SK16592001A3 - Deriváty 1-trifluórmetyl-4-hydroxy-7- piperidinylaminometylchrómanu - Google Patents

Deriváty 1-trifluórmetyl-4-hydroxy-7- piperidinylaminometylchrómanu Download PDF

Info

Publication number
SK16592001A3
SK16592001A3 SK1659-2001A SK16592001A SK16592001A3 SK 16592001 A3 SK16592001 A3 SK 16592001A3 SK 16592001 A SK16592001 A SK 16592001A SK 16592001 A3 SK16592001 A3 SK 16592001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
disorders
diseases
disease
compound
syndrome
Prior art date
Application number
SK1659-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285819B6 (sk
Inventor
Ronald Scott Obach
Douglas Alan Scully
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK16592001A3 publication Critical patent/SK16592001A3/sk
Publication of SK285819B6 publication Critical patent/SK285819B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

ΤΠίΓΙ -zoο i
Deriváty 1-trifluórmetyl-4-hydroxy-7-piperidinylantinome tylchrómanu
Oblasť techniky
Vynález sa vzťahuje na nové deriváty 1-trifluórmetyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminometylchrómanu a ich farmaceutický prijateľné soli, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a použitie uvedených zlúčenín ako antagonistov substancie P.
Doterajší stav techniky
Substancia P je prirodzene sa vyskytujúci undekapeptid patriaci do rodiny tachykinínových peptidov, označovaných tak pre ich okamžitý stimulačný účinok na tkanivo hladkého svalu. Špecifickejšie je substancia P farmaceutický aktívny neuropeptid produkovaný cicavcami (prvotne izolovaný zo čreva), ktorý má charakteristickú sekvenciu aminokyselín popísanú autormi Veber D.F. a sp., v U.S. patente 4,680,283. Značné zastúpenie substancie P a ďalších tachykinínov v patofyziológii vela chorôb bolo v odbore široko preukazované. V súčasnej dobe bolo napríklad preukázané, že substancia P je zahrnutá v transmisii bolesti alebo v migréne a rovnako tak v chorobách centrálneho nervového systému ako je úzkosť a schizofrénia, v respiračných a zápalových chorobách ako je astma a reumatoidná artritída a v gastrointestinálnych poruchách a chorobách GI traktu ako je ulcerózna kolitída, syndróm dráždivého bedrovníka, Crohnova choroba atď. Taktiež je popísané, že antagonisti tachykinínu sú prostriedkami
01-3233-01-ΜΑ vhodnými pre liečbu kardiovaskulárnych chorôb, alergických stavov, imunoregulácii, vazodilatácii, k liečbe bronchospazmov, k reflexnému alebo neuronálnemu riadeniu vnútorných orgánov, senilnej demencie Alzheimerova typu, emézy, popálenín slnkom a infekcií Helicobacter pylori.
V európskej patentovej prihláške 840,732, publikovanej
13.mája 1998 a medzinárodnej patentovej prihláške PCT/IB97/01466 podanej 19.novembra 1997, sú popísané rôzne substituované piperidínové zlúčeniny zahrnujúce piperidínové zlúčeniny majúce substituent na kondenzovanej kruhovej časti zahrnujúcej atóm kyslíka, ktoré sú antagonistami substancie P.
Stále sú však žiadúce antagonisti substancie P majúci zlepšenú účinnosť a menej vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú piperidinylaminometyl(trifluórmetyl)cyklickými étermi nižšie uvedeného obecného vzorca (I) :
R
OH (I)
NH OR
R
01-3233-01-ΜΑ a ich farmaceutický prijatelné soli, kde
R1 znamená Ci-C6alkylovú skupinu;
R2 znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-Cealkyl, halogén (Ci-Cg) alkyl alebo fenyl;
R3 znamená vodík alebo halogén; a
R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-C6alkyl, alebo halogén (Ci-C6, alkyl.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) obsahujú najmenej dve chirálne centrá a preto môžu existovať vo forme najmenej dvoch diastereomérnych párov zahrnujúcich epiméry. Vynález zahrnuje ako jednotlivé izoméry zlúčenín obecného vzorca (I) tak zmesi dvoch alebo viacej takých izomérov.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) podlá vynálezu majú výhodne na piperidínovom kruhu konfiguráciu (2S,3S).
Prevedenie podlá vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca (I), kde R1 znamená Ci-C3alkylovú skupinu; R2 skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci~C3alkyl, halogén(CiC3) alkyl alebo fenyl; R3 znamená vodík alebo fluór; a R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci*-C3alkyl, alebo halogén (Ci-C3) alkyl.
Ďalšie prevedenie podlá vynálezu zahrnujú zlúčeniny obecného vzorca (I), kde R1 znamená metylovú skupinu; R2 skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, metyl, trifluórmetyl, alebo fenyl; R3 znamená vodík; a R4 a R5 každý znamená
01-3233-01-ΜΑ vodík.
Konkrétnou výhodnou zlúčeninou obecného vzorca (I) je (2S, 3S) -3- (6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidín alebo jeho farmaceutický prijateľná sol.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné ako prostriedky s antagonizujúcimi účinkami voči substancii P a z toho dôvodu sú vhodné pre liečenie chorôb alebo stavov zo skupiny zahrnujúcej dystýmiu, hlbokú depresiu, detskú depresiu, generalizovanú úzkosť, obsesívnu-kompulzívnu chorobu, panickú poruchu, fóbie ako je sociálna fóbia alebo agorafóbia; posttraumatickú stresovú poruchu, hraničnú poruchu osobnosti, akútnu bolesť, chronickú bolesť, migrénu, angiogenézu, spáleniny slnkom, močovú inkontinenciu, zápalové choroby ako je reumatoidná artritída, osteoartritída, psoriáza, astma a alergické choroby; eméza zahrnujúca emézu akútnu, oddialenú a anticipovanú, kde prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu zahrnuje chemoterapiu, ožiarenie, operáciu, pohyb, migrénu alebo akýkoľvek ďalší prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulárne choroby, očné ochorenia, zápal urinárneho traktu, psychózy, schizofréniu, poruchu správania, disruptívnu poruchu správania, bipolárnu chorobu, poruchy hybnosti ako je Tourettov syndróm, akinézny-rigidný syndróm, poruchy hybnosti v súvise s Parkinsonovou chorobou, tardívnu dyskinézu, a ďalšie dyskinézy; kognitívne poruchy ako sú demencie (vrátane demencií v súvise s vekom a senilné demencie Alzheimerovho typu) a poruchy pamäti (napr. amnézie), poruchy prijímania potravy ako je anorexia nervóza a bulímia nervóza, hyperaktivitný
01-3233-01-ΜΑ deficit pozornosti, chronický únavový syndróm, predčasnú ejakuláciu, premenstruačný syndróm, premenstruačnú dysforickú poruchu, závislosti a návyky od chemických látok, somatické poruchy spojené so stresom, neuralgiu, periférnu neuropatiu, gastroežofageálny reflux, reflexnú sympatickú dystrofiu ako je syndróm plece/ruka; hypersenzitívne choroby ako je senzitivita na škumpu jedovatú; fibromyalgiu, angínu, Reynaudovu chorobu, reumatické choroby ako je fibrozitída; ekzém, rinitída, alergia, postherpetickú neuralgiu, cystitídu, zápalovú črevnú chorobu, syndróm dráždivého bedrovníka, kolitídu, fibrinózne a kolagenózne choroby ako je sklerodermia a eozinofilná fasciolóza; poruchy prietoku krvi na podklade vazodilatácie, a choroby v súvise so zvýšenou alebo s potláčanou imunitou ako je systémový lupus erytematodes, u cicavca, najmä u človeka. Uvedené zlúčeniny sú zvlášť vhodné ako protizápalové prostriedky alebo ako antiemetiká, alebo ako prostriedky pre liečbu chorôb CNS.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú zvlášť vhodné pre liečbu emézy, zahrnujúcu emézu akútnu, oddialenú alebo anticipovanú, ako je eméza alebo nauzea vyvolaná chemoterapiou, ožiarením, operáciou, tehotenstvom, pohybom, vestibulárnymi poruchami, toxínmi, migrénou, a zmenami intrakraniálneho tlaku. Najšpecifickejšie sú zlúčeniny podía vynálezu vhodné k liečbe emézy vyvolanej antineoplastikami zahrnujúcimi prostriedky používané k liečbe rakoviny, a emézy vyvolané inými farmakologickými prostriedkami ako je rolipram alebo morfín. Uvedené zlúčeniny sú taktiež vhodné pre liečenie chronickej a akútnej bolesti zahrnujúcej hyperalgéziu, neuropatickú bolesť, postoperatívnu bolesť a bolesť spojenú s nervovým poškodením.
01-3233-01-ΜΆ
Vynález taktiež zahrnuje farmaceutickú kompozíciu vhodnú k liečbe choroby alebo stavu u cicavca u ktorého je žiadúca antagonistická aktivita voči substancii P, ktorá obsahuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú sol v množstve účinnom pre liečenie uvedenej choroby alebo stavu, a farmaceutický prijatelný nosič.
Vynález taktiež zahrnuje spôsob liečenia choroby alebo stavu cicavca, u ktorého je žiadúca antagonistická aktivita voči substancii P, ktorý zahrnuje podávanie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelné soli v množstve účinnom pre liečenie uvedenej choroby alebo stavu, uvedenému cicavcovi, u ktorého je táto liečba potrebná.
Vynález taktiež zahrnuje farmaceutickú kompozíciu pre liečenie choroby alebo stavu zvoleného zo skupiny zahrnujúcej dystýmiu, hlbokú depresiu, detskú depresiu, generalizovanú úzkosť, obsesívnu-kompulzívnu chorobu, panickú poruchu, fóbie ako je sociálna fóbia alebo agorafóbia; posttraumatickú stresovú poruchu, hraničnú poruchu osobnosti, akútnu bolesť, chronickú bolesť, migrénu, angiogenézu, popáleniny slnkom, močovú inkontinenciu, zápalové choroby ako je reumatoidná artritída, osteoartritída, psoriáza, astma a alergické choroby; eméza zahrnujúca emézu akútnu, oddialenú a anticipovanú, kde prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu zahrnuje chemoterapiu, ožiarenie, operáciu, pohyb, migrénu alebo akýkoľvek ďalší prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulárne choroby, očné ochorenia, zápal urinárneho traktu, psychózy, schizofréniu, poruchu správania,
01-3233-01-ΜΑ
Ί disruptivnu poruchu správania, bipolárnu chorobu, poruchy hybnosti ako je Tourettov syndróm, akinézny-rigidný syndróm, poruchy hybnosti v súvise s Parkinsonovou chorobou, tardívnu dyskinézu, a ďalšie dyskinézy; kognitívne poruchy ako sú demencie (vrátane demencií v súvise s vekom a senilné demencie Alzheimerovho typu) a poruchy pamäti (napr. amnézie), poruchy prijímania potravy ako je anorexia nervóza a bulímia nervóza, hyperaktivitný deficit pozornosti, chronický únavový syndróm, predčasnú ejakuláciu, premenstruačný syndróm, premenstruačnú dysforickú poruchu, závislosti a návyky od chemických látok, somatické poruchy spojené so stresom, neuralgiu, periférnu neuropatiu, gastroezofageálny reflux, reflexnú sympatickú dystrofiu ako je syndróm plece/ruka; hypersenzitívne choroby ako je senzitivita na škumpu jedovatú; fibromyalgiu, angínu, Reynaudovu chorobu, reumatické choroby ako je fibrozitída; ekzém, rinitída, alergia, postherpetickú neuralgiu, cystitídu, zápalovú črevnú chorobu, syndróm dráždivého bedrovníka, kolitídu, fibrinózne a kolagenózne choroby ako je sklerodermia a eozinofilná fasciolóza; poruchy prietoku krvi na podklade vazodilatácie, a choroby v súvise so zvýšenou alebo s potláčanou imunitou ako je systémový lupus erytematodes,. u cicavca, najmä u človeka obsahujúcej zlúčeninu obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelnú sol v množstve účinnom pre liečenie uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa taktiež vzťahuje na spôsob liečenia choroby alebo stavu zvoleného zo skupiny zahrnujúcej dystýmiu, hlbokú depresiu, detskú depresiu, generalizovanú úzkosť, obsesívnu-kompulzívnu chorobu, panickú poruchu, fóbie ako je sociálna fóbia alebo agorafóbia; posttraumatickú
01-3233-01-ΜΑ stresovú poruchu, hraničnú poruchu osobnosti, akútnu bolesť, chronickú bolesť, migrénu, angiogenézu, spáleniny slnkom, močovú inkontinenciu, zápalové choroby ako je reumatoidná artritída, osteoartritída, psoriáza, astma a alergické choroby; eméza zahrnujúca emézu akútnu, oddialenú a anticipovanú, kde prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu zahrnuje chemoterapiu, ožiarenie, operáciu, pohyb, migrénu alebo akýkolvek ďalší prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulárne choroby, očné ochorenia, zápal urinárneho traktu, psychózy, schizofréniu, poruchu správania, disruptívnu poruchu správania, bipolárnu chorobu, poruchy hybnosti ako je Tourettov syndróm, akinézny-rigidný syndróm, poruchy hybnosti v súvise s Parkinsonovou chorobou, tardívnu dyskinézu, a ďalšie dyskinézy; kognitívne poruchy ako sú demencie (vrátane demencii v súvise s vekom a senilné demencie Alzheimerovho typu) a poruchy pamäti (napr. amnézie), poruchy prijímania potravy ako je anorexia nervóza a bulímia nervóza, hyperaktivitný deficit pozornosti, chronický únavový syndróm, predčasnú ejakuláciu, premenstruačný syndróm, premenstruačnú dysforickú poruchu, závislosti a návyky od chemických látok, somatické poruchy spojené so stresom, neuralgiu, periférnu neuropatiu, gastroezofageálny reflux, reflexnú sympatickú dystrofiu ako je syndróm plece/ruka;
hypersenzitívne choroby ako je senzitivita na škumpu jedovatú; fibromyalgiu, angínu, Reynaudovu chorobu, reumatické choroby ako je fibrozitída; ekzém, rinitída, alergia, postherpetickú neuralgiu, cystitídu, zápalovú črevnú chorobu, syndróm dráždivého bedrovníka, kolitídu, fibrinózne a kolagenózne choroby ako je sklerodermia a eozinofilná fasciolóza; poruchy prietoku krvi na podklade vazodilatácie, a choroby v súvise so zvýšenou alebo
01-3233-01-ΜΑ s potláčanou imunitou ako je systémový lupus erytematodes, u cicavca, najmä u človeka, ktorý zahrnuje podávanie zlúčeniny obecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijatelné soli v množstve účinnom pre liečbu alebo 1 prevenciu uvedenej choroby alebo stavu danému cicavcovi.
