HRP20010861A2 - 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives - Google Patents

1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20010861A2
HRP20010861A2 HR20010861A HRP20010861A HRP20010861A2 HR P20010861 A2 HRP20010861 A2 HR P20010861A2 HR 20010861 A HR20010861 A HR 20010861A HR P20010861 A HRP20010861 A HR P20010861A HR P20010861 A2 HRP20010861 A2 HR P20010861A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
disorders
disorder
syndrome
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HR20010861A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Scott Obach
Douglas Alan Scully
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20010861A2 publication Critical patent/HRP20010861A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

Ovaj izum odnosi se na nove derivate 1-trifluormetil-4-hidroksi-7-piperidinil-aminometilkromana i njihove farmaceutski prihvatljive soli, farmaceutske pripravke koji ih sadrže, te spojeve i upotrebu takvih spojeva kao antagonista supstancije P.
Pozadina izuma
Supstancija P je prirodni undekapeptid, koji pripada tahikininskoj porodici peptida, nazvanoj tako zbog svog promptnog stimulirajućeg djelovanja na tkivo glatkih mišića. Specifičnije, supstancija P je farmaceutski aktivni neuropeptid, koji proizvode sisavci (prvi put je izoliran iz crijeva) i ima karakteristični aminokiselinski slijed, kao što su opisali D.F. Veber i suradnici u US patentu br. 4,680,283. Široko polje djelovanja supstancije P i drugih tahikinina u patofiziologiji velikog broja bolesti, podrobno je prikazano u praksi. Primjerice, nedavno je pokazano da supstancija P sudjeluje u prijenosu osjeta bola ili migrene, kao i u poremećajima središnjeg živčanog sustava, poput anksioznosti i shizofrenije, u respiratornim i upalnim bolestima, poput astme odnosno reumatoidnog artritisa, te u gastrointestinalnim poremećajima i bolestima GI sustava, poput ulceroznog kolitisa, sindroma nadražljivih crijeva, Crohn-ove bolesti itd. Također je objavljeno da su tahikininski antagonisti korisni u liječenju kardiovaskularnih bolesti, alergijskih stanja, imunoregulacije, vazodilatacije, bronhospazma, refleksne ili neuronalne kontrole viscere, senilne demencije Alzheimer-ovog tipa, povraćanja, opeklina od sunca i infekcije bakterijom Helicobacter pylori.
Evropska patentna prijava 840.732 objavljena 13. svibnja 1998., i Međunarodna patentna prijava PCT/IB97/01466 podnesena 19. studenog 1997., otkrivaju različite supstituirane piperidinske spojeve, uključujući piperidinske spojeve sa supstituentom koji sadrži kondenzirani ostatak prstena s atomom kisika, kao antagoniste supstancije P.
Poželjno je da antagonisti supstancije P posjeduju poboljšano djelovanje i smanjene nuspojave.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na piperidinilaminometil-trifluormetil-cikličke eterske spojeve kemijske formule (I):
[image] ,
i njihove farmaceutski prihvatljive soli,
gdje
R1 je C1-C6 alkil;
R2 je vodik, C1-C6 alkil, halo C1-C6 alkil ili fenil;
R3 je vodik ili halo; i
R4 i R5 su neovisno vodik, C1-C6 alkil ili halo C1-C6 alkil.
Spojevi formule (I) sadrže najmanje dva kiralna centra i zbog toga postoje u obliku najmanje dva dijastereoizomerna para optičkih izomera, uključujući epimere. Ovaj izum obuhvaća oba pojedinačna izomera spojeva formule (I), te smjese dva ili više takvih izomera.
Poželjno je da spojevi formule (I) iz ovog izuma posjeduju (2S,3S) konfiguraciju u odnosu na piperidinski prsten.
Izvedbe ovog izuma su spojevi formule (I), gdje R1 je C1-C3 alkil; R2 je vodik, C1-C3 alkil, halo C1-C3 alkil ili fenil; R3 je vodik ili fluor; a R4 i R5 su neovisno vodik, C1-C3 alkil ili halo C1-C3 alkil.
Ostale izvedbe ovog izuma su spojevi formule (I), gdje R1 je metil; R2 je vodik, metil, trifluormetil ili fenil; R3 je vodik; a R4 i R5 su vodik.
