JP2003500405A - １−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−７−ピペリジニル−アミノメチルクロマン誘導体類 - Google Patents

１−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−７−ピペリジニル−アミノメチルクロマン誘導体類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルであり；Ｒ3は、水素又はハロであり；そしてＲ4及びＲ5は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロＣ1−Ｃ6アルキルである］の新規１−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−７−ピペリジニル−アミノメチルクロマン誘導体類、それらの医薬上許容しうる塩、そのような化合物を含有する医薬組成物、及びＣＮＳ、消化器及び他の障害を処置するためのそのような化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規な１−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−７−ピペリジニ
ル−アミノメチルクロマン誘導体類及びそれらの医薬上許容しうる塩、そのよう
な化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物のサブスタンスＰアン
タゴニストとしての使用に関する。
【０００２】背景 サブスタンスＰは天然に存在するウンデカペプチドで、タキキニン系ペプチド
に属する。タキキニンは平滑筋組織に対する迅速な刺激作用があることからこの
ように名付けられている。更に詳しくは、サブスタンスＰは哺乳動物で産生され
る医薬活性のある神経ペプチドで（初め消化管から抽出された）、Ｄ．Ｆ．Ｖｅ
ｂｅｒらの米国特許第４，６８０，２８３号に示されているような特徴的なアミ
ノ酸配列を有する。サブスタンスＰ及び他のタキキニン類が数多くの疾患の病態
生理に広く関与していることは当該技術分野で十分に示されている。例えば、近
年、サブスタンスＰは、疼痛又は片頭痛の伝達、不安及び精神分裂病のような中
枢神経系障害、喘息及び慢性関節リウマチのような呼吸器及び炎症性疾患、潰瘍
性大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの消化器障害及び消化管疾患に関与
していることが示されている。また、タキキニンアンタゴニストは、心臓血管疾
患、アレルギー状態、免疫調節、血管拡張、気管支けいれん、内臓の反射又は神
経調節、アルツハイマー型老人性痴呆、嘔吐、日焼け、及びヘリコバクター・ピ
ロリ感染の処置にも有用であることが報告されている。
【０００３】 欧州特許出願第８４０，７３２号（１９９８年５月１３日公開）及び国際特許
出願ＰＣＴ／ＩＢ９７／０１４６６（１９９７年１１月１９日出願）に、サブス
タンスＰアンタゴニストとして、酸素原子を持つ縮合環部分を含む置換基を有す
るピペリジン化合物など、各種の置換ピペリジン化合物が開示されている。
【０００４】 改良活性を有し、副作用の少ないサブスタンスＰアンタゴニストが望まれてい
る。発明の簡単な説明 本発明は、以下の化学式（Ｉ）：
【０００５】
【化２】 ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルであり； Ｒ3は、水素又はハロであり；そして Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロＣ1−Ｃ6アルキルで
ある］のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物及び
その医薬上許容しうる塩を提供する。
【０００６】 式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個のキラル中心を有するので、エピマーを含
む少なくとも２個の光学異性体のジアステレオ異性体対として存在する。本発明
は、式（Ｉ）の化合物の個々の異性体も、二つ以上のそのような異性体の混合物
も含む。
【０００７】 本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくはピペリジン環に関して（２Ｓ，３Ｓ
）の配置を有する。 本発明の実施の形態は、Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり；Ｒ2が、水素、Ｃ1
−Ｃ3アルキル、ハロＣ1−Ｃ3アルキル又はフェニルであり；Ｒ3が、水素又はフ
ッ素であり；そしてＲ4及びＲ5が、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はハロ
Ｃ1−Ｃ3アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【０００８】 本発明の他の実施の形態は、Ｒ1がメチルであり；Ｒ2が水素、メチル、トリフ
ルオロメチル又はフェニルであり；Ｒ3が水素であり；そしてＲ4及びＲ5が水素
である式（Ｉ）の化合物である。
【０００９】 式（Ｉ）の特定の好適な化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１
−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２
−フェニルピペリジン又はその医薬上許容しうる塩である。
【００１０】 本発明の化合物はサブスタンスＰアンタゴニストとして有用であるので、哺乳
動物、特にヒトにおける、胸腺機能不全、大抑うつ障害、小児うつ、汎発性不安
障害、強迫性障害、パニック障害、恐怖、例えば社交恐怖及び広所恐怖；心的外
傷後ストレス障害、境界型人格障害、急性痛、慢性痛、片頭痛、脈管形成、日焼
け、尿失禁、炎症性障害、例えば慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬、喘息及び
アレルギー性障害；嘔吐、例えば急性、遅延性及び予期的嘔吐（催吐剤又は催吐
条件は、化学療法、放射線、手術、運動、片頭痛又は他の催吐剤もしくは催吐条
件）；ヘリコバクター・ピロリによる障害、心臓血管障害、眼障害、尿路の炎症
、精神病、精神分裂病、伝導障害、分断行動障害、双極性障害、運動障害、例え
ばトゥーレット症候群、無動硬直症候群、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー
、及び他のジスキネジーに伴う運動障害；認知障害、例えば痴呆（年齢関連の痴
呆及びアルツハイマー型老人性痴呆を含む）及び記憶障害（例えば健忘障害）、
摂食障害、例えば神経性食欲不振及び神経性多食、注意欠陥多動障害、慢性疲労
性症候群、早期射精、月経前症候群、月経前神経不安障害、化学物質依存及び嗜
癖、ストレス関連の身体障害、神経痛、末梢神経障害、胃食道逆流疾患、反射交
感神経ジストロフィー、例えば肩手症候群；過敏性障害、例えばウルシツタに対
する；線維筋肉痛、アンギナ、レイノー病、リウマチ病、例えば線維炎；湿疹、
鼻炎、アレルギー、ヘルペス後神経痛、膀胱炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群
、大腸炎、線維化及び膠原障害、例えば強皮症及び好酸球性肝蛭症；血管拡張に
よる血流障害、及び免疫強化又は抑制に関連する障害、例えば全身性エリテマト
ーデスから選ばれる障害又は状態の処置に有用である。これらの化合物は特に抗
炎症薬又は抗嘔吐薬、又はＣＮＳ障害の治療薬として有用である。
【００１１】 本発明の化合物は特に、急性、遅延性又は予期的嘔吐を含む嘔吐の処置に有用
である。例えば、化学療法、放射線、手術、妊娠、運動、前庭障害、毒物、片頭
痛及び頭蓋内圧の変動によって誘発される嘔吐や吐き気である。さらに特定的に
は、これらの化合物は、がん治療で使用される抗新生物薬が誘発する嘔吐、及び
ロリプラム又はモルヒネのような他の薬剤によって誘発される嘔吐の処置に有用
である。また、これらの化合物は、高鎮痛性疼痛(hyper-analgesic pain)、神経
障害性疼痛、術後痛、及び神経損傷に伴う疼痛などの慢性及び急性痛にも有用で
ある。
【００１２】 本発明は、哺乳動物において、サブスタンスＰに対するアンタゴニスト活性が
必要な障害又は状態を処置するための医薬組成物にも関し、該組成物は、そのよ
うな障害又は状態の処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容し
うる塩と、医薬上許容しうる担体とを含む。
【００１３】 本発明は、哺乳動物において、サブスタンスＰに対するアンタゴニスト活性が
必要な障害又は状態を処置するための方法にも関し、該方法は、そのような処置
を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態の処置に有効な量の式（Ｉ）
の化合物、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む。
【００１４】 本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける、胸腺機能不全、大抑うつ障害、
小児うつ、汎発性不安障害、強迫性障害、パニック障害、恐怖、例えば社交恐怖
及び広所恐怖；心的外傷後ストレス障害、境界型人格障害、急性痛、慢性痛、片
頭痛、脈管形成、日焼け、尿失禁、炎症性障害、例えば慢性関節リウマチ、骨関
節症、乾癬、喘息及びアレルギー性障害；嘔吐、例えば急性、遅延性及び予期的
嘔吐（催吐剤又は催吐条件は、化学療法、放射線、手術、運動、片頭痛又は他の
催吐剤もしくは催吐条件）；ヘリコバクター・ピロリによる障害、心臓血管障害
、眼障害、尿路の炎症、精神病、精神分裂病、伝導障害、分断行動障害、双極性
障害、運動障害、例えばトゥーレット症候群、無動硬直症候群、パーキンソン病
、遅発性ジスキネジー、及び他のジスキネジーに伴う運動障害；認知障害、例え
ば痴呆（年齢関連の痴呆及びアルツハイマー型老人性痴呆を含む）及び記憶障害
（例えば健忘障害）、摂食障害、例えば神経性食欲不振及び神経性多食、注意欠
陥多動障害、慢性疲労性症候群、早期射精、月経前症候群、月経前神経不安障害
、化学物質依存及び嗜癖、ストレス関連の身体障害、神経痛、末梢神経障害、胃
食道逆流疾患、反射交感神経ジストロフィー、例えば肩手症候群；過敏性障害、
例えばウルシツタに対する；線維筋肉痛、アンギナ、レイノー病、リウマチ病、
例えば線維炎；湿疹、鼻炎、アレルギー、ヘルペス後神経痛、膀胱炎、炎症性腸
疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、線維化及び膠原障害、例えば強皮症及び好酸球
性肝蛭症；血管拡張による血流障害、及び免疫強化又は抑制に関連する障害、例