Výraz liečenie použitý v tomto texte sa vzťahuje na reverziu, zmiernenie, inhibíciu progresie alebo prevenciu choroby alebo stavu, ku ktorému sa uvedený výraz vzťahuje, alebo jedného alebo viacej syndrómov tejto choroby nie stavu. Výraz liečba použitý v tomto texte sa vzťahuje k prevedeniu uvedeného liečenia tak, ako je liečenie popísané vyššie.
Výraz halogén znamená F, Cl, Br a I, výhodne Cl alebo F.
Výraz alkyl použitý v tomto texte znamená nasýtené skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom, ktoré zahrnujú, ale bez obmedzenia len na ne, metyl, etyl, propyl, izopropyl, a terc-butyl.
Výraz halogén (Ci-Cé) alkyl použitý v tomto texte znamená Ci-C6alkylovú skupinu s priamym, rozvetveným alebo cyklickým reťazcom substituovanú jedným alebo viacej (výhodne jedným až siedmimi) atómami halogénu. Uvedené skupiny zahrnujú, ale bez obmedzenia len na ne, trifluórmetyl, difluórmetyl, trifluóretyl, pentafluóretyl, trifluórizopropyl, tetrafluórizopropyl, pentafluórizopropyl, hexafluórizopropyl a podobne.
01-3233-01-ΜΑ
Podrobný popis vynálezu
Uvedené piperidinylaminometyl(trifluórmetyl)cyklické étery obecného vzorca (I) podlá vynálezu je možné pripraviť spôsobmi popísanými v nižšie uvedených schémach a nasledujúcom popise. Pokiaľ nie je uvedené inak v nižšie uvedených schémach a popise majú R1, R2, R3, R4 a R5 význam popísaný vyššie a Z znamená vodík alebo chrániacu skupinu amínovej skupiny.
Schéma 1 znázorňuje spôsob prípravy zlúčeniny obecného vzorca (VI), ktoré je možné previesť na odpovedajúce metabolity biotransformačnými spôsobmi popísanými nižšie. Zlúčeniny obecného vzorca (VI) je možné pripraviť redukčnou alkyláciou zlúčeniny obecného vzorca (II) zlúčeninou obecného vzorca (III).
Schéma 1
(VI)
01-3233-01-ΜΑ
Zlúčeninu obecného vzorca (VI), v ktorej z znamená vodík alebo skupinu chrániacu amínovú skupinu a Q znamená R4 alebo R5 , ktoré májú význam uvedený vyššie, je možné pripraviť redukčnou alkyláciou aminozlúčeniny obecného vzorca (II) so zlúčeninou obecného vzorca (III) známymi spôsobmi ako sú spôsoby popísané v medzinárodnej patentovej publikácii č.WO 97/03066. Reakciu je možno previesť v prítomnosti vhodného redukčného prostriedku v rozpúšťadle pre reakciu inertnom. Vhodné redukčné prostriedky zahrnujú napríklad hydridy boru ako je triacetoxyhydrogenboritan sodný (NaB (OAc) 3H), tetrahydroboritan sodný (NaBH4) a kyántrihydrogenboritan sodný (NaBH3CN) , borány, hydrid lítno-hlinitý (LiAlH2) a trialkylsilány. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú polárne rozpúšťadlá ako je metanol, etanol, dichlórmetán, tetrahydrofurán (THF), dioxán a etyl-acetát. Reakciu je možno previesť pri teplote od -78 °C do teploty spätného toku použitého rozpúšťadla, výhodne od 0 do 25 °C, pri dobe reakcie 5 minút až 48 hodín, výhodne 0,5 až 12 hodín Zlúčeniny obecného vzorca (VI)', kde Q má iný význam ako vodík sa výhodne pripraví reakciou zlúčeniny obecného vzorca (II) sa zlúčeninou obecného vzorca (III), kde W znamená vhodnú acylovú skupinu. Táto reakcia sa prevedie v prítomnosti redukčného prostriedku ako je NaBH3CN a Lewisova kyselina ako je chlorid cíničitý (TiCl4) v rozpúšťadle pre reakciu inertnom ako je dichlórmetán (Tetrahedron Letter, Vol.31, str.5547, 1990). Keď Z znamená skupinu chrániacu amínovú skupinu, uvedenú chrániacu skupinu amínovej skupiny je možné po redukčnej alkylácii sňať spôsobmi známymi v odbore (viď napr. Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene a sp.,
01-3233-01-ΜΑ
John Wiley & Sons, Inc., 1991) a získať tak zlúčeninu obecného vzorca (VI). Konkrétne, keď Z tercbutoxykarbonylovú skupinu (skracuje sa na Boe), Boe je možno odstrániť reakciou v prítomnosti kyseliny ako je HCI v rozpúšťadle pre reakciu inertnom ako je metanol v inertnej atmosfére (napr. v atmosfére dusíka).
Východziu zlúčeninu obecného vzorca (II) možno pripraviť zavedením chrániacej skupiny na dusík (2S,3S)-3amino-2-fenylpiperidínovej zlúčeniny, ktorú je možné pripraviť spôsobmi známymi v odbore popísanými napríklad v medzinárodnej patentovej publikácii č. WO 92/17449. Zavedenie chrániacej skupiny na dusík piperidínového kruhu zlúčenín obecného vzorca (II) je možné previesť spôsobmi známymi v odbore ako sú napríklad spôsoby popísané v medzinárodnej patentovej publikácii č.WO 97/03066.
Vhodná chrániaca skupina je napríklad Boe (tercbutoxykarbonyl), benzyloxykarbonyl (Cbz) alebo trifluóracetyl. Zavedenie chrániacej skupiny Boe je možné previesť napríklad spracovaním (2S,3S)-3-amino-2fenylpiperidínovej zlúčeniny s (t-BuOCO);>O v prítomnosti bázy ako je hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo trietylamín.
Zlúčeniny obecného vzorca (III) je možné pripraviť formyláciou alebo acyláciou zlúčenín obecného vzorca (IV) spôsobom znázorneným v schéme 2.
01-3233-01-ΜΑ
Schéma 2
(IV)
Je možné použiť známe spôsoby formylácie a acylácie. Priamu formyláciu je možné napríklad previesť uvedením zlúčeniny obecného vzorca (IV) s vhodným formylačným prostriedkom v prítomnosti vhodného katalyzátora. Vhodné systémy obsahujúce formylačný prostriedok/katalyzátor zahrnujú dichlórmetyl(metyl)éter/chlorid titaničitý (CH2CHOCH3/TÍCI4) , kyselinu trifluóroctovú (CF3CO2H)/hexametyléntetramín (modifikované podmienky podía Duffa), a oxychlorid fosforečný (POC13)/DMF (podmienky podía Vilsmeiera). Špecifickejšie, formyláciu zlúčeniny obecného vzorca (IV) pomocou CH2CHOCH3/TiCL4 je možno previesť v rozpúšťadle pre reakciu inertnom v atmosfére dusíka. Vhodné rozpúšťadlá zahrnujú dichlórmetán a 1,2-dichlóretán pri teplote od asi -120 °C do izbovej teploty pri dobe reakcie od asi 1 minúty do 10 hodín, výhodne pri -78 °C po 5 minút až 4 hodiny. Duffovu reakciu je možno taktiež aplikovať na formyláciu za podmienok reakcie popísaných v medzinárodnej patentovej publikácii WO 94/24081.
Vhodnú nepriamu formyláciu je možné taktiež previesť
01-3233-01-ΜΑ spôsobom, ktorý zahrnuje i) halogenáciu zlúčeniny obecného vzorca (IV), ii) substitúciu atómu halogénu kyánovou skupinou a potom iii) podrobenie získanej kyánovej skupiny substituovanej zlúčeniny redukcii. Uvedenú halogenáciu (i) je možné previesť známymi spôsobmi ako sú spôsoby popísané autormi G.A.Olah a sp., (J.Org.Chem., Vol.58, str. 3194-, 1983). Uvedenú substitúciu (ii) atómu halogénu kyánovou skupinou je možné previesť známymi spôsobmi ako sú spôsoby popísané autormi D.M.Tschaem a sp., (Synth.Commun.,
Vol.24, str.887-, 1994) alebo K.Takagi a sp., (Bull.Chem.Soc.Jpn., Vol.64, str.1118-, 1991). Uvedenú redukciu (iii) vhodnú pre vyššie uvedený účel možno previesť v prítomnosti diizopropylalumíniumhydridu (DIBALH) v dichlórmetáne alebo pomocou Raneyova niklu v kyseline mravčej.
Acyláciu je možné previesť obecne známym FridelCraftsovým acylačným spôsobom popísaným napríklad v Advanced Organic Chemistry, Jerry March, John Wiley & Sons, 4.vydanie, 1992, str. 539 a práce tam citované. Špecifickejšie, zlúčeninu obecného vzorca (IV) je možné podrobiť reakcii s acylačným prostriedkom v prítoirinosti kyslého katalyzátora a získať tak zlúčeninu obecného vzorca (III) . Vhodné acylačné prostriedky zahrnujú acylchlorid, acylfluorid a anhydridy, výhodne acylchlorid. Vhodné kyslé katalyzátory zahrnujú kyselinu sírovú a Lewisovu kyselinu ako je chlorid hlinitý, výhodne sa použije chlorid hlinitý. Vyššie uvedená reakcia sa zvyčajne prevedie pri teplote od asi -10 °C do izbovej teploty pri čase reakcie asi 5 minút až 2 hodiny, výhodne sa prevedie pri 0 °C po asi 1 hodinu.
Cyklický éter obecného vzorca (IV) je možno pripraviť
01-3233-01-ΜΑ zo zlúčenín obecných vzorcov (Va) alebo (Vb) známymi spôsobmi ako sú spôsoby popísané v práci autorov
W.E.Parham a sp., (J.Org.Chem., Vol.39, str.2048, 1974) alebo spôsobmi znázornenými nižšie vo schéme 3.