Osobito poželjan spoj formule (I) je (2S,3S)-3-(6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-il)metilamino-2-fenilpiperidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Spojevi iz ovog izuma korisni su kao antagonisti supstancije P, te su stoga primjenljivi u liječenju poremećaja ili stanja koje se bira između distimije, velikog depresivnog poremećaja, depresije u dječjoj dobi, generaliziranog anksioznog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, fobija, poput socijalne fobije i agorafobije; posttraumatskog stresnog poremećaja, graničnog poremećaja osobnosti, akutne boli, kronične boli, migrene, angiogeneze, opeklina od sunca, inkontinencije mokraće, upalnih poremećaja, poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze, astme i alergijskih poremećaja; povraćanja, uključujući akutno, odloženo ili anticipirano povraćanje, pri čemu je emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje kemoterapija, ozračivanje, operacija, kretanje, migrena ili neki drugi emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje; poremećaja koje uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, kardiovaskularnih poremećaja, oftalmičkih poremećaja, upale mokraćnog sustava, psihoze, shizofrenije, poremećaja ponašanja, poremećaja anarhoidnog ponašanja, manično-depresivnog poremećaja, poremećaja kretanja, poput Tourette-ovog sindroma, akinetsko-rigidnog sindroma, poremećaja kretanja povezanih s Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija; kognitivnih poremećaja, poput demencija (uključujući demenciju povezanu sa životnom dobi i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa) i poremećaja pamćenja (primjerice, amnezijskih poremećaja), poremećaja ishrane, poput anoreksije nervoze i bulimije nervoze, poremećaja hiperaktivnosti s nedostatkom pažnje, sindroma kroničnog umora, prerane ejakulacije, predmenstruacijskog sindroma, predmenstruacijskog disforičnog poremećaja, ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva, somatskih poremećaja povezanih sa stresom, neuralgije, periferne neuropatije, bolesti gastroezofagalnog refluksa, refleksne simpatičke distrofije, poput sindroma rame/ruka; poremećaja preosjetljivosti, primjerice na otrovni bršljan; fibromialgije, angine, Reynaudove bolesti, reumatskih bolesti, poput fibrozitisa; ekcema, rinitisa, alergija, zoster neuralgije, upale mokraćnog mjehura, upalne bolesti crijeva, sindroma nadraženih crijeva, upale debelog crijeva, fibrozirajućih i kolagenskih poremećaja, poput skleroderme i eozinofilne fasciolijaze; poremećaja krvotoka zbog vazodilatacije i poremećaja povezanih s imunostimulacijom ili imunosupresijom, poput sistemskog eritemskog lupusa kod sisavca, osobito kod ljudskih bića. Ovi spojevi osobito su korisni kao antiflogistici i antiemetici, ili sredstva za liječenje poremećaja CNS.
Spojevi iz ovog izuma osobito su korisni u liječenju povraćanja, uključujući akutno, odloženo i anticipirano povraćanje, poput povraćanja ili mučnine uzrokovanih kemoterapijom, ozračivanjem, kirurškom intervencijom, trudnoćom, kretanjem, vestibularnim poremećajima, djelovanjem otrova, migrenom i kolebanjima intrakranijalnog tlaka. Najpreciznije, ovi spojevi korisni su u liječenju povraćanja uzrokovanih antineoplasticima uključujući one koje se upotrebljava u terapiji raka, i povraćanja izazvanog drugim farmakološkim sredstvima, poput roliprama ili morfina. Ovi spojevi također su korisni kod kronične i akutne boli, uključujući hiperanalgetsku bol, neuropatsku bol, postoperativnu bol i bol uzrokovanu oštećenjem živaca.
