PL184144B1 - Nowe pochodne benzopiranu, sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Nowe pochodne benzopiranu, sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL184144B1
PL184144B1 PL96324042A PL32404296A PL184144B1 PL 184144 B1 PL184144 B1 PL 184144B1 PL 96324042 A PL96324042 A PL 96324042A PL 32404296 A PL32404296 A PL 32404296A PL 184144 B1 PL184144 B1 PL 184144B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzopyran
trans
dihydro
hydroxy
dimethyl
Prior art date
Application number
PL96324042A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324042A1 (en
Inventor
Paul W. Manley
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10774940&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL184144(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL324042A1 publication Critical patent/PL324042A1/xx
Publication of PL184144B1 publication Critical patent/PL184144B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne benzopiranu o wzorze ogólnym 1, w którym R 1 oznacza aryl, R2 oznacza H lub C 1 - 5 alkil, albo C2 -5 alkilen przylaczony do 11, R3 oznacza grupe o wzorze -N-(R9 )-COR1 0 , gdzie R9 oznacza wodór, zas R 1 0 oznacza fenyl lub pirydyl, albo R9 i R 1 0 razem oznaczaja 1,3-butadienylen lub grupe o wzorze -(CH2 )n - albo grupe o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe calkowita 3 do 5, zas m oznacza 1 lub 2, R4 oznacza wodór, a R5 oznacza hydroksyl w polozeniu trans w odniesieniu do R3 , albo R4 i R5 razem oznaczaja dodatkowe wiazanie, jak to wskazuje linia przerywana, R6 i R7 niezaleznie oznaczaja C 1 - 5 alkil, zas Rs oznacza wodór lub C 1 - 5 alkil, oraz ich sole addycyjne z kwasami. Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzopiranu, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna. W szczególności, przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzopiranu, które wykazują działanie otwierające kanały potasowe (K+).
Działanie otwierające kanały potasowe (K+) jest znane, przykładowo, z publikacji Cook i in., „Potassium Channels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potential” (Kanały potasowe: budową klasyfikacją działanie i możliwości lecznicze), wyd. N.S. Cook, Ellis Horwood, Chichester(1990), strony 181-255.
Znane są pochodne benzopiranu, podstawione grupą karboksyamidową w położeniu 4, będące aktywatorami kanałów potasowych. Jednakże te znane związki wykazują uboczne skutki sercowo-naczyniowe.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych benzopiranu o wzorze ogólnym 1, w którym
Rj oznacza aryl,
R2 oznacza H lub C,.5alkil, albo C2.5alkilen przyłączony do R„
R3 oznacza grupę o wzorze -N-(R^)-COR10, gdzie R<, oznacza wodór, zaś
R10 oznacza fenyl lub pirydyl, albo
R, i R10 razem oznaczają 1,3-butadienylen lub grupę o wzorze -(CH2)nalbo grupę o wzorze 2, w którym n oznacza liczbę całkowitą 3 do 5, zaś m oznacza 1 lub 2,
R4 oznacza wodór, a R5 oznacza hydroksyl w położeniu trans w odniesieniu do R3, albo
R4 i R5 razem oznaczają dodatkowe wiązanie, jak to wskazuje linia przerywaną
Rć i R7 niezależnie oznaczają Cj_5alkil, oraz
R8 oznacza wodór lub C,.5alkil, ewentualnie ich soli addycyjnych z kwasami.
Korzystnie, Rj we wzorze 1 oznacza fenyl, fluorofenyl, trójfluorometylofenyl, metoksyfenyl lub pirydyl, a R2 oznacza metyl, etyl lub wodór, albo R, i R2 razem z atomem azotu oznaczają grupę 1,2,3,4-czterowodorochinolin-1 -ylową.
Korzystnie, R,, we wzorze 1 w określeniu R3, oznacza wodór, zaś R10 oznacza pirydyl, lub i R10 razem oznaczają 1,3-butadienylen, trójmetylen lub czterometylen.
Korzystnie, R4 we wzorze 1 oznacza wodór, a R5 oznacza hydroksyl.
Według wynalazku, związkiem o wzorze 1 jest korzystnie związek o wzorze lą lb i lc, w których R„ R2, R6, R7 i Rg mają wyżej podane znaczenie.
W szczególności, związek o wzorze 1 jest wybrany spośród następujących związków:
a) trans-l,2,3,4-czterowodoro-l-[[3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetyło-3-hydroksy-4-(2-oksopiperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopiran-6-ylo]-sulfonylo]chinoliną
b) trans-N-fenylo-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-(2-okso-pipeiydyn-1 -ylo)2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
c) trans-N-(4-metoksyfenylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetyl!o-3-hydroksy-4-(2-oksopiperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
d) trans-N-metylo-fenylo-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-(2-okso-piperydyn1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
184 144
e) trans-N-metylo-N-(4-metoksyfenylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4(2-okso-piperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
f) trans-N-metylo-N-(3-metoksyfenylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4(2-okso-piperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
g) trans-N-metylo-N-(4-fluorofenylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-(2okso-piperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
h) trans-N-metylo-N-(4-trójfluorometylofenylo)-3,4-dwuwodoiO-2,2-dwumetylo-3-hydroksy 4-(2-okso-piperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
i) trans-N-metylo-N-(3-trójfluorometylofenylo)-3,4-iwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy -4-(2-okso-piperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
j) trans-N-metylo-N-(pirydyn-4-ylo)-3,4-<dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-(2-oksopiperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
k) trans-N-metylo-N-{pirydyn-3-ylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo“3-hydiOksy-4-(4-oksopiperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfon-amid,
l) trans-N-atylo-N-fenylo-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksydr-(k-okso-pipeio-dyn1 -oIo)-2H- 1 -be4znpira4n-6-sulfn4amid,
m) t-a4--[3,4-dyowodo-2-U,2-dwumetolo-3 -hodrnk-o-6-[( 1,2,3,4-czter2wndnrnejhi4olin-1 Olo)-olfonolo]-2H-1 -be4znpira4-4-ylo]-3-pdot:04-okart>ok-oamίd,
n) tra4--[3,4-dwuwodo-o-2,2-dwumetolo-3-hodd2k-o-6[(N-metolo-N-fe4oloami4o)-olfoy nylo]-2H-1 -be4zopiddn-4-ol2]-3-nirydo4okarbok-oamid,
o) tran--[3,4-dyowndo-n-2,2-dwumetoln-6-[(N-etylo-N-fenyl2amino)-solfo4olo]-3-hoddnkso2H-1 -benzoni-a4-4-ol2]-3-ni-odo4okarb2k-oamid,
p) t-a4--N-metoln-N-fenoln-3,4-dyowndo-2-4-( 1,2-dwιrwcndn'-nUy-kso-1-pidodolo)-2,2-dwumetylo-3-hodrnk-o-2H-1 -be4zopira4o-ó-sulfo4amid,
q) N-metylo-N-fenylo-^l-f 1 ,U-dwuwndorn-U-nkso-1 -pirydolo)-2,2·ytwιo3etylo-2H-1 -benzopirano-ó-sulfonamid,
r) (3S, t-a4s)-N-metolo-N-fe4ol2-3,4-dwuw2d2-2-4-( 1 ^-dwuwodoro-k-okso-1 -pidfdolo)2,2-dwum.etoln-3-hod-oksy-2H-1 -be4zopira42-6-sulfonamid,
s) (3S, tran-)-[3,4-dwuwndoro-U,2ytwumetoln-3-hodroksy-6-[(N-metylo-N-fe4olnami4o)sulfonylo] -2H-1 -be4zopira4-4-ol2]-3-n^do42kadbok-oamid,
t) (3S, t-a4-)-[3,4-dwow2do-n-U,2-dwometolo-3-hodrok-o-6-[(1 ,U,3,4-czterowodorochinoli4 -l-Ol-)-olfo4olo]-2H-1 -be4zopiran-4-olo-3-pidfdo4okabok-oamid, u) (3S, t-ans)-N-fe4olo-3,4dwow2do-o-2,U-dwometolo-3-hodrok-o-4-(2-nksn-piperydot-1 -ylo)-2H-1 -be4zonira4n-6sulfonamid.
Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozcieńczalnikami lub nośnikami, według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera nowożej' omówiony związek o wzorze ogólnym 1, ewentualnie jego sól addycyjną z kwasem.
Niniejszy wynalazek dotyczy również nowych związków pośrednich (stosowanych do wytwarzania związków o wzorze 1), będących pochodnymi be4zonida4u o wzorach 1-1, 1-2 lub 1-3, w których
R, oznacza aryl,
R2 oznacza H lub C1.5alkil, albo C-.5alkile4 przyłączony do R„
Rń i R7 niezależnie oznaczają C1.5alkil, oraz
R8 oznacza wodór lub C1.5alkil.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o wzorze ogólnym 1, ewentualnie ich soli addycyjnych z kwasami, chadakterozuje się tym, że j1) poddaje się reakcji związek pośredni o wzorze 1-2, w którym R„ R2, Rg, R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, z solą metalu alkalicznego i kadboksoamidem o wzorze R10-CONHR9, w którym R^ i R<; mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 oznacza H, a R5 oznacza OH, ewentualnie odwadnia dla otrzymania związku, w którym R4 i R5 razem oznaczają wiązanie; albo
12) acyluje się grupę aminową w U,U-dwu(C„5alkil)-3,4-dwuwodndo-3-hoddokso-4ammo-6-(N-arylosulf2namid2)2H-1-be4zonida4ie lub w tra4S-2,U-dwu(C„5alkil)-3,4-dwu6
184 144 wodoro-3-hydroksy-4-amino-6-(N-arylosulfonamido)-2H-1-benzopiranie za pomocą halogenku acylowego R10-CO-Hal, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza halogen, po czym ewentualnie grupę aminową poddaje się alkilowaniu; albo wolne zasady o wzorze 1 przekształca się w sole addycyjne z kwasami lub odwrotnie, związki wytworzone w postaci soli przekształca się w wolne zasady.
Korzystne związki według wynalazku, takie jak 2,2-dwu(C1.5alkilo)-3,4-dwuwodoro-3hydroksy-4-karboksyamido-6-(N-arylosulfonanido)-2H-1-benzopirany oraz ich sole, zawierają grupy 3-hydroksylowe oraz fragmenty 4-karboksyamidowe rozmieszczone w konfiguracji trans, przy czym zwykle korzystne są grupy enancjomerów (3S, 4R), zarówno w czystej lub zasadniczo czystej postaci, jak i w mieszaninie izomerycznej, np. racemicznej.
Grupy alkilowe jako R2, R6, R2 i R8 mogą być rozgałęzione lub prostołańcuchowe. R6 i R7 obydwa korzystnie oznaczają metyl. R^ korzystnie oznacza wodór lub metyl, a korzystniej oznacza wodór.
W innej korzystnej grupie związków o ogólnym wzorze 1 podstawnik R9 w określeniu R3 oznacza wodór, a Ru oznacza pirydyl (zwłaszcza 3-pirydyl), albo R9 i R10 razem oznaczają 1,3-butadienylen, trójmetylen lub czterometylen. Najkorzystniej R9 i Rl() razem oznaczają czterometylen.
Szczególnie korzystnymi związkami o ogólnym wzorze 1 są związki o ogólnych wzorach la, 1b lub 1c, w których R1 oznacza fenyl, natomiast R2 oznacza H lub metyl, albo oznacza trójmetylen przyłączony do R1 w ten sposób, że R1 i R2 razem tworzą z N grupę 1,2,3,4czterowodorochinolin-1-ylową, Rh i R7 obydwa oznaczają metyl, zaś R8 oznacza wodór.
Addycyjne sole z kwasami związków o wzorze 1 obejmują sole z kwasami zarówno nieorganicznymi, jak i organicznymi. Takie sole również wykazują działanie porównywalne z działaniem wolnych związków. Farmaceutycznie tolerowanymi kwasowymi solami addycyjnymi są zwłaszcza sole kwasu solnego, siarkowego i fumarowego.