Schéma 3
Podía spôsobu A v schéme 3 je možné zlúčeninu obecného vzorca (IV) pripraviť zo zlúčeniny obecného vzorca (Va), kde Y1 znamená Br, I alebo Cl (výhodne Br) a Y2 znamená vodík alebo chrániacu skupinu hydroxylovej skupiny (vhodne tetrahydropyranyl skrátene označovaný ako THP) . Zlúčeninu obecného vzorca (Va) je možné metalovať spracovaním s organokovovou zlúčeninou. Reakčná zmes je potom možné následne spracovať s karbonylovou zlúčeninou vzorca CF3C(=O)R2 a získať tak diol (Vc) . Ak je to žiadúce je možné skupinu Y2 chrániacu hydroxylovú skupinu diolu (Vc)sňať. Potom je možné diol (Vc) podrobiť
01-3233-01-ΜΑ cyklizácii a získať tak derivát cyklického éteru (IV) .
Metaláciu zlúčeniny obecného vzorca (Va) je možné previesť pomocou organokovových zlúčenín ako je butyllítium, sek-butyllítium alebo terc-butyllítium. Uvedenú metaláciu a následnú reakciu s CF3C(=O)R2 je možno previesť reakciou v inertnom rozpúšťadle ako je THF, éter a hexán, v inertnej atmosfére, napríklad v atmosfére dusíka, pri teplote od asi -150 °C do izbovej teploty, pri čase reakcie asi 15 minút až 12 hodín, výhodne sa prevedie pri -120 °C až -30 °C po 10 minút až 6 hodín. Chránenie hydroxylovej skupiny a sňatie chrániacej skupiny Y2 možno previesť za vhodných podmienok závislých od zvolenej chrániacej skupiny spôsobmi známymi v odbore (viď napr. Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene a sp., John Wiley & Sons, Inc.).
Cyklizáciu diolu (Vc) je možno previesť známymi spôsobmi v prítomnosti kyseliny popísanými napríklad v práci autorov W.E.Parham a sp., (Synthesis, str.116-, 1976) alebo D.Seebach a sp., (Chem.Ber., Vol.116, str.8354-, 1994). Vhodné kyseliny sú napríklad HCI, H2SO4 alebo kyselina p-toluénsulfónová alebo trifluoroctová (skrátene uvádzaná ako TFA). Reakciu je možno previesť pri teplote od asi izbovej teploty do asi 200 °C po asi 10 minút až 12 hodín, výhodne pri asi 60 °C do 150 °C po asi 30 minút až 6 hodín.
Alternatívne je možné cyklizáciu previesť spôsobmi známymi ako reakcie podlá Mitsunobu alebo spôsobmi popísanými autormi J.R.Falck a sp. (J.Am.Chem.Soc.,
Vol.116, str. 8354-, 1994). Napríklad reakciu podlá Mitsunobu je možno previesť pomocou
01-3233-01-ΜΑ trifenylfosfín/dietylazodikarboxylátu vo vhodnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán v atmosfére dusíka pri asi 0 °C a čase reakcie asi 5 minút až 6 hodín.
Podlá spôsobu B v schéme 3 je možno derivát cyklického éteru obecného vzorca (IV) pripraviť spracovaním zlúčeniny obecného vzorca (Vb), kde Y3 znamená odštiepitelnú skupinu v jednostupňovej cyklizácii s CF3C(=O)R2 v prítomnosti vhodnej bázy (viď napr. J.Org.Chem., Vol.41, str.1184-, 1976). Vhodné odštiepitelné skupiny zahrnujú Cl, Br, tosylát, mesylát, a triflát. Vhodné bázy zahrnujú alkyllítiové zlúčeniny ako je n-BuLi, sek-Buli alebo terc-Buli. Reakciu je možno napríklad previesť tak, že najprv sa zlúčenina obecného vzorca (Vb) spracuje s n-BuLi vo vhodnom rozpúšťadle pre reakciu inertnom ako je THF/hexán v atmosfére dusíka pri asi -120 °C až 0 ’C a po dobu asi 5 minút až asi 12 hodín, výhodne pri -100 ’C až 60 ’C po dobu asi 10 minút až asi 6 hodín. Potom sa k reakčnej zmesi pridá karbonylová zlúčenina CF3C(=O)R2 a teplota sa potom zvýši na asi -50 °C až na izbovú teplotu.
Inakšie, východzie zložky obecných vzorcov (Va) a (Vb), kde R1 znamená metylovú skupinu je možno pripraviť napríklad bromáciou známych, obchodne dostupných anizolových zlúčenín do polohy para, ktorá sa prevedie známymi spôsobmi(viď napr. J.Org.Chem., Vol.58, str.7507-, 1993, a J.Org.Chem., Vol.46, str.118-, 1981).
Alternatívne, ďalšie spôsoby prípravy zlúčenín obecného vzorca (VI) sú uvedené v súčasne prejednávanej prihláške U.S. čj. 60/160226, podanej 18. októbra 1999, ktorá je celkom včlenená do tohto textu odkazom.
01-3233-01-ΜΑ
Pokial nie je uvedené inak, tlak nie je vo vyššie uvedených reakciách kritickým parametrom. Obecne sa vyššie uvedené reakcie prevedú pri tlaku asi 1 až troch atmosfér (101,325 kPa až 303,975 kPa), výhodne pri tlaku miestnosti
I (asi 1 atm, tzn. 101,325 kPa).
Zlúčeniny obecného vzorca (VI) a medziprodukty uvedené vo vyššie uvedených reakčných schémach sa izolujú a prečisťujú zvyčajnými spôsobmi ako je rekryštalizácia alebo separácia chromatografickými spôsobmi.
Ako je uvedené vyššie, zlúčeniny obecného vzorca (I) je možno pripraviť biotransformáciou zlúčenín obecného vzorca (VI), ktorých sú metabolitmi.
Biotransformáciu je možno previesť, ako bude zrejmé pracovníkom v odbore, uvedením zlúčeniny určenej k transformácii a ďalších potrebných zložiek reakcie do styku s enzýmami odvodenými od rôznych živočíšnych zložiek za podmienok vhodných pre chemickú interakciu. Následne sa produkty reakcie separujú a vhodné produkty sa čistia a následne hodnotia z hladiska ich chemickej štruktúry a fyzikálnych a biologických vlastností. Uvedené enzýmy môžu byť vo forme čistých reagencií, vo forme surových extraktov alebo lyzátov, alebo vo forme intaktných buniek, a môžu byt v roztoku, v suspenzii (napr. intaktné bunky), môžu byť kovalentne naviazané na nosný povrch, alebo môžu byť včlenené do permeabilnej matrice (napr. do agarózového alebo alginátového lôžka). Substrát a ďalšie potrebné reaktanty (napr. voda, vzduch) sa privádzajú tak ako je potrebné pre chemickú reakciu. Obecne sa reakcia prevedie v prítomnosti jednej alebo viacej tekutých fáz, vodnej
01-3233-01-ΜΑ a/alebo organickej, prispievajúcej k hmotnostnému prenosu reaktantov a produktov. Reakciu je možno previesť za aseptických podmienok alebo bez týchto podmienok.
Podmienky pre sledovanie priebehu reakcie a spôsoby izolácie produktov reakcie sa budú líšiť v závislosti od fyzikálnych a chemických vlastností vstupných zložiek a produktov reakcie.
Nasledujúci postup predstavuje spôsob aeróbnej biotransformácie v laboratórnom meradle, ktorý môžu pracovníci v odbore použiť k príprave požadovaných zlúčenín. Do jednej alebo viacej kultivačných nádobiek (napríklad fermentačných skúmaviek alebo baniek) sa vnesie živná pôda (napr. IOWA Médium: dextróza, kvasnicový extrakt, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, sójová múčka, voda, neutrálna hodnota pH) a prevedie sa sterilizácia parou. Potom sa každá nádobka aseptický inokuluje inokulátom kultivovaným na agare, suspenziou premytých buniek alebo spór, alebo tekutým nutričným médiom obsahujúcom biotransformačný mikroorganizmus. Potom sa banky upevnia na trepačku určenú k fermentácii (pracujúcou napr. rýchlosťou 100-300 ot/min) pri vhodnej teplote (napr. 20-40 ’C) na dostatočne dlhú dobu k podporeniu rastu mikroorganizmov na dostatočnú velkosť populácie (napr. na 1-3 dni).
Materská zlúčenina určená k transformácii (tzn. substrát) sa rozpustí vo vode alebo vo vhodnom s vodou miešatelnom rozpúšťadle (ako je napr. dimetylsulfoxid, dimetylformamid, etylalkohol, metylalkohol). Získaný roztok sa potom pridá do každej z nádobiek pre biotransformáciu v množstve dostatočnom pre dosiahnutie požadovanej koncentrácie substrátu (napr. 100-200 pg/ml).
01-3233-01-ΜΑ
Potom sa banky upevnia do trepačky a pretrepávajú až do dosiahnutia konverzie substrátu mikrobiálnym metabolizmom na produkt (produkty) (napr. 1-10 dní). Obsahy baniek sa potom spracujú mechanickým spôsobom (napr. filtráciou alebo odstredením) k oddeleniu nerozpustených tuhých zložiek od vodnej fázy. Separované tuhé podiely sa extrahujú vhodným rozpúšťadlom miešatelným s vodou (napr. metanolom).
Získaný extrakt po extrakcii tuhých podielov a vodná fáza z nádobiek sa spojí, zahustí sa vhodnými spôsobmi, napríklad extrakcií na tuhej fáze a sušením za zníženého tlaku. Suchý surový produkt sa rozpustí v rozpúšťadle kompatibilnom s čistiacim procesom (napr. acetonitril, metanol, voda, alebo mobilná fáza pre HPLC). Izolácia a prečistenie produktu (produktov) biotransformácie sa prevedie extrakciou na tuhej fáze (SPE) a následne vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (HPLC). Počas chromatografickej separácie sa produkt (produkty) biotransformácie detegujú pomocou UVabsorbancie a spektrálnych kriviek zisťovaných detektorom s diódovým polom. Zhromaždí sa frakcia HPLC obsahujúca požadovaný produkt (produkty), a produkt (produkty) sa extrahujú z mobilnej fázy vhodnými spôsobmi, napr. SPE a následným vysušením vo vákuu. Získaný eluát z SPE extrakcie sa sfiitruje k odstráneniu tuhých častíc a zahustí sa za zníženého tlaku až k zisku vysušeného produktu (produktov) biotransformácie. Chemická štruktúra izolovaného produktu (produktov) sa určí z výsledkov hmotnostnéj spektrometrie a 1H-NMR spektrometrie.
Pretože piperidinylaminometyl(trifluórmetyl)cyklické étery podlá vynálezu majú najmenej dve asymetrické centrá,
01-3233-01-ΜΑ môžu tvoriť rôzne stereoizomérne formy alebo konfigurácie (napr. diastereoizoméry zahrnujúce epiméry). Uvedené zlúčeniny môžu existovať v separovaných (+) a (-) opticky aktívnych formách rovnako tak ako v ich zmesiach. Všetky také formy vynález zahrnuje. Všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín vzorca (I) a ich zmesi je nutné pokladať za súčasť vynálezu. Pokial ide o zlúčeniny vzorca (I), (VI) a (II),.vynález zahrnuje použitie racemátu, jednej alebo viacej enantiomérnych foriem, jednej alebo viacej diastereomérnych foriem, alebo ich zmesí.
Zlúčeniny vzorcov (I), (VI) a (II) môžu taktiež existovať ako tautoméry. Vynález sa vzťahuje na všetky také tautoméry a ich zmesi. Vynález sa taktiež vzťahuje na použitie všetkých takýchto tautomérov a ich zmesí. Jednotlivé izoméry možno získať s použitím známych spôsobov ako je optické štiepenie, frakčná kryštalizácia, chromatografia alebo HPLC diastereomérnej zmesi medziproduktu, alebo zlúčeniny vzorca (I) alebo jej vhodné soli. Jednotlivé stereoizoméry je taktiež možno pripraviť z vhodných opticky aktívnych východzích zložiek alebo medziproduktov s použitím ktoréhokolvek z obecných spôsobov prípravy popísaných vyššie. Okrem toho, spôsoby prípravy obohatených diastereomérnych zmesí alebo špecifických enantiomérnych foriem sú popísané v súčasne prejednávanej U.S.patentovej prihláške čj. 60/160226, podanej 18.októbra 1999, ktorá je celkom včlenená do tohto textu odkazom.
