhängig für C&sub1;-C&sub5; Alkyl stehen, und
R&sub8; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5; Alkyl steht,
oder ein N-Oxid hiervon,
oder physiologisch hydrolysierbare und annehmbare Ester einer solchen Verbindung oder eines N-Oxids, oder ein Säureadditionssalz oder quarternäres Ammoniumsalz einer solchen Verbindung, eines N-Oxids oder Esters.
Alkylgruppen, wie R&sub2;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; können verzweigt oder geradkettig sein. R&sub6; und R&sub7; stehen beide vorzugsweise für Methyl. R&sub8; steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Methyl und am bevorzugtesten für Wasserstoff.
In einer bevorzugten Gruppe der Verbindungen der Formel I steht R&sub1; für Phenyl, Fluorphenyl, Trifluormethylphenyl Methoxyphenyl oder Pyridyl und/oder R&sub2; für Methyl, Ethyl oder H, oder R&sub1; und R&sub2; bilden zusammen mit N eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylgruppe.
In einer weiteren bevorzugten Gruppe der Verbindungen der Formel I steht in der Definition von R&sub3; R&sub9; für Wasserstoff und R&sub1;&sub0; steht für Pyridyl (speziell 3-Pyridyl) oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; stehen zusammen für 1,3-Butadienylen, Trimethylen oder Tetramethylen. Am bevorzugtesten stehen R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen für Tetramethylen.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Ia und Ib
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; wie oben definiert sind.
Die trans-2,2-Di(C&sub1;-C&sub5; alkyl)-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-carboxarnido-6-(N-arylsulfonamido)-2H-1- benzopyrane umfassen die folgenden Verbindungen
a) trans-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[[3,4-dihydro-2.2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl] sulfonyl]chinolin
b) trans-N-Phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
c) trans-N-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6- sulfonamid
d) trans-N-Methyl-N-phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6- sulfonamid
e) trans-N-Methyl-N-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroay-4-(2-oxo-piperidin-1-y1)-2H-1benzopyran-6-sulfonamid
f) trans-N-Methyl-N-(3-trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid
g) trans-N-Methyl-N-(pyridin-4-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyranbenzopyran-6-sulfonamid
h) trans-N-Methyl-N-(4-tridin-3-yl)-3,4-dihylphenyl)-2,2-dmethydro-2,2-dimethydroxy-4-hydroxy-piperidin-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid
i) trans-N-Methyl-N-(3-trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid
j) trans-N-Methyl-N-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran- 6-sulfonamid
k) trans-N-Methyl-N-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid
l) trans-N-Ethyl-N-phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-Gsulfonamid
m) trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)sulfonyl]-2H-1-benzopyran-4- yl]-3-pyridincarboxamid
n) trans-[3,4-t-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(N-methyl-N-ptenylamino)sulfonyl]-2H-1-benzopyran-4-yl]-3- pyridincarboxamid
o) trans-[3,1-Dihydro-2.2-dimethyl-6-[(N-ethyl-N-phenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-4-yl]-3- pyridincarboxamid
p) trans-N-Methyl-N-phenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid
q) (3S, trans)-N-Methyl-N-phenyl-3,4-dih ydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1 - benzopyran-6-sulfonamid
r) (3S, trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-G-[(N-methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-2H-1-benzopyran-4- vi]-3-pyridincarboxamid
s) (3S, trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)sulfonyl]-2H-1-benzopyran- 4-yl]-3-pyridincarboxamid
t) (3S, trans)-N-phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6- sullonamid
Speziell bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel Ia oder Ib, worin R&sub1; für Phenyl steht,
R&sub2; für H oder Methyl steht, oder für Trimethylen steht das an R&sub1; gebunden ist, so daß R&sub1; und R&sub2; zusammen mit N eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylgruppe bilden,
R&sub6; und R&sub7; beide für Methyl stehen,
und
R&sub8; für Wasserstoff steht.
Bestimmte Benzopyrane der Erfindung bilden N-Oxide, beispielsweise am Stickstoffatom einer Pyridylgruppe. Solche N-Oxide haben eine vergleichbare Aktivität (wie hierin später beschrieben) und Tolerierbarkeit zu den Ausgangsverbindungen und bilden auch einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Mit "physiologisch hydrolysierbarer und annehmbarer Ester" wie es hierin verwendet wird, ist ein Ester gemeint, in dem die Hydroxygruppe (beispielsweise in Bezug auf die Formel I die Hydrogruppe R5) verestert ist und der unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer Säure, die ihrerseits physiologisch tolerierbar ist in zu verabreichenden Dosen hydrolysiert. Es ist bekannt, daß solche Ester Prodrugformen vom herkömmlichen Typ sind und eine vergleichbare Aktivität und Tolerierbarkeit, wie die Ausgangsverbindungen aufweisen. Beispiele solcher Ester sind unter anderem Ester der C&sub2;-C&sub5; Carbonsäure, Benzoesäure und Salicylsäure.
Säureadditionssalze, beispielsweise der Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxide und definierten Ester hiervon umfassen Salze mit sowohl anorganischen Säuren als auch organischen Säuren. Solche Salze haben eine vergleichbare Aktivität wie die freien Verbindungen, N-Oxide und Ester. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze zur pharmazeutischen Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin später definiert ist, umfassen beispielsweise Salze der Chlorwasserstoff-, Schwefel- und Fumarsäure.
Quarternäre Ammoniumsalze, beispielsweise von Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxide und definierten Ester hiervon umfassen beispielsweise Salze mit Organohalogeniden, beispielsweise Alkylhalogeniden. Pharmazeutisch annehmbare quarternäre Ammoniumsalze zur pharmazeutischen Verwendung umfassen beispielsweise Salze mit Methyliodid.
Zur pharmazeutischen Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind Esterformen, wie vorher erwähnt, weniger bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I, wie auch ihre vorher erwähnten N-Oxide, Ester und Salze haben die Konfiguration (3S*, 4R*), das heißt die Konfiguration der Gruppen R&sub3; und R&sub5; an den Positionen 3 und 4 ist trans. Die Verbindungen der Erfindung existieren daher in enantiomerer Form, das heißt als optisch aktive Gegenstücke mit der [3S,4R] oder [3R,4S] Konfiguration. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die einzelnen Enantiomere (optisch aktive [3S,4R] oder [3R,4S] Antipoden) wie auch die Gemische, beispielsweise razemischen Gemische hiervon.
Da die pharmazeutische Brauchbarkeit gemäß der Erfindung in den [3S,4R] Enantiomeren liegt oder vorwiegend liegen dürfte, sind diese bevorzugt. Geeigneterweise liegen die [3S,4R] Enantiomere in gereinigter Form vor oder werden gemäß der Erfindung so verwendet, daß sie weniger als 50% enantiomere Kontaminanten enthalten, noch geeigneter in reiner oder wesentlich reiner Form, beispielsweise mit weniger als 10% vorzugsweise 5% oder weniger beispielsweise 1 oder 2% oder weniger der [3R,4S] Enantiomerkontaminanten.
Die Verbindungen der Formel I können aus dem entsprechenden 1a,7b-Dihydro-2,2-di(C&sub1;-C&sub5; alkyl)-6- (aryl(oder 2,2-dimethylpropyl)sulfonamido)-2H-oxireno[c][1]benzopyran (beispielsweise dem späteren Zwischenprodukt 2), wie dies später ausführlicher beschrieben ist, gemäß dem folgenden Reaktionsschema A hergestellt werden (worin Hal für Halogen, vorzugsweise Brom steht, M für ein Metall oder Metallhalogenid, beispielsweise Lithium- oder Magnesiumhalogenid steht (Hal-Mg-, beispielsweise BrMg-) und die R Gruppen wie für die obige Formel I definiert sind): Reaktionsschema A
Das Zwischenprodukt I kann alternativ gemäß dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema B hergestellt werden: Reaktionsschema B
worin die Gruppen R wie oben definiert sind und X für eine Abgangsgruppe steht, beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor. Der letzte Schritt (Cyclisierung des Ethers) wird durch Erhitzen (beispielsweise etwa 200ºC) in einem geeigneten hochsiedenden Lösemittel ausgeführt, beispielsweise N,N-Diethylanilin oder 1,2-Dichlorbenzol. Die Bildung des Ethers durch Alkylierung der Phenolverbindung mit einer Verbindung der Formel XC(R&sub6;)R&sub7;CCH wird vorzugsweise unter basischen Bedingungen in Gegenwart eines geeigneten Katalysators ausgeführt, beispielsweise mittels eines wasserfreien Metallcarbonats (beispielsweise Kaliumcarbonat) als Base in einem aprotischen Lösemittel (beispielsweise Butan-2-on) in Gegenwart einer Silberkatalysatorverbindung (beispielsweise Silberoxid) oder unter Verwendung von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en als Base in einem geeigneten Lösemittel (beispielsweise Acetonitril) in Gegenwart eines Kupfersalzkatalysators (beispielsweise Kupfer-(I)-chlorid).
Die Erfindung liefert ferner ein Verfahren zur Herstellung eines wie oben definierten Benzopyrans der Formel I oder eines N-Oxids hiervon oder eines physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Esters eines solchen Benzopyrans oder N-Oxids oder Säureadditionssalzes oder quarternären Ammoniumsalzes eines solchen Benzopyrans, N-Oxids oder Esters, wobei das Verfahren gekennzeichnet ist durch
i) zur Herstellung eines wie vorher erwähnten Benzopyrans
i¹) Umsetzung eines 1a,7b-Dihydro-2,2-di(C&sub1;-C&sub5; alkyl)-6-(aryl(oder 2,2-dimethylpropyl)sulfonamido)-2Hoxireno[c][1]benzopyrans (beispielsweise obiges Zwischenprodukt 2) mit einem Alkalimetallsalz eines Carboxamids, beispielsweise einer Verbindung der Formel R&sub1;&sub0;-CO-N-R&sub9; M&spplus; worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben und M+ für ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumion steht,
i²) Acylierung und erforderlichenfalls Alkylierung der Aminogruppe eines trans-2,2-Di(C&sub1;-C&sub5;alkyl)-3,4-dihydro-3- hydroxy-4-amino-6-(aryl (oder 2,2-Dimethylpropyl) sulfonamido)-2H-1-benzopyrans, beispielsweise Acylierung des obigen Zwischenprodukts 3 mit dem geeigneten Acylhalogenid, beispielsweise Nicotinoylchlorid, oder
ii) zur Herstellung eines Benzopyran-N-oxids oder eines vorher erwähnten physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Esters eines Benzopyrans oder Benzopyran-N-oxids, Veresterung eines wie oben definierten Benzopyrans oder Benzopyran-N-oxids mit einer freien Hydroxygruppe oder einem Rest zur Einführung einer geeigneten Estergruppe, beispielsweise Umsetzung einer wie vorher definierten Verbindung der Formel I oder eines N-Oxids hiervon, mit einem geeigneten Säurehalogenid oder -anhydrid, und/oder Oxidation eines Benzopyrans oder physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Esters hiervon wie oben unter 1 definiert, beispielsweise Oxidation einer wie vorher definierten Verbindung der Formel I oder eines physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Esters hiervon,
und Gewinnen des erhaltenen Benzopyrans. Benzopyran-N-oxids oder des physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Esters hiervon in freier Form oder Säureadditionssalz- oder quarternärer Ammoniumsalzform.
Der obige Verfahrensschritt i¹) kann gemäß in der Technik bekannter Verfahren ausgeführt werden, beispielsweise durch die Reaktion bei Umgebungstemperaturen bis zum Rückfluß in Gegenwart eines inerten Lösemittels oder Verdünnungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid. Geeigneterweise wird das erforderliche Alkalisalz in situ vorgebildet, wie dies beispielsweise in den späteren Beispielen 1 bis 13 beschrieben ist. Durch die geeignete Verwendung von beispielsweise Na-Salzen, können die erfindungsgemäßen Dihydrobenzopyrane erhalten werden. Die Verwendung von Lithiumsalzen führt primär oder ausschließlich zu den bevorzugten Dihydrobenzopyranen der Erfindung, wie dies in den späteren Beispielen 1 bis 13 erläutert ist.
Der Verfahrensschritt 12) kann auch gemäß den in der Technik bekannten Verfahren ausgeführt werden. Die Reaktion wird geeigneterweise bei Temperaturen von 0ºC bis 100ºC in einem inerten Lösemittel oder Verdünnungsmittel, wie Acetonitril, Dichlormethan oder Dimethylformamid vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Trialkylamin oder Alkalimetallcarbonat ausgeführt. Das Verfahren wird später in den Beispielen 14 bis 16 erläutert.
Der Verfahrensschritt ii) kann gemäß herkömmlichen Oxidations-/N-Oxidationsverfahren ausgeführt werden, beispielsweise um N-Oxide durch die Behandlung mit Wasserstoffperoxid, m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure zu erhalten.
Die anfänglich erhaltenen freien Basen können durch Umsetzung mit Säuren oder beispielsweise Alkylhalogeniden, wie Methylhalogeniden, in die Säureadditionssalze umgewandelt werden und umgekehrt.
Wie es ersichtlich ist, können Varianten oder Alternativen der obigen Verfahren verwendet werden, wie sie in der Technik bekannt sind, beispielsweise zur Umwandlung der anfänglich erhaltenen Verbindungen oder zur Einführung von alternativen Carboxamidogruppen an der Position 4. Labile Gruppen können geschützt werden, beispielsweise während Acylierungsverfahren, indem man herkömmliche Schutzgruppen verwendet, wie Hydroxyschutzgruppen. Weitere Alternativen sind dem Fachmann bekannt.
Die oben und in den begleitenden Beispielen erläuterten Zwischenprodukte 1, 2 und 3 sind neu, beispielsweise die der Formel I-1, I-2 und I-3
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; wie für die obige Formel I definiert sind. Solche Zwischenprodukte, insbesondere die spezifischen Zwischenprodukte 1a bis 11, 2a bis 2p und 3a bis 3g, die im folgenden beschrieben und beispielhaft dargestellt sind, und die Verfahren zu ihrer Herstellung stellen auch einen Teil der vorliegenden Erfindung dar.