えば全身性エリテマトーデスから選ばれる障害又は状態を処置するための医薬組
成物にも関し、該組成物は、そのような障害又は状態の処置に有効な量の式（Ｉ
）の化合物、又はその医薬上許容しうる塩と、医薬上許容しうる担体とを含む。
【００１５】 本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける、胸腺機能不全、大抑うつ障害、
小児うつ、汎発性不安障害、強迫性障害、パニック障害、恐怖、例えば社交恐怖
及び広所恐怖；心的外傷後ストレス障害、境界型人格障害、急性痛、慢性痛、片
頭痛、脈管形成、日焼け、尿失禁、炎症性障害、例えば慢性関節リウマチ、骨関
節症、乾癬、喘息及びアレルギー性障害；嘔吐、例えば急性、遅延性及び予期的
嘔吐（催吐剤又は催吐条件は、化学療法、放射線、手術、運動、片頭痛又は他の
催吐剤もしくは催吐条件）；ヘリコバクター・ピロリによる障害、心臓血管障害
、眼障害、尿路の炎症、精神病、精神分裂病、伝導障害、分断行動障害、双極性
障害、運動障害、例えばトゥーレット症候群、無動硬直症候群、パーキンソン病
、遅発性ジスキネジー、及び他のジスキネジーに伴う運動障害；認知障害、例え
ば痴呆（年齢関連の痴呆及びアルツハイマー型老人性痴呆を含む）及び記憶障害
（例えば健忘障害）、摂食障害、例えば神経性食欲不振及び神経性多食、注意欠
陥多動障害、慢性疲労性症候群、早期射精、月経前症候群、月経前神経不安障害
、化学物質依存及び嗜癖、ストレス関連の身体障害、神経痛、末梢神経障害、胃
食道逆流疾患、反射交感神経ジストロフィー、例えば肩手症候群；過敏性障害、
例えばウルシツタに対する；線維筋肉痛、アンギナ、レイノー病、リウマチ病、
例えば線維炎；湿疹、鼻炎、アレルギー、ヘルペス後神経痛、膀胱炎、炎症性腸
疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、線維化及び膠原障害、例えば強皮症及び好酸球
性肝蛭症；血管拡張による血流障害、及び免疫強化又は抑制に関連する障害、例
えば全身性エリテマトーデスから選ばれる障害又は状態を処置するための方法に
も関し、該方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、そのような障害又
は状態の予防又は処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬上許容しう
る塩を投与することを含む。
【００１６】 本明細書中で使用している“処置する”という用語は、そのような用語が適用
される障害もしくは状態、又はそのような障害もしくは状態の一つ以上の症状を
逆転、緩和、進行抑制、又は予防することをいう。本明細書中で使用している“
処置”という用語は、処置する行為のことで、“処置する”という用語は直前に
定義の通りである。
【００１７】 “ハロ”という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ、好ましくはＣｌ又はＦを意味
する。 本明細書中で使用している“アルキル”という用語は、直鎖又は分枝鎖の飽和
ラジカルのことである。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、及びｔ−ブチルであるが、これらに限定されない。
【００１８】 本明細書中で使用している“ハロＣ1−Ｃ6アルキル”という用語は、１個以上
（好ましくは１〜７個）のハロによって置換されている、直鎖、分枝又は環状Ｃ 1 −Ｃ6アルキルのことである。これらの化合物は、トリフルオロメチル、ジフル
オロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロイソプ
ロピル、テトラフルオロイソプロピル、ペンタフルオロイソプロピル、ヘキサフ
ルオロイソプロピルなどであるが、これらに限定されない。発明の詳細な説明 本発明の式（Ｉ）のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテ
ル化合物は、以下の反応スキーム及び解説に記載のようにして製造できる。別途
記載のない限り、反応スキーム及びそれに続く解説中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及
びＲ5は前述の定義の通りであり、Ｚは水素又はアミノ保護基を表す。
【００１９】 スキーム１に式（VI）の化合物の製造法を示す。式（VI）の化合物は、以下に
記載の生体内変換法によって対応する代謝産物である式（Ｉ）の化合物に変換で
きる。式（VI）の化合物は、化合物（II）を化合物（III）で還元的アルキル化
することにより製造できる。
【００２０】
【化３】 Ｚが水素又はアミノ保護基で、Ｑが前に定義のＲ4又はＲ5である式（VI）の化
合物は、式（II）のアミン化合物を国際特許公開番号ＷＯ９７／０３０６６に記
載のような公知法に従って式（III）の化合物で還元的アルキル化することによ
り合成できる。反応は、適切な還元剤の存在下、反応不活性溶媒中で実施できる
。適切な還元剤は、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（ＮａＢ（Ｏ
Ａｃ）3Ｈ）、ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ4）及びシアノホウ水素化ナトリ
ウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）のようなホウ水素化物、ボラン類、水素化アルミニウム
リチウム（ＬｉＡｌＨ2）、及びトリアルキルシラン類である。適切な溶媒は、
メタノール、エタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオ
キサン及び酢酸エチルのような極性溶媒などである。反応は、約−７８℃〜溶媒
の還流温度、好ましくは０〜２５℃で、５分間〜４８時間、好ましくは０．５〜
１２時間で実施できる。好ましくは、Ｑが水素以外の化合物（VI）は、化合物（
II）と、Ｗが適当なアシル基である化合物（III）との反応によって得ることが
できる。この反応は、ＮａＢＨ3ＣＮのような還元剤及び塩化スズ（IV）（Ｔｉ
Ｃｌ4）のようなルイス酸の存在下、ジクロロメタンのような反応不活性溶媒中
で実施できる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，Ｖｏｌ．３１，ｐ．５
５４７，１９９０）。Ｚがアミノ保護基の場合、該アミノ保護基は還元的アルキ
ル化後当業者に公知の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１参照）を用いて除去し、式（VI）の化
合物を得ることができる。特に、Ｚがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（“Ｂｏｃ
”と略す）の場合、ＢｏｃはＨＣｌのような酸の存在下、メタノールのような反
応不活性溶媒中、不活性雰囲気下（例えば窒素雰囲気下）で除去できる。
【００２１】 出発物質である式（II）の化合物は、（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェ
ニルピペリジン化合物（これは例えば国際特許公開番号ＷＯ９２／１７４４９に
記載されているような公知法によって製造できる）の窒素保護によって製造でき
る。式（II）の化合物のピペリジン環の窒素保護は、例えば国際特許公開番号Ｗ
Ｏ９７／０３０６６に記載の公知手順に従って実施できる。適切な保護基は、例
えばＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）
又はトリフルオロアセチルである。例えば、Ｂｏｃによる窒素保護は、（２Ｓ，
３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジン化合物を、水酸化ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下、（ｔ−ＢｕＯＣ
Ｏ）2Ｏで処理することによって実施できる。
【００２２】 式（III）の化合物は、スキーム２に示すとおり、式（IV）の化合物のホルミ
ル化又はアシル化によって製造できる。
【００２３】
【化４】 公知のホルミル化又はアシル化法が使用できる。例えば、直接ホルミル化は、
化合物（IV）を適切な触媒の存在下で適切なホルミル化剤と接触させることによ
って達成できる。適切なホルミル化剤／触媒系は、ジクロロメチルメチルエーテ
ル／塩化チタン（IV）（ＣＨ2ＣＨＯＣＨ3／ＴｉＣｌ4）、トリフルオロ酢酸（
ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）／ヘキサメチレンテトラミン（変形Ｄｕｆｆ条件）及びホスホリ
ルトリクロリド（ＰＯＣｌ3）／ＤＭＦ（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ条件）などである
。さらに具体的には、化合物（IV）の、ＣＨ2ＣＨＯＣＨ3／ＴｉＣｌ4によるホ
ルミル化は、窒素雰囲気下、反応不活性溶媒中で実施できる。適切な溶媒は、ジ
クロロメタン及び１，２−ジクロロエタンなどで、約−１２０℃〜室温で約１分
間〜１０時間、好ましくは−７８℃で５分間〜４時間実施する。Ｄｕｆｆ反応も
、国際特許公開ＷＯ９４／２４０８１に開示の反応条件に従ってホルミル化に適
用できる。
【００２４】 また、適切な間接ホルミル化法は、（ｉ）化合物（IV）をハロゲン化し、（ii
）該ハロゲン原子をシアノ基で置換し、次いで（iii）得られたシアノ置換化合
物を還元することを含む。（ｉ）ハロゲン化は、Ｇ．Ａ．Ｏｌａｈらの報告（Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５８，ｐｐ３１９４〜，１９８３）する公知手
順に従って実施できる。（ii）ハロゲン原子のシアノ基による置換は、Ｄ．Ｍ．
Ｔｓｃｈａｅｍら（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．２４，ｐｐ．８８７
〜，１９９４）又はＫ．Ｔａｋａｇｉら（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ
．，Ｖｏｌ．６４，ｐｐ．１１１８〜、１９９１）の報告のする公知手順に従っ
て達成できる。（iii）ここで使用している還元は、ジクロロメタン中のジイソ
プロピルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）又はギ酸中のラネーＮｉ
の存在下で達成できる。
【００２５】 アシル化は、例えばＪｅｒｒｙ ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第４版
，１９９２，ｐ．５３９及びその中の参考文献に記載されている周知のフリーデ
ル−クラフツアシル化によって達成できる。さらに具体的には、化合物（IV）を