Niektóre benzopirany według wynalazku tworzą N-tlenki, np. przy atomie azotu grupy pirydylowej. Takie N-tlenki wykazują zwykle działanie i tolerancję porównywalne z działaniem i tolerancją macierzystych związków.
Ponadto, związki o wzorze 1, w których R5 oznacza grupę hydroksylową mogą tworzyć fizjologicznie hydrolizujące i fizjologicznie tolerowane estry. Estry takie są zdolne do hydrolizy w warunkach fizjologicznych z utworzeniem kwasu, który jest fizjologicznie tolerowany przy podawanych dawkach. Tego typu estry, zwłaszcza estry kwasów karboksylowych C2.5, kwasu benzoesowego i kwasu salicylowego, stanowiące powszechnie stosowanych postacie leków wykazują zwykle działanie oraz tolerancję porównywalne do macierzystych związków.
Powyżej wymienione N-tlenki i estry mogą również tworzyć sole addycyjne z kwasami. Sole takie zwykle wykazują działanie porównywalne do wolnych związków.
Ponadto, związki o wzorze 1, jak również ich N-tlenki i/lub estry, mogą tworzyć czwartorzędowe sole amoniowe, przykładowo, sole z organicznymi chlorowcopochodnymi, np. halogenkami alkilowymi. Farmaceutycznie tolerowanymi czwartorzędowymi solami amoniowymi są zwłaszcza sole z jodkiem metylowym.
Związki o wzorze 1, w których R4 oznacza wodór, a R5 oznacza hydroksyl, a także ich wyżej wymienione N-tlenki, estry i sole, mają konfigurację (3S*, 4R*), tzn. konfiguracja grup R3 i R5 w położeniach 3 i 4 jest konfiguracją trans. Związki według niniejszego wynalazku występują więc w postaci enancjomerycznej, tj. jako optycznie czynne antypody, mające konfigurację [3S, 4R] lub 3R, 4S]. Niniejszy wynalazek obejmuje zarówno pojedyncze enancjomery (optycznie czynne, antypody [3S, 4R] lub 3R, 4S]), jak i ich mieszaniny, np. mieszaniny racemiczne.
Pod względem przydatności farmaceutycznej najkorzystniejsze są enancjomery [3S, 4R] związków według wynalazku. Zatem, korzystne będzie stosowanie wymienionych enancjomerów [3S, 4R] w postaci oczyszczonej, tj. zawierającej mniej niż 50% zanieczyszczeń enancjomerycznych, a jeszcze korzystniej w postaci czystej lub zasadniczo czystej, np. zawierającej mniej niż 10%o, korzystnie 5% lub mniej, np. 1 lub 2% lub mniej zanieczyszczeń enancjomerycznych [3R, 4S].
184 144
Związki o ogólnym wzorze 1, można wytwarzać z odpowiednich 1a,7b-dwuwodoro2,2-(C,.5alkiio)-6-(arylo (lub 2,2-dwumetylopropylo)-sulfonamido)-2H-oksireno[c][ 1 ]benzopiranów (np. niżej podanego związku pośredniego 2), według schematu reakcji A, gdzie Hal oznacza chlorowiec, korzystnie brom, M oznacza metal lub halogenek metalu, np. lit lub halogenek magnezowy (Hal-Mg-, np. BrMg-), a grupy R oznaczają to samo, co określono wyżej dla wzoru 1.
Związek o ogólnym wzorze 1-1 (związek pośredni 1) można wytwarzać według ogólnego schematu reakcji B, w którym grupy R oznaczają to samo, co określono wyżej, zaś X oznacza odszczepianą grupę, np. chlorowiec, korzystnie chlor. Ostatni etap (cyklizację eteru) prowadzi się przez ogrzewanie (np. w około 200°C) w odpowiednim, wysokowrzącym rozpuszczalniku, przykładowo, N.N-dwuetyloanilinie lub 1,2-dwuchlorobenzenie. Wytwarzanie eteru przez alkilowanie związku fenolowego związkiem o wzorze XC(R(,)(R7)CCH korzystnie prowadzi się w warunkach zasadowych w obecności odpowiedniego katalizatora, np. stosując bezwodny węglan metalu (np. węglan potasowy) jako zasadę w rozpuszczalniku aprotono-wym (np. w butan-2-onie) w obecności katalizującego związku srebra (np. tlenku srebra), albo stosując 1,8-dwuazadwucyklo[5,4,0]-undec-7-en jako zasadę w odpowiednim rozpuszczalniku (np. acetonitrylu), w obecności soli miedzi jako katalizatora, przykładowo, chlorku miedzi (I).
Sposób wytwarzania benzopiranów o wzorze 1 albo ich addycyjnych soli z kwasami obejmuje:
i1) przereagowanie 1a,7b-dwuwodoro-2,2-^’w^(^I.5alkilo)-6-(arylo (lub 2,2-dwumetylopropylojsulfonamidoj-ŻH-oksirenolcK^benzopiranu (związek pośredni 2 na schemacie A) z solą metalu alkalicznego i karboksyamidu, np. związku o wzorze R10-CO-N-R9 M+ w którym R i RI0 oznaczają to samo, co określono wyżej dla wzoru 1, aM+ oznacza jon litowy, sodowy lub potasowy, i ewentualnie odwodomienie otrzymanego w ten sposób 3,4dwuwodorobenzopiranu w celu wytworzenia odpowiedniego benzopiranu; albo ϊ2) acylowanie oraz, w razie potrzeby, alkilowanie grupy aminowej 2,2-dwu(C15^lkilo)lub trans-2,2-dwu(Cϊ5alkilo)-3,4-dwuwodoro53-hydroksy54-amino-6-(arylo (lub 2,2-dwumetylopropylo)sulfonamido)-2H-1-benzopiranu, np. acylowanie związku pośredniego 3 odpowiednim halogenkiem acylowym, np. chlorkiem nikotynoilu.
Wyżej wymieniony etap i1) sposobu według wynalazku można prowadzić znanymi metodami, np. przez reakcję w temperaturach od temperatury otoczenia do temperatury osiąganej pod chłodnicą zwrotną w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak czterowodorofuran lub sulfotlenek dwumetylowy. Niezbędne sole metali alkalicznych korzystnie wytwarza się najpierw in situ, jak to np. opisano dalej w przykładach od I do XlIL Przez odpowiednie stosowanie np. soli Na można wytwarzać zarówno benzopirany, jak i dwuwodorobenzopirany według niniejszego wynalazku. Zastosowanie soli litowych prowadzi głównie lub wyłącznie do korzystnych dwuwodorobenzopiranów według niniejszego wynalazku, co zilustrowano dalej w przykładach od I do XIII.
Etap i2) sposobu według wynalazku można również prowadzić znanymi metodami. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturach od 0° do 100°C w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak acetonitryl, dwuchlorometan lub dwumetyloformamid, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas, np. trójalkiloaminy lub węglanu metalu alkalicznego. Ten sposób postępowania zilustrowano tu dalej w przykładach od XIV do XVII.
W celu wytworzenia wyżej wymienionych N-tlenków benzopiranów lub fizjologicznie hydrolizujących i fizjologicznie tolerowanych estrów benzopiranów lub estrów N-tlenków benzopiranów można prowadzić estryfikację benzopiranów lub N-tlenków benzopiranów o wzorze 1, zawierających grupy lub fragmenty z wolnym hydroksylem, dla wprowadzenia odpowiednich ugrupowań estrowych, np. przereagowanie związków o ogólnym wzorze 1, w których R5 oznacza hydroksyl, albo ich N-tlenków, z odpowiednim halogenkiem lub bezwodnikiem kwasowym i/lub utlenianie benzopiranów lub ich fizjologicznie hydrolizujących i fizjologicznie tolerowanych estrów, np. utlenianie związków o ogólnym wzorze 1 lub ich fizjologicznie hydrolizujących i fizjologicznie tolerowanych estrów, oraz odzyskiwanie wytworzonych benzopiranów, N-tlenków benzopiranów lub ich fizjologicznie hydrolizujących
184 144 i fizjologicznie tolerowanych estrów w wolnej postaci lub w postaci addycyjnych soli kwasów bądź czwartorzędowych soli amoniowych.
Powyżej wymienione reakcje można prowadzić metodami powszechnie stosowanymi przy acylowaniu i N-utlenianiu, np. w celu utworzenia N-tlenków przez działanie nadtlenkiem wodoru, kwasem m-chloronadbenzoesowym lub kwasem nadoctowym.
Początkowo wytworzone wolne zasady można przekształcić w addycyjne sole kwasów lub w czwartorzędowe sole amoniowe przez reakcje z kwasami lub np. chlorowcopochodnymi alkilów, np. metylu i vice versa.
Warianty lub alternatywy wyżej przedstawionych sposobów postępowania można stosować, jako znane w tej dziedzinie wynalazku, przykładowo, do przekształcania pierwotnie wytworzonych związków o wzorze 1 lub do wprowadzania w położenie 4 innych grup karboksyamidowych. Labilne grupy można osłaniać np. w czasie prowadzenia acylowania, stosując powszechnie używane grupy osłonowe, np. grupy osłaniające hydroksyl. Ponadto pierwotnie wytworzone 3,4-dwuwodorobenzopirany można w razie potrzeby przekształcać w odpowiadające im benzopirany przez odwodomienie w wiązaniu 3,4, również zwykle stosowanymi metodami, jak to opisano np. w przykładzie XIX.
Wytwarzanie związków pośrednich.
Związki pośrednie 1
Związki pośrednie 1, o wzorze 1-1, można wytwarzać według wyżej omówionego schematu reakcji A, np. w następujący sposób:
(1 a) 1,2,3,4-Czterowodoro-1 [(2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiran-6-ylo)sulfonylo]chinolina.
Do roztworu 6-bromo-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranu (7,17 g, 30 mmol) w suchym czterowodorofuranie (100 cm3) dodaje się podczas mieszania w -78°C w atmosferze argonu roztwór n-butylku litowego w heksanie (20 cm3 1,6 M roztworu, 32 mmol). Mieszaninę tę miesza się przez 1 godzinę w -78°C, a następnie przez ten roztwór przepuszcza się pęcherzykami przez 30 minut strumień gazowego dwutlenku siarki, po czym otrzymaną mieszaninę pozostawia się do ogrzania do 20°C. Następnie mieszaninę tę odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, z której tworzy się zawiesinę w suchym heksanie (300 cm3), ochładza ją do 0°C i działa na nią kroplami roztworu chlorku sulfurylu (2,53 cm3, 4,21 g, 31 mmol) w suchym heksanie (30 cm3). Otrzymaną mieszaninę miesza się w 0°C przez 30 minut, potem w 20°C przez 60 minut, a następnie odparowuje ją do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w celu uzyskania surowego chlorku sulfonylu, z którego tworzy się zawiesinę w 1,1,1-trójchloroetanie (200 cm3), zadane się ją trójetyloaminą (4,00 cm3, 2,90 g, 29 mmol) i 1,2,3,4-czterowodorochinollną(7,6 cm3, 8,03 g, 60 mmol) i miesza w 20°C przez 16 godzin. Rozpuszczalnik i nadmiar substancji reagujących oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w celu otrzymania surowego produktu. Produkt ten oczyszcza się przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując 5% aceton w heksanie jako eluent, otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju o następującej charakterystyce fizycznej:
'H-NMR (6-CDCl3): 1,42 (s, 6H), 1,69 (m, AMX, 2H), 2,49 (m, AMX, 2H), 3,78 (m, AMX, 2H), 5,65 (d, J=10 Hz, 1H), 6,20 (d, J=10,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,01 (dd, 7,5 Hz, 1H), 7,06 (ddd, 1H), 7,18 (ddd, 1H), 7,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=2,4; 8,4 Hz, 1H) oraz 7,76 (d, J=8,6 Hz, 1H).