Ovaj izum također se odnosi i na farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja kod kojih je potrebno antagonističko djelovanje naspram supstancije P kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, djelotvornu u liječenju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum također se odnosi i na postupak liječenja poremećaja ili stanja kod kojih je potrebno antagonističko djelovanje naspram supstancije P kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje količine spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
Ovaj izum također se odnosi i na farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja koje se bira između distimije, velikog depresivnog poremećaja, depresije u dječjoj dobi, generaliziranog anksioznog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, fobija, poput socijalne fobije i agorafobije; posttraumatskog stresnog poremećaja, graničnog poremećaja osobnosti, akutne boli, kronične boli, migrene, angiogeneze, opeklina od sunca, inkontinencije mokraće, upalnih poremećaja, poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze, astme i alergijskih poremećaja; povraćanja, uključujući akutno, odloženo ili anticipatorno povraćanje, pri čemu je emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje kemoterapija, ozračivanje, operacija, kretanje, migrena ili neki drugi emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje; poremećaja koje uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, kardiovaskularnih poremećaja, oftalmičkih poremećaja, upale mokraćnog sustava, psihoze, shizofrenije, poremećaja ponašanja, poremećaja anarhoidnog ponašanja, manično-depresivnog poremećaja, poremećaja kretanja, poput Tourette-ovog sindroma, akinetsko-rigidnog sindroma, poremećaja kretanja povezanih s Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija; kognitivnih poremećaja, poput demencija (uključujući demenciju povezanu sa životnom dobi i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa) i poremećaja pamćenja (primjerice, amnezijskih poremećaja), poremećaja ishrane, poput anoreksije nervoze i bulimije nervoze, poremećaja hiperaktivnosti s nedostatkom pažnje, sindroma kroničnog umora, prerane ejakulacije, predmenstruacijskog sindroma, predmenstruacijskog disforičnog poremećaja, ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva, somatskih poremećaja povezanih sa stresom, neuralgije, periferne neuropatije, bolesti gastroezofagalnog refluksa, refleksne simpatičke distrofije, poput sindroma rame/ruka; poremećaja preosjetljivosti, primjerice na otrovni bršljan; fibromialgije, angine, Reynaudove bolesti, reumatskih bolesti, poput fibrozitisa; ekcema, rinitisa, alergija, zoster neuralgije, upale mokraćnog mjehura, upalne bolesti crijeva, sindroma nadraženih crijeva, upale debelog crijeva, fibrozirajućih i kolagenskih poremećaja, poput skleroderme i eozinofilne fasciolijaze; poremećaja krvotoka zbog vazodilatacije i poremećaja povezanih s imunostimulacijom ili imunosupresijom, poput sistemskog eritemskog lupusa kod sisavca, osobito kod ljudskih bića, koji sadrži količinu spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u liječenju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum također se odnosi i na postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se bira između distimije, velikog depresivnog poremećaja, depresije u dječjoj dobi, generaliziranog anksioznog poremećaja, opsesivnokompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, fobija, poput socijalne fobije i agorafobije; posttraumatskog stresnog poremećaja, graničnog poremećaja osobnosti, akutne boli, kronične boli, migrene, angiogeneze, opeklina od sunca, inkontinencije mokraće, upalnih poremećaja, poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze, astme i alergijskih poremećaja; povraćanja, uključujući akutno, odloženo ili anticipatorno povraćanje, pri čemu je emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje kemoterapija, ozračivanje, operacija, kretanje, migrena ili neki drugi emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje; poremećaja koje uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, kardiovaskularnih poremećaja, oftalmičkih poremećaja, upale mokraćnog sustava, psihoze, shizofrenije, poremećaja ponašanja, poremećaja anarhoidnog ponašanja, manično-depresivnog poremećaja, poremećaja kretanja, poput Tourette-ovog sindroma, akinetsko-rigidnog sindroma, poremećaja kretanja povezanih s Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija; kognitivnih poremećaja, poput demencija (uključujući demenciju povezanu sa životnom dobi i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa) i poremećaja pamćenja (primjerice, amnezijskih poremećaja), poremećaja ishrane, poput anoreksije nervoze i bulimije nervoze, poremećaja hiperaktivnosti s nedostatkom pažnje, sindroma kroničnog umora, prerane ejakulacije, predmenstruacijskog sindroma, predmenstruacijskog disforičnog poremećaja, ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva, somatskih poremećaja povezanih sa stresom, neuralgije, periferne neuropatije, bolesti gastroezofagalnog refluksa, refleksne simpatičke distrofije, poput sindroma rame/ruka; poremećaja preosjetljivosti, primjerice na otrovni bršljan; fibromialgije, angine, Reynaudove bolesti, reumatskih bolesti, poput fibrozitisa; ekcema, rinitisa, alergija, zoster neuralgije, upale mokraćnog mjehura, upalne bolesti crijeva, sindroma nadraženih crijeva, upale debelog crijeva, fibrozirajućih i kolagenskih poremećaja, poput skleroderme i eozinofilne fasciolijaze; poremećaja krvotoka zbog vazodilatacije i poremećaja povezanih s imunostimulacijom ili imunosupresijom, poput sistemskog eritemskog lupusa kod sisavca, osobito kod ljudskih bića, koji se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem je potrebno takvo liječenje, količine spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u sprječavanju ili liječenju takvog poremećaja ili stanja.