酸触媒の存在下でアシル化剤と反応させて化合物（III）を得ることができる。
適切なアシル化剤は、塩化アシル、フッ化アシル及び無水物類などで、好ましく
は塩化アシルである。適切な酸触媒は、硫酸及び塩化アルミニウムのようなルイ
ス酸などで、好ましくは塩化アルミニウムである。この反応は典型的には約−１
０℃〜室温で約５分間〜２時間、好ましくは約０℃、約１時間で実施できる。
【００２６】 式（IV）の環状エーテルは、Ｗ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍらの報告（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．２０４８，１９７４）する公知手順、又はスキ
ーム３に示した手順に従って式（Va）又は（Vb）の化合物から製造できる。
【００２７】
【化５】 スキーム３のルートＡでは、式（IV）の化合物は、Ｙ1がＢｒ、Ｉ又はＣｌ（
好ましくはＢｒ）で、Ｙ2が水素又はヒドロキシ保護基（適切にはテトラヒドロ
ピラニル、略して“ＴＨＰ”）である式（Va）の化合物から合成できる。式（Va
）の化合物は有機金属化合物で処理することによりメタル化できる。次に、反応
混合物をＣＦ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2で表されるカルボニル化合物で処理することにより
ジオール（Vc）が得られる。必要であれば、ジオール（Vc）のヒドロキシ保護基
Ｙ2は除去できる。次に、ジオール（Vc）を環化して環状エーテル化合物（IV）
が得られる。
【００２８】 化合物（Va）のメタル化は、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム又
はｔｅｒｔ−ブチルリチウムのような有機金属化合物の存在下で実施できる。メ
タル化とその次のＣＦ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2との反応は、ＴＨＦ、エーテル及びヘキサ
ンのような反応不活性溶媒中、不活性雰囲気下例えば窒素下、約−１５０℃〜室
温で１５分間〜１２時間、好ましくは−１２０℃〜−３０℃で１０分間〜６時間
で実施できる。保護基Ｙ2を用いたヒドロキシの保護及び脱保護は、選んだ保護
基に応じた適切な条件下で、公知法（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらによるＰ
ｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
、出版Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ）に従って達成できる。
【００２９】 ジオール（Ｖｃ）の環化は、酸の存在下、例えばＷ．Ｅ．Ｐａｒｈａｍら（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｐ．１１６〜，１９７６）又はＤ．Ｓｅｅｂａｃｈら（Ｃ
ｈｅｍ．Ｂｅｒ．，Ｖｏｌ．１１６，ｐｐ．８３５４〜，１９９４）の報告する
公知法に従って実施できる。適切な酸は、例えばＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4又はｐ−トル
エンスルホン酸トリフルオロ酢酸（ＴＦＡと略す）である。反応は、約室温〜約
２００℃で１０分間〜１２時間、好ましくは６０℃〜１５０℃で３０分間〜６時
間で実施できる。
【００３０】 あるいは、環化はミツノブ反応として知られる方法やＪ．Ｒ．Ｆａｌｃｋら（
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１６，ｐｐ．８３５４〜，１９９４
）の報告による方法に従って実施することもできる。例えば、ミツノブ反応は、
トリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートの存在下、ジクロロ
メタンのような適切な溶媒中、窒素下約０℃で約５分間〜６時間で実施できる。
【００３１】 スキーム３のルートＢでは、式（IV）の環状エーテル化合物は、Ｙ3が脱離基
である式（Vb）の化合物を、適切な塩基の存在下、ＣＦ3Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2を用いて
ワンステップ環化することにより合成できる（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
，Ｖｏｌ．４１，ｐｐ．１１８４〜，１９７６参照）。適切な脱離基は、Ｃｌ、
Ｂｒ、トシラート、メシラート及びトリフラートなどである。適切な塩基は、ｎ
−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ又はｔ−ＢｕＬｉのようなアルキルリチウムなど
である。例えば、反応は、まず式（Vb）の化合物を、ＴＨＦ／ヘキサンのような
適切な反応不活性溶媒中、窒素下約−１２０℃〜０℃で約５分間〜１２時間、好
ましくは−１００℃〜−６０℃で約１０分間〜６時間、ｎ−ＢｕＬｉで処理する
ことによって実施できる。次に、この反応混合物にカルボニル化合物ＣＦ3Ｃ（
＝Ｏ）Ｒ2を加え、温度を約−５０℃〜室温に上げればよい。
【００３２】 一方、例えば、Ｒ1がメチルである出発物質の式（Va）及び（Vb）は、公知法
（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５８，ｐｐ．７５０７〜、１９９
３，及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４６，ｐｐ．１１８〜，１９８１）
に従って公知又は市販のアニソール化合物のパラ位を臭素化することにより製造
できる。
【００３３】 あるいは、式（VI）の化合物を製造する他の方法が係属中の米国特許出願第６
０／１６０２２６（１９９９年１０月１８日出願）に記載されており、該出願特
許の全内容は本願に引用して援用する。
【００３４】 別途記載のない限り、上記各反応の圧力は重要でない。一般的に、反応は約１
〜約３気圧、好ましくは周囲圧（約１気圧）で実施されることになろう。 式（VI）の化合物及び上記反応スキーム中の中間体は、再結晶又はクロマトグ
ラフィー分離などの従来法によって単離精製できる。
【００３５】 前述のとおり、式（Ｉ）の化合物は、式（VI）の化合物の生体内変換によって
製造できる。式（Ｉ）の化合物は式（VI）の化合物の代謝産物である。 生体内変換は、当業者によって、変換される物質と他の必要な反応物を、化学
的相互作用が起こるのに適切な条件下で各種の生体由来の酵素と接触させること
により達成できる。次に、反応生成物を分離し、興味ある物質について、それら
の化学構造及び物理的・生物的性質を解明するために精製する。酵素は、純試薬
として存在するか、粗抽出物又は溶解産物中にあるか、又は無傷の細胞中にある
ことができる。そして、溶液中か、懸濁液中（例えば無傷細胞）か、担持表面と
共有結合しているか、又は透過性マトリックス（例えばアガロース又はアルギネ
ートビーズ）中に包埋されていることができる。基質及び他の必要な反応物（例
えば、水、空気）は化学の指示通りに供給する。一般的に、反応は一つ以上の液
相（水性相及び／又は有機相）の存在下で実施すると、反応物及び生成物の物質
移動が促進される。反応は無菌的又は非無菌的に実施できる。反応の進行及び反
応生成物の単離をモニターする条件は、反応系の物理的性質や反応物及び生成物
の化学的性質によって異なる。
【００３６】 以下は、興味ある化合物を製造するために当業者がなし得る、好気的生体内変
換を実施するための実験室規模の方法の一例である。栄養培地（例えばＩＯＷＡ
培地：デキストロース、酵母エキス、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、
大豆粉、水；ｐＨは中性に調整）を一つ以上の培養容器（例えば発酵管又はフラ
スコ）に加え、次いでこれを蒸気滅菌する。各容器に、生体内変換微生物の寒天
培養からの成長物、洗浄細胞又は胞子の懸濁液、又は液体栄養培地培養からのブ
ロスを無菌的に接種する。該容器を発酵用に設計されたシェーカーに搭載し、微
生物の成長が促進されて適切な個体数になるのに十分な期間（例えば１〜３日間
）、適当な温度（例えば２０〜４０℃）で振盪する（例えば回転速度１００〜３
００ｒｐｍ）。
【００３７】 変換される親化合物（すなわち基質）を水又は適切な水混和性溶媒（例えば、
ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エチルアルコール、メチルアル
コール）に溶解する。得られた溶液を各生体内変換容器に所望の基質濃度（例え
ば１００〜２００ｍｃｇ／ｍＬ）になるまで無菌的に加える。この容器をシェー
カーに搭載し、基質が微生物代謝によって生成物（単数又は複数種類）に変換さ
れるまで先程のように振盪する（例えば１〜１０日間）。生体内変換容器の内容
物は機械的に処理され（例えばろ過又は遠心分離）、未溶解の固体が水性相から
分離される。分離された固体を適切な水混和性有機溶媒（例えばメタノール）で
抽出する。
【００３８】 固体の溶媒抽出物と容器の水性相内容物を回収し、合わせ、適切な方法、例え
ば固相抽出を用いて濃縮し、減圧下で乾燥する。乾燥粗生成物を精製法と適合す
る溶媒（例えば、アセトニトリル、メタノール、水、又はＨＰＬＣの移動相）中
に再溶解する。生体内変換生成物（単数又は複数種類）の単離と精製は、固相抽
出（ＳＰＥ）、次いで逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって達
成される。生体内変換生成物（単数又は複数種類）は、クロマトグラフィー分離
の最中にＵＶ吸光度とフォトダイオードアレイスペクトルの特徴によってモニタ
ーする。興味ある生成物（単数又は複数種類）を含有するＨＰＬＣ移動相の画分
を取り置き、生成物（単数又は複数種類）を移動相から適切な方法、例えば真空
乾燥の後ＳＰＥを用いて抽出する。ＳＰＥ抽出からの溶媒溶出液を回収し、ろ過
して固体を除去し、減圧下で濃縮して乾燥精製生体内変換生成物（単数又は複数
種類）を得る。単離生成物（単数又は複数種類）の化学構造は、質量分析と1Ｈ
−ＮＭＲから得たデータから決定する。
【００３９】 本発明のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物は
少なくとも２個の不斉中心を有しているので、さまざまな立体異性体又は立体配
置（例えばエピマーを含むジアステレオ異性体）が存在しうる。従って、化合物
は分離した（＋）−及び（−）−光学活性体、並びにそれらの混合物で存在しう
る。本発明はこれらすべての形態を本発明の範囲に含む。式（Ｉ）の化合物のす
べての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、本発明の範囲に含
まれるとみなされる。式（Ｉ）、（VI）及び（II）の化合物に関し、本発明は、