Herstellung der Zwischenprodukte:

Zwischenprodukt 1

Die Verbindungen von Zwischenprodukt 1 (Formel I-1 oben) können nach dem obigen Reaktionsschema A folgendermaßen hergestellt werden:

(1a) 1.2,3,4-Tetrahydro-1-[(2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin

Eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan (20 ml mit 1,6 M 32 mmol) wird zu einer gerührten Lösung aus 6-Brom-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran (7,17 g, 30 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) bei -78ºC unter einer Argonatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei -78ºC gerührt und dann wird ein Strom Schwefeldioxidgas durch die Lösung für 30 Minuten geblasen, wonach das entstehende Gemisch sich auf 20ºC erwärmen kann. Das Gemisch wird dann unter verringertem Druck bis zur Trockne unter Bilodung eines Rückstands eingedampft, der in trockenem Hexan (300 ml) suspendiert, auf 0ºC gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus Sulfurylchlorid (2,53 ml, 4,21 g, 31 mmol) in trockenem Hexan (30 ml) behandelt wird. Das entstehende Gemisch wird für 30 Minuten bei 0ºC gerührt, dann für 60 Minuten bei 20ºC und dann unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Sulfonylchlorids bis zur Trockne eingedampft, das in 1,1,1-Trichlorethan (200 ml) suspendiert, mit Triethylamin (4,00 ml, 2,90 g, 29 mmol) und 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin (7,6 ml, 8,03 g, 60 mmol) behandelt und bei 20ºC für 16 Stunden gerührt wird. Das Lösemittel und die überschüssigen Reagenzien werden unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts verdampft. Dieses wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mit einem Eluenten aus 5% Aceton in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl gereinigt, das die folgenden physikalischen Eigenschaften hat:
¹H NMR (δ-CDCl&sub3;): 1,42 (s, 6H), 1,69 (m, AMX, 2H), 2,49 (m, AMX, 2H), 3,78 (m, AMX, 2H), 5,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, 7,5 Hz, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 7,18 (ddd, 1 W, 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H) und 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Die folgenden Verbindungen werden analog durch die Verwendung des geeigneten Amins hergestellt:
(1b) 2,2-Dimethyl-N-phenyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
(1c) 2,2-Dimethyl-N-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
(1d) 2,2-Dimethyl-N-methyl-N-phenyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
(1e) 2,2-Dimethyl-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
(1f) 2,2-Dimethyl-N-(3-methoxyphenyl)-N-methyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
(1g) 2,2-Dimethyl-N-(4-fluorphenyl)-N-methyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
(1h) 2,2-Dimethyl-N-[4-(1,1,1-trifluonnethyl)phenyl]-N-methyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
(1i) 2,2-Dimethyl-N-[3-(1,1,1-trifluonnethyl)phenyl]-N-methyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
(1j) 2,2-Dimethyl-N-methyl-N-(4-pyridyl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
(1k) 2,2-Dimethyl-N-methyl-N-(3-pyridyl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
(1l) 2,2-Dimethyl-N-ethyl-N-phenyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid
Die Verbindungen des Zwischenprodukts 1 können auch gemäß dem Reaktionsschema B hergestellt werden, beispielsweise folgendermaßen:

(1b) 2.2-Dimethyl-N-phenyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid

(i) 4-Hydroxy-N-phenylbenzolsulfonamid: Thionylchlorid (109 ml, 1,5 M) wird tropfenweise über 25 Minuten zu einem gerührten Gemisch aus Natrium-4-hydroxybenzolsulfonat (69,7 g, 300 mmol) und Dimethylformamid (1,5 ml) in 1,2-Dichlorethan (400 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei 80ºC für 12 Stunden gerührt, auf unter 20ºC gekühlt, in Eiswasser (1000 ml) gegossen und mit 1,2-Dichlorethan (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und filtriert. Die entstehende Lösung aus 4-Hydroxybenzolsulfonylchlorid wird mit Anilin (69 ml, 750 mmol) behandelt und dann bei 80ºC für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann mit Chlorwasserstoffsäure (4 · 200 ml)mit 2 M) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts verdampft, das durch Umkristallisation aus Ether-Cyclohexan unter Bildung der Titelverbindung als blaßgelber, kristalliner Feststoff gereinigt, und Smp. 140-141ºC.
Andere Phenolzwischenprodukte zur Verwendung im Reaktionsschema B werden analog durch die Verwendung des geeigneten Amins hergestellt, beispielsweise
4-Hydroxy-N-methyl-N-phenylbenzolsulfonamid, Smp. 151-152ºC
1,3,4-Tetrahydro-2-(-hydroxyphenylsulfonyl)chinolin, Smp. 119-120ºC
Diese Phenolzwischenprodukte werden dann O alkyliert und cyclisiert, beispielsweise folgendermaßen:
(ii) 2,2-Dimethyl-N-phenyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid: Kupfer-(I)-chlorid (0,44 g, 4,4 mmol) wird zu einer gerührten Suspension N-Phenyl-4-hydroxybenzolsulfonamid (110,5 g, 443 mmol) in trockenem Acetonitril (1660 ml) bei 0ºC unter Argonatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird für 15 Minuten bei 0ºC gerührt und dann tropfenweise über 30 Minuten mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en behandelt (78,1 ml, 523 mmol). Nach weiteren 30 Minuten bei 0ºC nird die Suspension tropfenweise mit 3-Chlor-3-methyl-1-butin (50 g, 487 mmol) behandelt und für weitere 2 Stunden bei 0ºC und für 18 Stunden bei 20ºC gerührt. Das entstehende Gemisch wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands eingedampft, der mit Chlorwasserstoffsäure (1000 ml mit 1,0 M) behandelt und mit Ethylacetat extrahiert wird (3 · 500 ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von rohem N-Phenyl-4-(1,1-dimethyl-2-propinyl)- oxybenzolsulfonamid abgezogen. Dieses wird in N,N-Diethylanilin (100 ml) gelöst und tropfenweise unter Rühren über 60 Minuten zu N,N-Diethylanilin (200 ml) bei 200ºC gegeben. Nach einer weiteren Stunde bei 200ºC wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt (1000 ml) und mit Chlorwasserstoffsäure (5 · 800 ml) gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts abgezogen. Dieses wird durch Chromatographie auf Silicagel mit einem Eluenten aus 10% Ethylacetat in Hexan gereinigt und aus Ether-Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff umkristallisiert, Smp. 91-93ºC.
Andere Verbindungen des Zwischenprodukts 1 der Formel I-I werden analog aus den entsprechenden Phenolverbindungen hergestellt, die analog zu Schritt (i) aus den entsprechenden Aminen hergestellt werden.

Zwischenprodukt 2

(2a) 1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(1a,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin

N-Bromsuccinimid (3,65 g, 20,5 mmol) wird zu einer gerührten Lösung des Zwischenprodukts 1a (6,80 g, 19,1 mmol) in Dimethylsulfoxid (70 ml) und Wasser (0,89 g, 0,50 mmol) bei 15ºC gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt und dann mit einer Lösung aus Natriumhydroxid (4,0 g, 100 mmol) in Dioxan-Wasser behandelt und bei 20ºC für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wird auf 25% des Volumens durch Verdampfen unter verringertem Druck konzentriert, mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (300 ml) und mit Ethylacetat extrahiert (2 · 200 ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts abgezogen, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, 10% Aceton in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl mit den folgenden physikalischen Eigenschaften gereinigt wird:
¹H NMR (δ-CDCl&sub3;): 1,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,68 (m, AMX, 2H), 2,47 (m, AMX, 2H), 3,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,79 (m, AMX, 2H), 3,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,19 (ddd, 1H), 7,43 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H) und 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Die folgenden Verbindungen werden analog durch die Verwendung des geeigneten Benzopyran-6- sulfonamids hergestellt:
(2b) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-phenyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid aus Zwischenprodukt 1b.
(2c) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(4-methoxyphenyl)-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid aus Zwischenprodukt 1c.
(2d) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-methyl-N-phenyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid aus Zwischenprodukt 1d.
(2e) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimeth yl-N-(4-methoxyphenyl)-N-methyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfönamid aus Zwischenprodukt 1e.
(2f) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(3-methoxyphenyl)-N-methyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid aus Zwischenprodukt 1f
(2g) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(4-fluorphenyl)-N-methyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonarnid aus Zwischenprodukt 1g.
(2h) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-[4-(1,1,1-trifluormethyl)phenyl]-N-methyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6- sulfonamid aus Zwischenprodukt 1h.
(2i) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-[3-(1,1,1-trifluormethyl)phenyl]-N-methyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6- sulfonamid aus Zwischenprodukt 1i.
(2j) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-methyl-N-(4-pyridyl)-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid aus Zwischenprodukt 1j.
(2k) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-methyl-N-(3-pyridyl)-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid aus Zwischenprodukt 1c.
(2j) 1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-ethyl-N-phenyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid aus Zwischenprodukt 1j.
(2m) (3S,4S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(1a,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][1)benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin.
Ein Gemisch aus wäßrigem Natriumhypochlorit (300 ml mit 14%) und wäßrigem dibasischem Natriumphosphat (130 ml mit 0,5 M wird tropfenweise über 3 Stunden zu einem gerührten Gemisch aus Zwischenprodukt 1a (30,0 g, 84,4 mmol) und (S,S)-(+)-N,N'-Bis(3,5-di-tert-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminomangan-(III)- chlorid (4,0 g, 7,3 mmol) in Isopropylacetat (300 ml) bei 50ºC gegeben. Das Gemisch wird für weitere 4 Stunden gerührt, filtriert und mit Ethylacetat extrahiert (2 · 500 ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts abgezogen, das durch Chromatographie auf Silicagel mit einem Eluenten aus 10-50% Ethylacetat in Hexan unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl gereinigt wird.
Die folgenden Verbindungen werden analog durch die Verwendung der geeigneten Zwischenproduktverbindung hergestellt:
(2n) (3S,4S)-N-Methyl-N-phenyl-[1a,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][1]benzopyan-6-sulfonarrlid] aus Zwischenprodukt 1d. [α]D²&sup0; = -25,4º (c = 1,00. DMF).
(2o) (3R,4R)-N-Methyl-N-phenyl-[1a,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid] aus Zwischenprodukt 1d und (R,R)-(-)-N,N'-Bis(3,5-di-tert-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminomangan-(III)- chlorid anstelle von (S,S)-(+)-N,N'-Bis(3,5-di-tert-butylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminomangan-(III)-chlorid
(2p) (3R,4R)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(1a.7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin, hergestellt wie für 2 m mittels Zwischenprodukt 1a und (R,R)-(+)-N,N'-Bis(3,5-di-tert-butylsalicyliden)-1,2- cyclohexandiaminomangan-(III)-chlorid unter Bildung der Titelverbindung mit einer optischen Drehung von [α]D²&sup0; = +24,4º (c = 1,00. DMF).