Izraz "liječenje", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na izlječenje, ublažavanje, suzbijanje napredovanja ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se taj izraz odnosi, ili na jedan ili više simptoma tog poremećaja ili stanja. Izraz "postupak liječenja", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na čin liječenja, kao što je "liječenje" definirano neposredno gore.
Izraz "halo" znači F, Cl, Br i I, osobito Cl ili F.
Izraz "alkil", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na nerazgranat ili razgranat lanac zasićenih radikala, uključujući, no ne ograničavajući se time, metil, etil, n-propil, izopropil i t-butil.
Izraz "halo C1-C6 alkil" kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na nerazgranati, razgranati ili ciklički C1-C6 alkil, supstituiran jednim ili više (po mogućnosti 1-7) halo. Ovi spojevi uključuju (no ne ograničavajući se time) trifluormetil, difluoretil, trifluoretil, pentafluoretil, trifluorizopropil, tetrafluorizopropil, pentafluorizopropil, heksafluorizopropil i slično.
Detaljni opis izuma
Piperidinilaminometil-trifluormetil-cikličke eterske spojeve formule (I) iz ovog izuma, može se dobiti na način opisan u slijedećim reakcijskim shemama i raspravi. Ukoliko nije drugačije navedeno, u slijedećim reakcijskim shemama i raspravi, R1, R2, R3, R4 i R5 su definirani gore, a Z predstavlja vodik ili zaštitnu grupu za amino.
Shema 1 prikazuje postupak dobivanja spoja formule (VI), kojeg se zatim biotransformacijskim postupcima, opisanim niže, može prevesti u odgovarajuće metabolite formule (I). Spojeve formule (VI) može se dobiti reduktivnom alkilacijom spoja formule (II) spojem formule (III).
Shema 1
[image]
Spoj formule (VI), gdje Z je vodik ili zaštitna grupa za amino, a Q je R4 ili R5, kao što je definirano gore, može se sintetizirati reduktivnom alkilacijom aminskog spoja formule (II) spojem formule (III), u skladu s poznatim postupcima, kao što je opisano u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 97/03066. Reakciju se provodi u prisustvu pogodnog reducensa, u reakcijski inertnom otapalu. Pogodni reducensi su, primjerice, borhidridi, poput natrij-triacetoksiborhidrida (NaB(OAc)3H), natrij-borhidrida (NaBH4) i natrijcijanborhidrida (NaBH3CN), borana, litij-aluminij-hidrida (LiAlH2) i trialkilsilana. Pogodna otapala uključuju polarna otapala, poput metanola, etanola, metilen-klorida, tetrahidrofurana (THF), dioksana i etilacetata. Reakciju se provodi na temperaturi od približno –78 °C do temperature refluksa otapala, po mogućnosti od 0 °C do 25 °C, u trajanju od 5 minuta do 48 sati, po mogućnosti od 30 minuta do 12 sati. Po mogućnosti, spojeve formule (VI), gdje Q nije vodik, dobiva se reakcijom spoja formule (II) sa spojem formule (III), gdje W je neka pogodna acilna grupa. Ovu reakciju može se provesti u prisustvu reducensa poput NaBH3CN i Lewis-ove kiseline, poput kositar(IV)klorida (TiCl4), u reakcijski inertnom otapalu poput diklormetana ("Tetrahedron Letter", svezak 31, str. 5547, (1990.)). Kada Z je zaštitna grupa za amino, tu zaštitnu grupa za amino može se ukloniti nakon redukcijske alkilacije, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike (vidjeti, primjerice, T.W. Greene i suradnici: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc., (1991.), nakon čega se dobiva spoj formule (VI). Specifično, kada Z je tert-butoksikarbonil (skraćeno "Boc"), Boc se može ukloniti u prisustvu kiseline poput HCl, u reakcijski inertnom otapalu poput metanola, u inertnoj atmosferi (primjerice, u atmosferi dušika).