ラセミ化合物、一つ以上のエナンチオマー形、一つ以上のジアステレオマー形、
又はそれらの混合物の使用を含む。式（Ｉ）、（VI）及び（II）の化合物は、互
変異性体としても存在しうる。本発明はそのようなすべての互変異性体及びそれ
らの混合物の使用にも関する。個々の異性体は、中間体、又は式（Ｉ）の化合物
又はその適切な塩のジアステレオマー混合物の光学分割、分別結晶、クロマトグ
ラフィー又はＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などの公知法によって得ることができる。また、
個々の立体異性体は、本明細書中に記載の任意の一般的手順を用いて、適当な光
学活性出発物質又は中間体から合成することもできる。さらに、いずれかの形態
を豊富にしたジアステレオマー混合物又は特定のエナンチオマー形の製造法は係
属中の米国特許出願第６０／１６０２２６号（１９９９年１０月１８日出願）に
記載されており、前記出願特許の全内容は本願に引用して援用する。
【００４０】 本発明のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エーテル化合物が
塩基性化合物である限り、それらはいずれも様々な無機酸及び有機酸と多様に異
なる塩を形成することができる。そのような塩は動物への投与用に医薬上許容し
うるものであるに違いないが、実際的にはまず本発明の塩基性化合物を反応混合
物から医薬上非許容の塩として単離し、次いで単にアルカリ試薬で処理すること
により遊離塩基化合物に転化し、その後該遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩
に転化するのが望ましことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、該塩基
化合物を、水性溶媒中又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶
媒中で、実質的に当量の選択鉱酸又は有機酸で処理することにより容易に製造さ
れる。溶媒を注意深く蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。本発明の
前述の塩基性化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するのに使用される酸は
、非毒性の酸付加塩、すなわち医薬上許容しうるアニオンを含有する塩、例えば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リ
ン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒
石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸
塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−
メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）の各塩を形成する酸で
ある。
【００４１】 本発明の１−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−７−ピペリジニルアミノ
メチルクロマン誘導体類、及びそれらの医薬上許容しうる塩は、顕著なサブスタ
ンスＰ受容体結合活性を示すので、前記サブスタンスＰ活性が過剰であることを
特徴とする多様な臨床状態の処置に有用である。そのような状態は、哺乳動物、
特にヒトにおける、胸腺機能不全、大抑うつ障害、小児うつ、汎発性不安障害、
強迫性障害、パニック障害、恐怖、例えば社交恐怖及び広所恐怖；心的外傷後ス
トレス障害、境界型人格障害、急性痛、慢性痛、片頭痛、脈管形成、日焼け、尿
失禁、炎症性障害、例えば慢性関節リウマチ、骨関節症、乾癬、喘息及びアレル
ギー性障害；嘔吐、例えば急性、遅延性及び予期的嘔吐（催吐剤又は催吐条件は
、化学療法、放射線、手術、運動、片頭痛又は他の催吐剤もしくは催吐条件）；
ヘリコバクター・ピロリによる障害、心臓血管障害、眼障害、尿路の炎症、精神
病、精神分裂病、伝導障害、分断行動障害、双極性障害、運動障害、例えばトゥ
ーレット症候群、無動硬直症候群、パーキンソン病、遅発性ジスキネジー、及び
他のジスキネジーに伴う運動障害；認知障害、例えば痴呆（年齢関連の痴呆及び
アルツハイマー型老人性痴呆を含む）及び記憶障害（例えば健忘障害）、摂食障
害、例えば神経性食欲不振及び神経性多食、注意欠陥多動障害、慢性疲労性症候
群、早期射精、月経前症候群、月経前神経不安障害、化学物質依存及び嗜癖、ス
トレス関連の身体障害、神経痛、末梢神経障害、胃食道逆流疾患、反射交感神経
ジストロフィー、例えば肩手症候群；過敏性障害、例えばウルシツタに対する；
線維筋肉痛、アンギナ、レイノー病、リウマチ病、例えば線維炎；湿疹、鼻炎、
アレルギー、ヘルペス後神経痛、膀胱炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸
炎、線維化及び膠原障害、例えば強皮症及び好酸球性肝蛭症；血管拡張による血
流障害、及び免疫強化又は抑制に関連する障害、例えば全身性エリテマトーデス
などである。嘔吐の処置には、これらの化合物を５ＨＴ3受容体アンタゴニスト
、例えばオンダンセトロン(ondansetron)、グラニセトロン(granisetron)又はト
ロピセトロン(tropisetron)と組み合わせて使用するのが好適であろう。
【００４２】 本発明の１−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−７−ピペリジニルアミノ
メチルクロマン誘導体類、及びそれらの医薬上許容しうる塩は、哺乳動物に、経
口、非経口（例えば静脈内、筋肉内又は皮下）、又は局所経路のいずれかで投与
できる。一般的に、これらの化合物はヒトに１日約０．３ｍｇから最大７５０ｍ
ｇまでの範囲で投与するのが最も望ましいが、処置を受ける患者の体重及び状態
、並びに選択された特定の投与経路によって変動は必然的に発生するであろう。
しかしながら、１日体重１ｋｇ当たり約０．０６ｍｇ〜約６ｍｇの範囲の用量レ
ベルを使用するのが最も望ましい。
【００４３】 それでも、処置を受ける動物種、前記医薬に対する個々の応答、選択された製
剤の種類、並びにそのような投与が実施される期間及び間隔によって変動は依然
として発生しうる。場合によっては前述の範囲の下限未満の用量が適切なことも
、それより大用量でも１日を通して投与するためにまずいくつかの小用量に分割
するのであればこれといった有害副作用もなく使用できることもある。
【００４４】 本発明の１−トリフルオロメチル−４−ヒドロキシ−７−ピペリジニルアミノ
メチルクロマン誘導体類、及びそれらの医薬上許容しうる塩は、単独で、又は医
薬上許容しうる担体又は希釈剤と組み合わせて、前述のいずれかの経路によって
投与でき、そのような投与は１回に又は複数回に分割して行うことができる。更
に詳しくは、本発明の新規治療薬は多様に異なる剤形で投与することができる。
すなわち、それらは様々な医薬上許容しうる不活性担体と組み合わせて、錠剤、
カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、散剤、スプレー、クリー
ム、膏薬、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注
射用溶液、エリキシル、シロップなどの形態にできる。そのような担体は、固体
希釈剤又は充填剤、無菌水性媒体及び各種の非毒性有機溶媒などを含む。さらに
経口用医薬組成物は適切に甘味及び／又は香味付けをすることもできる。一般に
、本発明の治療上有効な化合物は、そのような剤形中に約５．０％〜約７０重量
％の範囲の濃度で存在する。
【００４５】 経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
リン酸二カルシウム、及びグリシンのような種々の賦形剤を含有する錠剤を、デ
ンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン）、ア
ルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩のような種々の崩壊剤、並びにポリビニル
ピロリドン、ショ糖、ゼラチン、及びアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に
使用することができる。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、
及びタルクのような滑沢剤も、錠剤化のために非常に有用である。同様の種類の
固体組成物をゼラチンカプセルに充填剤として用いることもできる。これに関す
る好適な材料は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコー
ルも含む。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが所望であれば、活性
成分に、種々の甘味料又は香味料、着色料又は染料を組み合わせることができる
。また、所望であれば乳化剤及び／又は懸濁剤も、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン、及びそれらの多様な類似の組合せなどの希釈剤と共に
組み合わせることができる。
【００４６】 非経口投与の場合、本発明の化合物をゴマ油もしくはピーナツ油、又はプロピ
レングリコール水溶液中で溶液にして使用できる。水溶液は、必要であれば、適
切に緩衝し（好ましくはｐＨ＞８）、液体希釈剤はまず等張にすべきである。こ
のような水溶液は静脈注射用に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内、及び
皮下注射用に適している。無菌条件下におけるこれらすべての溶液の製造は当業
者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【００４７】 さらに、本発明の化合物は、例えば皮膚の炎症状態を処置する場合に局所投与
することも可能である。そして、これは標準の製薬実施基準に従って、クリーム
、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などの手段によって行うのが好適である。
【００４８】 本発明の化合物のサブスタンスＰアンタゴニストとしての活性は、放射性試薬
を用いて、サブスタンスＰがＮＫ１受容体を発現しているＣＨＯ細胞又はＩＭ−
９細胞中のその受容体部位に結合するのを阻害する化合物の能力によって測定で
きる。本明細書に記載のピペリジニルアミノメチルトリフルオロメチル環状エー
テル化合物のサブスタンスＰアンタゴニスト活性は、Ｄ．Ｇ．Ｐａｙａｎら（Ｊ
．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３３，ｐ．３２６０，１９８４）が解説し