Analogicznie wytwarza się następujące związki przy użyciu odpowiednich amin:
(lb) 2,2-dwumetylo-N-fenylo-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid, (lc) 2,2-dwumetylo-(4-metoksyfenylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid, (ld) 2,2-dwumetylo-N-metylo-N-fenylo-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid, (1 e) 2,2-dwumetylo-N-(4-metoksyfenylo)-N-metylo-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid (1 f) 2,2-dwumetylo-N-(3-metoksyfenylo)-N-metylo-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid, (lg) 2,2-dwumetylo-N-(4-fluorofenylo)-N-metylo-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid, (lh) 2,2-dwumetylo-N-[4-( 1,1,1 -trójfluorometylojfeny lo]-N-metylo-2H-1 -benzopirano6-sulfonamid, (1 i) 2,2-dwumetylo-N-[3-( 1,1,1 -trójfluorometylo)fenylo]-N-metylo-2H-1 -benzopirano6-sulfonamid,
184 144 (1 j) 2,2-dwumetylo-N-metylo-N-(4-pirydylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid, (1 k) 2,2-dwumetylo-N-metylo-N-(3-pirydylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid, (11) 2,2-dwumetylo-N-etylo-N-fenylo-2H-1-benzopirano-6-sulfonamid,
Związki pośrednie 1 można wytwarzać również według schematu reakcji B, np. w następujący sposób:
(1b) 2,2-Dwumetylo-N-fenylo-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid.
(i) 4-Hydroksy-N-fenylobenzenosulfonamid.
Chlorek tionylu (109 cm3, 1,5 M) dodaje się kroplami w ciągu 25 minut podczas mieszania do mieszaniny 4-hydroksybenzosulfonianu sodowego (69,7 g, 300 mmol) i dwumetyloformamidu (1,5 cm3) w 1,2-dwuchloroetanie (400 cm3). Otrzymaną mieszaninę miesza się w 80°C przez 12 godzin, chłodzi się do temperatury <20°C, wlewa do wody z lodem (1000 cm3) i ekstrahuje 1,2-dwuchloroetanem (3 x 100 cm3). Połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4) i przesącza. Otrzymany roztwór chlorku 4-hydroksybenzenosulfonylu zadaje się aniliną (69 cm3, 750 mmol), a następnie miesza w 80°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę tę przemywa się kwasem solnym (4 x 200 cm3, 2M), suszy (Na^SOJ, przesącza i odparowuje z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez przekrystalizowanie z mieszaniny eter-cykloheksan, aby uzyskać tytułowy związek w postaci jasnożółtego, krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia (tt.) 140-141°C.
Inne fenolowe związki pośrednie do stosowania w schemacie reakcji B wytwarza się analogicznie, wykorzystując odpowiednie aminy, np. 4-hydroksy-N-metylo-N-fenylobenzenosulfonamid, tt. 151-152°C; 1,2,3,4-czterowodoro-2-(4-hydroksyfenylosulfonylo)chinolina, tt. 119-120°C. Te fenolowe związki pośrednie następnie O-alkiluje się i cyklizuje w następujący sposób:
(ii) 2,2-Dwumetylo-N-fenylo-2H-1-benzopirano-6-sulfonamid.
Do mieszanej zawiesiny N-fenylo-4-hydroksybenzenosulfonamidu (110,5 g, 443 mol) w suchym acetonitrylu (1660 cm3) dodaje się w 0°C w atmosferze argonu chlorek miedzi (I) (0,44 g, 4,4 mmol). Mieszaninę tę miesza się w 0°C przez 15 minut, a następnie dodaje kroplami w ciągu 30 minut 1,8-dwuazodwucyklo[5,4,0]undec-7-en (78,1 cm3, 523 mmol). Po dalszych 30 minutach w 0°C do zawiesiny tej dodaje się kroplami 3-chloro-3-metylo-1-butyn (50 g, 487 mmol) i miesza ją przez następne 2 godziny w 0°C oraz przez 18 godzin w 20°C. Otrzymaną mieszaninę odparowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując pozostałość, którą zadaje się kwasem solnym (1000 cm3, 1,0 M) i ekstrahuje octanem etylowym (3 x 500 cm3). Połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4), przesącza i odparowuje z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy N-fenylo-4-(1,1dwumetylo-2-propynylo)oksybenzenosulfonamid. Rozpuszcza się go w N,N-dwuetyloanilinie (100 cm3) i dodaje kroplami podczas mieszanina przez 60 minut do N,N-dwumetyloaniliny (200 cm3) w 200°C. Po przetrzymaniu przez dalszą 1 godzinę w 200°C mieszaniną reakcyjną chłodzi się do pokojowej temperatury, rozcieńcza octanem etylowym (1000 cm3) i przemywa kwasem solnym (5 x 800 cm3). Roztwór octanu etylowego suszy się (Na2SO4, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymąjąc surowy produkt. Produkt ten oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym z użyciem 10% octanu etylowego w heksanie jako eluenta i przekrystalizowuje z mieszaniny eter-heksan, otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego o tt. 91-93°C.
Inne związki pośrednie 1 o ogólnym wzorze 1-1 wytwarza się analogicznie z odpowiednich związków fenolowych, wytworzonych z odpowiednich amin analogicznie jak w etapie (i).
Związki pośrednie 2 (związki o wzorze ogólnym 1-2) (2a) 1,2,3,4-czterowodoro-l -[(1 a,7b-d\wiwodoro-2,2-d\wunetylo-2H-olk3ireno[c] [ 1 1benzopiran-6-ylo)sulfonylo]chinolina
Do mieszanego roztworu związku pośredniego la (6,80 g, 19,1 mmol) w sulfotlenku dwumetylowym (70 cm3) i wodzie (0,89 g, 0,50 mmol) dodaje się w 15°C Nbromobursztynimid (3,65 g, 20,5 mmol). Mieszaninę tę miesza się przez 2 godziny, a następnie zadaje ją roztworem wodorotlenku sodowego (4,0 g, 100 mmol) w mieszaninie dioksanwoda i miesza dalej w 20°C przez 30 minut. Mieszaninę tę zatęża się do 25% objętości przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, zadaje nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego (300 cm3) i ekstrahuje octanem etylowym (2 x 200 cml). Połączone ekstrakty
184 144 suszy się (Na2SO4), przesącza i odparowuje z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez chromatografię kolumnową (żel krzemionkowy, 10% aceton w heksanie), uzyskując tytułowy związek w postaci żółtego oleju, wykazującego następującą charakterystykę fizyczną:
'H-NMR (δ-CDCl^: 1,24 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,68 (m, AMX, 2H), 2,47 (m, AMX, 2H), 3,50 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,79 (m, AMX, 2H), 3,84 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,19 (ddd, 1H), 7,43 (dd, J=2,3; 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2,3 Hz, 1H) i 7,78 (d,J=8,3Hz, 1H).
Analogicznie wytwarza się następujące związki, wykorzystując odpowiednie benzopirano-6-sulfonamidy:
(2b) 1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-N-fenylo-2H-oksireno[c][ 1]benzopirano-6-sulfonamid ze związku pośredniego 1b.
(2c) 1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-N-(4-metoksyfenylo)-2H-oksireno[c] [ 1 ]benzopirano6-sulfonamid ze związku pośredniego 1c.
(2d) 1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-N-metylo-N-fenylo-2H-oksireno[c] [ 1 ]benzopirano-6sulfonamid ze związku pośredniego 1d.
(2e) 1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-N-(4-metoksyfenylo)-N-metylo-2H-oksireno[c] [ 1 ]benzopirano-6-sulfonamid ze związku pośredniego 1e.
(2f) 1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-N-(3-metoksyfenylo)-N-metylo-2H-oksireno[c] [ 1 ]benzopirano-6-sulfonamid ze związku pośredniego 1f.
(2g) 1 a,^-dwuw<xton>222dtoumetylo-N(4fuorofnylo--N-metylo-2HOksireno[c] [ 1 ]l^i3r-zopirano-6-sulfonamid ze związku pośredniego 1g.
(2h) 1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumrtylo-N-( 1,1,1 -trójfluorometylo)fenylo]-N-mrtylo-2H- oksirrno[c][1]benzopirano-6-sulfonamid ze związku pośredniego 1h.
(2i) 1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumrtylo-N-[3 -(1,1,1 -trójfluorometylo)frnylo]-N-metylo-2HoksirenolcH^benzopiraio^-sulfonamid ze związku pośredniego 1i.
(2j) 1a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumrtylo-N-mrtylo-N-(4-pirydylo)-2H-oksireno[c][1]benzopirano-6-sulfonamid ze związku pośredniego 1j.
(2k) 1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-N-metylo-N-(3-pirydylo)-2H-oksirrno[c] [ 1 ]benzopirano-6-sulfonamid ze związku pośredniego 1k.
(21) 1a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-N-rtylo~N-fenylo-2H-oksirrno[c][ 1]benzopirano-6sulfonamid ze związku pośredniego 11.
(2m) (3S, 4S)-1,2,3,4-czterowodoro-1-(1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-2H-oksirrno[c][ 1] ben-zopiran-6-ylo)sulfonylo]chinolinę.
Do mieszaniny związku pośredniego la (30,0 g, 84,4 mmol) i chlorku (S,S)-(+)-N,N'dwu(3,5-dwu-trrt-butylosalicylideno)-1,2-cyklo-heksanodwuaminomanganu(ΠΓ) (4,0 g, 73 mmol) w octanie izopropylowym (300 cm3) dodaje się podczas mieszania w 50°C kroplami przez 3 godziny mieszaninę wodnego roztworu podchlorynu sodowego (300 cm3, 14%) oraz wodnego roztworu dwuzasadowego fosforanu sodowego (130 cm3, 0,5 M). Mieszaninę tę miesza się przez dalsze 4 godziny, przesącza i ekstrahuje octanem etylowym (2 x 500 cm3). Połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4), przesącza i odparowuje z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 10-50% octan etylowy w heksanie, aby uzyskać tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
Wykorzystując odpowiednie związki pośrednie analogicznie wytwarza się następujące związki pośrednie:
(2n) (3S, 4S)-N-metylo-N-fenylo-[ 1a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumrtylo-2H-oksireno[c][ 1]benzopirano-6-sulfonamid] ze związku pośredniego 1d;
[a]D0 = -25,4°C (c = 1,00, DMF).
(2o) (3R,4R)-N-metylo-N-fenylo-[ 1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumrtylo-2Hoksireno[c][1] benzopirano-6-sulfonamid] ze związku pośredniego 1d i chlorku (R,R)-(-)N,N'-dwu(3,5 -dwu-tert-butylosalicylideno)-1,2-cykloheksanodwu-amino-manganu(III) zamiast chlorku (S,S)-(+)-N,N'-dwu(3,5 - tert-butylosal i cylidem)-1,2-cykloheksanodwuaminomanganu(III).
184 144 (2p) (3R,4R)-1,2,3,4-czterowodoro-1-[ 1a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-2H-oksireno[c][ 1 ] benzopirano-6-ylo]chinolinę, wytworzoną jak w 2m z zastosowaniem związku pośredniego 1a, ale z użyciem chlorku (R,R)-(+)-N,N'-dwu(3,5-tert-hutylosalicylideno)-1,2-cykłoheksanodwuaminomanganu(III) w celu uzyskania tytułowego związku o skręcalności optycznej [a]p* = +24,4 (c = 1,00, DMF).