Polazni materijal formule (II) može se dobiti zaštitom dušika u (2S,3S)-3-amino-2-fenilpiperidinskom spoju, kojeg se može dobiti poznatim postupcima, opisanim, primjerice, u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 92/17449. Zaštitu dušika na piperidinskom prstenu spojeva formule (II) može se provesti u skladu s poznatim postupcima, kao što je opisano, primjerice, u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 97/03066. Odgovarajuća zaštitna grupa je, primjerice, Boc (t-butoksikarbonil), benziloksikarbonil (Cbz) ili trifluoracetil. Primjerice, zaštitu dušika s Boc može se provesti reakcijom (2S,3S)-3-amino-2-fenilpiperidinskog spoja s (t-BuOCO)2O, u prisustvu baze poput natrij-hidroksida, natrij-bikarbonata ili trietilamina.
Spojeve formule (III) može se dobiti formilacijom ili acilacijom spojeva formule (IV), kao što je prikazano u Shemi 2.
Shema 2
[image]
Može se upotrebljavati poznate postupke formilacije ili acilacije. Primjerice, izravnu formilaciju može se provesti stupanjem spoja (IV) u dodir s pogodnim formilirajućim sredstvom, u prisustvu odgovarajućeg katalizatora. Pogodni sustavi formilirajuće sredstvo/katalizator uključuju diklormetil-metil-eter/titan(IV)-klorid (CH2CHOCH3/TiCl4), trifluoroctenu kiselinu (CF3CO2H)/heksametilentetramin (modificirani Duff-ovi uvjeti) i fosforil-triklorid (POCl3)/DMF (Vilsmeier-ovi uvjeti). Još specifičnije, formilaciju spoja (IV) s CH2CHOCH3/TiCl4 provodi se u reakcijski inertnom otapalu u atmosferi dušika. Pogodna otapala uključuju diklormetan i 1,2-dikloretan, na temperaturi od približno 120 °C do sobne temperature, u trajanju od približno 1 minute do 10 sati, po mogućnosti na –78 °C, u trajanju od 5 minuta do 4 sata. Duff-ovu reakciju također se može primijeniti u formilaciji u skladu s reakcijskim uvjetima otkrivenim u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 94/24081.
Isto tako, pogodan postupak posredne formilacije uključuje: (i) halogenaciju spoja (IV); (ii) zamjenu atoma halogena cijano grupom; i na kraju (iii) podvrgavanje dobivenog cijano-supstituiranog spoja redukciji. Halogenaciju (i) može se provesti u skladu s poznatim postupcima, kao što su objavili G.A. Olah i suradnici ("J. Org. Chem.", svezak 58, str. 3194-, (1983.)). Zamjenu (ii) atoma halogena cijano grupom može se provesti u skladu s poznatim postupcima, kao što su objavili D.M. Tschaem i suradnici ("Synth. Commun.", svezak 24, str. 887-, (1994.)); ili K. Takagi i suradnici ("Bull. Chem. Soc. Jpn.", svezak 64, str. 1118-, (1991.)). Ovdje upotrijebljenu redukciju (iii) može se provesti u prisustvu diizopropilaluminij-hidrida (DIBAL-H) u diklormetanu ili Raney-evom Ni u mravljoj kiselini.
Aciliranje se može provesti dobro poznatom Friedel-Crafts-ovom acilacijom, opisanom, primjerice, u Jerry March: "Advanced Organic Chemistry", John Wiley & Sons, 4. izdanje, str. 539, (1992.), i u tamo navedenim referencama. Još specifičnije, spoj (IV) reagira s acilirajućim sredstvom, u prisustvu kiselog katalizatora, kako bi se dobilo spoj (III). U odgovarajuća acilirajuća sredstva ubraja se acil-klorid, acil-fluorid i anhidridi, po mogućnosti acil-klorid. U pogodne kisele katalizatore ubraja se sumporna kiselina i Lewis-ova kiselina, poput aluminij-klorida, po mogućnosti aluminij-klorid. Ovu reakciju tipično se može provesti na temperaturi od približno –10 °C do sobne temperature, u trajanju od približno 5 minuta do 2 sata, po mogućnosti na temperaturi od približno 0 °C, tijekom približno 1 sata.