Pretože piperidinylaminometyl(trifluórmetyl)cyklické étery podľa vynálezu sú bázické zlúčeniny, môžu tvoriť široké spektrum rôznych solí s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Hoci uvedené soli musia byť pre podaní živočíchom farmaceutický prijateľné, často býva v
01-3233-01-ΜΑ praxi žiadúce najprv izolovať uvedenú bázickú zlúčeninu podlá vynálezu z reakčnej zmesi vo forme farmaceutický neprijateľnej soli a potom ju jednoduchým spôsobom previesť na voľnú bázu spracovaním alkalickým prostriedkom, načo je možné voľnú bázu previesť na farmaceutický prijateľnú sol, adičnú sol s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podía vynálezu s kyselinami je možné lahko pripraviť spracovaním uvedenej bázickej zlúčeniny s v podstate ekvivalentným množstvom zvolenej minerálnej alebo organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadle alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa tak ľahko získa požadovaná sol. Kyseliny vhodné k príprave farmaceutický prijateľných adičných solí vyššie uvedených bázických zlúčenín s kyselinami zahrnujú kyseliny tvoriace netoxické adičné soli, tzn. soli obsahujúce farmaceutický prijateľné anióny ako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran alebo hydrogensíran, fosforečnan alebo hydrogenfosforečnan, acetát, laktát, citrát alebo hydrogen citrát, tartrát alebo hydrogentaŕtrát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, metánsulfonát, etánsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát a pamoát (tzn.
1, l'-metylén-bis (2-hydroxy-3-naftoát) .
Uvedené deriváty l-trifluórmetyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminometylchrómanu podía vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli majú významnú väzobnú aktivitu na receptor substancie P a sú preto vhodnými prostriedkami v liečbe rôznych klinických stavov charakterizovaných prebytkom aktivity substancie P.
Uvedené stavy zahrnujú dystýmiu, hlbokú depresiu, detskú depresiu, generalizovanú úzkosť, obsesívnu-kompulzívnu
01-3233-01-ΜΑ chorobu, panickú poruchu, fóbie ako je sociálna fóbia alebo agorafóbia; posttraumatickú stresovú poruchu, hraničnú poruchu osobnosti, akútnu bolesť, chronickú bolesť, migrénu, angiogenézu, spáleniny slnkom, močovú inkontinenciu, zápalové choroby ako je peumatoidná artritída, osteoartritída, psoriáza, astma a alergické choroby; eméza zahrnujúca emézu akútnu, oddialenú a anticipovanú, kde prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu zahrnuje chemoterapiu, ožiarenie, operáciu, pohyb, migrénu alebo akýkoľvek ďalší prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulárne choroby, očné ochorenia, zápal urinárneho traktu, psychózy, schizofréniu, poruchu správania, disruptívnu poruchu správania, bipolárnu chorobu, poruchy hybnosti ako je Tourettov syndróm, akinézny-rigidný syndróm, poruchy hybnosti v súvise s Parkinsonovou chorobou, tardívnu dyskinézu, a ďalšie dyskinézy; kognitívne poruchy ako sú demencie (vrátane demencií v súvise s vekom a senilné demencie Alzheimerovho typu) a poruchy pamäti (napr. amnézie), poruchy prijímania potravy ako je anorexia nervóza a bulímia nervóza, hyperaktivitný deficit pozornosti, chronický únavový syndróm, predčasnú ejakuláciu, premenstruačný syndróm, premenstruačnú dysforickú poruchu, závislosti a návyky od chemických látok, somatické poruchy spojené so stresom, neuralgiu, periférnu neuropatiu, gastroezofageálny reflux, reflexnú sympatickú dystrofiu ako je syndróm plece/ruka; hypersenzitívne choroby ako je senzitivita na škumpu jedovatú; fibromyalgiu, angínu, Reynaudovu chorobu, reumatické choroby ako je fibrozitída; ekzém, rinitída, alergia, postherpetickú neuralgiu, cystitídu, zápalovú črevnú chorobu, syndróm dráždivého bedrovníka, kolitídu, fibrinózne a kolagenózne choroby ako je sklerodermia a
01-3233-01-ΜΑ eozinofilná fasciolóza; poruchy prietoku krvi na podklade vazodilatácie, a choroby v súvise so zvýšenou alebo s potláčanou imunitou ako je systémový lupus erytematodes, u cicavca, najmä u človeka. Pre liečbu emézy je výhodné zlúčeniny podlá vynálezu používať v kombinácii s antagonistom receptora 5HT3 ako je ondazetrón, granizetrón alebo tropizetrón.
Uvedené deriváty 1-trifluórmetyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminometylchrómanu podľa vynálezu a ich farmaceutický prijatelné soli je možné podávať cicavcom buď orálne, parenterálne (napr. intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne) alebo topickými spôsobmi podávania. Obecne je najvhodnejšie uvedené zlúčeniny podávať ľuďom v dávkach v rozmedzí od asi 0,3 mg do 750 mg denne, aj keď sa samozrejme budú vyskytovať odchýlky v závislosti od hmotnosti a stavu liečeného pacienta a od konkrétneho zvoleného spôsobu podania. Jednako len najvhodnejšia denná dávka je v rozmedzí od asi 0,06 do asi 6 mg na kg telesnej hmotnosti.
Jednako len ešte ďalšie odchýlky sa môžu vyskytovať v závislosti od druhu živočícha, ktorý má byť liečený a od individuálnej odozvy na uvedené liečivo taktiež ako od druhu liečivého prípravku a intervalu, v ktorom sa liečivo podáva. V niektorých prípadoch budú primeranejšie dávky pod spodnou hranicou vyššie uvedeného rozmedzia zatial čo v ďalších prípadoch môže byť použitie dávky ešte vyššie, aby nedošlo k prípadným nežiadúcim vedľajším účinkom s tou výhradou, že uvedené vyššie dávky sa najprv rozdelia do niekoľkých menších dávok podávaných v priebehu dňa.
01-3233-01-ΜΑ
Uvedené deriváty 1-trifluórmetyl-4-hydroxy-7-piperidinylaminometylchrómanu podlá vynálezu a ich farmaceutický prijatelné soli je možné podávať samotné alebo v spojení s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami ktorýmkoľvek z vyššie uvedených spôsobov podávania, kde uvedené podanie je možné previesť v jednej alebo vo viacej dávkach. Špecifickejšie, nové terapeutické prostriedky podlá vynálezu je možné podávať v širokej palete liekových foriem, tzn. je možné je spojiť s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi do formy tabliet, toboliek, pastiliek, piluliek, tuhých cukríkov, práškov, sprejov, krémov, balzamov, čapíkov, želé, gélov, pást, omývadiel, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, tinktúr, sirupov a podobne. Uvedené nosiče zahrnujú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Orálne farmaceutické kompozície môžu obsahovať sladidlá a/alebo aromatizujúce prostriedky. Obecne sú terapeuticky účinné zlúčeniny podía vynálezu obsiahnuté v uvedených liekových formách v rozmedzí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostných.
Pre orálne podanie možno použiť tablety obsahujúce rôzne prísady ako je mikrokryštalická celulóza, citran sodný, uhličitan draselný, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycín spoločne s prostriedkami podporujúcimi rozpadávanie ako je škrob (výhodne kukuričný škrob, zemiakový škrob alebo tapiokový škrob), kyselina algínová a niektoré komplexné kremičitany, spoločne so spojivami pre granuláciu ako je polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Naviac sa pre účely tabletovania často používajú klzné prostriedky ako je magnézium-stearát, nátrium-laurylsulfát a mastenec. Tuhé kompozície podobného typu je možné taktiež použiť ako náplne do želatínových
01-3233-01-ΜΑ toboliek; výhodné prostriedky v tejto súvislosti taktiež zahrnujú laktózu alebo mliečny cukor a taktiež polyetylénglykoly o vysokej molekulovej hmotnosti. Ak je potrebné pripraviť vodné suspenzie a/alebo tinktúry pre orálne podanie, je možné účinnú zložku spojiť s rôznymi sladidlami alebo aromatizujúcimi prostriedkami, farebnými prostriedkami alebo farbivami a ak je to žiadúce, taktiež s emulgačnými a/alebo suspendačnými prostriedkami, spoločne s riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a zmesné, ako sú kombinácie vyššie uvedených.
Pre parenterálne podanie je možné použiť roztoky zlúčeniny podlá vynálezu v sezamovom alebo v podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť ak je to potrebné vhodne pufrované (výhodne pH > 8) a riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Uvedené vodné roztoky sú vhodné pre intravenózne injekčné podanie. Uvedené olejové roztoky sú vhodné pre intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podanie. Príprava všetkých vyššie uvedených roztokov za sterilných podmienok sa lahko prevedie štandardnými spôsobmi farmaceutickej technológie známymi pracovníkom v odbore.
Krom toho je taktiež možné zlúčeniny podlá vynálezu pri liečbe napríklad zápalových stavov kože podávať topicky, kde liečivo sa pripraví spôsobmi štandardnej farmaceutickej praxe vo forme krémov, želé, gélov, pást, mastí a podobne.
Aktivitu zlúčenín podía vynálezu, ako antagonistov substancie P, je možné stanoviť ich schopnosťou inhibovať väzbu substancie P na receptorových miestach substancie P v CHO-bunkách, ktoré exprimujú NK1 receptor alebo v IM-9
01-3233-01-ΜΑ bunkách s použitím rádioaktívne označených činidiel. Antagonistickú aktivitu piperidinylaminometyl (trifluórmetyl)cyklických éterov podía vynálezu možno hodnotiť štandardným spôsobom popísaným autormi D.G.Payan a sp. (J.Immunology, Vol.133, str.3260, 1984). Tento spôsob v zásade zahrnuje stanovenie koncentrácie jednotlivej zlúčeniny, ktorá je potrebná k zníženiu množstva rádioaktívne označenej substancie P (SP) v jej receptorových miestach v uvedených hovädzích tkanivách alebo v IM-9 bunkách o 50 %, čo poskytuje charakteristické hodnoty IC50 pre každú z hodnotených zlúčenín. Špecifickejšie inhibícia [3H]SP väzby na ľudské IM-9 bunky hodnotenými zlúčeninami sa stanoví v pufri pre stanovenie (50 mmol/1 Tris-HCl (pH 7,4), 1 mmol/1 MnCl2, 0,02 % hovädzí sérový albumín, bacitracín (40 pg/ml), leupeptín (4 pg/ml), chymostatín (2 μς/ml) a fosforamidón (30 pg/ml)). Reakcia sa zaháji prídavkom buniek do pufra pre stanovenie obsahujúceho 0,56 nmol/1 [3H]SP a rôzne koncentrácie zlúčenín (celkový objem 0,5 ml) zmes sa inkubuje 120 min pri 4 °C. Inkubácia sa ukončí filtráciou cez filtre GF/B (vopred impregnované 2 hodiny v 0,1 % polyetyléniminu). Nešpecifická väzba je definovaná zvyškovou rádioaktivitou v prítomnosti 1 mmol/1 SP. Filtre sa potom vnesú do skúmaviek a stanoví sa rádioaktivita na počítači častíc s tekutým scintilátorom.
Alternatívne, pŕotizápalová účinnosť zlúčenín podľa . vynálezu v periférnych oblastiach cicavca sa preukazuje v teste kapsaicínom indukovanej extŕavazácie plazmy spôsobom popísaným autormi A.Nagahisa a sp. (European Journal of Pharmacology, Vol.217, str.191-195, 1992).
V tomto teste sa pŕotizápalová účinnosť stanoví percentuálnou inhibíciou extŕavazácie plazmového proteínu
01-3233-01-ΜΑ do uretry pentobarbitalom anestézovaných (25 mg/kg i.p.) samcov morčiat Hartley (o hmotnosti 300-350 g). Extravazácia plazmy sa indukuje intraperitoneálnou injekciou kapsaicínu (30 mmol/1 v 0,1 BSA, ktorý, obsahuje pufor, 10 ml/zviera) pokusným zvieraťom, ktoré boli cez noc ponechané bez potravy. Zlúčeniny podlá vynálezu sa rozpustia vo zmesi 0,1 % metylcelulóza-voda a podajú sa zvieratám orálne 1 hodinu pred provokačnou injekciou. 5 minút pred provokačnou injekciou sa zvieratám podá intravenózne Evansova modrá (30 mg/kg). 10 minút po injekcii kapsaicínu sa zvieratá usmrtia a vyberie sa ak pravá tak lavá uretra. Obsah farbiva v tkanive sa stanoví po extrakcii do formamidu cez noc zmeraním absorbancie pri 600 nm.