Związki pośrednie 3 (związki o wzorze ogólnym 1-3) (3a) trara-1,2,3,4-czterowodoro-1-[(4amino-3,4-dwuwodoΓo-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-2H-1-benzopiran-6-lo)sułfonylo]chinolina
Związek pośredni 2a (3,49 g, 9,4 mmol) zadaje się nasyconym roztworem amoniaku w etanolu (60 cm3) i ogrzewa w 90°C w autoklawie przez 15 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując 25% wodny roztwór NH3-MeOHtBuOMe (1:5:94) jako eluent, w celu uzyskania tytułowego związku w postaci pianki, wykazującego następującą charakterystykę fizyczną:
‘H-NMR (ó-CDCl3): 1,18 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,66 (m, AMX, 2H), 2,42 (m, AMX, 2H), 3,26 (d, J=9,9 Hz, 1H), 3,52 (d, J=9,9 Hz), 3,79 (m, AMX, 2H), 6,76 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,07 (ddd, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 7,42 (dd, J=2,3; 8,5 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H) i 7,81 (d, 1=8,3 Hz, 1H).
Analogicznie wytwarza się następujące związki, wykorzystując odpowiednie tlenki alkilenów:
(3b) trans-N-metylo-N-fenylo-(4-amino-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopirano)-6-sulfonamid ze związku pośredniego 2d.
(3c) trans-N-etylo-N-fenylo-(4-amino-3,4-dwiwodoro-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopirano)-6-sulfonamid ze związku pośredniego 21.
(3d) (3S, trans)-1,2,3,4-czterowodoro-1-(4-amino-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3hydroksy-2H-1-benzopiran-6-ylo)sulfonylo]chmolinę ze związku pośredniego 2m;
[a]D0 = +33,2° (c = 1,00, DMF).
(3e) (3S, trans)-N-metylo-N-fenylo-(4-amino-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-2H-1 benzopirano)-6-sulfonylonamid ze związku pośredniego 2n; [a ]D° = +29,2° (c - 1,00, DMF).
(3f) (3R, trans)-N-metylo-N-fenylo-(4-amino-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-2H-1benzopirano)-6-sulfonylonamid ze związku pośredniego 2o.
(3g) (3R, trans)-1,2,3,4-czterowodoro-1 -[(4-amino-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3hydroksy-2H-benzopiran-6-ylo)sulfonylo]chinolinę ze związku pośredniego 2p;
[a]D0 = -25,0° (c = 1,00, DMF).
Przykład I: Wytwarzanie trans-1,2,3,4-czterowodoro-[[3,4-dwuwodoro-2,2dwumetylo-3-hydroksy-4-(2-okso-piperydyn-J-ylo)-2H-1-benzopiran-6-ylo]sulfonylo]chmoliny (czyli związku o ogólnym wzorze 1, w którym R‘ oznacza fenyl, a R2 oznacza trójmetylen przyłączony do R‘ z utworzeniem fragmentu 1,2,3,4-c:zterowodorochinolin-1-ylowego; R3 oznacza grupę o wzorze -N(R9)-CORu, w której R9 i R‘ razem oznaczają grupę o wzorze (CH2)n, w której n oznacza 4; R4 oznacza wodór, a R5 oznacza hydroksyl w położeniu trans w odniesieniu do R3; R6 i R7 oznaczają metyl: zaś Rg oznacza wodór).
Mieszany roztwór bezwodnego 2-piperydynonu (1,00 g, 100 mmol) w suchym czterowodorof uranie (50 cm3) zadaje się w 0°C w atmosferze argonu roztworem dwu(trójmetylosilylo)amidku litowego w czterowodorofuranie (10 cm3, 1,0 M, 10 mmol) i miesza w 20°C przez 2 godziny. Otrzymaną, zawiesinę zadaje się roztworem 1,2,3,4-czterowodoro-1[(1a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-2H-oksireno[c][1]benzopiran-6-ylo)sulfonylo]chinoliny (związek pośredni 2a; 1,86 g, 5 mmol) w suchym czterowowodorofiiranie (20 cm3) i ogrzewa w 80°C przez 17 godzin. Mieszaninę te chłodzi się do 15°C i zadaje nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego (100 cm3). Strącony produkt odsącza się, przemywa wodą, suszy i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego o tt. 290-292°C.
Następujące związki, zawierające różne grupy R‘ i R2 oraz takie same grupy R3-R,0, jakie występują w przykładzie I, wytwarza się analogicznie, z wykorzystaniem odpowiednich epoksydowych związków pośrednich:
184 144
Przykład R1 R2 Epoksydowy związek pośredni tt. (°C)
Π fenyl H 2b 238-240
ΠΙ 4-metoksyfenyl H 2c 237-239
IV fenyl metyl 2d 262-264
V 4-metoksyfenyl metyl 2e 244-246
VI 3-metoksyfenyl metyl 2f 218-220
VII 4-fluorofenyl metyl 2g 245-247
VIII 4-trójfiuorometyiofenyl metyl 2h 230-232
IX 3-trójfluorometylofenyl metyl 2i 219-221
X 4-pirydyl metyl 2J 213-214
XI 3-pirydyl metyl 2k 260-261
XII fenyl etyl 21 189-190
Przykład XIII: Wytwarzanie trjns5[3,45dwuwodoro-2,2-dwumetylo535hydroksy565 [(1 .dJRczterowodorochinolin-1 -ylo^ulfonylo^H-1 -benzopira^-ylo^-pirydynokarboksyksyamidu (czyli związku o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza fenyl, a R2 oznacza trójmetylen przyłączony do R, z utworzeniem fragmentu i,2,3,4-czterowodorochinolin-i5ylowego; R3 oznacza grupę o wzorze -N(R)-COR,0 w której R oznacza H, a Ro oznacza pirydyl; R4 oznacza wodór, a Rs oznacza hydroksyl w położeniu trans w odniesieniu do R3; R i R7 oznaczają metyl; zaś Rg oznacza wodór).
Mieszany roztwór trans-1,2,3,4-czterowodoro-1 -[(4-amino53,45dwuwodoro-2,25 dwumetyio-35hydroksy-2H-i-benzopiran-65yio)sulfonylo]chinolmy (związek pośredni 3a; 1,00 g, 2,6 mmol), trójetyloaminy (0,80 cm3, 0,58 g, 5,7 mmol) i 4-dwumetyloaminiopirydyny (0,081 g, 0,67 mmol) w suchym dwumetyloformamidzie (50 cm3) zadaje się w atmosferze argonu chlorowodorkiem chlorku nikotynoilu (0,51 g, 2,8 mmol) i miesza w 18°C przez 20 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując 25% wodny roztwór NR-MeOH-tBuOMe (1:2:97) jako eluent, i przekrystalizowuje z mieszaniny czterowodorofuran-heksan, aby uzyskać tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego o tt. 217-219°C.
Następujące przykłady 14-16, zawierające różne podstawniki R! i R2 oraz takie same grupy R3-Rw, wytwarza się analogicznie z wykorzystaniem odpowiednich aminoalkoholi:
PrzykładXIV: trans-[3,45dwuwodoro52,2-dwumetylo565[(N-metylo-N-fenylojmino) suifonyio]-35hydroksy-2H-i-benzopiran-4-ylo]-3-pirydynokarboksyamid, tt. 238-240°C, ze związku pośredniego 3b.
Przykład XV: trans-[3,45dwuwodoro52,25dwumetylo-6-[(N5etylo5N-fenylojmino)sulf'onyio]-3-hydroksy-2H-i5benzopiran-45yio]-3-pirydynokarboksyamid', tt. 232-233°C, ze związku pośredniego 3c.
Przykład XVI: Wytwarzanie trans-N-metylo-N-fenylo-BRdwuwodoro^-fd ,2dwuwodoro-1 -pirydylo)-2,2-dwumetylo-3 -hydroksyli-1 -benzopirano^-sulfonamidu (czyli związku o ogólnym wzorze 1, w którym R,oznacza fenyl, R2 oznacza metyl, R3 oznacza grupę o wzorze -N/R^-COR^, w której R i R„ razem oznaczają 1,3-butadienylen. R4 oznacza wodór, R5 oznacza hydroksyl w położeniu trans w odniesieniu do R3, R6 i R7 oznaczają, metyl, a R oznacza wodór).
Mieszany roztwór związku pośredniego 2d (2,48 g, 7,2 mmol) w suchym izopropanolu (50 cm3) zawierającym pirydynę (3 cm3) zadaje się 2-hydroksypirydyną(1,64 g, 13,2 mmol) i ogrzewa w 110°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym
184 144 ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując 10% etanol w toluenie jako eluent, i przekrystalizowuje z mieszaniny izopropanol-cykloheksan, aby uzyskać tytułowy związek w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego o tt. 251-254°C, wykazującego następującą charakterystykę fizyczną:
‘H-NMR (5-d6 DMSO), 120°C: 1,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,18 (szerokie s, 1H), 5,48 (szerokie d, 1H), 5,70 (szerokie s, 1H), 6,1 (dd, 1H), 6,19 (ddd, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,18-7,43 (m, 5H).
Przykład XVII: Wytwarzanie N-metylo-N-fenylo-4-(1,2-dwuwodoro-2-okso-1pirydylo)-2,2-d^u^<^^l<^^^:H-1-benzopirano-6-sulfonamidu (czyli związku o ogólnym wzorze 1 jak w przykładzie XVI z takim wyjątkiem , że R4 i R5 razem tworzą podwójne wiązanie).
Mieszaninę związku z przykładu XVI (1,17 g, 2,65 mmol) i wodorotlenku sodowego na podłożu (0,8-1,6 mm, 14-25 mesz ASTM: nr katalogowy 1567, E. Merck; 1,17 g) w suchym dioksanie (50 cm3) ogrzewa się podczas mieszania w 110°C przez 30 minut w atmosferze argonu. Roztwór ten przesącza się i odparowuje z niego rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując 5% etanol w toluenie jako eluent, i przekrystalizowuje z mieszaniny dwuchlorometan-pentan, aby uzyskać tytułowy związek w postaci kremowego, krystalicznego ciała stałego o tt. 179-181°C.
W razie potrzeby związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać w optycznie czynnej postaci, co zilustrowano przykładami XVIII-XXIL
Przykład XVIII: Wytwarzanie (3S, trans)-N-metylo-N-fenylo-3,4-dwuwodoro-4-(1,2dwuwodoro-2-okso-1 -pirydylo)-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamidu
Roztwór (3S,4S)-N-metylo-N-fenylo-[1a,7b-dwuwodoro-2,2-dwu-metylo-2H-oksireno [c] [ „łbenzopirano-6-sulfonamiduł (związek pośredni 2n; 2,80 g, 8,1 mmol) w suchym izopropanolu (28 cm3) zawierającym pirydynę (1,5 cm3) zadaje się podczas mieszania 2-hydroksypirydyną (1,54 g, 16,2 mmol) i ogrzewa w 90°C przez 18 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym, stosując 25% octan etylowy w cykloheksanie jako eluent, i przekrystalizowuje z mieszaniny eteru tert-butylometylowego i octanu etylowego, aby uzyskać tytułowy związek w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego, tt. 262-265°C, [a]D0 = -130,2° (c = 1,00, DMF).
Przykład XXi: Wytwarzane (3S, tran.s)-[3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-6-[(N-metyloN-feąnloamiąo)sulfonylo]-3-hydroksy-2H-1-beązopiraą-4-nloł-3-pirydynoka!·boksnamidu
Roztwór (3S, traąs)-N-metylo-N-feąylo-(4-amino-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-2H1-beązopiraąo)-6-sulfonamidu (związek pośredni 3e. 3,12 g, 8,61 mmol), trójetnloamiąn (4,0 cm3, 2,90 g, 28,6 mmol) i 4-dwumetnloaminopirydnnn (0,312 g, 2,55 mmol) w suchym dwuchorometanie (86 cmj zadaje się podczas mieszania w atmosferze argonu chlorowodorkiem chlorku nikotynoilu (1,61 g, 9,04 mmol) i miesza w 18°C przez 20 godzin. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując mieszaninę, którą zadaje się wodnym roztworem amoniaku (100 cm3, 0,05 M) i ekstrahuje 10% etanolem w octanie etylowym (3 x 100 cm3). Połączone ekstrakty suszy się (NaSO4), przesącza i odparowuje z nich rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surowy produkt, który oczyszcza się przez przekrystalizowanie z mieszaniny octanu etylowego i eteru dwuetylowego, aby uzyskać tytułowy związek w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego, tt. 210-212°C, [a ]D* =-41,7°(c= 1,00, DMF).