Ciklički eter formule (IV) može se dobiti iz spoja formule (Va) ili (Vb), u skladu s poznatim postupcima, kao što je objavljeno u W.E. Parham i suradnici ("J. Org. Chem.", svezak 39, str. 2048, (1974.)), ili postupcima prikazanim u Shemi 3
Shema 3
[image]
U varijanti A Sheme 3, spoj formule (IV) može se sintetizirati iz spoja formule (Va), gdje Y1 je Br, I ili Cl (po mogućnosti Br), a Y2 je vodik ili zaštitna grupa za hidroksi (po mogućnosti tetrahidropiranil, skraćeno "THP"). Spoj formule (Va) može se metalizirati reakcijom s organometalnim spojem. Nakon toga reakcijska smjesa može reagirati s karbonilnim spojem poput CF3C(=O)R2, kako bi se dobilo diol (Vc). Po potrebi, zaštićena hidroksi grupa Y2 u diolu (Vc) može se ukloniti. Zatim se diol (Vc) izlaže ciklizaciji kako bi se dobilo ciklički eter (IV).
Metalizaciju spoja (Va) može se provesti u prisustvu organometalnog spoja poput n-butillitija, sec-butillitija ili tert-butillitija. Metalizaciju i slijedeću reakciju s CF3C(=O)R2 provodi se u reakcijski inertnom otapalu poput THF, etera i heksana, u inertnoj atmosferi, primjerice u atmosferi dušika, na temperaturi od približno –150 °C do sobne temperature, u trajanju od 15 minuta do 12 sati, po mogućnosti od –120 °C do –30 °C, u trajanju od 10 minuta do 6 sati. Uvođenje i uklanjanje zaštitne grupe Y2 s hidroksi grupe vrši se pod pogodnim uvjetima, ovisno o odabranoj zaštitnoj grupi, u skladu s poznatim postupcima (vidjeti, primjerice, T.W. Greene i suradnici: "Protecting Group in Organic Synthesis", izdavač John Wiley & Sons Inc.).
Ciklizaciju diola (Vc) provodi se u prisustvu kiseline, u skladu s poznatim postupcima, koje su objavili, primjerice, W.E. Parham i suradnici ("Synthesis", str. 116-, (1976.)); ili D. Seebach i suradnici ("Chem. Ber.", svezak 116, str. 8354-, (1994.)). Pogodne kiseline su, primjerice, HCl, H2SO4 ili p-toluensulfonska kiselina, trifluoroctena kiselina (skraćeno TFA). Reakciju se provodi na temperaturi od približno sobne do približno 200 °C, u trajanju od 10 minuta do 12 sati, po mogućnosti na od 60 °C do 150 °C, u trajanju od 30 minuta do 6 sati.
Alternativno, ciklizaciju se provodi u skladu s postupkom poznatim kao Mitsunobu-ova reakcija ili postupkom koji su objavili J.R. Falck i suradnici ("J. Am. Chem. Soc.", svezak 116, str. 8354-, (1994.)). Primjerice, Mitsunobu-ovu reakciju provodi se u prisustvu trifenilfosfin/dietil-azodikarboksilata, u pogodnom otapalu poput diklormetana, u atmosferi dušika, na temperaturi približno 0 °C, u trajanju od približno 5 minuta do 6 sati.
U varijanti B, Sheme 3, ciklički eterski spoj formule (IV) sintetizira se podvrgavanjem spoja formule (Vb), gdje Y3 je odlazeća grupa, ciklizaciji u jednom koraku s CF3C(=O)R2, u prisustvu pogodne baze (vidjeti, primjerice, "J. Org. Chem.", svezak 41, str. 1184-, (1976.)). Pogodne odlazeće grupe uključuju Cl, Br, tosilat, mesilat i triflat. Pogodne baze uključuju alkillitij, poput n-BuLi, sec-BuLi ili t-BuLi. Primjerice, reakciju se provodi reakcijom spoja formule (Vb) najprije s n-BuLi u pogodnom reakcijski inertnom otapalu, poput THF/heksana, u atmosferi dušika, na temperaturi od približno –120 °C do 0 °C, u trajanju od približno 5 minuta do 12 sati, po mogućnosti na od –100 °C do 60 °C, u trajanju od 10 minuta do 6 sati. Nakon toga se u reakcijsku smjesu doda karbonilni spoj CF3C(=O)R2, a temperaturu se može podići na približno –50 °C do sobne temperature.