Zwischenprodukt 3

(3a) trans-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]- chinolin

Das Zwischenprodukt 2a (3,49 g, 9,4 mmol) wird mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniak in Ethanol (60 ml) behandelt und bei 90ºC in einem Autoklaven für 15 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts abgezogen, das durch Chromatographie auf Silicagel mit einem Eluenten aus wäßrigem 25% NH&sub3; : MeOH : tBuOMe (1 : 5 : 94) unter Bildung der Titelverbindung als Schaum mit den folgenden physikalischen Eigenschaften gereinigt wird:
¹H NMR (δ-CDCl&sub3;): 1,18 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,66 (m, AMX, 2H), 2,42 (m, AMX, 21-1), 3,26 (d, J = 9, 9 HZ, 1H), 3,52 (d, J = 9,9 Hz), 3,79 (m, AMX, 2H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,42 (dd, J 2,3, 8,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H) und 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H).
Die folgenden Verbindungen werden analog durch die Verwendung des geeigneten Epoxids hergestellt:
(3b) trans-N-Methyl-N-phenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran)-6-sulfonamid aus Zwischenprodukt 2d.
(3c) trans-N-Ethyl-N-phenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran)-6-sulfonamid aus Zwischenprodukt 21.
(3d) (3S,tarans)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin aus Zwischenprodukt 2 m, [α]D²&sup0; = +33,2º (c 1,00, DMF).
(3e) (3S,trans)-N-Methyl-N-phenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzoypran)-6-sulfonamid aus Zwischenprodukt 2n, [α]D²&sup0; = +29,2º (c = 1,00, DMF).
(3f) (3R,trans)-N-Methyl-N-phenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran)-6-sulfonaanid aus Zwischenprodukt 2o.
(3g) (3R,trans)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(4-amino-3,4-diliydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-benzopyran-6-yl)sulfonyl]- chinolin aus Zwischenprodukt 2p. [α]D²&sup0; = -25.0º (c = 1.00. DMF).
Beispiel 1: Herstellung von trans-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-1yl)-2H-1-bonzouvran-6-yl]sulfonylchinolin, das heißt einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Phenyl steht und R&sub2; für Trimethylen steht, das unter Bildung eines 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylrests an R&sub1; gebunden ist, R&sub3; für eine Gruppe der Formel -N(R&sub9;)-COR&sub1;&sub0; steht, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen für eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n- stehen, worin n für 4 steht, R&sub4; für Wasserstoff steht und R&sub5; für Hydroxy in der trans-Position in Bezug auf R&sub3; steht. R&sub6; und R&sub7; für Methyl stehen und R&sub8; für Wasserstoff steht).
Eine gerührte Lösung aus wasserfreiem 2-Piperidinon (1.00 g, 10 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wird bei 0ºC in einer Argonatmosphäre mit einer Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (10 ml mit 1,0 M, 10 mmol) behandelt und bei 20ºC für 2 Stunden gerührt. Die entstehende Suspension wird mit einer Lösung aus 1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(1a,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-yl)sulfonyl]- chinolin (zwischenprodukt 2a, 1,86 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt und auf 80ºC für 17 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird auf 15ºC abgekühlt und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Ammoniumchlorid (100 ml) behandelt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethanol unter Bildung der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff umkristallisiert, Smp. 290-292ºC.
Die folgenden Verbindungen mit unerschiedlichen R&sub1; und R&sub2; Gruppen und denselben R&sub3;-R&sub1;&sub0; Gruppen wie in Beispiel 1 werden analog durch die Verwendung der geeigenten Epoxidzwischenprodukte hergestellt:
Beispiel 13: Herstellung von trans-13,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1- yl)sulfonyl]-2H-1-benzopyran-4-yl]-3pyridincarboxamid (das heißt die Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Phenyl steht und R&sub2; für Trimethylen steht, das unter Bildung eines 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-ylrests an R&sub1; gebunden ist, R&sub3; für eine Gruppe der Formel -N(R&sub9;)-COR&sub1;&sub0; steht, worin R&sub9; für H und R&sub1;&sub0; für Pyridyl steht, R&sub4; für Wasserstoff steht und R&sub5; für Hydroxy in der trans-Position in Bezug auf R&sub3; steht. R&sub6; und R&sub7; für Methyl stehen und R&sub8; für Wasserstoff steht).
Eine gerührte Lösung aus trans-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(4-amino-3-1-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1- benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin (Zwischenprodukt 3a, 1,00 g, 2,6 mmol), Triethylamin (0,80 ml, (1,58 g, 5,7 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,081 g, 0,67 mmol) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wird unter Argonatmosphäre mit Nicotinoylchloridhydrochlorid (0,51 g, 2,8 mmol) behandelt und bei 18ºC für 20 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts abgezogen, das durch Chromatographie atü Silicagel mit einem Eluenten aus wäßrigem 25% NH&sub3; : MeOH : tBuOMe (1 : 2 : 97) gereinigt und aus Tetrahydrofuran - Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff umkristallisiert wird. Smp. 217-219ºC.
Die folgenden Beispiele 14-16 mit unterschiedlichen Substituenten an R&sub1; und R&sub2; und denselben R&sub3;-R&sub1;&sub0; Gruppen werden analog druch die Verwendung des geeigneten Aminoalkohols hergestellt:

Beispiel 14: trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-methyl-N-phenylamino)sulfonyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran- 4-yl]-3-pyridincarboxamid. Smp 238-240ºC aus Zwischenprodukt 3b.

Beispiel 15: trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-ethyl-N-phenylamino)sulfonyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-4- yl]-3-pyridincarboxamid. Smp 232-233ºC aus Zwischenprodukt 3c.

Beispiel 16: Herstellung von trans-N-Methyl-N-phenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2,2-dimethyl- 3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid (das heißt eine Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für Phenyl steht, R&sub2; für Methyl steht. R&sub3; für eine Gruppe der Formel -N(R&sub9;)-COR&sub1;&sub0; steht, worin R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen für 1,3- Butadienylen stehen. R&sub4; für Wasserstoff steht und R&sub5; für Hydroxy in der trans-Position in Bezug auf R&sub3; steht, R&sub6; und R&sub7; für Methyl stehen und R&sub8; für Wasserstoff steht).
Eine gerührte Lösung des Zwischenprodukts 2d (2,48 g, 7,2 mmol) in trockenem Isopropanol (50 ml), worin Pyridin (3 ml) enthalten ist, wird mit 2-Hydroxypyridin (1,64 g, 13,2 mmol) behandelt und für 18 Stunden auf 110ºC erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts abgezogen, das durch Chromatographie auf Silicagel mit einem Eluenten aus 10% Ethanol in Toluol gereinigt und aus Isopropanol- Cyclohesan unter Bildung der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 251- 254ºC und den folgenden physikalischen Eigenschaften umkristallisiert wird:
¹H NMR (δ-d&sub6; DMSO, 120ºC): 1,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,18 (br s, 1H), 5,48 (br, d 1H), 5,70 (br s, 1H), 6,1 (dd, 1H), 6,19 (ddd, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,18-7,43 (m, 5H).
Falls gewünscht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in optisch aktiver Form hergestellt werden, wie dies durch die Beispiele 17-23 erläutert ist.

Beispiel 17: Herstellung von (3S, trans)-N-Methyl-N-phenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro)-2-oxo-1-pyridyl)-2,2- dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid

Eine gerührte Lösung aus (3S,4S)-N-Methyl-N-phenyl-[1a,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][1]- benzopyran-6-sulfonamid] (Zwischenprodukt 2 n, 2,80 g, 8,1 mmol) in trockenem Isopropanol (28 ml), worin Pyridin (1,5 ml) enthalten ist, wird mit 2-Hydroxypyridin (1,54 g, 16,2 mmol) behandelt und für 18 Stunden auf 90ºC erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts abgezogen, das durch Chromatographie auf Silicagel mit einem Eluenten aus 25% Ethylacetat in Cyclohexan gereinigt und aus t- Butvhnethylether-Etlrylacetat unter Bildung der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff umkristallisiert wird, Smp. 262-265ºC, [α]D²&sup0; = -130,2º (c = 1,00, DMF).

Beispiel 18: Herstellung von (3S, trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-3- hydroxy-2H-1-benzopyran-4-yl)]-3-pyridincarboxamid

Eine gerührte Lösung aus (3S, trans)-N-Methyl-N-phenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran)-6-sulfonamid (Zwischenprodukt 3e. 3,12 g, 8,61 mmol), Triethylamin (4,0 ml, 2,90 g, 28,6 mmol) und 4-Dimethylaminoypridin (0,312 g, 2,55 mmol) in trockenem Dichlormethan (6 ml) wird unter einer Argonatmosphäre mit Nicotinoylchloridhydrochlorid (1,61 g, 9,04 mmol) behandelt und bei 18ºC für 20 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird dann unter verringertem Druck unter Bildung eines Gemisches abgezogen, das dann mit wäßrigem Ammoniak (100 ml mit 0,05 M) behandelt und mit 10% Ethanol in Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts abgezogen, das durch Umkristallisation aus Ethylacetat - Diethylether unter Bildung der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff gereinigt wird, Smp. 210-212ºC [α]D²&sup0;-41,7º (c = 1,00, DMF).
Die folgenden Verbindungen werden analog unter Verwendung des geeigneten Aminzwischenprodukts hergestellt:
Beispiel 19: (3R, trans)-13,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-1- benzopyran-4-yl]-3-pyridincarboxamid aus Zwischenprodukt 3f. Smp. 177-180ºC, [α]D²&sup0; = +43,4º (c = 1,00, DMF).
Beispiel 20: (3S, trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl]-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)sulfonyl]-2H-1benzopyran-4-yl]-3-pyridincarboxamid aus Zwischenprodukt 3d, Smp. 199-205ºC [a]D²&sup0; = -58,0º (c = 1,00, DMF).
Beispiel 21: (3R, trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl]-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)sulfonyl]-2H-1- benzopyran-4-yl]-3-pyridincarboxamid aus Zwischenprodukt 3g, Smp. 199-202ºC, [α]D²&sup0; = +58,1º (c = 1,00, DMF).