Zlúčenina pripravená podlá príkladu.3 podlá vynálezu vykázala 98% inhibíciu pri podanej dávke 0,03 mg/kg, zatial čo štruktúrne najbližšia zlúčenina popísaná v príklade 18 WO 97/08114 vykázala pri rovnakej dávke 72% inhibíciu.
Nežiadúci vplyv na väzobnú aktivitu Ca2+ kanála sa stanoví štúdiou väzby verapamilu na membránu srdcového tkaniva krysy. Špecifickejšie sa štúdia väzby verapamilu prevedie spôsobom popísaným autormi Reynolds a sp. (J.Pharmacol.Exp.Ther., Vol.237, str.731, 1986). Stručne, inkubácia sa zaháji prídavkom tkaniva do skúmaviek obsahujúcich 0,25 nmol/1 [3H]dezmetoxy-verapamilu a rôzne koncentrácie hodnotenej zlúčeniny (celkový objem 1 ml). Nešpecifická väzba sa definuje ako väzba rádioligandu v prítomnosti 3-10 pmol/l metoxyverapamilu.
Aktivita zlúčenín podlá vynálezu voči chorobám CNS sa
01-3233-01-ΜΑ stanoví v teste zášklbov vyvolaných [Sar9, Met(O2)11] substanciou P na pieskomiloch v modifikovanom spôsobe popísanom N.M.J.Rupniakom (European Journal of Pharmacology, Vol.265, str.179-183, 1994) a L.J.Bristowom (European Journal of Pharmacology, Vol.253, str.245-252, 1994). Špecifickejšie, najprv sa pieskomilom subkutánne podá zlúčenina podľa vynálezu. Potom sa zvieratá uvedú do miernej anestézie éterom a odokryje sa povrch lebky. V treťom kroku sa zvieraťom podá [Sar9, Met (02)X1] substancia P (5 μΐ) priamym podaním do laterálnych komôr ihlou veľkosti 25 zavedenej 3,5 mm pod lambdu. Potom sa zvieratá jednotlivo umiestnia do kadičiek objemu lla sledujú sa opakované zášklby ich zadných labiek.
Antiemetickú účinnosť zlúčenín podlá vynálezu je možné demonštrovať v teste, kde eméza sa indukuje cisplatinou na fretkách. Fretkám (samce, telesná hmotnosť 1,3-1,6 kg) sa 30 minút pred injekčným podaním cisplatiny podá subkutánne zlúčenina podlá vynálezu. Potom sa fretkám intraperitoneálne podá cisplatina a videokamerou sa 4 hodiny sledujú ich emetické príhody (tzn. dávenie, vracanie, nútenie k vracaniu). Sledujú sa počty uvedených príhod.
Vplyv metabolizmu na zlúčeniny podía vynálezu možno hodnotiť in vitro stanovením, ktoré zahrnuje a) uvedenie vzorky hodnotenej zlúčeniny do styku s reagenčnou kompozíciou pripravenou prídavkom špecifického izozýmu, cytochrómu P-450 (napr.CYP2D6) k pečeňovému mikrozomálnemu ochudobnenému metabolizéru (skrátene PM) (tzn. k pečeňovým mikrozómom človeka, ktorému chýba uvedený špecifický izozým, cytochróm P-450) v nosiči a b) analýzu substrátu hmotnostným spektrometrom spojeným s HPLC
01-3233-01-ΜΑ (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia). Podrobnejšie, substrát (lpmol/l) sa inkubuje s PM (ľudskými pečeňovými mikrozómami (vyrába Keystone Skin Bank) doplnenými rekombinantnými CYP2D6-exprimujúcimi mikrozómami (0-0,1 mg/ml) alebo mikrozómami s kontrolným vektorom, v prítomnosti 1,3 mmol/1 NADP (nikotínamidadeníndinukleotidfosfát), 0,9 mmol/1 NADH (redukovaný nikotínamidadeníndinukleotid), 3,3 mmol/1 MgCl2 a 8 jednotiek/ml G-6-PDH (glukóza-6-fosfátdehydrogenáza) v celkovom objeme 1,2 ml 100 mmol/1 fosforečnanového tlmivého roztoku (fosforečnan draselný). Hodnota pH uvedeného roztoku je 7,4 a teplota inkubácie je 37 °C. Po stanovených dobách inkubácie (0, 5, 10, 30 a 60 minút) sa z reakčných zmesí odoberie po 100 μΐ, ktoré sa zmieša s 1 ml acetonitrilu (ACN), ktorý obsahuje 5 ng/ml (2S,3S)-3-(2-metoxybenzylamino)-2-difenylmetyl-l-azabicyklo[2.2.2]oktánu ako interného štandardu (pripraví sa spôsobom popísaným vo WO 90/05729). Proteín sa potom vyzráža odstredením (1800 x g, 10 minút) a získaný supernatant sa uchová. Koncentrácia substrátov a produktov obsiahnutých v roztokoch sa stanoví analýzou hmotnostným spektrometrom Sciex ΑΡΙ-III spojeným s HPLC systémom Hewlett-Packard HP1090. Vynesie sa závislosť koncentrácií zvyšných substrátov v každom z roztokov (%ostávajúce) od času. Z každej závislosti sa vypočíta T1/2. Vypočítajú sa pomery hodnôt 1j/2 hodnotenej zlúčeniny (tzn. Ti/2 pomer = (Ti/2 kontrolný vektor-mikrozómy) / (Ti/2 PM ľudské pečeňové mikrozómy doplnené CYP2D6-exprimujúcimi mikrozómami))
01-3233-01-ΜΑ
Príklady prevedenia vynálezu
Vynález je ďalej znázornený nižšie uvedenými príkladmi. Uvedené príklady je však treba chápať tak, že vynález nie je špecifickými podrobnosťami v nich uvedenými nijako obmedzený. Teploty topenia (t.t.) sú stanovené na mikrobodotávku Buchi a sú nekorigované. Infračervené absorpčné spektrá (IR) boli zmerané na infračervenom spektrometri Shimadzu (IR-470). Spektrá ľH nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) boli zmerané v CDCI3 na NMR spektrometri JEOL (JNM-GX270, 270 MHz pre ΤΗ) pokial nie je uvedené inak a polohy pikov sú vyjadrené v dieloch na milión dielov (ppm) vzhladom k referenčnému tetrametylsilánu. Tvary pikov sú označené následovne: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet.
Príklad 1
Príprava (2S,3S)-3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidín-dihydrochloridu
i) 2-(2-bróm-5-metoxyfenyl)etanol
K miešanej zmesi 3-metoxyfenetylalkoholu (1,18 g, 7,8 mmol) a pyridínu (0,75 ml, 9,3 mmol) v suchom dichlórmetáne (10 ml) sa pridá po kvapkách pri 0 °C v atmosfére dusíka bróm (0,47 ml, 18,0 mmol). Oranžový roztok sa mieša 4 hodiny pri izbovej teplote. Potom sa reakcia preruší prídavkom 10% vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného a reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú solným
01-3233-01-ΜΑ roztokom, vysušia sa síranom horečnatým a zahustením sa získajú surové produkty, ktorých prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexánu a etyl-acetátu (10:1, 8:1, 5:1) ako mobilnej fázy v gradientovej elúcii sa získa vo forme bezfarebného oleja titulná zlúčenina (1,5 g, 83,2 %) . 1H-NMR (CDC13) : 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J=3,3 Hz, 1H) , 6,67 (dd,
J=8,8, 3,3 Hz, 1H), 3,91-3,81 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 2,99 (t, J=6, 6 Hz, 2H) .
ii) 2-(2-(2-bróm-5-metoxyfenyl)etoxy)tetrahydropyrán
K miešanej zmesi 2-(2-bróm-5-metoxyfenyl)etanolu (1,5 g, 6,5 mmol) a dihydropyránu (13,0 mmol) v suchom dichlórmetáne (30 ml) sa pridá v atmosfére dusíka pri 0 °C kyselina gáforsulfónová (0,3 mmol) a ponechá sa 1 hodinu. Potom sa reakcia preruší prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogensiričitanu sodného a reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysuší sa síranom horečnatým a zahustením sa získa surový produkt, ktorého prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexánu a etyl-acetátu (20:1) ako mobilná fáza sa získa titulná zlúčenina (2,05 g, kvantitatívny výťažok). 1H-NMR (CDCla) : 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,86 (d, J=2,9 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1H) , 4, 63-4,60 (m, 1H) , 3,99-3,90 (m, 1H) , 3, 82-3, 74 (m, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3, 68-3, 59 (m,
1H), 3, 50-3,45 (m, 1H) , 3,02 (t, J=7,0 Hz, 2H) , 1,83-1,52 (m, 6H) .
iii) 1,1,l-trifluór-2-(4-metoxy-2-(2-tetrahydropyrán2-yloxy)etyl)fenyl)propán-2-ol
01-3233-01-ΜΑ
K miešanému roztoku 2-.(2-(2-bróm-5metoxyfenyl)etoxy)-tetrahydropyránu (1,0 g, 3,17 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá po kvapkách v atmosfére dusíka pri -78 °C butyllítium (2,5 ml, 4,12 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša 1 h pri·.-40 °C.
K reakčnej zmesi sa potom pridá po kvapkách v atmosfére dusíka pri -78 °C suspenzia bezvodného chloridu céritého (884 mg, 3,58 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (15 m) a reakčná zmes sa mieša 1 h. K reakčnej zmesi sa potom pridá trifluóracetón (0,5 ml, 5,59 mmol) a získaná zmes sa mieša 1 h pri. -78 °C. Potom sa reakcia preruší prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho a reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysuší síranom horečnatým a zahustením sa získajú surové produkty, ktorých prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexánu a etyl-acetátu (20:1, 15:1, 12:1, 10:1) ako mobilná fáza v gradientovej elúcii sa získa titulná zlúčenina (555 mg, 50,3 %). 1H-NMR (CDC13) : 7,35-7,31 (m, 1H) , 6, 78-6,74 (m, 2H) , 5,70 a 5,62 (každý s, celkom 1H), 4,63 a 4,48 (každý m, celkom 1H), 4,18-4,11 a 3,99-3,92 (každý m,'celkom 1H) , 3,80 (s, 3H), 3, 77-3, 43 (m, 3H), 3, 33-2, 90 (m, 2H) , 1,80 a 1,78 (každý s, celkom 3H), 1,75-1,26 (m, 6H).
iv) 6-metoxy-1-metyl-1-tri fluórmetyli zochróman
Zmes 1,1,1-trifluór-2-(4-metoxy-2-(2-tetrahydropyrán2-yloxy)etyl)fenyl)propán-2-olu (470 mg, 1,35 mmol) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (4 ml) sa mieša 3 h pri 120 ’C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi vodou a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a zahustením sa vo forme hnedého oleja získa titulná zlúčenina (460 mg).