Analogicznie wytwarza się następujące związki, wykorzystując odpowiednie aminowe związki pośrednie:
Przykład XX: (3R, trans)-[3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-6-[(N-metnlo-Nfeąnloamiąo)sulfbnylo]-3-hydroksy-2H-1 -beązopiraą-4-ylo]-3-pirydnąokarboksyamid ze związku pośredniego 3f; tt. 177-180°C, [a]D 2(i= +43,4° (c = 1,00,DmF).
Przykład XXI: (3S, traąs)-[3,4-dwuwodoro-2,2-dwιumetylo-3-hydroksy-6-f(1,2,3,4czterowodorochinolin-1 -ylo] -2H-1 -benzopiraą-4-nloł-3 -pirndnnokarboksyamid ze związku pośredniego 3d; tt. 199-205°C, [α ]θ20 =-58,0° (c = 1,00, DMF).
Przykład XXII: (3R, trans)-3,4-0yuyo0orol2,2-0wuRetylo-3lhh0roksh-6l [(1,2,3,klCzteooyc0orochin(-lin-1 -ylo)srifcnylo[l2H-1 -benzopiran-k-hic]l3-pirh0hnokaobcksyaRiO ze związku pośreOniegc 3g;
tt. 199-202°C, [a]D2o = +58,1° (c = 1,00, DMF).
P rz h kł ad XXIII: Wytya-zanie (3S, toans)-Nlfenhlo-3,k-0wuw20orOl3-hh0roksh2.2- 0yrRetylo-k-(2-okso-1 -pipeoy0hnhic)l2H-1 -benzopiranc-6lSuifonami0r (XXIIIa) 1,1-0yumethloetylowh ester kwasu [3,4-dwrwo0oro-2,2l0yrRetylo-N-fenylo -2H-1 -bene2pioanOl6lSulfonhi2]karb-Rin2weg2.
Roztwór 2,2-0wuRethlOlN-fenhl2l2H-1-benz2pirano-6-suifonaRi0u (związek pcśreOni 1b; 6,30 g, 20 mmcl) i k-0yuRethlo-Rin2piry0hnh (200 mg, 1,6 mmcl) w acet2nit-hiu (60 cm3) zaOaje się poOczas mieszania 0yuyęglaneR 0yu-te-tlbutylowyR (k,81 g, 22 mmol) i miesza w 18°C przez 2 gcOzinh. Rozpuszczalnik 20pa-2yure się poO zmniejszonhR ciśnieniem, 2treyRurąc pozostałość, którą zaOaje się y20nyR r2etw2oeR kwaśnego węglanu scOowego (200 cm3, 2M) i ekstrahuje octanem ethiowhR (2 x 100 cr3). Połączone ekstrakty suszh się (NajSOk), przesącza i o0p-ooyuje z nich rozpuszczalnik poO zRniejszonhR ciśnieniem w celu 2t-zhRania prcOuktu, który p-zekohstaiiz2yure się z Riesz-niny eteru tert-brthiomethlowego i aby uzyskać aytuuowy awiiąek w pcoςSί^c:i beebćawnego, kkyssahcznego 2^^ asatego ott. 117-120°C.
(XXIIIb) 1, 1-dy^rmetyioetyiowy ester kwasu (3S, kS)-[ 1a,7b-0yuyo020Ol2,2l0yul RethlOlN-fenhlo-2H-oksioeno[c] [ 1 ]benecpiranCl6-suifonhlc]-kaobaRinowego.
Mieszaninę woOnego ooztyoou p20chi2-ynu scOcwego (26 cr3, 14%) oraz wcOnegc roztworu 0yuzasa0oyeg2 fosforanu soOowegc (k0 cr3, 0,05 M) OcOaje się poOczas mieszania w 17°C Oo Rieszaniny 1,1-0'yuRetylcetyicyego estru kwasu [3,kl0'yuyo0oro-2,20wrRethlo-N·lfenylo-2-H-1-benz2pioan2-6-srlf2nyi2]karbamin2yego (5,k6 g, 13,1 mmol) oraz chlorku (S,S)-(+)-N,N'-Owu(3,5-Owu-tertbutylosalicyliOeno)-1,2lChki2heksan20yuaRinomanganu(III) (0,5k g, 1,0 mmol) w octanie izcpropylowym (k0 cm'). Mieszaninę tę miesza się przez 30 minut, rozcieńcza nashC2nhR wo0nhR -oetwooeR chlorku so0oyeg2 (200 cr3), przesącza i ekstrahuje octanem ethi2yhR (3 x 300 cr3). Połączone ekstrakty suszh się (N-2SO4), przesącza i 20pa-oyuje z nich rozpuszczalnik pcO zmniejszcnhR ciśnieniem, 2t-eyRując suroyh proOukt, który oczhszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkiwym, stosując 10% octan etylowy w cykloheksanie jako eluent, i przekrhstalizoyuje z mieszaniny octanu etylowego i heksanu, aby uzyskać tytułowy związek w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego, tt. 148-150°C, aa^ = -35,0° (c = 1,00, dMF).
(XXIIIc) (3S, trans)-NlfenhlOl3,kl0wuy202ro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-s4-(2-okso-1 -piperydynyło)-2H-1 -benecpiranOl6-sulfonaRi0
Roztwór bezyo0neg2 2-piperyOyn2nu (9,92 g, 100 rroI) w suchym ceterowo0orofuranie (100 cr3) zaOaje się poOczas mieszania w 0°C w atmosferze argonu roetyooem 0yu(trójRetylosilylo)aRi0ku litowego w czterowcOcrofuranie (100 cr3, 1,0 M, 100 mmcl) i miesza w 20°C przez 2 goOziny. Otrzymaną zawiesinę zaOaje się roztworem 1,10yuRetyloetylowego estru kwasu (3S, kS)-[1a,7b-0yryo0crOl2,2l0yuRetylo-N-fenhlo-2H2ksioen2[c][1]beneopirano-6-suif2nhi2]kaobaRinoyego (7,20 g, 16,7 rroI) w suchym czteroyc0orofiIranie (35 cr3) i ogrzewa w 50°C przez 17 goOzin. Mieszaninę tę chłoOzi się Oc 15°C, zaOare nasyconym wcOnym roztworeR chlorku aRon-wego (k00 cr3) i ekstrahuje cctaneR etylowym (2 x 200 cr7). Połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4), przesącza i oOparcyuje z nich rozpuszczalnik poO zmniejszonym ciśnieniem, ctrzyRując surowy proOukt, który oczyszcza się przez przekrystaheoyanie z mieszaniny etanolu i octanu etylowego, aby uzyskać tytułowy związek w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego, tt. 272-276°C, [a ]d20 = -92,0° (c = 100, DMF).
Przykład XXIV: Wytwarzanie (3R, trans)lNlfenhlOl3,k-0yuwo0oro-3-hy0roksh2.2- 0y'rRe'tylc-4-(2-okso-1 -piperyOhnylo)-2H-1 lbenzcpiranc-6-sulfonaRi0u (XXIVa) 0,1-dyumetyioetyl(-yy ester kwasu (3R, kR)-[ 1a,7b-0wuwo0cro-2,2l0yumetylClN-fenhlo-2HlOksireno[c] [ 1]benzopioano-6lSuif2nhkc]karbaRincwego.
Stosując sposób postępowania opisany w pozykłaOeie XXIIIb, ale wykorzystując chlOTek (R,R)l(+)-N,N'-0yu-teot-butyicsaiicyii0eno)-1,2-chkloheksato0wraRinomanganu(IΠ) zamiast
184 144 chlorku (S,S)-(+)-N,N'-dwu-tert-butylosalicylideno)-1,2-cykloheksanodwuammomanganu(IIl), uzyskuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego, tt. 146-168°C, [a]D°- +34,9° (c = 1,00, DMF).
XXIVb (3R, trans)-N-fenylo-3,4-dwuwodoro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-(2-okso-1piperydynylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid.
Stosując sposób postępowania opisany w przykładzie XXIIIc, ale wykorzystując 1,1dwumetyloetylowy ester kwasu (3R,4R)-[1a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-N-fenylo-2Hoksireno[c] [ 1 ]benzopirano-6-sulfonylo]karbam.mowego zamiast 1,1 -dwumetylowego estru kwasu (3S, 4S)-[ 1 a,7b-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-N-fenylo-2H-oksireno[c][ 1 ] benzopirano6-sulfonylo]karbaminowego, uzyskuje się tytułowy związek w postaci bezbarwnego, krystalicznego ciała stałego, tt. 272-276°C, [α]ρ0° = +90,6° (C = 1,00, DMF).
Benzopirany i dwuwodorobenzopirany, określone wyżej, np. określone tu wcześniej związki o ogólnym wzorze 1, farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole kwasów są użyteczne jako środki farmaceutyczne.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują działanie zwiotczające mięśnie gładkie oraz przejawiają działanie otwierające kanały potasowe w odniesieniu do błon plazmatycznych, co przedstawiono w postaci ich wpływu w stężeniach w zakresie od 1 do 500 nM na różne preparaty mięśni gładkich sposobami opisanymi w Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569578 (1987), lub analogicznie do tych sposobów. Związki według niniejszego wynalazku charakteryzuje się dzięki temu jako środki otwierające kanały K+ Zgodnie z tym związki według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu tych stanów i zaburzeń, dla których wskazana jest terapia stosująca środki otwierające kanały K+ Terapeutyczną użyteczność środków otwierających kanały K+ można dalej wykazać w standardowych próbach farmakologicznych, np. działania sercowo-naczyniowego in vitro lub in vivo. W ten sposób można wykazać wpływ na ciśnienie krwi u znieczulonych, mających założoną kaniule i mających prawidłowe ciśnienie szczurów, w wyniku do dwunastniczego podania po upływie 1 godziny od założenia kaniuli. Działanie przeciw niedokrwieniu można wykazać metodami, opisanymi przez Hofa i in. w Circ. Res. 62, 679 (1988). Związki według niniejszego wynalazku są więc użyteczne np. jako środki zwiotczające mięśnie, zwłaszcza przy stosowaniu w charakterze środków rozszerzających naczynia, np. w leczeniu nadciśnienia lub przewlekłej niewydolności serca. Są one ponadto przydatne jako środki przeciw niedokrwieniu i przeciwnaczynioskurczowe, np. do stosowania w leczeniu zakłóceń w dopływie krwi, np. do serca, mięśnia szkieletowego lub mózgu. Są więc one użyteczne np. w leczeniu dusznicy bolesnej, niedokrwienia mięśnia sercowego lub załamania mięśnia sercowego; jako środki przeciw drżeniu włókienkowemu; w leczeniu zaburzeń krążenia obwodowego, np. chromania przestankowego, choroby Raynauda lub wrzodów żylnych; a także w leczeniu, włącznie z zapobieganiem, niedokrwienia mózgu, otępienia starczego, udarów, krwotoku podpajęczynówkowego oraz innych pokrewnych lub wynikających z nich schorzeń lub zaburzeń.
Związki według niniejszego wynalazku są także wskazane do stosowania jako środki przeciwskurczowe żołądkowo-jelitowe, maciczne i dróg moczowych, np. w leczenie schorzeń pobudliwych jelit, biegunki, uchyłkowatości, niebezpieczeństwa poronienia wskutek przedwczesnego porodu oraz nietrzymania moczu.