Beispiel 22: Herstellung von (3S, trans)-N-Phenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H- 1-benzopyran-6-sulfonamid

(22a) [3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N-phenyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester, ([3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonyl]phenylcarbamidsäure-1,1-dimethylethylester).

Eine gerührte Lösung aus 2,2-Dimethyl-N-phenyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid (Zwischenprodukt 1b, 6,30 g, 20 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (200 mg, 1,6 mmol) in Acetonitril (60 ml) wird mit Di-tbutyldicarbonat (4,81 g, 22 mmol) behandelt und bei 18ºC für 2 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Rückstands abgezogen. der mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (200 ml mit 2 M) behandelt und mit Ethylacetat (2 · 100 ml) extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Produkts abgezogen, das aus t-Butylmethylether-Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff umkristallisiert wird. Smp. 117-120ºC.

(22b) (3S, 4S)-[1a, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-phenyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonyl]-carbamidsäure- 1,1-dimethyletlhyester ((3S, 4S)-[1a, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-oNireno[c][1]benzopyran-6-sulfonyl]- phenylcarbamidsäurc-1,1-dimethylethylester).

Ein Gemisch aus wäßrigem Natriumhypochlorit (26 ml mit 14%) und wäßrigem dibasischem Natrium phosphat (40 ml mit 0,05 M) wird zu einem Gemisch aus [3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N-phenyl-2H-1-benzopyran-6- sulfonyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester. ([3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonyl]phenylcarbamidsäure-1,1-dimethylethylester) (5,46 g, 13,1 mmol) und (S,S)-(+)-N,N'-Bis-(3,5-di-tert-butylsalicyliden)- 1,2-cyclohexandianünomangan-(III)-chlorid (0,54 g, 1,0 mmol) in Isopropylacetat (40 ml) bei 17ºC gegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (200 ml) verdünnt, filtriert und mit Ethylacetat (3 · 300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts abgezogen, das durch Chromatographie auf Silicagel mit einem Eluenten aus 10% Ethylacetat in Cyclohexan gereinigt und aus Ethylacetat-Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff umkristallisiert wird, Smp. 148-150ºC, [α]D²&sup0; = -35,0º (c = 1.00. DMF).

(22c) (3S, trans)-N-Phenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid

Eine gerührte Lösung aus wasserfreiem 2-Piperidinon (9,92 g, 100 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wird bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre mit einer Lösung aus Lithiumbis(trimethylsilyl)arnid in Tetrahydrofuran (100 ml mit 1,0 M, 100 mmol) behandelt und bei 20ºC für 2 Stunden gerührt. Die entstehende Suspension wird mit einer Lösung aus (3S, 4S)-(1a, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-phenyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6- sulfonyl]-carbamidsäure-1,1-dimethylethylester ((3S, 4S)-[1a, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonyl]-phenylcarbamidsäure-1,1-dimethylethylester) (7,20 g, 16,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (35 ml) behandelt und für 17 Stunden auf 50ºC erhitzt. Das Gemisch wird auf 15ºC gekühlt, mit gesättigter wäßriger Lösung aus Ammoniumchlorid (400 ml) behandelt und mit Ethylacetat (2 · 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (NaiSO&sub4;), filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts abgezogen, das durch Umkristallisation aus Ethanol - Ethylacetat unter Bildung der Titelverbindung als farbloser kristalliner Feststoff gereinigt wird, Smp. 272-276ºC. [α]D²&sup0; = -92,0º (c = 1,00, DMF).

Beispiel 23: Herstellung von (3R, trans)-N-Phenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H- 1-benzopyran-6-sulfonamid

(23a) (3R,4R)-[1a, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-phenyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfony]carbamidsäure-1,1- dimethylethylester ((3R,4R)-[1a, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-oNireno[c][1]benzopyran-6-sulfonyl]phenylcarbamidsäure-1,1-dimethylethylester).
Unter Verwendung des in Beispiel 22b beschriebenen Verfahrens aber mittels (R,R)-(+ )-N,N'-Bis-(3,5-dicert-butslsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminomangan-(III)-chlorid anstelle von (S,S)-(+ )-N,N'-Bis-(3,5-di-tertbutylsalicyliden)-1,2-cyclohexandiaminomangan-(III)-chlorid erhält man die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff, Smp. 146-148ºC, [α]D²&sup0; = +34,9º (c = 1,00, DMF).

(23b) (3R, trans)-N-Phenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid

Mittels des in Beispiel 22c beschriebenen Verfahrens aber unter Verwendung von (3R,4R)-[1a,7b-Dihydro- 2,2-dimethyl-N-phenyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester ((3R,4R)- [1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonyl]phenylcarbarbamidsäure-1,1-dimethylethylester) anstelle von (3S,4S)-[1a,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-phenyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester ergibt die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff, Smp. 272-276ºC, [α]D²&sup0; = +90,6º (c = 1,00, DMF).
Die Dihydrobenzopyrane der wie hierin vorher beschriebenen Formel I und ihre N-Oxide und physiologisch hydrolysierbaren und annhembaren Ester hiervon, wie auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions- und quarternären Ammoniumsalze dieser Benzopyrane/Dihydrobenzopyrane/N-Oxide/Ester (hierin gemeinsam als erfindungsgemäße Mittel bezeichnet) sind als Pharmazeutika brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Mittel besitzen eine den glatten Muskel relaxierende Aktivität und zeigen eine Kaliumkanal öffnende Aktivität in Bezug auf die Plasmalemmamembran, wie dies durch ihren Einfluß bei Konzentrationen im Bereich von 1 bis 500 nM auf verschiedene Präparationen glatter Muskeln gemäß oder analog zu den in Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569-578 (1987) beschriebenen Verfahren gezeigt ist. Die erfindungsgemäßen Mittei werden hierdurch als K&spplus; Kanal-öffnende Mittel charakterisiert. Die erfindungsgemäßen Mittel sind demnach zur Behandlung von Zuständen oder Störungen brauchbar, für deren Therapie die Verwendung eines K&spplus; Kanalöffnenden Mittels indiziert ist. Die therapeutische Brauchbarkeit als K&spplus; Kanal-öffnende Mittel kann ferner in pharmakologischen Standardtests in vitro und in vivo gezeigt werden, beispielsweise die kardiovaskuläre Aktivität. So kann der Einfluß auf den Blutdruck in der betäubten kanülierten normotensiven Ratte nach einer intraduodenalen Verabreichung 1 Stunde nach der Kanülierung gezeigt werden. Die antiischämische Aktivität kann gemäß den in Hofet al., Circ. Res., 62, 679 (1988) beschriebenen Verfahren gezeigt werden. Die erfindungsgemäßen Mittel sind demnach brauchbar beispielsweise als Muskelrelaxantien der glatten Muskulatur, insbesondere zur Verwendung als vasodilatierende Mittel, beispielsweise zur Behandlung der Bluthochdrucks oder der chronischen kardialen Insuffizienz. Sie sind ferner als antiischämische und antivasospastische Mittel brauchbar, beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung der gestörten Blutversorgung, wie zum Herzen, der Skelettmuskulatur oder dem Gehirn. Sie sind daher beispielsweise zur Behandlung von Angina pectoris, Myokardischämie oder Myokardinfarkt, als Antifibrillationsmittel zur Behandlung der Störungen der peripheren Zirkulation, beispielsweise Claudicatio intermittens, Morbus Raynaud oder venöser Ulcera wie auch zur Behandlung einschließlich der Prophylaxe von cerebraler Ischämie, seniler Demenz, Schlaganfall, subarachnoidaler Hämorrhagie und anderen verwandten oder daraus folgenden Erkrankungen oder Störungen brauchbar.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind ferner indiziert zur Verwnedung als antispastische Gastrointestinal- Uterus- und HarntraktmitieL beispielsweise zur Behandlung der irritablen Darmerkrankung, Diarrhoe, Divertikulitis, Gefahr der Fehlgeburt nach einer Arbeit in der Schwangerschaft und Harninkontinenz.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind ferner zur Verwendung als Haarwachstumsstimulationsmittel indiziert, beispielsweise zur Behandlung des Haarverlusts aufgrund der Alterung beispielsweise Glatzenbildung beim Mann oder Kahlstellenbildung oder krankheitsbedingter Haarverlust, beispielsweise nach einer Infektion oder Störung des Immunsystems, beispielsweise nach einer Krebschemotherapie oder Bestrahlungstherapie.
Geeignete Dosierungen für eine solche Verwendung variieren natürlich, beispielsweise in Abhängigkeit des bestimmten zu behandelnden Zustands. des bestimmten verwendeten erfindungsgemäßen Mittels, dem Verabreichungsweg und dem gewünschten Effekt. Im allgemeinen reicht jedoch eine geeignete orale Tagesdosis, beispielsweise für antihypenensive Verwendungen, von etwa 0,03 bis etwa 2,0 mg/kg und beispielsweise für antiischämische Verwendungen von etwa 0,015 bis etwa 0,3 mg/kg. Für größere Säuger, beispielsweise Menschen, beträgt die indizierte orale Tagesdosis daher von etwa 2 bis etwa 150 mg für antihypertensive Verwendungen oder von etwa 1 bis etwa 20 mg für antiischämische Verwendungen einmal oder in aufgeteilten Dosen zweimal täglich verabreicht. Orale Dosierungsformen zur Verwendung bei den obigen Indikationen umfassen daher geeigneterweise etwa 0,5 oder 1,0 bis etwa 20 oder 150 mg eines erfindungsgemäßen Mittels zusammen mit einem pharmazeutisch annelunbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür.
Zur Verwendung als Haarwachstumsstimulierungsmittel werden die erfindungsgemäßen Mittel geeigneterweise topisch verabreicht, beispielsweise in einer geeigneten Creme, einem geeigneten Gel oder einer geeigneten Emulsionsgrundlage dieser Art, wie dies in Technik bekannt ist.
Noch bedeutender wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, daß die erfindungsgemäßen Mittel eine antibronchospastische Aktivität besitzen und die Atemwegshyperreaktivität hemmen oder aufheben. Im Gegensatz zu den anderen Kaliumkanalaktivatoren hemmen die erfindungsgemäßen Mittel nicht die kardiovaskulären Nebenwirkungen nach einer Inhalation bei Dosen, die ausreichen, um die Atemwegshyperreaktivität hemmen oder aufheben und die Bronchokonstriktion verschwinden lassen oder verhindern. Diese Aktivitäten können in pharamkologischen Testmodellen gezeigt werden, wie beispielsweise den folgenden:

Test 1: Verringerung der Atemwegsreaktivität

a. Im Meerschweinchen

Die akute Injektion von vorgebildeten Immunkomplexen macht Meerschweinchen gegenüber Histamin hyperreaktiv. Die Histamindosen, die nur ein geringes Maß an Bronchokonstriktion vor der Verabreichung des Immunkomplexes verursachen, verursachen danach einen viel stärkeren Effekt. Antihyperreaktive und kardiovaskuläre Effekte werden gleichzeitig gemessen, um ein therapeutisches Fenster zur Verwendung der Testverbindungen bei der Aufhebung der Atemwegshyperreaktivität zu bestimmen.
Meerschweinchen (Dunkin-Hartley, männlich. 400-600 g) werden mit Phenobarbital (100 mg/kg i.p.) und Pentobarbital (30 mg/kg i.p.) betäubt und mit Gallamin (10 mg/kg i.m.) paralysiert und mit einem Gemisch aus Lui und Sauerstoff (45 : 55 V/V) beatmet. Die Tiere werden über eine Tracheenkanüle beatmet (8 ml/kg, 1 Hz). Der Blutdruck und die Herzfrequenz werden von der Arteria carotis aufgezeichnet. Die Atmung wird durch einen Flußumwandler aufgezeichnet. Wenn Messungen des Flusses durchgeführt werden, werden gleichzeitig Druckveränderungen im Thorax direkt durch einen intrathorakalen Trochar aufgezeichnet, was die Anzeige von einem unterschiedlichen Druck relativ zur Trachea erlaubt. Aus dieser Information wird der Widerstand und die Compliance bei jedem Einatmen berechnet.
Es wird eine allergische Reaktion durch die intravenöse Injektion von vorgeformten Immunkomplexen (hergestellt durch die Zugabe von 30 ug Rindergammaglobulin in 0,05 ml Kochsalzlösung zu 0,05 ml Meerschweinchen-Antirindergammaglobulin-Antiserum) dreimal in Intervallen von 10 Minuten. Es werden intravenöse Injektionen von Histamin (1,0-3,2 ug/kg in Intervallen von 10 Minuten) verwendet, um die Empfindlichkeit der Atemwege vor und nach der letzten Exposition gegenüber dem Immunkomplex zu definieren. Die Atemwegshyperreaktivität wird als gepaarte Differenz für den maximalen Wert des Lungenwiderstands auf die Reaktion gegenüber Histamin vor und nach der wiederholten Injektion des Immunkomplexes ausgedrückt. Die Testverbindungen werden intratracheal entweder als Lösungen oder Suspensionen in Tragacanth verabreicht. Die ED&sub5;&sub0; und ED&sub2;&sub0; Werte für die Umkehr der Atemwegshyperreaktivität und die Verringerung des mittleren arteriellen Blutdrucks werden jeweils graphisch aus den Dosis-Wirkungskuren bestimmt und repräsentieren die Dosen, die eine 50% Reduktion der Atemwegshyperraktivität und eine 20% Reduktion des Blutdrucks verursachen.
Die erfindungsgemäßen Mittel, speziell die der Beispiele 18, 20 oder 22 sind starke Inhibitoren der Atemwegshyperreaktivität mit einer ED&sub5;&sub0; in diesem Modell von etwa 0,005-1 ug/kg, einem Einsetzen der Wirkung nach etwa 2,5 Minuten und einer Dauer der Wirkung von mehr als 30 Minuten nach einer intratrachealen Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Mittel sind darüberhinaus frei von signifikanten kardiovaskulären Nebenwirkungen bei ihren effektiven Dosen, wobei die ED&sub2;&sub0; für die Verringerung des Blutdrucks etwa 10-100 ug/kg beträgt, so daß sie ein breites therapeutisches Fester für die Aufhebung der Atemwegshyperreaktiviträt zeigen.

b. Im Rhesusafffen:

Eine ähnliche Selektivität der Wirkung sieht man im Rhesusaffen. Rhesusaffen (Männchen und Weibchen mit einem Körpergewicht von 6-15 kg), von denen bekannt ist, daß sie normal auf Metacholin (MeCH) reagieren, werden betäubt (anfänglich: Ketamin 10 mg/kg i.m., Erhaltungsdosis: Thiopental 8 mg/kg/h i.v.). Ein pädiatrischer Endotrachealschlauch mit einem Cuff (5,0 cm) wird dann in die Trachea eingeführt (Xylocain: Topische Verabreichung an der Epiglottis) und der Basiswiderstand der Lunge wird gemessen. Die Arzneimittelwirkungen auf die kardiovaskulären Parameter (Herzrate, systolischer und diastolischer Blutdruck) und die Atemrate werden gleichzeitig gemessen.
Die Testsubstanzen werden durch Inhalation entweder einer Lösung oder einer Suspension in einem geeigneten Träger (beispielsweise 30% Polyethylenglycol in Wasser oder 5% Ethanol in Wasser) über einen Zeitraum von zehn Minuten während der Einatmung als Aerosol verabreicht, das durch einen Vernebler erzeugt wird. 15 Minuten nach der Arzneimittelverabreichung wird eine einzelne MeCH Provokation (0,6 bis 2,5 mg/ml Lösung, was etwa eine 50-100% Veränderung von der Grundlinie hervorrufen dürfte) ausgeführt und die prozentuale Hemmung wird aus der ersten Metacholinreaktion berechnet.
Die erfindungsgemäßen Mittel rufen eine starke, dosisabhängige Hemmung der Bronchokonstriktion im obigen Testverfahren bei Konzentrationen von etwa 0,025 mg/ml bis etwa 50 mg/ml hervor. Die Verbindung von Beispiel 20 hemmt beispielsweise die durch Metacholin hervorgerufene Bronchokonstriktion um 77% bei einer Dosis von 1 mg/ml ohne messbare Wirkungen auf die kardiovaskulären Parameter oder die Atemrate.