ている標準アッセイ手順を用いて評価することができる。本方法は、本質的に、
前記単離ウシ組織又はＩＭ−９細胞中のサブスタンスＰ受容体部位で、放射性標
識したサブスタンスＰ（ＳＰ）試薬の量が５０％減少するのに必要な個々の化合
物濃度を測定するものである。そうすることにより、試験した各化合物の特徴的
なＩＣ50値が得られる。更に詳しくは、ヒトＩＭ−９細胞に結合する［3Ｈ］Ｓ
Ｐの、化合物による阻害をアッセイ緩衝液中で測定する。アッセイ緩衝液の組成
は、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＭｎＣｌ2、０．０２
％のウシ血清アルブミン、バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ）、ロイペプチン（４
μｇ／ｍｌ）、キモスタチン（２μｇ／ｋｇ）及びホスホラミドン（３０μｇ／
ｍｌ）である。この反応は、細胞を、０．５６ｎＭの［3Ｈ］ＳＰ及び種々の濃
度の化合物（総量；０．５ｍｌ）を含有するアッセイ緩衝液に加えることによっ
て開始し、４℃で１２０分間インキュベートする。インキュベーションはＧＦ／
Ｂフィルタ（０．１％のポリエチレンイミンに２時間予浸する）上へのろ過によ
って終了させる。非特異的結合は１ｍＭのＳＰの存在下で残っている放射能と定
義される。フィルタをチューブに入れ、液体シンチレーション計数器を用いてカ
ウントする。
【００４９】 あるいは、本発明の化合物の、哺乳動物被験者の末梢における抗炎症活性は、
Ａ．Ｎａｇａｈｉｓａら（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１７，ｐｐ．１９１−１９５，１９９２）による
方法を用い、カプサイシン誘発血漿浸出試験によって示される。本試験では、抗
炎症活性は、ペントバルビタールで麻酔した（２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）雄のＨａ
ｒｔｌｅｙモルモット（体重３００〜３５０ｇ）の尿管における血漿タンパク浸
出のパーセント阻害として測定される。血漿浸出は、一晩絶食した動物にカプサ
イシン（０．１ＢＳＡ含有緩衝液中３０ｍＭ，１０ｍｌ／動物）を腹腔内注射す
ることによって誘発される。本発明の化合物を０．１％メチルセルロース−水に
溶解し、カプサイシンによる誘発刺激試験の１時間前に経口投与した。エバンス
ブルー染料（３０ｍｇ／ｋｇ）を誘発刺激試験の５分前に静脈内投与した。カプ
サイシン注射の１０分後に動物を殺し、左右の尿管を取り出した。一晩ホルムア
ミド抽出の後、組織中の染料含有量を６００ｎｍの吸光度で定量した。
【００５０】 本発明の実施例３で製造した化合物は０．０３ｍｇ／ｋｇで９８％の阻害を示
したが、構造的に最も近いＷＯ９７／０８１１４の実施例１８の化合物は同じ用
量で７２％の阻害しか示さなかった。
【００５１】 Ｃａ2+チャネル結合親和性に対する有害作用は、ラット心膜標本におけるベラ
パミル結合の研究によって測定される。更に詳しくは、ベラパミル結合はＲｅｙ
ｎｏｌｄｓら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｖｏｌ．２３７，
ｐ．７３１，１９８６）が以前記述したようにして実施される。簡潔に言うと、
インキュベーションは、組織を０．２５ｎＭの［3Ｈ］デスメトキシベラパミル
と種々の濃度の化合物（総量１ｍｌ）を含有するチューブに加えることによって
開始される。非特異的結合は３〜１０μＭのメトキシベラパミルの存在下で残っ
ている放射性リガンド結合と定義される。
【００５２】 本発明の化合物のＣＮＳ障害に対する活性は、アレチネズミを使った［Ｓａｒ 9 ，Ｍｅｔ（Ｏ2）11］サブスタンスＰ誘発タッピングテストで測定する。使用す
る方法は、Ｎ．Ｍ．Ｊ．Ｒｕｐｎｉａｋ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２６５，ｐｐ．１７９−１８３，１
９９４）及びＬ．Ｊ．Ｂｒｉｓｔｏｗ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２５３，ｐｐ．２４５−２５２，１９
９４）の変形である。更に詳しくは、第一に、本発明の化合物をアレチネズミに
皮下投与する。第二に、アレチネズミをエーテルで軽く麻酔し、頭蓋表面を露出
する。第三に、［Ｓａｒ9，Ｍｅｔ（Ｏ2）11］サブスタンスＰ（５μｌ）を、ラ
ムダの下３．５ｍｍに挿入した２５ゲージ針により側脳室に直接投与する。次に
、アレチネズミを個々に１リットルビーカーに入れ、後脚の反復タッピングをモ
ニターする。
【００５３】 本発明の抗嘔吐活性は、フェレットでのシスプラチン誘発嘔吐試験で示すこと
ができる。本発明の化合物をシスプラチン注射の３０分前にフェレット（雄、体
重１．３〜１．６ｋｇ）に皮下投与する。シスプラチンをフェレットに腹腔内注
射し、嘔吐の徴候（すなわち、吐き気、嘔吐、むかつき）をビデオカメラで４時
間記録する。徴候の頻度を数える。
【００５４】 本発明の化合物の、代謝に対する感受性はインビトロアッセイによって評価で
きる。すなわち、（ａ）試料化合物を、特異的シトクロムＰ−４５０（例えばＣ
ＹＰ２Ｄ６）アイソザイムを担体材料中の代謝能の低いヒト（ＰＭと略す）の肝
ミクロソーム（すなわち、前記特異的シトクロムＰ−４５０アイソザイムを欠損
しているヒトの肝ミクロソーム）に加えて調製した試薬組成物と接触させ、（ｂ
）ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）に接続した質量分析計で基質を分析
することを含むアッセイである。更に詳しくは、基質（１μＭ）を、組換えＣＹ
Ｐ２Ｄ６発現ミクロソーム（０〜０．１ｍｇ／ｍｌ）又は対照ベクターミクロソ
ームを補充したＰＭヒト肝ミクロソーム（Ｋｅｙｓｔｏｎｅ Ｓｋｉｎ Ｂａｎ
ｋ製造）とインキュベートする。インキュベーションは、１．３ｍＭのＮＡＤＰ
（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、０．９ｍＭのＮＡＤＨ（還
元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）、３．３ｍＭのＭｇＣｌ2、及び
８単位／ｍｌのＧ−６−ＰＤＨ（グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）の
存在下、総量１．２ｍｌの１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液中で行う。溶液のｐ
Ｈは７．４で、インキュベーション温度は３７℃である。特定のインキュベーシ
ョン時間（０，５，１０，３０及び６０分）に反応混合物から１００μｌのアリ
コートを取り出し、内部標準として５ｎｇ／ｍｌの（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−
メトキシベンジルアミノ）−２−ジフェニルメチル−１−アザビシクロ［２．２
．２］オクタン（ＷＯ９０／０５７２９に開示の手順に従って製造）を含有する
１ｍｌのアセトニトリル（ＡＣＮ）と混合する。次に遠心分離（１，８００×ｇ
、１０分間）によりタンパク質を沈殿させ、得られた上清を取る。試料溶液中の
基質と生成物の濃度を、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１０９０ ＨＰ
ＬＣシステムに接続したＳｃｉｅｘ ＡＰＩ−III質量分析計で分析する。各試
料溶液中の残存基質の濃度（％残存）を所望のインキュベーション時間に対して
プロットする。各グラフのＴ1/2の値が得られる。試験化合物のＴ1/2の比率を計
算する（すなわち、Ｔ1/2比率＝（対照ベクターミクロソームによるＴ1/2）／（
ＣＹＰ２Ｄ６発現ミクロソームを補充したＰＭヒト肝ミクロソームによるＴ1/2
））。実施例 本発明を以下の実施例によって説明する。しかしながら、本発明はこれらの実
施例の特定の詳細によって制限されないことは理解されるべきである。融点（ｍ
ｐ）はＢｕｃｈｉマイクロ融点装置で測定し、補正しなかった。赤外吸収スペク
トル（ＩＲ）はＳｈｉｍａｄｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）で測定した。1Ｈ
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は別途記載のない限りＣＤＣｌ3中でＪＥＯＬ
ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０、1Ｈに対し２７０ＭＨｚ）によって測定
し、ピーク位置はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドで表す。ピ
ークの形状は以下のように示す。ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、多
重線。実施例１ （２Ｓ、３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイ ソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジンニ塩酸塩の製造 （ｉ）２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタノール ３−メトキシフェネチルアルコール（１．１８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とピリジ
ン（０．７５ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌
混合物に、窒素下０℃で臭素（０．４７ｍｌ、１８．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し
た。このオレンジ色の溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物に１０％の亜硫
酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有
機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンと酢酸エ
チル（１０：１，８：１，５：１）で傾斜溶離して精製し、標記化合物を無色油
状物として得た（１．５ｇ、８３．２％）。
【００５５】
【数１】 （ii）２−（２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エトキシ）テトラヒド ロピラン ２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタノール（１．５ｇ、６．５ｍ