Związki według niniejszego wynalazku są również wskazane do stosowania jako środki pobudzające porost włosów, np. w leczeniu utraty owłosienia wskutek starzenia się, np. męskiego łysienia lub łysiny modelowej, albo utraty uwłosienia związanego z chorobą np. w wyniku zakażenia lub zaburzeń układu odpornościowego, np. wskutek chemioterapii lub radioterapii raka.
Oczywiście dawki odpowiednie dla takich zastosowań będą różne, np. w zależności od konkretnego stanu, który ma być leczony, konkretnego stosowanego związku według niniejszego wynalazku, sposobu podawania oraz pożądanego skutku. Zazwyczaj jednak odpowiednia dzienna dawka podawana doustnie, np. stosowana przeciw nadciśnieniu, będzie wynosiła od około 0,03 do około 2,0 mg/kg, a np. stosowana przeciw niedokrwieniu, będzie wynosiła od około 0,015 do około 0,3 mg/kg. W przypadku większych ssaków, np. ludzi, wskazana dzienna dawka podawana doustnie będzie więc wynosiła od około 2 do 150 mg przy stosowaniu przeciw nadciśnieniu, albo od około 1 do około 20 mg p-z- stosowaniu przeciw niedokrwieniu, podawana raz dziennie albo w nodziel2noch dawkach dwa raz- dziennie. Doustne postacie dawek do stosowania przy wyżej podanych wskazaniach będą więc odpowiednio zawierały od około 0,5 lub 1,0 do około 20 lub 150 mg środka według niniej-zeg2 wynalazku wraz z zawartym w nich farmaceutycznie tolerowan-m rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W przypadku stosowania w charakterze środków pobudzających porost włosów środki według niniejszego wynalazku będą odpowiednio podawane miejscowo, np. na podłożu stosownych kremów, żelów lub emulsji, znanych w branż-.
Ważniejsze jest, że według niniejszego wynalazku odk-otn, iż związki według niniejszego wynalazku wykazują działanie przeciw skurczom oskrzeli i nowstrzomują lub odwracają nadreaktywność dróg oddechowych. W przeciwieństwie do innych aktywatorów kanałów potasowych środki według niniejszego wynalazku nie wykazują ubocznych skutków -ercoyo4aczoni2woch po inhalacjach dawek wystarczających do p2wst-zoma4ia lub odwrócenia nadreaktywności dróg oddechowych oraz do ulżenia lub zapobiegania zwężeniu oskrzeli. Działania te można wykazać w modelowych próbach farmakologicznych, np. następujących:
Próba 1. Zmniejszenie reaktywności dróg oddechowych a. U świnek morskich
Szybkie w-t-z^k4ięcie uprzednio przyrządzonego kompleksu odpornościowego wywołuje u świnek morskich nadreaktywność na histaminę. Dawki histaminy, które powodują jedynie słabe zwężenie oskrzeli przed podaniem kompleksu odpornościowego, po jego podaniu wywołują znacznie silniejsze skutki. Jednocześnie mierz- się skutki działania n-zeciwnadreaktywn2Ści2wego oraz sedcow2-naczoniowe w celu określenia zakresu terapeutycznego dla stosowania badanych związków w odwracaniu nad-akt-wności dróg oddechowych.
Świnki morskie (Dunki4-Hadtleo, samce, 400-600 g) znieczula się fe4obadbitalem (100 mg/kg wewnąt-zotdzew42y2) oraz nentnbadbitalem (30 mg/kg wewnątdzotrzewn2w2) i paraliżuje galaminą (10 mg/kg domięśniowo) oraz dostarcza tlen do krwi w płucach w postaci mieszaniny powietrza i tlenu (45:55 objętościowo). Zwierzętom dostarcza się tę mieszaninę (8 cm3/kg, 1 Hz) przez kaniulę tchawiczą. Reje-tdoje się ciśnienie krwi i częstość akcji serca z tętnicy szyjnej. Dostarczanie powietrza i tlenu kontroluje się przetwornikiem przepływu. Podczas n2miadów n-zenłowu deje-tduje się równocześnie występujące zmiany ciśnienia w klatce nie--iowej bezpośrednio przez trokar wew4ątrznier-i2wo, umożliwiając wyświetlanie na monitorze różnicowego ciśnienia w -t2-u4ko do tchawicy. Z tych danych oblicza się opór i podatność prz- każdym wdechu.
Reakcję uczuleniową inicjuje się przez dożylne wstrzyknięcie uprzednio nrzo-ządzonego kompleksu ndnnmnścinwegn (-podządz24ego przez dodanie 30 pg wołowej gammaglobuliny w 0,05 cm3 roztworu soli do 0,05 cm3 surowic- odpornościowej świnki morskiej przeciw wołowej gamma-globulinie) trzykrotnie w odstępach dzie-ięci2minutowoch. W celu określenia wrażliwości dróg oddechowych przed i po ostatnim podaniu kompleksu odpornościowego stosuje się dożylne wstrzykiwanie histaminy (1,0-3,2 pg/kg w dziesięci2minutnwoch odstępach). Nad-aktywność dróg oddechowych wyraża się jako parę różnic maks-maln-ch wartości 2p2do płuc w reakcji na histaminę przed i po powtórzonym wstrzyknięciu kompleksu odpornościowego. Badane związki podaje się dotchawicowo albo w postaci roztworów, albo w postaci zawiesiny w tragakancie. Wartości ED50 oraz EDM, odpowiednio dla odwrócenia nadreaktywności dróg oddechowych i zmniejszenia średniego ciśnienia tętniczego, określa się graficznie z krzywych odpowiedzi na dawki i oznaczają one takie dawki, które powodują 50% zmniejszenie nadrcakt-wności dróg oddechowych i 20% zmniejszenie ciśnienia krwi.
Związki według ni4iej-zeg2 wynalazku, np. zwłaszcza z przykładów XVII, XIX, XXI lub XXIII, są skutecznymi inhibitorami nadreaktywności dróg oddechowych, wykazując wartości ED50 w tej próbie od około 0,005 do 1 pg/kg, początek działania po upływie około 2,5 min i czas trwania działania powyżej 30 minut po podaniu dotchawicowym. Związki według niniejszego wynalazku są ponadto wolne od znacznych -edcowo-naczo4i2woch skutków ubocznych, wykazując wartości EDM dla zmniejszenia ciśnienia krwi od około 10 do
184 144
100 pg/kg, toteż wykazują one szeroki zakres terapeutyczny (okno terapeutyczne) do stosowania w celu odwracania nadreaktywności dróg oddechowych.
b. U małp z gatunku rezus:
Podobną wybiórczość działania wykazuje się u małp z gatunku rezus. Małpy z gatunku rezus (samce i samice o masie ciała 6-15 kg), znane z tego, że normalnie reagują na metacholinę (MeCH), znieczula się (początkowo: ketamina 10 mg/kg domięśniowo, i w sposób ciągły: tiopental 8 mg/kg/godz dożylnie). Następnie wprowadza się do tchawicy pediatryczną rurkę dotchawiczną z mankietem (5,0 cm) (ksylokaina: miejscowe podanie przy nagłośni) i mierzy podstawowy opór płuc. Jednocześnie mierzy się wpływ leku na parametry sercowonaczyniowe (częstość akcji serca, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi) oraz częstość oddechów.
Badane substancje podaje się przez inhalację albo roztworu, albo zawiesiny w odpowiednim rozczynniku (np. 30% poliglikolu etylenowym w wodzie lub 5% etanolu w wodzie) przez okres dziesięciu minut podczas wdechu w postaci aerozolu wytwarzanego przez rozpylacz. Po upływie 15 minut od podania leku wykonuje się pojedynczy test prowokacji MeCH (roztwór od 0,6 do 2,5 mg/cm3, oceniany jako wywołujący 50-100% zmianę w odniesieniu do podstawy) i oblicza się % powstrzymania od pierwszej reakcji na metacholinę.
Związki według niniejszego wynalazku powodują silne, zależne od dawki, powstrzymywanie zwężenia oskrzeli w wyżej wymienionej metodzie badania w stężeniach od około 0,025 mg/cm3 do około 50 mg/cm3. Np. związek z przykładu XXI powstrzymuje 77% zwężenia oskrzeli wywoływanego metacholiną przy dawce 1 mg/cm3 bez jakiegokolwiek mierzalnego wpływu na parametry sercowo-naczyniowe oraz częstość oddechów.
Próba 2. Zwiotczenie oskrzeli
Związki według niniejszego wynalazku bada się na kriogenicznie chronionych oskrzelach ludzkich. Kawałki oskrzeli zamocowuje się w kąpielach organów (izometryczna rejestracja pod spoczynkowym naprężeniem 1 g). Skrzela te wytwarzają samorzutne napięcie. Wyznacza się krzywe odpowiedzi na stężenia przez kumulacyjne dodawanie badanych związków, przy czym każdy związek dodaje się wówczas, gdy jego poprzednie stężenie już wywołało maksymalny skutek. Przy końcach krzywych odpowiedzi na stężenia dodaje się papawerynę (300 pM) w celu wywołania całkowitego zwiotczenia preparatu i ten wynik przyjmuje się za 100% zwiotczenia.
Związki według niniejszego wynalazku wykazują skuteczne działanie zwiotczające oskrzela w tych preparatach tkanki ludzkiej, z wydajnością około 83-98% w stężeniach poniżej 1 pM.
Związki według niniejszego wynalazku są zgodnie z tym użyteczne zwłaszcza jako środki rozszerzające oskrzela oraz jako środki do leczenia nadreaktywności dróg oddechowych, np. jako środki do objawowego, a także zapobiegawczego leczenia zatykających lub zapalnych schorzeń dróg oddechowych, a w szczególności astmy. Jako środki rozszerzające oskrzela związki według niniejszego wynalazku można stosować, zwłaszcza jako terapię szybkiej pomocy, do leczenia napadów zwężenia oskrzeli, np. w przypadku astmy. Ponadto przez ciągłe podawanie związków według niniejszego wynalazku można stosować do zwalczania, ograniczania lub odwracania nadreaktywności dróg oddechowych (np. astmy wywołanej wysiłkiem lub astmy wrodzonej) albo do zapewnienia zawczasu ochrony przeciw nawrotom lub atakom zwężenia oskrzeli wskutek zatykających lub zapalnych schorzeń dróg oddechowych, a zwłaszcza astmy. Słowo „leczenie” używane w niniejszym opisie oraz w zastrzeżeniach w odniesieniu do stosowania związków według niniejszego wynalazku w leczeniu zatykających lub zapalnych schorzeń dróg oddechowych, a zwłaszcza astmy, należy zgodnie z powyższym rozumieć jako obejmujące zarówno zapobiegawcze, jak i objawowe (tj. rozszerzające oskrzela) sposoby leczenia, jeśli nie zaznaczono inaczej.
Zapalne lub zatykające schorzenia dróg oddechowych, w których można stosować niniejszy wynalazek, obejmują astmę dowolnego rodzaju lub pochodzenia, w tym zarówno astmę wewnętrzną, jak i - zwłaszcza - zewnątrzpochodną. Są one użyteczne w leczeniu astmy alergicznej, zarówno zewnątrzpochodnej, (tj. za pośrednictwem 1 g) jak i niezewnątrzpochodnej, a także np. spastycznego nieżytu oskrzeli, astmy wywołanej przez wysiłek, astmy
184 144 jako choroby zawodowej, astmy wywołanej zakażeniem bakteryjnym lub innych niealergicznych rodzajów astmy. Przez leczenie astmy należy również rozumieć leczenie osobników, np. w wieku młodszym od 4-5 lat, wykazujących objawy sapania, zwłaszcza w nocy, którym postawiono diagnozę lub można postawić diagnozę, że są „niemowlętami sapiącymi”, czyli ustaloną kategorię pacjentów, którymi poważnie interesuje się medycyna i obecnie bardziej prawidłowo określanymi mianem początkujących astmatyków lub astmatyków we wczesnej fazie. (Dla wygody ten szczególny stan astmatyczny nazywa się „zespołem sapiącego niemowlęcia”).