S druge strane, polazni materijal formula (Va) i (Vb), gdje R1 je metil, može se, primjerice, dobiti bromiranjem na para položaju, poznatog ili tržišno dostupnog anisolnog spoja, u skladu s poznatim postupcima (vidjeti, primjerice, "J. Org. Chem.", svezak 58, str. 7507-, (1993.); i "J. Org. Chem.", svezak 46, str. 118-, (1981.)).
Alternativno, drugi postupci prilikom dobivanja spojeva formule (VI) otkriveni su u US patentnoj prijavi br. 60/160226 podnesenoj 18. listopada 1999., koja je ovdje u cjelini uključena kao referenca.
Ukoliko nije drugačije navedeno, tlak u prethodno navedenim reakcijama nije kritičan. Općenito, reakcije se provodi na tlaku od oko 101,325-303,975 kPa (od 1-3 atmosfere), po mogućnosti na atmosferskom tlaku (oko 101,325 kPa).
Spojeve formule (VI) i međuprodukte prikazane u gore navedenim reakcijskim shemama može se izdvojiti i pročistiti konvencionalnim postupcima, poput rekristalizacije ili razdvajanja kromatografijom.
Kao što je prethodno navedeno, spojeve formule (I) dobiva se biotransformacijom iz spoja (VI) dobivenog biotransformacijom, čiji su metaboliti.
Biotransformaciju provode stručnjaci u ovom području tehnike, dovođenjem u dodir tvari koju treba prevesti, i ostalih potrebnih reaktanata, s enzimima dobivenim iz različitih živih organizama, pod uvjetima pogodnim za provođenje kemijskih interakcija. Nakon toga, produkte reakcije se razdvaja, a one od interesa se pročisti radi ispitivanja njihove kemijske strukture, te fizičkih i bioloških svojstava. Enzimi su prisutni u obliku pročišćenih reagensa, u obliku sirovih ekstrakta ili lizata, ili su u netaknutim stanicama, a mogu biti u obliku otopine ili u suspenziji (primjerice, netaknute stanice), ili mogu biti kovalentno vezani za odgovarajuću površinu, ili mogu biti ugrađeni u propusni nosač (u zrncima aragoze ili alginata). Supstrat i druge neophodne reaktante (primjerice, voda, zrak) uvodi se kako nalaže kemija. Općenito, reakciju se provodi u prisustvu jedne ili više tekućih faza, vodene i/ili organske, kako bi se potpomoglo prijenos reaktanata i produkata. Reakciju se može ili ne mora provoditi pod aseptičnim uvjetima. Uvjeti praćenja napredovanja reakcije i izdvajanja produkata reakcije variraju u skladu s fizičkim svojstvima reaktivnog sustava i kemiji reaktanata i produkata.
Niže se navodi primjer postupka provedbe aerobne biotransformacije na laboratorijskoj razini, koju mogu primijeniti stručnjaci u ovom području tehnike prilikom dobivanja traženih spojeva. Hranjivu podlogu (primjerice, IOWA podloga: dekstroza, ekstrakt kvasca, dikalij-hidrogenfosfat, natrij-klorid, sojino brašno, voda, podešena na neutralni pH) doda se u jednu ili više posuda za uzgoj kultura (primjerice, epruvete ili tikvice za fermentaciju) koje se zatim sterilizira vodenom parom. Svaku posudu se, pod aseptičnim uvjetima, inokulira agarskom kulturom u fazi rasta, suspenzijom ispranih stanica ili spora, ili bujonom kulture u tekućoj hranjivoj podlozi mikroorganizma za biotransformaciju. Inokulirane posude stavi se u tresilicu za fermentaciju i trese (primjerice, rotacija na 100-300 okretaja u minuti) na odgovarajućoj temperaturi (primjerice, 20 °C do 40 °C), dovoljno dugo da se potakne rast mikroorganizma do pogodne veličine populacije (primjerice, 1-3 dana).