ｍｏｌ）とジヒドロピラン（１３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）中攪拌混合物に、窒素下０℃で１時間ショウノウスルホン酸（０．３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によりヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（２０：１）で溶離して精製し、標記化
合物を得た（２．０５ｇ、定量的）。
【００５６】
【数２】 （iii）１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（２−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）−プロパン−２−オール ２−（２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−エトキシ）テトラヒドロ
ピラン（１．０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
中攪拌溶液に、窒素下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５ｍｌ、４．１２ｍ
ｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−４０℃で１時間攪拌した。この反応混
合物に、乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中無水塩化セリウム（８８４ｍｇ
、３．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を−７８℃で滴下添加し、１時間攪拌した。この
反応混合物にトリフルオロアセトン（０．５ｍｌ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、
得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌した。これを飽和塩化アンモニウム溶液
で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによりヘキサンと酢酸エチル（２０：１，１５：１，１２：１，１０
：１）で傾斜溶離して精製し、標記化合物を得た（５５５ｍｇ、５０．３％）。
【００５７】
【数３】 （iv）６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン １，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（２−（テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）−プロパン−２−オール（４７０
ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と濃塩酸（４ｍｌ）の混合物を１２０℃で３時間攪拌
した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、水性層をジクロロメタンで抽出した。
有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を褐色油状物
として得た（４６０ｍｇ）。これをさらに精製せずに使用した。（ｖ）６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７− カルバルデヒド ６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン（４６０ｍ
ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中攪拌溶液に、窒素下−７８℃で塩化チタ
ン（IV）を加えた。１５分後、この黄色溶液に乾燥ジクロロメタン中ジクロロメ
チルメチルエーテル溶液を同じ温度で加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪
拌して氷水上に注ぎ、室温で３０分間攪拌した。水性層を塩化メチレンで抽出し
た。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して粗生
成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサンと酢酸
エチル（１０：１，８：１，６：１）で傾斜溶離して精製し、標記化合物を得た
（１７９ｍｇ、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（２−テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）−プロパン−２−オー
ルから４８．３％）。
【００５８】
【数４】 （vi）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキ シ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−７−イル）メチルア ミノ−２−フェニルピペリジン ＷＯ９７／０３０６６に記載の方法によって製造した１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジン（０．６７
ｍｍｏｌ）と６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン
−７−カルバルデヒド（１８４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン
（３ｍｌ）中攪拌溶液に、窒素下室温でモル過剰のトリアセトキシホウ水素化ナ
トリウムを少しずつ加えた。該反応混合物を室温で５時間攪拌した。次に該混合
物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて塩基性にし、ジクロロメタンで抽出し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタンとメタノール（５０：１，２５
：１，２０：１）で傾斜溶離して精製し、標記化合物を得た（３３０ｍｇ、９１
．８％）。
【００５９】
【数５】 （vii）（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロ
メチルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２−フェニルピペリジンニ塩酸 塩 １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−
１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−
２−フェニルピペリジン（３２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍ
ｌ）中攪拌溶液に、窒素下室温で８時間メタノール性ＨＣｌ溶液を滴下添加した
。溶媒を除去し、エタノールから再結晶させて標記化合物を得た（８８ｍｇ、２
８．４％）。ｍｐ：１９３−２０１℃。
【００６０】
【数６】 イソクロマン環上の１−位におけるエピマーのジアステレオマー比は1Ｈ−Ｎ
ＭＲで５：１（１Ｒ：１Ｓ）と測定された。これらの異性体は、（２Ｓ，３Ｓ）
−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソク
ロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジンと（２Ｓ，３Ｓ）−
３−［（１Ｓ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロ
マン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジンである。より可溶性の
エピマーを母液から回収した。イソクロマン環上の１−位におけるエピマーのジ
アステレオマー比は1Ｈ−ＮＭＲで１：３（１Ｒ：１Ｓ）と測定された。標記化
合物の絶対立体化学は、さらに再結晶にて精製後、（３Ｒ）異性体のＸ線結晶学
によって決定された。
【００６１】
【数７】 実施例２ （２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオ ロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジンニ塩 酸塩 （ｉ）６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン ６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン（７１ｇ、
０．２９ｍｏｌ）の酢酸（６００ｍＬ）中攪拌溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（３
００ｍＬ）を加え、該混合物を１３０℃で１３時間攪拌した。真空下で酢酸を除
去後、反応混合物をＮａＯＨ（８Ｍ）水溶液でｐＨが５〜６になるまで処理した
。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（４００ｍＬ×２）、合わせた酢酸エチル
抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５×２０ｃｍ、１７
％酢酸エチル／ヘキサン）により、６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフル
オロメチルイソクロマン（６７ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
【００６２】
【数８】 （ii）６−アセトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン ６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン（７９ｇ
、０．３４ｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２０ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（６８０ｍＬ）中攪拌溶液に、塩化アセチル（３１ｍＬ、０．４４ｍｏｌ）を
０℃で加え、混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ−ＨＣｌ（４００ｍＬ）水溶
液を加えて反応を停止させ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、１５×２０ｃｍ、６％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、６
−アセトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン（８３ｇ、８