01-3233-01-ΜΑ
Produkt sa ďalej použije bez ďalšieho čistenia.
v) 6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-karbaldehyd
K miešanému roztoku 6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetyl izochrómanu (480 mg) v suchom dichlórmetane (5 ml) sa pri -78 °C v atmosfére dusíka pridá chlorid titaničitý. Za 15 minút sa k žltému roztoku pridá pri rovnakej teplote roztok dichlórmetyl(metyl)éteru v suchom dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri -78 °C, potom sa vleje do ľadovej vody a mieša sa 30 minút pri izbovej teplote. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa premyjú soľným roztokom, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa na surový produkt. Prečistením surového produktu chromatografiou na Stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexánu a etyl-acetátu (10:1, 8:1, 6:1) ako mobilná fáza v gradientovej elúcii sa získa titulná zlúčenina (179 mg, 48,3 % vzhladom k 1,1,1-trifluór-2-(4-metoxy-2-(2-tetrahydropyrán-2-yloxy)etyl)fenyl) propán-2-olu) . NMR (CDCI3) : 10,41 (s, 1H) , 7,82 ('s, 1H), 6,78 (s, 1H) , 4,19-4,11 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) ,
3, 94-3, 87 (m, 1H) , 2,91 (t, J=4,4 Hz, 2H) , 1,67 (s, 3H) .
vi) 1-terc-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-(6-metoxy-lmetyl-l-trif luórmetylizochróman-7-yl)metylamino-2fenylpiperidín
K miešanému roztoku 1-terc-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidínu (0,67 mmol), ktorý sa pripraví spôsobom popísaným vo WO 97/03066 a 6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-karbaldehydu (184 mg, 0,67 mmol) v suchom dichlórmetáne (3 ml) sa pridá po častiach
01-3233-01-ΜΑ pri izbovej teplote v atmosfére dusíka molárny prebytok triacetoxyhydrogénboritanu sodného. Reakčná zmes sa mieša päť hodín pri izbovej teplote. Potom sa zmes zalkalizuje prídavkom nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa dichlórmetánom! vysuší sa síranom sodným a zahustí sa na surový produkt. Prečistením surového produktu chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (50:1, 25:1, 20:1) ako mobilná fáza v gradientovej elúcii sa získa titulná zlúčenina (330 mg, 91,8 %) . 1H-NMR (CDCI3) : 7,59-7,55 (m, 2H) , 7,34-7,17 (m, 4H) , 6,56 (s, 1H) , 5,44 (m, 1H) , 4,164,08 (m, 1H), 3,99-3, 84 (m, 2H) , 3,80 (m, 2H) , 3,72 a 3,71 (každý s, celkom 3H) , 3, 06-2,98 (m, 2H) , 2,83-2,81 (m,
2H), 1,85-1,61 (m, 4H) , 1,63 a 1,61 (každý s, celkom 3H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,39 (s, 9H) .
vii) (2S,3S)-3-(6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidín-dihydrochlorid
K miešanému roztoku 1-terc-butoxykarbonyl-(2S,3S)-3(6-metoxy-l-metyl-l-trif luormetylizochróman-7-yl) metylamino-2-fenylpiperidínu (325 mg, 0,61 mmol) v etyl-acetáte (5 ml) sa po kvapkách pridá v atmosfére dusíka metanolický roztok HCI a ponechá sa 8 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstráni a rekryštalizáciou z etanolu sa získa titulná zlúčenina (88 mg, 28,4 %). T.t. 193-201 °C. 1H-NMR (hlavný izomér, volný amín, CDC13) : 7,33-7,20 (m, 5H) , 6,95 (s,
1H) , 6,43 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H) , 3, 92-3, 84 (m, 2H) ,
3, 62 (d, J=13,9 Hz, 1H) , 3,51 (s, 3H) , 3, 33 (d, J=13 ,9 Hz,
1H) , 3,31-3,24 (m, 1H) , 2,84-2,74 (m, 4H) , 2,12- 2,07 (m,
1H) , 1,94-1, 82 (m, 1H) , 1,67-1,62 (m, 1H) , 1,59 (s, 3H) ,
1,43-1, 38 (m, 1H) .
01-3233-01-ΜΑ
Pomer diastereomérnych epimérov v polohe 1izochrómanového kruhu bol stanovený 1H-NMR ako 5:1 (ÍR:1S). Uvedené izoméry sú (2S,3S)-3-[(ÍR)-6-metoxy-lmetyl-1-trifluórmetylizochróman-7-yl]metylamino-2fenylpiperidín a (2S,3S)-3-[(1S)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidín. Rozpustnéj ši izomér bol získaný z matečného roztoku. Pomer diastereomérnych epimérov v polohe 1- izochrómanového kruhu bol stanovený 1H-NMR ako 1:3 (1R:1S). Absolútna stereochémia titulných zlúčenín bola stanovená rôntgenovou kryštalografiou (3R) izoméru po ďalšom prečistení rekryštalizáciou. 1H-NMR (hlavný izomér, volný amín,
CDC13) : 7,33-7,20 (m, 5H) , 6,99 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 4,13-4,09 (m, 1H) , 3, 92-3, 84 (m, 2H) , 3,62 (d, J=13,9 Hz, 1H) , 3,45 (s, 3H) , 3,33 (d, J=13,9 Hz, 1H) , 3,31-3,24 (m, 1H) , 2, 84-2,74 (m, 4H) , 2,12-2,07 (m, 1H) , 1, 94-1,82 (m, 1H), 1, 67-1, 62 (m, 1H) , 1,59 (s, 3H) , 1, 43-1, 38 (m, 1H) .
Príklad 2 (2S,3S)-3-[(ÍR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman-7-yl]metylamino-2-fenylpiperidín-dihydrochlorid
i) 6-hydroxy-1-metyl-l-trifluórmetylizochróman
K miešanému roztoku 6-metoxy-l-metyl-ltrif luórmetyl-izochrómanu (71 g, 0,29 mol) v kyseline octovej (600 ml) sa pridá vodný 48% HBr (300 ml) a zmes sa mieša 13 h pri 130 ’C. Po odstránení kyseliny octovej vo vákuu sa reakčná zmes spracuje vodným NaOH (8 mol/1)
01-3233-01-ΜΑ k získaniu hodnoty pH reakčnej zmesi 5-6. Získaný roztok sa extrahuje etyl-acetátom (2 x 400 ml) a spojené organické extrakty sa premyjú solným roztokom (100 ml), vysuší sa MgSO4 a zahustí sa vo vákuu. Rýchlou chromatografiou (silikagél, 15 x 20 cm, 17 % etylacetát/hexán) sa vo forme bezfarebného oleja získa 6hydroxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman (67 g, 100 %). 1H-NMR (CDC13) : 7,22 (d, J=9,l Hz, 1H) , 6,73 (dd, J=9,l,
2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J=2, 6 Hz, 1H) , 5,00 (s, 1H) , 4,174,07 (m, 1H) , 3,90 (dt, J=ll, 5,8 Hz, 1H) , 2,84-2,78 (m,
2H) , 1,64 (s, 3H) .
ii) 6-acetoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman
K miešanému roztoku 6-hydroxy-l-metyl-ltrifluórmetyl-izochrómanu (79 g, 0,34 mol) a trietylamínu (120 ml, 0,88 mol) v THF (680 ml) sa pridá pri 0 °C acetylchlorid (31 ml, 0,44 mol) a zmes sa mieša 1 h pri izbovej teplote. Potom sa reakcia preruší prídavkom vodnej HCI 1 mol/l (400 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (500 ml). Extrakty sa premyjú vodným nasýteným NaHCO3 (100 ml) a solným roztokom (100 ml), vysuší sa MgSO4 a zahustí sa vo vákuu. Prečistením zvyšku rýchlou chromatografiou (silikagél, 15 x 20 cm, 6 % etylacetát/hexán) sa vo forme bezfarebného oleja získa 6acetoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman (83 g, 89 %) . 1H-NMR (CDC13) : 7,36 (d, J=7,2 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J=7,2,
2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,5 Hz, 1H) , 4,18-4,08 (m, 1H), 3,92 (dt, J=ll, 5,4 Hz, 1H) , 2,86 (t, J=5,4 Hz, 2H) , 2,30 (s, 1H) , 1,66 (s, 3H) .
iii) (ÍR)-6-acetoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman a
01-3233-01-ΜΑ (1S)-6-hydroxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman
Zmes racemického 6-acetoxy-l-metyl-ltrifluórmetylizo-chrómanu (38,4 g, 0,140 mol), 10% sekbutanolu v hexáne.(1,3 1) a lipázy PS (35 g) sa intenzívne mieša 23 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom sfiltruje, filtrát sa zahustí za zníženého tlaku na zmesný zvyšok. Prečistením chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím zmesi hexánu a etyl-acetátu (15:1, 5:1, 2:1) ako mobilná fáza z gradientovej elúcie sa získa najprv (ÍR)-6-acetoxy-l-metyl-l-trifluór-metylizochróman vo forme bezfarebného oleja (17,3 g, 45 %, 94% ee). 1H-NMR spektrum tejto zlúčeniny je zhodné so spektrom racemátu. Z druhej frakcie sa získa (1S)-6-hydroxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman vo forme kryštálov (16,9 g, 52 , 83% ee) . iH-NMR spektrum tejto zlúčeniny je zhodné so spektrom racemátu.
iv) (ÍR)-6-hydroxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman
K miešanej zmesi (ÍR)-6-acetoxy-l-metyl-l-trifluór-metylizochrómanu (35,5 g, 0,129 mol), metanolu (860 ml) a vody (340) sa pri 0 °C pridá uhličitan draselný (35,7 g, 0,258 mol) a zmes sa mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Získaná zmes sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1 (pH 3) a odparením vo vákuu sa odstráni metanol. Zvyšok sa extrahuje etyl-acetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľným roztokom a vysuší sa síranom horečnatým. Po filtrácii sa filtrát zahustí za zníženého tlaku a vo forme bezfarebného oleja sa tak získa titulná zlúčenina (28,0 g, 93 %). Produkt sa potom použije bez ďalšieho čistenia. 1HNMR spektrum titulnej zlúčeniny je zhodné so spektrom racemátu.
01-3233-01-ΜΑ
v) (ÍR)-6-metoxy-l-metyl-l-trifluórmetylizochróman
K miešanej zmesi hydridu sodného (3,47 g, 0,145 mol) v DMF (50 ml) sa pridá pri 0 °C roztok (ÍR)-6-hydroxy-lmetyl-l-trifluórmetylizochrómanu (28,0 g, 0,121 mol) v DMF (370 ml) a zmes sa potom mieša 1 hodinu pri izbovej teplote. Potom sa reakcia preruší zaliatím vodou a reakčná zmes sa zriedi nasýteným vodným chloridom amónnym. Potom sa reakčná zmes extrahuje zmesou etyl-acetát/toluén (4:1). Organická frakcie sa premyje vodou a solným roztokom a vysuší sa síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a prečistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím hexánu a etyl-acetátu (40:1) ako mobilná fáza sa vo forme bezfarebného oleja získa titulná zlúčenina (29,1 g, 98 %). XH-NMR spektrum tohto produktu je zhodné so spektrom racemickej zlúčeniny.
(vi) (2S,3S)-3-[(ÍR)-6-metoxy-l-metyl-ltrif luórmetyl -izochróman- 7 -yl] metylamino- 2 -fény lpiperidíndihydrochlorid
Vyššie uvedený (ÍR)-6-metoxy-l-metyl-ltrif luórmetyl-izochróman sa ďalej prevedie na titulnú zlúčeninu spôsobom popísaným v príklade 3 poskytujúcom jednu diastereomérnu formu. Optická otáčavosť:
[a] 27D=+75, 44 (c=0, 424, MeOH).