Test 2: Brochorelaxierung

Die erfindungsgemäßen Mittel werden an kryokonservierten humanen Bronchien getestet. Kleine Bronchien werden in Organbäder eingebracht (isometrische Aufzeichnung unter einer Ruhespannung von 1 g). Die Bronchien erzeugen einen spontanen Tonus. Es werden Konzentrations-Wirkungskurven durch kumulative Zugaben der Testverbindung bestimmt, wobei jede Verbindung zugegeben wird, wenn der maximale Effekt durch die vorhergehende Konzentration henorgerufen wird. Papaverin (300 uM) wird am Ende der Konzentrations-Wirkungskurven zugegeben. 11 die komplette Relaxierung der Präparation zu induzieren und diese Wirkung wird als 100% Relaxierung gesetzt.
Die erfindungsgemäßen Mittel zeigen eine potente bronchorelaxierende Wirkung an diesen Humangewebepräparationen mit einer Wirksamkeit von etwa 83-98% bei Konzentrationen unter 1 uM.
Die erfindungsgemäßen Mittel sind demnach insbesondere als bronchodilatatorische Mittel und als Mittel zur Therapie der Atemwegshyperreaktivität brauchbar, beispielsweise als Mittel für die symptomatische wie auch prophylaktische Behandlung einer obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankung, insbesondere Asthma. Als bronchodilatatorische Mittel können die erfindungsgemäßen Mittel insbesondere als Rettungstherapie zur Behandlung einer bronchokonstriktorischen Attacke, insbesondere Asthma, verwendet werden. Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Mittel zur Kontrolle, Begrenzung oder Aufhebung der Atemwegshyperreaktivität (beispielsweise Anstrengungs-induziertes Asthma oder natürliches Asthma) oder zur Bereitstellung eines Vorabschutzes gegen das Wiederauftreten oder einer bronchokonstriktiven Attacke aufgrund einer obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankung, insbesondere Asthma durch kontinuierlcihe Verabrecihung verwendet werden. Die Wörter "Behandlung" und "Behandeln", wie sie während der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen in Bezug auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung der obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankung, insbesondere Asthma verwendet werden, sollen demnach so verstanden werden, daß sie sowohl die prophylaktischen als auch die symptomatischen (das heißt bronchodilatatorischen) Behandlungsarten umfassen, soweit nichts anderes angegeben ist.
Gemäß dem Vorangegangenen liefert die Erfindung auch:
4. Ein Verfahren zur Behandlung jeder Erkrankung oder jedes Zustands, die hierin beschrieben sind, insbesondere
4.a Ein Verfahren zur Behandlung einer obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankung, einschließlich
4.a.1 Ein Verfahren zur symptomatischen Behandlung einer entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankung, beispielsweise durch die Bewirkung einer Bronchodilatation, oder
4.a.2 Ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von entzündliche oder obstruktrive Atemwegserkrankung, beispielsweise zur Behandlung der Atemwegshyperraktivität,
bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge eines erfindungsgemäßen Mittels an diesen Patienten umfaßt.
oder als Alternative:
5. Ein erfindungsgemäßes Mittel zur Verwendung als Pharmazeutikum, beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung jeder Erkrankung oder jedes Zustands, die hierin beschrieben sind, insbesondere zur Verwendung bei der Behandlung einer obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankung, wie dies beispielsweise unter 4.a.1 erwähnt ist, oder 4.a.2. oben oder
6. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Mittel umfaßt oder die Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung jeder hierin beschriebenen Erkrankung oder jeden Zustands, insbesondere zur Verwendung, wie dies oben unter 5 beschrieben ist.
Entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankungen, auf die die vorliegende Erfindung angewendet werden kann, umfassen Asthma jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich sowohl intrinsisches als auch speziell extrinsisches Asthma. Sie sind zur Behandlung von allergischem Asthma brauchbar, ob atopisch (das heißt IgE vermittelt) oder nicht-atopisch, wie auch beispielsweise Asthma bronchiale, durch Anstrengung induziertes Asthma, berufsbedingtes Asthma, Astlima infolge einer bakteriellen Infektion oder anderen nicht allergischen Asthmaarten. Die Behandlung des Asthmas kann als umfassende Behandlung von Patienten verstanden werden, die beispielsweise weniger als 4 oder 5 Jahre alt sind, giemende Symptome aufweisen, insbesondere Nachts, und als "giemende Kinder" diagnostiziert wurden oder diagnostiziert werden können, eine bekannte Patientenkategorie von großem medizinischem Interesse, die jetzt korrekt als beginnende oder Frühphasenasthmatiker identifiziert wird. (Der Einfachheit halber wird dieser asthmatische Zustand als "Giemendes Kindersyndrom" beschrieben).
Die prophylaktische Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma wird durch die verringerte Frequenz oder Schwere der symptomatischen Attacke, beispielsweise der akuten asthmatischen oder bronchokonstriktiven Attacke deutlich. Sie wird ferner durch den verringerten Bedarf für eine weitere symptomatische Therapie deutlich, das heißt eine Therapie, die zur Begrenzung oder zum Abbruch der symptomatischen Attacke gedacht ist, wenn diese auftritt, beispielsweise eine anti-entzündliche (beispielsweise Corticosteroid) oder bronchodilatorische (beispielsweise β&sub2; adrenerge) Therapie.
Der prophylaktische Nutzen bei Asthma wird insbesondere bei Patienten deutlich, die an einem "Morgentief" leiden. Das "Morgentief" ist ein anerkanntes asthmatisches Syndrom, das für einen substantiellen Prozentsatz von Asthmatikern zutrifft und durch eine Asthmaattacke beispielsweise zwischen 4 bis 6 Uhr morgens gekennzeichnet ist, das heißt zu einer Zeit, die normalerweise wesentlich von jeder vorher verabreichten symptomatischen Asthmatherapie entfernt ist.
Die entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, auf die die vorliegende Erfindung angewendet werden kann, umfassen auch Pneumokoniose (eine entzündliche, gewöhnliche belegende Erkrankung der Lungen, die häufig von einer Atemwegsobstruktion begleitet wird, ob chronisch oder akut, und durch die wiederholte Einatmung von Stäuben verursacht wird) jedes Typs oder jeder Genese, einschließlich beispielsweise Aluminose, Anthracose, Asbestose, Chalicose, Ptilose, Siderose, Silicose, Tabacose und insbesondere Byssinose.
Weitere entzündliche oder obstruktive Atemwegserkrankungen und Zustände, auf die die vorliegende Erfindung anwendbar ist, sind unter anderem Atemstreßsymdrom beim Erwachsenen (ARDS), chronisch obstruktive Lungen- oder Atemwegserkrankung (COPD oder COAD) und Bronchitis, wie auch Exacerbation der Atemwegshyperreahaivilät als Folge einer anderen Arzneimitteltherapie, insbesondere einer anderen inhalierten Arzneimitteltherapie, beispielsweise einer β-Agonistbronchodilatationstherapie, einschließlich insbesondere der Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel als Bronchodilatatoren zur Behandlung einer chronischen oder akuten Atemwegsobstruktion wie auch Dyspnoe assoziiert mit einer beliebigen anderen Erkrankung oder eines beliebigen anderen Zustands.
Zur Verwendung bei der Behandlung von entzündlicher oder obstruktiver Atemwegserkrankung, können die erfindungsgemäßen Mittel durch jede beliebige Route verabreicht werden, insbesondere enteral, beispielsweise oral, wie in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, wie in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen. Vorzugsweise werden sie jedoch auf pulmonalem Weg verabreicht, wie durch Inhalation aus einem geeigneten Vernebler. Inhalator oder einer ähnlichen Vorrichtung, wie sie in der Technik bekannt ist.
Dosierungen, die bei der Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen verwendet werden, hängen natürlich von dem im einzelnen zu behandelnden Zustand, dem im einzelnen verwendeten erfindungsgemäßen Mittel, der Verabreichungsart und dem gewünschten Effekt ab. Die etablierte HD50 im oben beschriebenen Tesri erfahren Ia für das bekannte zu inhalierende Bronchodilatationsarzneimittel Salbutamol [Albuterol, α¹-[[(1.1-Dimethylethyl)amino]methyl-4-hydroxy-1,3-benzolmethanol] beträgt etwa 0,008 u g/kg i.t. Ungefähre Dosierungen der erfindungsgemäßen Mittel (wie der Beispiele 18, 20 oder 22) zur Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise zur Unterdrückung der Atemwegshyperreaktivität im Verlauf einer Asthmatherapie beim Menschen kann daher so abgeschätzt werden, daß sie etwa gleich oder etwas höher ist als die, die herkömmlich mittels Salbutamol erforderlich ist. Im allgemeinen liegt die geeignete Tagesdosis zur pulmonalen Verabreichung bei größeren Säugern, wie dem Menschen an die Lungen in der Größenordnung von etwa 1 ug bis etwa 1000 ug, insbesondere von etwa 10 ug bis etwa 500 ug, wobei sie geeigneterveise 2 bis 4 Mal täglich in einer Serie aus 1 bis 4 Sprühstößen bei jeder Verabreichung aus einer Inhalationsvorrichtung verabreicht wird.
Zur oralen Verabreichung liegt eine geeignete Tagesdosis im allgemeinen in der Größenordnung von etwa 0,1 bis etwa 30 ug/kg. Eine geeignete orale Tagesdosis für größere Säuger, beispielsweise dem Menschen, liegt daher in der Größenordnung von etwa 7 ug bis etwa 2,1 mg für ein 70 kg schweres Individuum, wobei sie in einer einzelnen Dosis, in verteilten Dosen, die zwei- bis viermal täglich verabreicht werden, oder in verzögert freisetzender Form verabreicht wird. Orale Einheitsdosierungsformen für eine solche Verwendung umfassen daher geeigneterveise etwa 1,75 ug bis etwa 2,1 mg des erfindungsgemäßen Mittels zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür.
In diesem Zusammenhang muß besonders erwähnt werden, daß die erfindungsgemäßen Mittel im allgemeinen als Bronchodilatatoren oder als Mittel zur Behandlung der Atemwegshyperreaktivität bei Dosierungen, insbesondere inhalierten Dosierungen wirksam sind, bei denen kardiovaskuläre Effekte, die in Bezug auf eine solche Therapie unerwünscht wären, beispielsweise hypotensive/tachycardiale Effekte, nicht signifikant sind oder innerhalb der annehmbaren Grenzen der Tolerierbarkeit in Bezug auf die angewandte Therapie liegen.
Gemäß dem Vorangegangenen liefert die vorliegende Erfindung auch:
7. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Mittel wahlweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür, beispielsweise in inhalierbarer Form enthält.
Solche Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden, beispielsweise zur pulmonalen Verabreichung durch die Kompoundierung der erfindungsgemäßen Mittel in fein verteilter disperser partikulärer Form, beispielsweise zusammen mit fein verteilter Lactose als Träger / Verdünnungsmittel unter Bildung eines inhalierbaren Pulvers. Die erfindungsgemäßen Mittel können in einer Form, die zur pulmonalen Verabreichung geeignet ist, mittels einer geeigneten Inhalationsvorrichtung verabreicht werden, beispielsweise eines Inhalationsgeräts für eine geeichte Dosis, so daß die Erfindung zusätzlich umfaßt
8. Eine Inhalationsvorrichtung, beispielsweise ein Inhalationsgerät für eine geeichte Dosis, das das erfindungsgemäße Mittel in einer inhalierbaren Form enthält.