９％）を無色油状物として得た。
【００６３】
【数９】 （iii）（１Ｒ）−６−アセトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イ
ソクロマン及び（１Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチ ル−イソクロマン ラセミの６−アセトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン
（３８．４ｇ、０．１４０ｍｏｌ）、１０％ｓｅｃ−ブタノールのヘキサン（１
．３Ｌ）中溶液、及びリパーゼＰＳ（３５ｇ）の混合物を室温で２３時間激しく
攪拌した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮して混合物を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーによりヘキサンと酢酸エチル（１５：１，５：１，２：
１）で傾斜溶離して精製し、まず（１Ｒ）−６−アセトキシ−１−メチル−１−
トリフルオロメチル−イソクロマンを無色油状物として得た（１７．３ｇ、４５
％、９４％ｅｅ）。この化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはラセミ化合物のそれ
と同一であった。第二の画分から（１Ｓ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−１−
トリフルオロメチル−イソクロマンを結晶として得た（１６．９ｇ、５２％、８
３％ｅｅ）。この物質の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルはラセミ化合物のそれと同一で
あった。（iv）（１Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソ クロマン （１Ｒ）−６−アセトキシ−１−メチル−トリフルオロメチル−イソクロマン
（３５．５ｇ、０．１２９ｍｏｌ）、メタノール（８６０ｍＬ）、及び水（３４
０）の攪拌混合物に、０℃で炭酸カリウム（３５．７ｇ、０．２５８ｍｏｌ）を
加え、次いで該混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を２Ｎの塩酸で
酸性化し（ｐＨ３）、真空下で蒸発させてメタノールを除去した。残渣を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、標記化合物を無色油状物として得た（２
８．０ｇ、９３％）。これをさらに精製せずに使用した。本化合物の1Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルはラセミ化合物のそれと同一であった。（ｖ）（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソク ロマン 水素化ナトリウム（３．４７ｇ、０．１４５ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中
攪拌混合物に、（１Ｒ）−６−ヒドロキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチ
ルイソクロマン（２８．０ｇ、０．１２１ｍｏｌ）のＤＭＦ（３７０ｍＬ）中溶
液を０℃で加え、次いで該混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を水で反
応停止し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した。これを酢酸エチル−トルエ
ン（４：１）で抽出した。有機画分を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグ
ラフィーによりヘキサンと酢酸エチル（４０：１）で溶離して精製し、標記化合
物を無色油状物として得た（２９．１ｇ、９８％）。本物質の1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルはラセミ化合物のそれと同一であった。（vi）（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリ フルオロメチルイソクロマン−７−イル］メチルアミノ−２−フェニルピペリジ ンニ塩酸塩 上記（１Ｒ）−６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソク
ロマンを実施例３の製造法に従って標記化合物にさらに転化し、単一ジアステレ
オマー形の標記化合物を得た。比旋光度：［α］27 D＝＋７５．４４゜（ｃ＝０
．４２４，ＭｅＯＨ）。実施例３（微生物生体内変換） ６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ ノ）−メチル］−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−４−オール ２５ｍＬのＩＯＷＡ培地（無水デキストロース、２０ｇ；酵母エキス、５ｇ；
リン酸水素二カリウム、５ｇ；塩化ナトリウム、５ｇ；大豆粉、５ｇ；蒸留水、
１Ｌ；１Ｎ硫酸でｐＨを７．２に調整）を、モートン(Morton)クロージャー付き
１２５ｍＬ入りデロング(Delong)フラスコ１８個のそれぞれに加え、得られた取
合せを１５ｐｓｉｇ及び１２１℃で３０分間蒸気滅菌した。２個のフラスコ（接
種物用ステージ）に、０．２５ｍＬの低温保存した（−８０℃）純培養ストレプ
トミセス・プニパルス(Streptomyces punipalus)株（ＮＲＲＬ ３５２９）菌糸
を無菌的に植え付けた。接種フラスコをロータリーシェーカー（２インチスロー
）に垂直に搭載し、２１０ｒｐｍ及び２９℃で２日間振盪した。次に接種物用ス
テージからのブロス２．５ｍＬを残り１５個のフラスコ（生体内変換用ステージ
）に無菌的に移した。ブロスを接種した生体内変換フラスコをロータリーシェー
カー（２インチスロー）に垂直に搭載し、２１０ｒｐｍ及び２９℃で１日間振盪
した。（６−メトキシ−１−メチル−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−
７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミンのニ塩酸
塩（すなわち基質）を蒸留水に溶解した（６．５ｍｇ／ｍＬ）。１５個の生体内
変換フラスコのそれぞれに得られた溶液の０．７５ｍｌを無菌的に加え、初期の
基質濃度を１７３ｍｃｇ／ｍＬとした（１５個のフラスコの合計７３．１ｍｇ）
。基質を投与されたフラスコをロータリーシェーカーに垂直に再搭載し、２１０
ｒｐｍ及び２９℃でさらに４日間振盪した。生体内変換生成物形成の進行は。毎
日１ｍＬの試料の逆相ＨＰＬＣ分析によりモニターした。４日間の生体内変換期
間の終了時、各フラスコに２５ｍＬのメタノールを加え、内容物（すなわちブロ
ス）と混合した。得られたブロス／メタノール混合物を１５個全部のフラスコか
ら取ってプールした。次にフラスコを順に２回、１回目は５０ｍＬのメタノール
で、再度２５ｍＬのメタノールで濯いだ。濯ぎ液を先の抽出物と共にプールし、
合計量約７７５ｍＬとなった。このブロス／メタノールプールを遠心分離して（
ＲＣ５Ｂ遠心機、６０００ｒｐｍ、８分）、固体を除去した。上清（Ａ）を保存
した。固体は１００ｍＬのメタノールに再懸濁し、混合して先程のように遠心分
離した。この上清（Ｂ）を先程取っておいた上清（Ａ）と合わせ、ガラス繊維（
Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ）フィルタを通して真空ろ過した。次に、ろ液を４５
℃で減圧蒸留し、メタノールを除去した。得られた〜３００ｍＬの水性ヒールを
、固相抽出（ＳＰＥ）のために窒素ガスの圧下（３０ｐｓｉｇ）で、準備したＣ
１８樹脂カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−Ｃ１８−ＷＰ、２０−４０μＭ
）に装荷した［カートリッジは化合物を装荷するために第一に１２５０ｍＬのメ
タノールで、第二に２２５０ｍＬの蒸留水で洗浄することによって準備した］。
装荷後、カラムを２０５０ｍＬの蒸留水で洗浄し、非結合物質を除去した。装荷
カラムを９７５ｍＬの５０％メタノール溶液（１：１ ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）で洗
浄して不要物を除去した。興味の対象となる化合物を９７５ｍＬのメタノールで
溶出した。溶出液を４５℃で減圧蒸留しメタノールを除去した。メタノール除去
後に残存した物質を２０％のメタノール水溶液に溶解し、ＳＰＥのためにＣ１８
樹脂カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ−Ｐａｋ ６ｃｃ（１ｇ）Ｃ１８）上
に真空装荷した［カートリッジは装荷のために第一に１５ｍＬのメタノールで、
第二に１５ｍＬの蒸留水で洗浄することによって準備した］。装荷ＳＰＥカート
リッジから非結合化合物を２０ｍＬの２０％メタノール水溶液で洗い流した。樹
脂に結合した化合物を、１０ｍＬ量のメタノール水溶液で、溶媒濃度を上昇させ
ながら溶出した（５０，５５，６０，６５，７０，７５，８０，８５，９０，９
５，１００％）。興味対象化合物の大部分がＳＰＥカートリッジから６０〜７０
％メタノール溶出液中に溶離した（５５％溶出液に微量）。標記化合物を含有す
る溶出液をプールし、４５℃で窒素ガス流により乾燥させた。乾燥中、必要に応
じて無水エタノールを加え、水を除去した。乾燥した粗生成物は５９ｍｇの重量
であった。これを７５％のメタノール水溶液に溶解し、逆相高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ方法１）にかけて標記化合物を単離した。
【００６４】
【表１】 標記化合物のリテンションタイムは約１７．３であった。標記化合物を含有す
る溶出ＨＰＬＣ移動相画分を回収し、溶媒（アセトニトリル）を真空下４５℃で
除去し、新鮮なＳＰＥカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ ６ｃｃ Ｃ１８；前述のよ
うに準備）に装荷し、蒸留水で洗浄して塩を除去し、１０ｍＬのメタノールで溶
出した。この溶出液をＮ2ガス流下で濃縮乾固した。乾燥物質を５０％のメタノ
ール／水の溶液に溶解し、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ方法２）
にかけて標記化合物を単離した。
【００６５】
【表２】 標記化合物のリテンションタイムは約２１．８分であった。標記化合物を含有
する溶出ＨＰＬＣ移動相画分を、２０ｍＬの酢酸アンモニウム緩衝液（ＨＰＬＣ
方法１の水性移動相）を含有する容器に回収した。標記化合物を含有する回収し