Príklad 3 (Mikrobiologická biotransformácia)
6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-1-trifluórmetylizochróman-4-ol
01-3233-01-ΜΑ
Do každej z osemnástich Delongových baniek s Mortonovým uzáverom sa vnesie dvadsať päť ml IOVA Média (20 g bezvodnej dextrózy; 5 g extraktu z kvasníc; 5 g hydrogenfosforečnanu draselného; 5 g chloridu sodného; 5 g sójovej múčky; 1 1 destilovanej vody; hodnota pH sa upraví na 7,2 1 N kyselinou sírovou) a získaná zmes sa sterilizuje parou 30 minút pri 121 °C a pretlaku 15 psig (103,4 kPa) . Obsah dvoch baniek (inokulačný stupeň) sa aseptický inokuluje 0,25 ml axenickej kultúry mycélia Streptomyces punipalus (NRRL 3529). Inokulované banky sa vertikálne upevnia na rotačnú trepačku (výkyv 2 palca (tzn. 5,08 cm) a trepú sa 2 dni pri 29 °C a 210 ot/min. Potom sa do ostávajúcich pätnástich baniek aseptický prevedie 2,5 ml inokulačného média z inokulačného stupňa (biotransformačný stupeň). Inokulované biotransformačné banky sa vertikálne upevnia na rotačnú trepačku (výkyv 2 palce (tzn. 5,08 cm) a trepú sa 1 deň pri 29 °C a 210 ot/min. Potom sa v destilovanej vode rozpustí (6-metoxy-lmetyl-l-trifluór-metylizochróman-7-ylmetyl) -(2fenylpiperidín-3-yl)amín-dihydrochlorid (tzn.substrát) (6,5 mg/ml). Do každej z uvedených 15 baniek určených pre biotransformáciu sa potom aseptický pridá 0,75 ml takto získaného roztoku, čím sa získa počiatočná koncentrácia substrátu 173 pg/ml (celkom 73,1 mg v celkom 15 bankách). Banky s pridanou zlúčeninou sa vertikálne upevnia na rotačnú trepačku a trepú sa 4 dni pri 29 °C a 210 ot/min. Vývoj tvorby biotransformovaného produktu sa sleduje HPLC na reverznej fáze s použitím vzoriek objemu 1 ml. Po 4dennom období biotransformácie sa do každej banky pridá 25 ml metanolu a premieša sa s obsahom banky (tzn.kultivačnou pôdou). Získaná zmes pôda/metanol z uvedených 15 baniek sa potom spojí. Banky sa potom
01-3233-01-ΜΑ postupne dva razy premyjú, jeden raz s použitím 50 ml metanolu a potom s použitím 25 ml metanolu. Premievacie podiely sa pridajú k skoršie získanému podielu a získa sa tak celkový objem asi 775 ml. Získaný spojený podiel pôdy/metanolu sa potom odstredí (odstredivka RC5B, 6000 ot/min, 8 min) k odstráneniu tuhých zložiek. Supernatant (A) sa uchová k ďalšiemu použitiu. Tuhé podiely sa resuspendujú v 100 ml metanolu, premieša sa a odstredí sa rovnakým spôsobom ako je popísané vyššie. Tento supernatant (B) sa spojí so skoršie získaným supernatantom (A) a spojené supernatanty sa sfiltrujú s použitím vákua cez filter zo sklených vlákien (Whatman GF/B). Potom sa filtrát spracuje destiláciou za zníženého tlaku pri 45 °C k odstráneniu metanolu. Zvyšok objemu asi 300 ml sa vnesie s pomocou pretlaku dusíka (asi 30 psig, tzn. asi 206,8 kPa) na vopred pripravenú kolónu obsahujúcu C18-živicu (Biotage KP-C-18-WP, 20-40 μΜ) určenú k extrakcii na tuhej fáze (SPE)(kolóna sa pred vnesením zlúčeniny spracuje premytím najskôr 1250 ml metanolu a potom 2250 ml destilovanej vody). Po vnesení vzorky sa kolóna premyje 2050 ml destilovanej vody k odstráneniu nenaviazaných zložiek. Potom sa kolóna s nanesenou vzorkou premyje 975 ml 50% roztoku metanolu (1:1 MeOH/H2O) k odstráneniu nežiadúcich zložiek. Zlúčenina určená k izolácii sa eluuje 975 ml metanolu. Eluát sa podrobí destilácii za zníženého tlaku pri 45 °C k odstráneniu metanolu. Po odstránení metanolu sa zvyšok rozpustí v 20% roztoku metanolu vo vode a vnesie sa s pomocou vákua na kolónu obsahujúcu C18 živicu(Waters Sep-Pak 6cc (lg) C18) určenú pre SPE (kolóna sa pred vnesením zlúčeniny spracuje premytím najskôr 15 ml metanolu a potom 15 ml destilovanej vody). Kolóna pre SPE s nanesenou vzorkou sa potom premyje k odstráneniu nenaviazaných zlúčenín pomocou 20 ml 20% roztoku metanolu
01-3233-01-ΜΑ vo vode. Zlúčeniny naviazané na živicu sa potom eluujú 10 ml objemami roztokov metanolu vo vode so zvyšujúcou sa koncentráciou rozpúšťadla (50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 %). Takmer všetka požadovaná zlúčenina sa eluuje, z SPE kolóny v eluátoch získaných s pomocou 60-70% metanolu (stopovo v eluátu o obsahu metanolu 55 %). Eluáty obsahujúce titulnú zlúčeninu sa spoja, sušia sa do sucha pri 45 °C v prúde dusíka. Počas sušenia sa pridáva bezvodný etanol potrebný k odstráneniu vody. Hmotnosť vysušeného surového produktu je 59 mg. Vysušený produkt sa rozpustí v 75% metanolu vo vode a spracuje sa vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou na reverznej fáze (HPLC spôsob 1) k izolácii titulnej zlúčeniny.
HPLC spôsob 1
kolóna Luna 5 μ C18(2), 21,2x250 mm
mobilná fáza lineárna gradientová elúcia v priebehu 2-30 min: (20-80) % acetonitril : (80-20) % vodný pufor (95 % 20 mmol/1 amónium-acetát, pH 6,8 bez úpravy/5 % MeOH).
prietok: 9 ml/min
detektor: UV absorbancia pri 281 nm; detektor s diódovým polom pre rozmedzie 200-400 nm (štrbina 4,8 nm)
doba analýzy 30 min
Titulná zlúčenina má retenčný čas asi 17,3. Frakcie získané mobilnou fázou v metóde HPLC obsahujúce titulnú zlúčeninu sa zhromaždia, zbavia sa vo vákuu pri 45 °C rozpúšťadla (acetonitril) a nanesú sa na čerstvo pripravenú SPE kolónu (Waters 6cc C18; vopred spracovanú
01-3233-01-ΜΑ ako je uvedené vyššie), kolóna sa premyje destilovanou vodou k odstráneniu soli a eluuje sa 10 ml metanolu. Eluát sa zahustí do sucha v prúde plynného N2. Vysušený zvyšok sa rozpustí v roztoku 50 % metanol/voda a spracuje sa vysokóúčinnou kvapalinovou chromatografiou na reverznú fázu (HPLC spôsob 2) k izolácii titulnej zlúčeniny.
HPLC spôsob 2
kolóna Luna 5 μ C18(2), 21,2x250 mm
mobilná fáza , lineárna gradientová elúcia v priebehu 2-30 min: (5-75) % acetonitril : (95-25) % vodný pufor (20 mmol/1 kyseliny octovej v destilovanej vode s úpravou pH IN H2SO4 na pH 4,0) .
prietok: 9 ml/min
detektor: UV absorbancia pri 281 nm; detektor s diódovým polom pre rozmedzie 200-400 nm (štrbina 4,8 .nm)
doba analýzy 30 min
Titulná zlúčenina má retenčný čas asi 21,8. Frakcie získaných mobilných fáz v metóde HPLC obsahujúce titulnú zlúčeninu sa zhromaždia v nádobke obsahujúcej 20 ml tlmivého roztoku octanu amónneho (HPLC, spôsob 1, vodná mobilná fáza). Zhromaždené HPLC frakcie obsahujúce titulnú zlúčeninu sa zbavia vo vákuu pri 45 °C rozpúšťadla (acetonitril) a nanesú sa na čerstvo pripravenú SPE kolónu (Waters 6cc C18; vopred spracovanú ako je uvedené vyššie), kolóna sa premyje 20 ml destilovanej vody k odstráneniu soli a potom sa eluuje 10 ml metanolu. Metanolový eluát sa zahustí do sucha v prúde plynného dusíka pri 45 °C. Vysušený zvyšok sa rozpustí v bezvodnom etanole a suší sa
01-3233-01-ΜΑ za zníženého tlaku. Celkom sa získa 19,3 mg titulnej zlúčeniny. Molárny výťažok celkového procesu je 29,7 %.
V HPLC spôsobu 3 má titulná zlúčenina retenčný čas 13/9 min. Materská zlúčenina má v uvedenom spôsobu retenčný čas 17,5 min.
HPLC spôsob 3
kolóna symetrická C18, 3,9x150 mm
mobilná fáza lineárna gradientová elúcia v priebehu 2-30 min: (15-90) % acetonitril : (85-10) % vodný pufor (20 mmol/1 kyseliny octovej v destilovanej vode s úpravou pH IN H2SO4 na pH 4,0) .
prietok: 1 ml/min
detektor: UV absorbancia pri 281 nm; detektor s diódovým poľom pre rozmedzie 200-400 nm (štrbina 4,8 nm)
doba analýzy 30 min
Maximá UV absorpcie sú pri 205 nm, 229 nm (iba zdržanie) a 280 nm. MS (APCI+) : 451,3 (M+H) .
Príklad 4 (Mikrozomálna biotransformácia)
6-metoxy-l-metyl-7-[(2-fenylpiperidín-3-ylamino)metyl]-l-trifluórmetylizochróman-4-ol
Alternatívne k syntéze prevedenej mikrobiologickou transformáciou (príklad 3) je možné použiť spôsob s reakčnou zmesou obsahujúcou rekombinantné bunečné mikrozómy. Reakčná zmes obsahuje nasledujúce zložky:
01-3233-01-ΜΑ
700 μΐ 100 mmol/1 fosforečnanového pufra (Κ+) (pH
7,4)
200 μΐ roztok kofaktora μΐ roztok materskej zlúčeniny rozpustený v destilovanej vode 15 mmol/1 μΐ bakulovírusom infektované hmyzie bunečné mikrozómy koexprimujúee ľudský P450 (CYP2D6) a ľudskú cytochróm P450-NADPHreduktázu fosforečnanový (fosforečnan draselný) 100 mmol/1 pufor:
8,1 ml 100 mmol/1 K2HPO4 v destilovanej vode
1,9 ml 100 mmol/1 KH2PO4 v destilovanej vode roztok kofaktora mg NADP+ (napr.Sigma N-0505) mg kyselina izocitrónová (napr.Sigma 1-1252)
198 ml izocitrónová kyselina-dehydrogenáza(napr.Sigma 1-2002)
802 ml 125 mmol/1 MgCl2 v destilovanej vode
Reakčné zložky sa vnesú do sklenej skúmavky 16x125 mm opatrenej Mortonovým uzáverom z nerezovej ocele. Skúmavka sa inkubuje v rotačnej trepačke (výkyv 1 palec, tzn. 2,54 cm) pri 240 ot/min a teplote 37 °C. Vývoj reakcie sa sleduje v čase 0, 5 a 24 hodín po iniciácii, analýzou HPLC na reverznej fáze (spôsob 3, popísaný v príklade 3).
K zastaveniu reakcie a k príprave vzorky pre analýzu sa
250 ml vzorky pridá k 250 ml metanolu, obe zložky sa
01-3233-01-ΜΑ premiešajú, ochladia sa 15 minút v ľade a odstredia sa (Eppendorfova mikroodstredivka, 14 000 ot/min, 5 min) k odstráneniu vyzrážaných proteínov. Reakcia je ukončená 5 hodín po iniciácii. Bolo vypočítané, že dôjde k 9,9% molárnej konverzii. Hodnotenie produktu metódou HPLC a APCI+ sú rovnaké ako v prípade hodnotenia produktu podlá príkladu 3.
01-3233-01-ΜΑ

Claims (8)

  1. NÁROKY
    Zlúčenina obecného vzorca (I) a jej farmaceutický prijatelné soli, kde
    R1 znamená C].-C6alkylovú skupinu;
    R2 znamená skupinu žo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-C6alkyl, halogén (Ci~C6) alkyl alebo fenyl;
    R3 znamená vodík alebo halogén; a
    R4 a R5 každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-C6alkyl, alebo halogén (Ci-Cď) alkyl.