Skuteczności zapobiegawczej w leczeniu astmy będzie dowodziła zmniejszona częstość lub ostrość napadów objawowych, np. ostrych napadów astmatycznych lub zwężenia oskrzeli. Będzie jej dowodziło także zmniejszone zapotrzebowanie na inne, objawowe leczenie, np. leczenie w celu ograniczenia lub przerwania występujących napadów objawowych, np. leczenie przeciwzapalne (np. kortykosteroidami) lub rozszerzające oskrzela (np. β2 adrenergiczne).
Korzystny skutek zapobiegania astmie można w szczególności uwidocznić u osobników wykazujących skłonności do „porannego wyczerpania („moming dipping”). „Poranne wyczerpanie” jest rozpoznanym zespołem astmatycznym, powszechnie występującym u znacznej części astmatyków i charakteryzuje się atakiem astmy, np. w godzinach między około 4 i 6 rano, tj. w czasie zwykle znacznie odległym od jakiegokolwiek uprzedniego podania leku przeciw objawom astmy.
Zapalne lub zatykające schorzenia dróg oddechowych, w przypadku których ma zastosowanie niniejszy wynalazek, obejmują także pylicę płuc (zapalną, zazwyczaj zawodową chorobę płuc, której często towarzyszy zatkanie dróg oddechowych, przewlekłe albo ostre, powodowaną powtarzającym się wdychaniem pyłów) dowolnego rodzaju i pochodzenia, w tym np. aluminozę, pylicę węglową, pylicę azbestową pylicę płuc kamieniarzy, wypadanie rzęs, pylicę żelazową, pylicę krzemową, przewlekłe zatrucie nikotyną, oraz zwłaszcza pylicę płuc bawełnianą.
Ponadto zapalne lub zatykające schorzenia i stany dróg oddechowych, w przypadku których ma zastosowanie niniejszy wynalazek, obejmują zespół zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), przewlekłe zatykające schorzenia płuc lub dróg oddechowych (COPD lub COAD) oraz zapalenie oskrzeli, a także zaostrzenie nadreaktywności dróg oddechowych w wyniku innej terapii lękowej, zwłaszcza innej terapii lękowej przez inhalację, np. leczenia β-agonistycznym środkiem rozszerzającym oskrzela, w tym zwłaszcza stosowanie środków według niniejszego wynalazku jako środków rozszerzających oskrzela w leczeniu przewlekłego lub ostrego zatykania dróg oddechowych oraz duszności, związanych z dowolnym wymienionym schorzeniem lub stanem.
Przy stosowaniu w leczeniu zapalnych lub zatykających schorzeń dróg oddechowych środki według niniejszego wynalazku można podawać dowolnym powszechnie stosowanym sposobem, a zwłaszcza dojelitowo, np. doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek, albo pozajelitowo, np. w postaci wstrzykiwanych roztworów lub zawiesin. Korzystnie jednak podaje się je drogą płucną, np. przez inhalację z odpowiedniego rozpylacza, inhalatora lub tp. urządzenia, znanego w branży.
Dawki stosowane w leczeniu zapalnych lub zatykających schorzeń dróg oddechowych będą się oczywiście różniły w zależności np. od konkretnego stanu, który ma być leczony, konkretnie stosowanego środka według niniejszego wynalazku, sposobu podawania oraz pożądanego skutku.
Wartość ID50, ustalona opisaną wyżej metodą testową la dla znanego leku rozszerzającego oskrzela, stosowanego przez inhalację, sal-butanolu [albuterol; α'-[[(1.1-dwumetylortylamino]-metylo]-hydroksy-1,3-benzenometanol], wynosi około 0,008 pg/kg przy podawaniu dotchawicowym. Odpowiednie dawki -związków według niniejszego wynalazku (np. z przykładów XVII, XIX, XXI lub XXIII) do podawania przez inhalację, np. w celu zahamowania nadreaktywności dróg oddechowych w trakcie leczenia astmy u ludzi, będą więc według przewidywań takie same lub nieco wyższe od dawek powszechnie wymaganych przy stosowaniu salbutamolu. Zazwyczaj przy płucnym podawaniu większym ssakom, np. ludziom, odpowiednie dzienne dawki, dostarczane do płuc, będą rzędu od około 1 pg do
184 144
1000 pg, a zwłaszcza od około 10 pg do około 500 pg, odpowiednio podawane z urządzenia inhalującego przy podawaniu dokonywanym raz lub od 2 do 4 razy dziennie, w seriach od 1 do 4 dmuchnięć przy każdym podawaniu.
W przypadku podawania doustnego odpowiednie dzienne dawki będą zwykle rzędu od około 0,1 do około 30 pg/kg. Odpowiednie dzienne dawki dla większych ssaków, np. ludzi, będą więc rzędu od około 7 pg do około 2,1 mg dla osobnika o masie 70 kg, podawane w postaci pojedynczej dawki, w dawkach podzielonych w liczbie od 2 do 4 dziennie, albo w postaci uwalnianej w sposób nieprzerwany. Postacie doustnych dawek jednostkowych do takiego stosowania będą więc korzystnie zawierały od około 1,75 pg do około 2,1 mg związku według niniejszego wynalazku wraz z farmaceutyczne tolerowanym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W związku z tym należy w szczególności podkreślić, że związki według niniejszego wynalazku powszechnie działają jako środki rozszerzające oskrzela lub jako środki nadające się do leczenia nadreaktywności dróg oddechowych w dawkach, a zwłaszcza w dawkach inhalowanych, przy których skutki sercowo-naczyniowe, które są niepożądane w odniesieniu do takiego leczenia, np. skutki podciśnieniowe i często-skurczowe, są nieznaczne lub zawierają się w dopuszczalnych granicach tolerancji w odniesieniu do stosowanego leczenia.
Farmaceutyczne kompozycje, zawierające związki według niniejszego wynalazku, ewentualnie wraz z farmaceutycznie tolerowanymi rozcieńczalnikami lub nośnikami, np. postaci nadającej się do inhalacji, można wytwarzać powszechnie stosowanymi sposobami, np. do podawania płucnego, przez zmieszanie związków według niniejszego wynalazku w postaci mocno rozdrobnionych cząstek np. z mocno rozdrobnioną laktozą jako nośnikiem/ rozcieńczalnikiem w celu utworzenia proszku nadającego się do inhalacji. Związek według niniejszego wynalazku w postaci odpowiedniej do podawania płucnego można podawać z użyciem odpowiedniego urządzenia do inhalacji, np. inhalatora odmierzającego dawki.
184 144
184 144
Wzór 1
Wzór 1c *7
184 144
Wzór 1-3
Wzór 2
184 144
Związek pośredni 1 (1-1)
Związek pośredni 3 (1-3)
Schemat A
184 144 aS02\^\ AA r; v ΌΗ
Wzór 6
Wzór 8
Re
Schemat B
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne benzopiranu o wzorze ogólnym 1, w którym
    R, oznacza aryl,
    R2 oznacza H lub C,.5alkil, albo C2_5alkilen przyłączony do R,,
    R3 oznacza grupę o wzorze -N-(Rg)-COR,o, gdzie Rg oznacza wodór, zaś R, oznacza fenyl lub pirydyl, albo
    Rg i R10 razem oznaczają 1,3-butadienylen. lub grupę o wzorze -(CH2)n- albo grupę o wzorze 2, w którym n oznacza liczbę całkowitą 3 do 5, zaś m oznacza 1 lub 2,
    R.4 oznacza wodór, a R5 oznacza hydroksyl w położeniu trans w odniesieniu do R3, albo
    R4 i R5 razem oznaczają dodatkowe wiązanie, jak to wskazuje linia przerywana,
    Rń i R7 niezależnie oznaczają. C,_5alkil, zaś
    Rs oznacza wodór lub C,_5alkil, oraz ich sole addycyjne z kwasami.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R, we wzorze 1 oznacza fenyl, fluorofenyl, trójfluorometylofenyl, metoksyfenyl lub pirydyl, a R2 oznacza metyl, etyl lub wodór, albo R1 i R2 razem z atomem azotu oznaczają grupę 1,2,3,4-czterowodorochinolin-1-ylową.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Rg, we wzorze 1 w określeniu R3, oznacza wodór, a R,o oznacza pirydyl, lub Rg i Rw razem oznaczają 1,3-butadienylen, trójmetylen lub czterometylen.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R4 we wzorze 1 oznacza wodór, a R5 oznacza hydroksyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze 1a, 1b i 1c, w których R„ R2, R6, R7 i R8 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany spośród następujących związków:
    a) trans-1,2,3,4-czterowodoro-1-[[3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-(2-oksopiperydyn-1-ylo)-2H-1-benzopiiran-6-ylo]sulfonylo]chinolina,
    b) trans-N-fenylo-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-(2-oksopipeiydyn-1 -ylo)2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
    c) trans-N-(4-metoksyfenylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-(2-oksopipeiydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
    d) trans-N-metylo-fenylo-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-(2-oksopiperydyn1 -ylo)-2H-l -benzopirano-6-sulfonamid,
    e) trans-N-metylo-N-(4-metoksyfenylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4(2-okso-piperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
    f) trans-N-metylo-N-(3-metoksyfenylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4(2-okso-piperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
    g) trans-N-metylo-N-(4-fluorofenylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo3 -hydroksy-4-(2-okso-piperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
    h) trans-N-metylo-N-(4-trójfluorometylofenylo)-3,4-dwuw'odoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy4-(2-okso-piperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
    i) trans-N-metylo-N-(3-trójfluorometylofenylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy -4-(2-okso-piperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
    j) trans-N-metylo-N-(pirydyn-4-ylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-(2-oksopiperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
    k) trans-N-metylo-N-(pirydyn-3-ylo)-3,4-dwuwodoro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-(4-oksopiperydyn-1 -ylo)-2H-1 -benzopirano-6-sulfonamid,
    184 144
    l) trans-N-etylo-N-fenylo-3,4-dvmwoW>rw2,2-dA-2imetylo-3-hyckOk!ty-4-(2y3ksopipaydyn1 shl2)-2H-1 sbenzddirandsósSulfdn-miO,
    m) transs[3,ksOwuwdOd-ds2,2s0wumethlds3ihhOrdkshs6s[( 1,2,3,ksCzterdWdOd-dehindlin -1 ihld)sulfdnylo]-2H-1 ibenzddi--nskihld]s3sdi-hOhndka-bdksh-miO,
    n) trans-[3,kl0wuy20oro-2,2-dyumetylo-3-hydroksy-6[(N-metylo-Nofenhldamind)suli fcnhl2]-2H-1 -benz2piran-k-hl2]-3-pi-h0yno-ka-bokshami0,
    d) trans-[3-4Swuwodorϋ-2,2-2svι2ooWlo-6t[(Nsety(NN-fl2yloamyl2--sutfonylo]-3-hddrohho2H-1 -beneopioan^-yio]-3-pioy0hno(aobokshaRi0,
    d) t-anssNsmetyldsNlfenhl2s3,ks0wuw2O2-2skl( 2,2-dyuyo02n2-2-ok.sc-1-diry0yl2)-2,2-0yumetylds3lhhO]Όksy-2H-1 sbenzddirandsóssulfonamiO,
    q) N-metyl2-N-fenhl2-4-( 1 ,2-Owuw2O2ro-2-okso-1 -dirh0yio)s2,2s0yuRetylo-2H-1 sbenzds dirandsóssulfdnamiO,
    r) (3S, t-ans)lNlmethl2lNsfenhl2s3,k-0wuw202r2skl( 1 ^sOwuwdOdrd^ołkso-1 odirhOhld)2,2s0wumetylo-3-hy<Orcksy-2H-1 -benz2dioano-6-sulfonaRi0,
    s) (3S, trans)s[3,ko0wrwd02rds2,2sdwιrmetylι2-3-hy0r(cksys6-[(N-metyl2-Nsfenhldamind) sulf2nyld]s2H-1sbenz2diranskshld]s3sdirh0hndkarbdkshami0,
    t) (3S, t-ans)s[3,ko0wuw202r2s2,2s0wrmetyl2l3shy0-2kshs6s[( 1,2,3,4-czterowoOorochinolin -1 -ylo)sulfonylo]-2H-1 lbenz2dioan-klylo]-3-d^0yn2kabokshaRi0,
    u) (3S, trans)-N-fenylo-3,4-dwuwodoro-2,2-dw^rRetylo-3-hydroksy-4--2-okso-pipelydyn-1hld)02l·^^^ 1 lbenz2diran2l6sSulf2namiO.