Claims

1. Verbindung der Formel I

worin R&sub1; für eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe steht, die wahlweise ein oder mehrere Stickstoffatome enthält und wahlweise mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, C&sub1;-C&sub5; Alkyl, (Halogen)&sub1;&submin;&sub3;-C&sub1;-C&sub5; Alkyl oder C&sub1;-C&sub5; Alkoxy,

R&sub2; für H oder C&sub1;-C&sub5; Alkyl steht oder für C&sub2;-C&sub5; Alkylen steht, das an R&sub1; gebunden ist,

R&sub3; für eine Gruppe der Formel N(R&sub9;)-COR&sub1;&sub0; steht, worin R&sub9; für Wasserstoff steht und R&sub1;&sub0; für Phenyl oder Pyridyl steht, oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen für 1,3-Butadienylen stehen oder für eine Gruppe der Formel(CH&sub2;)n- oder

stehen,

worin n für eine ganze Zahl von 3 bis einschließlich 5 steht und m für 1 oder 2 steht,

R&sub4; für Wasserstoff steht und R&sub5; in Bezug auf R&sub3; für Hydroxy in trans-Position steht,

R&sub6; und R&sub7; unabhängig für C&sub1;-C&sub5; Alkyl stehen, und

R&sub8; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5; Alkyl steht,

oder ein N-Oxid hiervon,

oder physiologisch hydrolysierbare und annehmbare Ester einer solchen Verbindung oder eines N-Oxids,

oder ein Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz einer solchen Verbindung, eines N-Oxids oder Esters.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; für Phenyl, Fluorphenyl, Trifluormethylphenyl, Methoxyphenyl oder Pyridyl steht und R&sub2; für Methyl, Ethyl oder H steht oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit N eine 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-1-yl-gruppe bilden.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin in der Definition von R&sub3; R&sub9; für Wasserstoff steht und R&sub1;&sub0; für Pyridyl, speziell 3-Pyridyl steht, oder R&sub9; und R&sub1;&sub0; zusammen für 1,3-Butadienylen, Trimethylen oder Tetramethylen stehen.

4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel Ia oder Ib

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; wie in Anspruch 1 definiert sind.

5. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus

a) trans-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6- yl]sulfonyl]chinolin

b) trans-N-Phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid

c) trans-N-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6- sulfonamid

d) trans-N-Methyl-N-phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6- sulfonamid

e) trans-N-Methyl-N-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid

f) trans-N-Methyl-N-(3-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid

g) trans-N-Methyl-N-(4-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid

h) trans-N-Methyl-N-(4-trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid

i) trans-N-Methyl-N-(3-trifluormethylphenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1- benzopyran-6-sulfonamid

j) trans-N-Methyl-N-(pyridin-t-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran- 6-sulfonamid

k) rrans-N-Methyl-N-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1benzopyran-6-sulfonamid

l) trans-N-Etlryl-N-phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6- sulfonamid

m) trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[((1,2,3.4-tetrahydrochinofin-1-yl)sulfonyl]-2H-1-benzopyran-4- yl]-3-pyridincarboxamid

n) trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(N-methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-2H-1-benzopyran-4-yl]-3- pyridincarboxamid

o) trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-ethyl-N-phenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-4-yl]-3- pyridincarboxamid

p) trans-N-Methyl-N-phenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1benzopyran-6-sulfonamid

q) (3S, trans)-N-Methyl-N-phenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1benzopyran-6-sulfonamid

r) (3S, trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(N-methyl-N-phenylamino)sulfonyl]-2H-1-benzopyran-4- yl]-3-pyridincarboxamid

s) (3S, trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)sulfonyl]-2H-1-benzopyran- 4-yl]-3-pyridincarboxamid

6. Verbindung nach Anspruch 1, die (3S, trans)-N-Phenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxopiperidin-Iyl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid ist.

7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Pharmazeutikum.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung einer obstruktiven oder entzündlichen Atemwegserkrankung.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wahlweise in Kombination oder Assoziation mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfassen.

10. Verbindungen der Formeln I-1, I-2 oder I-3

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, R&sub1; und R&sub8; wie für Formel I in Anspruch 1 definiert sind.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte

i) Zur Herstellung eines Benzopyrans nach einem der Ansprüche 1 bis 6, Umsetzung eines 1a,7b-Dihydro-2,2-di(C&sub1;- C&sub5; alkyl)-6-(N-arylsulfonamido)-2H-oxireno[c][1]benzopyrans mit einem Alkalimetallsalz eines Carboxamids, oder Acylierung und erforderlichenfalls Alkylierung der Aminogruppe eines trans-2,2-Di(C&sub1;-C&sub5; alkyl)-3,4- dihydro-3-hydroxy-4-amino-6-(N-arylsulfonamido)2H-1-benzopyrans, oder

ii) zur Herstellung eines Benzopyran-N-oxids oder eines physiologisch hydrolysierbaren und annelunbaren Esters eines Benzopyrans oder Benzopyran-N-oxids nach einem der Ansprüche 1 bis 6 Veresterung eines Benzopyrans oder Benzopyran-N-oxids nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit einer freien Hydroxygruppe oder einem Rest zur Einführung einer geeigneten Estergruppe und/oder Oxidation eines Benzopyrans oder physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Esters hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 6,

und Gewinnen des erhaltenen Benzopyrans, Benzopyran-N-oxids oder des physiologisch hydrolysierbaren und annehmbaren Esters hiervon in freier Form oder Säureadditionssalz- oder Ammoniumsalzform.