たＨＰＬＣ画分のプールから溶媒（アセトニトリル）を真空下４５℃で除去し、
新鮮なＳＰＥカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ ６ｃｃ Ｃ１８；前述のように準備
）に装荷し、２０ｍＬの蒸留水で洗浄して塩を除去し、１０ｍＬのメタノールで
溶出した。このメタノール溶出液から溶媒を４５℃の窒素ガス流により除去した
。乾燥物質を無水エタノールに溶解し、減圧下で乾固した。合計１９．３ｍｇの
標記化合物を得た。総工程のモル収率は２９．７％であった。
【００６６】 ＨＰＬＣ方法３における標記化合物のリテンションタイムは１３．９分であっ
た。この方法では親化合物のリテンションタイムは１７．５分であった。
【００６７】
【表３】 ＵＶ光線吸光度のピークは２０５ｎｍ、２２９ｎｍ（肩のみ）、及び２８０ｎ
ｍにあった。ＭＳ（ＡＰＣＩ+）：４５１．３（Ｍ＋Ｈ）。実施例４（ミクロソーム生体内変換） ６−メトキシ−１−メチル−７−［（２−フェニル−ピペリジン−３−イルアミ ノ）−メチル］−１−トリフルオロメチル−イソクロマン−４−オール 微生物生体内変換（実施例３）による合成の代替法は、組換え細胞ミクロソー
ム反応混合物を使用することによって達成できる。反応は以下の成分を含有する
。 ７００μＬ １００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４） ２００μＬ コファクター溶液 ２０μＬ 蒸留水に溶解した１５ｍＭの親化合物 ８０μＬ ヒトＰ４５０（ＣＹＰ２Ｄ６）及びヒトシトクロムＰ４５０−ＮＡＤ
ＰＨレダクターゼを共発現しているバキュウロウィルス感染昆虫細胞ミクロソー
ム１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液 ８．１ｍＬ 蒸留水中１００ｍＭのＫ2ＨＰＯ4 １．９ｍＬ 蒸留水中１００ｍＭのＫＨ2ＰＯ4 コファクター溶液 ４ｍｇ ＮＡＤＰ＋（例えばＳｉｇｍａ Ｎ−０５０５） ７５ｍｇ イソクエン酸（例えばＳｉｇｍａ Ｉ−１２５２） １９８ｍＬ イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（例えばＳｉｇｍａ Ｉ−２００２
） ８０２ｍＬ 蒸留水中１２５ｍＭのＭｇＣｌ2 反応成分を、１６×１２５ｍｍのガラス製試験管（ステンレス製Ｍｏｒｔｏｎ
クロージャー付き）に加えた。試験管をロータリーシェーカー（１インチスロー
）上で、２４０ｒｐｍ及び３７℃でインキュベートした。反応の進行は、開始の
０、５、及び２４時間後に逆相ＨＰＬＣ（実施例３に記載の方法３）で分析する
ことによりモニターした。反応を停止し、分析用試料を調製するために、２５０
ｍＬの試料を２５０ｍＬのメタノールに加え、混合し、氷上で１５分間冷却し、
遠心分離して（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆマイクロフュージ、１４，０００ｒｐｍ、５
分間）析出タンパク質を除去した。反応は開始後５時間までに完了した。モル転
化率は９．９％と算出された。生成物のＨＰＬＣとＡＰＣＩ＋の特徴は実施例３
の標記化合物と同一であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 1/16 1/16 3/02 3/02 9/10 9/10 11/02 11/02 11/06 11/06 13/00 13/00 13/02 13/02 13/10 13/10 15/08 15/08 15/10 15/10 17/06 17/06 17/16 17/16 19/02 19/02 25/02 25/02 １０３ １０３ 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC78 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 BC21 GA02 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA22 ZA36 ZA59 ZA66 ZA71 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB07 ZB08 ZB09 ZB11 ZB13 ZB15 ZC02 ZC39

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり； Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル又はフェニルであり； Ｒ3は、水素又はハロであり；そして Ｒ4及びＲ5は、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はハロＣ1−Ｃ6アルキルで
    ある］の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ3アルキルであり； Ｒ2が、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロＣ1−Ｃ3アルキル又はフェニルであり； Ｒ3が、水素又はフッ素であり；そして Ｒ4及びＲ5が、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル又はハロＣ1−Ｃ3アルキルで
    ある、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチルであり；Ｒ2が水素、メチル、トリフルオロメチ
    ル又はフェニルであり；Ｒ3が水素であり；そしてＲ4及びＲ5が水素である、請
    求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（６−メトキシ−４−ヒドロキシ−１
    −メチル−１−トリフルオロメチルイソクロマン−７−イル）メチルアミノ−２
    −フェニルピペリジンである請求項１の化合物又はその医薬上許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 哺乳動物において、サブスタンスＰに対するアンタゴニスト
    活性が必要な障害又は状態を処置するための医薬組成物であって、そのような障
    害又は状態の処置に有効な量の請求項１の化合物、又はその医薬上許容しうる塩
    と、医薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 哺乳動物における、胸腺機能不全、大抑うつ障害、小児うつ
    、汎発性不安障害、強迫性障害、パニック障害、恐怖、例えば社交恐怖及び広所
    恐怖；心的外傷後ストレス障害、境界型人格障害、急性痛、慢性痛、片頭痛、脈
    管形成、日焼け、尿失禁、炎症性障害、例えば慢性関節リウマチ、骨関節症、乾
    癬、喘息及びアレルギー性障害；嘔吐、例えば急性、遅延性及び予期的嘔吐（催
    吐剤又は催吐条件は、化学療法、放射線、手術、運動、片頭痛又は他の催吐剤も
    しくは催吐条件）；ヘリコバクター・ピロリによる障害、心臓血管障害、眼障害
    、尿路の炎症、精神病、精神分裂病、伝導障害、分断行動障害、双極性障害、運
    動障害、例えばトゥーレット症候群、無動硬直症候群、パーキンソン病、遅発性
    ジスキネジー、及び他のジスキネジーに伴う運動障害；認知障害、例えば痴呆及
    び記憶障害、摂食障害、例えば神経性食欲不振及び神経性多食、注意欠陥多動障
    害、慢性疲労性症候群、早期射精、月経前症候群、月経前神経不安障害、化学物
    質依存及び嗜癖、ストレス関連の身体障害、神経痛、末梢神経障害、胃食道逆流
    疾患、反射交感神経ジストロフィー、例えば肩手症候群；過敏性障害、例えばウ
    ルシツタに対する；線維筋肉痛、アンギナ、レイノー病、リウマチ病、例えば線
    維炎；湿疹、鼻炎、アレルギー、ヘルペス後神経痛、膀胱炎、炎症性腸疾患、過
    敏性腸症候群、大腸炎、線維化及び膠原障害、例えば強皮症及び好酸球性肝蛭症
    ；血管拡張による血流障害、及び免疫強化又は抑制に関連する障害、例えば全身
    性エリテマトーデスから選ばれる障害又は状態を処置するための医薬組成物であ
    って、そのような障害又は状態の処置に有効な量の請求項１の化合物、又はその
    医薬上許容しうる塩と、医薬上許容しうる担体とを含む医薬組成物。
  7. 【請求項７】 哺乳動物において、サブスタンスＰに対するアンタゴニスト
    活性が必要な障害又は状態を処置する方法であって、そのような予防又は処置を
    必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態の処置に有効な量の請求項１の
    化合物、又はその医薬上許容しうる塩を投与することを含む方法。
  8. 【請求項８】 哺乳動物における、胸腺機能不全、大抑うつ障害、小児うつ
    、汎発性不安障害、強迫性障害、パニック障害、恐怖、例えば社交恐怖及び広所
    恐怖；心的外傷後ストレス障害、境界型人格障害、急性痛、慢性痛、片頭痛、脈
    管形成、日焼け、尿失禁、炎症性障害、例えば慢性関節リウマチ、骨関節症、乾
    癬、喘息及びアレルギー性障害；嘔吐、例えば急性、遅延性及び予期的嘔吐（催
    吐剤又は催吐条件は、化学療法、放射線、手術、運動、片頭痛又は他の催吐剤も
    しくは催吐条件）；ヘリコバクター・ピロリによる障害、心臓血管障害、眼障害
    、尿路の炎症、精神病、精神分裂病、伝導障害、分断行動障害、双極性障害、運
    動障害、例えばトゥーレット症候群、無動硬直症候群、パーキンソン病、遅発性
    ジスキネジー、及び他のジスキネジーに伴う運動障害；認知障害、例えば痴呆及
    び記憶障害、摂食障害、例えば神経性食欲不振及び神経性多食、注意欠陥多動障
    害、慢性疲労性症候群、早期射精、月経前症候群、月経前神経不安障害、化学物
    質依存及び嗜癖、ストレス関連の身体障害、神経痛、末梢神経障害、胃食道逆流
    疾患、反射交感神経ジストロフィー、例えば肩手症候群；過敏性障害、例えばウ
    ルシツタに対する；線維筋肉痛、アンギナ、レイノー病、リウマチ病、例えば線
    維炎；湿疹、鼻炎、アレルギー、ヘルペス後神経痛、膀胱炎、炎症性腸疾患、過
    敏性腸症候群、大腸炎、線維化及び膠原障害、例えば強皮症及び好酸球性肝蛭症
    ；血管拡張による血流障害、及び免疫強化又は抑制に関連する障害、例えば全身
    性エリテマトーデスから選ばれる障害又は状態を処置する方法であって、そのよ
    うな予防又は処置を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態の予防又は
    処置に有効な量の請求項１の化合物、又はその医薬上許容しうる塩を投与するこ
    とを含む方法。
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