  7. 7. Kdmddzhcja fa-maceutyczna, zawierająca substancję czhnną w ddłączeniu z farmaceutycznie Odduszczalnhmi rozcieńczalnikami lub ndśnikami, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek d wzcrze cgólnhm 1, w którym
    R, dznacza atyl,
    R2 dznacza H lub Cj^alkii, albd C2.5alkilen drzhłączdnh Od R„
    R3 dznacza grudę 2 wzdrze -N-^j-CORu, gOzie R dznacza wdOór, zaś
    R10 dznacza fenhl lub diryOhl, albc
    R i R,o razem dznaczają 1,3-buta0ienhien lub grudę o wzdrze -(CHjjn- albd grudę
    2 wzdrze 2, w któtym n dznacza liczbę całkowitą 3 Od 5, zaś m dznacza 1 lub 2,
    R4 dznacza wcOór, a R5 oznacza hyOrokshl w położeniu trans w -Oniesieniu Oc R3, albo
    R4 i R5 razem oznaczają OdOatkcwe wiązanie, jak to wskazuje linia drzetywana,
    Rfi i R7 niezależnie oznaczają C1.5alkil, zaś
    Rg dznacza woOór lub C1.5alkil, ewentualnie w dostaci jego soli aOOhchjnej z kwasem.
  8. 8. Nowe dochoOne benzodiranu 2 wzorach 1-1,1-2 lub 1-3, w którhch
    R1 oznacza aryl,
    R2 dznacza H lub Cj^alkil, albo C2.5aikiien przhłączony Oo R„
    R6 i R7 niezależnie oznaczają C1_5alkil, oraz
    R8 oznacza woOór lub C^alkU.
  9. 9. Sd-sób whtwarz^ia ncwhch dochoOnhch benzodiranu o wzorze ogól^hm 1, w którhm
    R1 dznacza —hl,
    R2 dznacza H lub C^alki^ albo C2_5alkilen d-zhłączdnh Oo R„
    R3 oznacza grudę - wzorze -N-^j-CORu, gOzie R oznacza wcOór, zaś
    R,o oznacza fenhl lub piryOhi, albo
    R9 i Ru razem oznaczają 1,3-buta0ienylen lub grudę - wzorze -(CH^albo grudę - wzorze 2, w którhm n oznacza liczbę całkowity 3 Oc 5, zaś m oznacza 1 lub 2, R4 oznacza wcOór, a R5 oznacza hhOrckshl w d-łcżeniu trans w cOniesieniu Oc R3, albc R4 i R5 razem oznaczają OoOatkcwe wiązanie, jak to wskazuje linia d-ze-hwana,
    R^ i R7 niezależnie oznaczają C1.5alkil, zaś
    Rg oznacza wcOór lub Cj^alkU, oraz ich soli aOOhchjnhch z kwasami, znamienny tym, że:
    i1) poddaje Oię reakęji zwijjzek pośredni o wzooe 1-2, w k2óiym Ri, R2, R6, R7 i Rs mają, whżej d-Oane znaczenie, z solą metalu alkalicznego i ka-bokshami0eR o ye2-ee Ru-CONHR9, w któ^m R10 i R9 mają whżej poOane znaczenie, po czym otrzhmanh związek
    184 144 o wzorze 1, w którym R4 oznacza H, a R5 oznacza OH, ewentualnie odwadnia dla otrzymania związku, w którym R4 i R5 razem oznaczają wiązanie; albo i2) acyluje się grupę aminową w 2,2-dwu(C1.5alkilo)-3,4-dwuwodoro-3-hydroksy-4amino-6-(N-arylosulfonamido)2H-1-benzopiranie lub w trans-2,2-dwu(Ci_5alkil)-3,4-dwuwodoro-3-hydroksy-4-amino-6-(N-arylosulfonamido)2H-1-benzopiranie za pomocą halogenku acylowego R10-CO-Hal, w którym R10 ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza halogen, po czym ewentualnie grupę aminową poddaje się alkilowaniu; albo wolne zasady o wzorze 1 przekształca się w sole addycyjne z kwasami lub odwrotnie, związki wytworzone w postaci soli przekształca się w wolne zasady.
PL96324042A 1995-05-24 1996-05-24 Nowe pochodne benzopiranu, sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu oraz kompozycja farmaceutyczna PL184144B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9510477.4A GB9510477D0 (en) 1995-05-24 1995-05-24 Organic compounds
PCT/EP1996/002257 WO1996037490A1 (en) 1995-05-24 1996-05-24 Benzopyrans and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324042A1 PL324042A1 (en) 1998-05-11
PL184144B1 true PL184144B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=10774940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324042A PL184144B1 (pl) 1995-05-24 1996-05-24 Nowe pochodne benzopiranu, sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5905156A (pl)
EP (1) EP0828733B1 (pl)
JP (1) JPH11505820A (pl)
KR (1) KR100437981B1 (pl)
CN (1) CN1077888C (pl)
AR (1) AR004489A1 (pl)
AT (1) ATE205204T1 (pl)
AU (1) AU703276B2 (pl)
BR (1) BR9609048A (pl)
CA (1) CA2217821C (pl)
CO (1) CO4700520A1 (pl)
CZ (1) CZ294474B6 (pl)
DE (1) DE69615019T2 (pl)
DK (1) DK0828733T3 (pl)
ES (1) ES2163634T3 (pl)
FI (1) FI973992A (pl)
GB (1) GB9510477D0 (pl)
HK (1) HK1014137A1 (pl)
HU (1) HU222772B1 (pl)
IL (1) IL118382A (pl)
MY (1) MY114924A (pl)
NO (1) NO314846B1 (pl)
NZ (1) NZ309765A (pl)
PL (1) PL184144B1 (pl)
PT (1) PT828733E (pl)
RU (1) RU2160735C2 (pl)
SK (1) SK283215B6 (pl)
TR (1) TR199701417T1 (pl)
TW (1) TW421646B (pl)
WO (1) WO1996037490A1 (pl)
ZA (1) ZA964209B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972894A (en) * 1997-08-07 1999-10-26 Cytran, Inc. Peptides having potassium channel opener activity
GB9822024D0 (en) * 1998-10-09 1998-12-02 Novartis Ag Organic compounds
GB9909792D0 (en) * 1998-12-04 1999-06-23 Cambridge Bioclinical Limited Potassium channel activators and their use
US6384244B2 (en) 2000-05-18 2002-05-07 Merck & Co., Inc. Process for preparing cis- aminochromanols
US7098340B2 (en) * 2003-05-14 2006-08-29 Warner Lambert Company Llc Benzyl sulfonamide derivatives
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN106008288A (zh) * 2016-06-15 2016-10-12 西北农林科技大学 一种苯磺酰胺类化合物及其用途
CN110546148A (zh) * 2017-03-24 2019-12-06 基因泰克公司 作为钠通道抑制剂的4-哌啶-n-(嘧啶-4-基)色满-7-磺酰胺衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2030627A6 (es) * 1990-11-28 1992-11-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de compuestos benzopiranicos.
KR950009863B1 (ko) * 1991-05-22 1995-08-29 재단법인한국화학연구소 벤조피란 유도체와 그의 제조방법
TW244350B (pl) * 1991-12-14 1995-04-01 Hoechst Ag
US5236935A (en) * 1992-05-21 1993-08-17 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU703276B2 (en) 1999-03-25
PL324042A1 (en) 1998-05-11
EP0828733B1 (en) 2001-09-05
CA2217821A1 (en) 1996-11-28
HK1014137A1 (en) 1999-09-24
HUP9801751A3 (en) 1999-08-30
JPH11505820A (ja) 1999-05-25
GB9510477D0 (en) 1995-07-19
SK283215B6 (sk) 2003-03-04
ES2163634T3 (es) 2002-02-01
NO314846B1 (no) 2003-06-02
KR19990021925A (ko) 1999-03-25
MY114924A (en) 2003-02-28
CN1077888C (zh) 2002-01-16
EP0828733A1 (en) 1998-03-18
CZ294474B6 (cs) 2005-01-12
RU2160735C2 (ru) 2000-12-20
FI973992A (fi) 1997-12-09
MX9709004A (es) 1998-03-31
CA2217821C (en) 2008-05-06
DK0828733T3 (da) 2001-12-17
HUP9801751A2 (hu) 1999-06-28
US5905156A (en) 1999-05-18
DE69615019T2 (de) 2002-06-06
NO975365L (no) 1998-01-15
AU6000896A (en) 1996-12-11
AR004489A1 (es) 1998-12-16
ATE205204T1 (de) 2001-09-15
HU222772B1 (hu) 2003-10-28
DE69615019D1 (de) 2001-10-11
TR199701417T1 (xx) 1998-02-21
NZ309765A (en) 2000-01-28
IL118382A (en) 2000-01-31
IL118382A0 (en) 1996-09-12
KR100437981B1 (ko) 2004-07-16
WO1996037490A1 (en) 1996-11-28
SK157797A3 (en) 1998-05-06
TW421646B (en) 2001-02-11
PT828733E (pt) 2002-02-28
ZA964209B (en) 1997-11-24
BR9609048A (pt) 1999-02-23
CN1185153A (zh) 1998-06-17
FI973992A0 (fi) 1997-10-17
CO4700520A1 (es) 1998-12-29
NO975365D0 (no) 1997-11-21
CZ368897A3 (cs) 1998-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH02223574A (ja) ベンゾピラン化合物
JPH01319481A (ja) クロマン誘導体
CH655110A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
PL184144B1 (pl) Nowe pochodne benzopiranu, sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu oraz kompozycja farmaceutyczna
JPH0730072B2 (ja) 置換３，４‐ジヒドロ‐２ｈ‐ベンゾピラン
US5574049A (en) 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans
WO1994012493A1 (en) 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals
SK279095B6 (sk) Deriváty chrómanu samy osebe a na liečenie chorôb,
JP2003500405A (ja) １−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−７−ピペリジニル−アミノメチルクロマン誘導体類
AU665040B2 (en) 4-carboxamido-6(pyridin-4-yl substituted benzopyran derivatives
NZ245321A (en) Substituted 6-(pyridin-4-yl)-2h-1-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2583028B2 (ja) ２，２−ジアルキル−および２，２−ジアルキル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−−２ｈ−１−ベンゾピラン類
MXPA97009004A (en) Benzopira
RU2104277C1 (ru) 2-2-диалкил- или транс-2,2-диалкил-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(пиридин-4-ил)-2н-1-бензопиран
PL172371B1 (pl) Sposób wytwarzania 2,2-diaikilo- i 2,2-dialkilo-3,4- dihydro-3-hydroksy-2H-1-benzopiranów PL
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
JPS62273972A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
CZ282091B6 (cs) 2,2-Dialkyl-2H-1-benzopyrany a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrany
EP4450500A1 (en) Tricyclic fused heterocyclic pde3/4 dual inhibitor and use thereof
WO2000021957A1 (en) Benzopyrans having potassium channel opening activity
PT94950A (pt) Processo para a preparacao de derivados benzopiranos
JP2007530630A (ja) 抗炎症性ラクトン
JPH01104046A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120524