  2. 2. Zlúčenina podía nároku 1, kde
    01-3233-01-ΜΑ
    R1 znamená Ci-C3alkylovú skupinu;
    R2 skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, C3-C3alkyl, halogén(C1-C3)alkyl alebo fenyl;
    R3 znamená vodík alebo fluór;
    a R4 a R5 každý nezávisle znamená’skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, C]-C3alkyl, alebo halogén (C]-C3) alkyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R1 znamená metylovú skupinu; R2 skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, metyl, trifluórmetyl, alebo fenyl; RJ znamená vodík; a R4 a R5 každý znamená vodík.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (2S,3S)-3-(6-metoxy-4-hydroxy-l-metyl-ltrifluórmetylizochróman-7-yl)metylamino-2-fenylpiperidín alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia pre liečenie choroby alebo stavu cicavca, kde je potrebná antagonistická aktivita voči substancii P, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijatelnú sol v množstve účinnom pre liečenie uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
    01-3233-01-ΜΑ
  6. 6. Farmaceutická kompozícia pre liečbu choroby alebo stavu zvoleného zo skupiny zahrnujúcej dystýmiu, hlbokú depresiu, detskú depresiu, generalizovanú úzkosť, obsesívnu-kompulzívnu chorobu, panickú poruchu, fóbie ako je sociálna fóbia alebo agorafóbia; posttraumatickú stresovú poruchu, hraničnú poruchu osobnosti, akútnu bolesť, chronickú bolesť, migrénu, angiogenézu, spáleniny slnkom, močovú inkontinenciu, zápalové choroby ako je reumatoidná artritída,,osteoartritída, psoriáza, astma a alergické choroby; eméza zahrnujúca emézu akútnu, oddialenú a anticipovanú, kde prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu zahrnuje chemoterapiu, ožiarenie, operáciu, pohyb, migrénu alebo akýkoívek ďalší prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulárne choroby, očné ochorenia, zápal urinárneho traktu, psychózy, schizofréniu, poruchu správania, disruptívnu poruchu správania, bipolárnu chorobu, poruchy hybnosti ako je Tourettov syndróm, akinézny-rigidný syndróm, poruchy hybnosti v súvise s Parkinsonovou chorobou, tardívnu dyskinézu, a ďalšie dyskinézy; kognitívne poruchy ako sú demencie (vrátane demencií v súvise s vekom a senilné demencie Alzheimerovho typu) a poruchy pamäti (napr. amnézie), poruchy prijímania potravy ako je anorexia nervóza a bulímia nervóza, hyperaktivitný deficit pozornosti, chronický únavový syndróm, predčasnú ejakuláciu, premenstruačný syndróm, premenstruačnú dysforickú poruchu, závislosti a návyky od chemických látok, somatické poruchy spojené so stresom, neuralgiu, periférnu neuropatiu, gastroezofageálny reflux, reflexnú sympatickú dystrofiu ako je syndróm plece/ruka; hypersenzitívne choroby ako je senzitivita na škumpu jedovatú; fibromyalgiu, angínu, Reynaudovu chorobu,
    01-3233-01-ΜΑ reumatické choroby ako je fibrozitída; ekzém, rinitída, alergia, postherpetickú neuralgiu, cystitídu, zápalovú črevnú chorobu, syndróm dráždivého bedrovníka, kolitídu, fibrinózne a kolagenózne choroby ako je sklerodermia a eozinofilná fasciolóza; poruchy prietoku krvi na podklade vazodilatácie, a choroby v súvise so zvýšenou alebo s potláčanou imunitou ako je systémový lupus erytematodes, u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľné soli pre liečenie uvedenej choroby alebo stavu a farmaceutický prijateľný nosič.
  7. 7. Spôsob liečenia choroby alebo stavu cicavca, kde je potrebná antagonistická aktivita voči substancii P, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli danému cicavcovi ktorého je táto liečba alebo prevencia potrebná, v množstve účinnom pre liečenie uvedenej choroby alebo stavu.
  8. 8. Spôsob liečenia choroby alebo stavu zvoleného zo skupiny zahrnujúcej dystýmiu, hlbokú depresiu, detskú depresiu, generalizovanú úzkosť, obsesívnu-kompulzívnú chorobu, panickú poruchu, fóbie ako je sociálna fóbia alebo agorafóbia; posttraumatickú stresovú poruchu, hraničnú poruchu osobnosti, akútnu bolesť, chronickú bolesť, migrénu, angiogenézu, spáleniny slnkom, močovú inkontinenciu, zápalové choroby ako je reumatoidná artritída, osteoartritída, psoriáza, astma a alergické choroby; eméza zahrnujúca emézu akútnu, oddialenú a anticipovanú, kde prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu zahrnuje chemoterapiu, ožiarenie, operáciu, pohyb,
    01-3233-01-ΜΑ migrénu alebo akýkolvek ďalší prostriedok alebo stav vyvolávajúci emézu; choroby vyvolané Helicobacter pylori, kardiovaskulárne choroby, očné ochorenia, zápal urinárneho traktu, psychózy, schizofréniu, poruchu správania, disruptívnu poruchu správania, bipolárnu chorobu, poruchy hybnosti ako je Tourettov syndróm, akinézny-rigidný syndróm, poruchy hybnosti v súvise s Parkinsonovou chorobou, tardívnu dyskinézu, a ďalšie dyskinézy; kognitívne poruchy ako sú demencie (vrátane demencií v súvise s vekom a senilné demencie Alzheimerovho typu) a poruchy pamäti (napr. amnézie), poruchy prijímania potravy ako je anorexia nervóza a bulímia nervóza, hyperaktivitný deficit pozornosti, chronický únavový syndróm, predčasnú ejakuláciu, premenstruačný syndróm, premenstruačnú dysforickú poruchu, závislosti a·návyky od chemických látok, somatické poruchy spojené so stresom, neuralgiu, periférnu neuropatiu, gastroezofageálny reflux, reflexnú sympatickú dystrofiu ako je syndróm plece/ruka;
    hypersenzitívne choroby ako je senzitivita na škumpu jedovatú; fibromyalgiu, angínu, Reynaudovu chorobu, reumatické choroby ako je fibrozitída; ekzém, rinitída, alergia, postherpetickú neuralgiu, cystitídu, zápalovú črevnú chorobu, syndróm dráždivého bedrovníka, kolitídu, fibrinózne a kolagenózne choroby ako je sklerodermia a eozinofilná fasciolóza; poruchy prietoku krvi na podklade vazodilatácie, a choroby v súvise so zvýšenou alebo s potláčanou imunitou ako je systémový lupus erytematodes, u cicavca, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje podávanie zlúčeniny podlá nároku 1 alebo jej farmaceutický prijatelné soli danému cicavcovi, u ktorého je táto liečba alebo prevencia potrebná, v množstve účinnom pre liečenie uvedenej choroby alebo stavu.
SK1659-2001A 1999-05-21 2000-04-20 Derivát 1-trifluórmetyl-4-hydroxy-7- piperidinylaminometylchromanu, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom SK285819B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13539999P 1999-05-21 1999-05-21
PCT/IB2000/000493 WO2000071538A2 (en) 1999-05-21 2000-04-20 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16592001A3 true SK16592001A3 (sk) 2003-03-04
SK285819B6 SK285819B6 (sk) 2007-09-06

Family

ID=22467939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1659-2001A SK285819B6 (sk) 1999-05-21 2000-04-20 Derivát 1-trifluórmetyl-4-hydroxy-7- piperidinylaminometylchromanu, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom

Country Status (49)

Country Link
US (1) US6239147B1 (sk)
EP (1) EP1178984B1 (sk)
JP (1) JP3802762B2 (sk)
KR (1) KR100453301B1 (sk)
CN (1) CN1140525C (sk)
AP (1) AP1396A (sk)
AR (1) AR020294A1 (sk)
AT (1) ATE234832T1 (sk)
AU (1) AU775861B2 (sk)
BG (1) BG106152A (sk)
BR (1) BR0011284A (sk)
CA (1) CA2374643C (sk)
CO (1) CO5170464A1 (sk)
CR (1) CR6503A (sk)
CZ (1) CZ20014164A3 (sk)
DE (1) DE60001736T2 (sk)
DK (1) DK1178984T3 (sk)
DZ (1) DZ3044A1 (sk)
EA (1) EA004233B1 (sk)
EE (1) EE04719B1 (sk)
ES (1) ES2190781T3 (sk)
GC (1) GC0000254A (sk)
GE (1) GEP20043225B (sk)
GT (1) GT200000073A (sk)
HK (1) HK1046280B (sk)
HN (1) HN2000000057A (sk)
HR (1) HRP20010861A2 (sk)
HU (1) HUP0201443A3 (sk)
IL (1) IL145949A0 (sk)
IS (1) IS6123A (sk)
MA (1) MA26734A1 (sk)
MX (1) MXPA01011977A (sk)
MY (1) MY123373A (sk)
NO (1) NO322496B1 (sk)
NZ (1) NZ514698A (sk)
OA (1) OA11944A (sk)
PA (1) PA8495201A1 (sk)
PE (1) PE20010165A1 (sk)
PL (1) PL198658B1 (sk)
PT (1) PT1178984E (sk)
SK (1) SK285819B6 (sk)
SV (1) SV2002000077A (sk)
TN (1) TNSN00105A1 (sk)
TR (1) TR200103332T2 (sk)
TW (1) TWI275588B (sk)
UA (1) UA71004C2 (sk)
UY (1) UY26147A1 (sk)
WO (1) WO2000071538A2 (sk)
ZA (1) ZA200109554B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.
DE10311984A1 (de) * 2003-03-12 2004-09-23 Freie Universität Berlin Verwendung von NEP-assoziierten Molekülen zur Behandlung von nichtimmunogenen-nichthypertensiven Zivilisationskrankheiten
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
US7868016B2 (en) * 2005-07-13 2011-01-11 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations of endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3,3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride
WO2009109001A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method for preventing and/or treating a disease, condition or state associated with reduced dopaminergic neuron function
EP3144303B1 (en) 2008-06-25 2018-09-26 Array Biopharma, Inc. 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0826684B1 (en) * 1995-03-27 2001-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US6239147B1 (en) 2001-05-29
OA11944A (en) 2006-04-12
AU775861B2 (en) 2004-08-19
TWI275588B (en) 2007-03-11
CA2374643A1 (en) 2000-11-30
JP2003500405A (ja) 2003-01-07
IS6123A (is) 2001-10-23
HUP0201443A3 (en) 2005-09-28
HUP0201443A2 (en) 2002-08-28
EP1178984A2 (en) 2002-02-13
EA200101109A1 (ru) 2002-04-25
ZA200109554B (en) 2002-11-20
TR200103332T2 (tr) 2002-04-22
MY123373A (en) 2006-05-31
DE60001736T2 (de) 2003-09-18
PL352409A1 (en) 2003-08-25
HK1046280B (zh) 2004-10-21
PA8495201A1 (es) 2002-08-26
PT1178984E (pt) 2003-06-30
DE60001736D1 (de) 2003-04-24
EP1178984B1 (en) 2003-03-19
ATE234832T1 (de) 2003-04-15
CN1140525C (zh) 2004-03-03
AP1396A (en) 2005-04-19
JP3802762B2 (ja) 2006-07-26
MA26734A1 (fr) 2004-12-20
EE04719B1 (et) 2006-10-16
KR20020016793A (ko) 2002-03-06
UA71004C2 (uk) 2004-11-15
TNSN00105A1 (fr) 2005-11-10
CA2374643C (en) 2006-02-14
GEP20043225B (en) 2004-04-26
EA004233B1 (ru) 2004-02-26
PE20010165A1 (es) 2001-02-20
PL198658B1 (pl) 2008-07-31
HRP20010861A2 (en) 2003-04-30
EE200100612A (et) 2003-02-17
DZ3044A1 (fr) 2004-03-27
GT200000073A (es) 2001-11-09
IL145949A0 (en) 2002-07-25
CO5170464A1 (es) 2002-06-27
HK1046280A1 (en) 2003-01-03
ES2190781T3 (es) 2003-08-16
SV2002000077A (es) 2002-07-03
KR100453301B1 (ko) 2004-10-20
GC0000254A (en) 2006-11-01
WO2000071538A3 (en) 2001-02-22
BG106152A (en) 2002-06-28
AP2001002327A0 (en) 2001-12-31
DK1178984T3 (da) 2003-06-10
HN2000000057A (es) 2001-03-02
NO322496B1 (no) 2006-10-16
CN1355799A (zh) 2002-06-26
AR020294A1 (es) 2002-05-02
NO20015652D0 (no) 2001-11-20
WO2000071538A2 (en) 2000-11-30
MXPA01011977A (es) 2002-05-06
AU3667300A (en) 2000-12-12
NZ514698A (en) 2005-01-28
CR6503A (es) 2004-02-03
BR0011284A (pt) 2002-03-05
CZ20014164A3 (cs) 2003-01-15
SK285819B6 (sk) 2007-09-06
UY26147A1 (es) 2000-12-29
NO20015652L (no) 2002-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU734218B2 (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
KR19990028724A (ko) 마크롤라이드
US20030105124A1 (en) Substituted benzolactam compounds
SK16592001A3 (sk) Deriváty 1-trifluórmetyl-4-hydroxy-7- piperidinylaminometylchrómanu
EP1175417B1 (en) Substituted benzolactam compounds
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists
MXPA01011367A (en) Substituted benzolactam compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090420