Matični spoj, kojeg treba prevesti (tj. supstrat) otopi se u vodi ili pogodnom otapalu koje se miješa s vodom (primjerice, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, etil-alkohol, metil-alkohol). U svaku posudu za biotransformaciju, doda se, pod aseptičnim uvjetima, dobivena otopina, kako bi se postiglo traženu koncentraciju supstrata (primjerice, 100-200 µg/ml). Inokulirane posude prenese se u tresilicu i trese na gore opisani način, sve dok se supstrat mikrobiološkim metabolizmom ne prevede u produkt(e) (primjerice, 1-10 dana). Sadržaj posuda za biotransformaciju mehanički se obradi (primjerice, filtriranjem ili centrifugiranjem) kako bi se izdvojilo neotopljene krutine od vodene faze. Izdvojene krutine se ekstrahira pogodnim organskim otapalom koje se miješa s vodom (primjerice, metanol).
Ekstrakt otapala odvojenog od krutine i sadržaj vodene faze u posudi, se prikupi, kombinira i koncentrira pogodnim postupcima, primjerice, ekstrakcijom krute faze i sušenjem pod sniženim tlakom. Osušenu sirovinu ponovno se otopi u otapalu kompatibilnim s postupkom pročišćavanja (primjerice, acetonitril, metanol, voda ili HPLC pokretna faza). Izdvajanje i pročišćavanje produk(a)ta biotransformacije provodi se ekstrakcijom krute faze (solid phase extraction, SPE), i zatim tekućinskom kromatografijom visoke izvedbe (high performance liquid chromatography, HPLC) obratne faze. Biotransformirani/e produkt(e) prati se tijekom kromatografskog razdvajanja apsorbancom UV-zraka i poljem fotodioda za razlučivanje spektra. Frakcije HPLC pokretne faze koje sadrže produkt(e) od interesa se zadržava, a produkt(e) se ekstrahira iz pokretne faze pogodnim postupcima, primjerice, sušenjem pod vakuumom, i zatim pomoću SPE. Ostatak otapala nakon SPE ekstrakcije prikupi, filtrira radi uklanjanja krutina i koncentrira pod sniženim tlakom, kako bi se dobilo osušeni/e, pročišćeni/e, biotransformirani/e produkt(e). Kemijsku strukturu izoliranog/ih produk(a)ta određuje se iz podataka dobivenih spektroskopijom masa i pomoću 1H-NMR.
Budući da piperidinilaminometil-trifluormetil-ciklički eterski spojevi iz ovog izuma imaju najmanje dva asimetrična centra, oni mogu postojati u različitim stereoizomernim oblicima ili konfiguracijama (primjerice, dijastereoizomeri, uključujući epimere). Stoga spojevi mogu postojati u zasebnim (+)- i (–)-optički aktivnim oblicima, kao i njihovim smjesama. Ovaj izum uključuje sve takve oblike. Smatra se da su svi optički izomeri i stereoizomeri spojeva formule (I) i njihove smjese ulaze u opseg predmeta ovog izuma. U odnosu na spojeve formula (I), (VI) i (II), Ovaj izum uključuje upotrebu racemata, jednog ili više enantiomernih oblika, jednog ili više dijastereomernih oblika ili njihove smjese. Spojevi formula (I), (VI) i (II) također mogu postojati i kao tautomeri. Ovaj izum odnosi se na upotrebu svih takvih tautomera i njihovih smjesa. Zasebne izomere može se dobiti poznatim postupcima, poput optičkog razdvajanja, frakcijske kristalizacije, kromatografije ili HPLC dijastereomerne smjese međuprodukta ili spoja formule (I) ili njegove odgovarajuće soli. Isto tako, zasebne stereoizomere može se sintetizirati iz odgovarajućeg optički aktivnih polaznih materijala ili međuprodukata, bilo kojim od ovdje opisanih općih postupaka. Osim toga, postupci dobivanja obogaćenih dijastereomernih smjesa ili specifičnih enantiomernih oblika otkriveni su u US patentnoj prijavi br. 60/160226 podnesenoj 18. listopada 1999., koja je ovdje u cjelini uključena kao referenca.
Budući da su piperidinilaminometil-trifluormetil-ciklički eterski spojevi iz ovog izuma baze, svi mogu tvoriti veliki broj raznovrsnih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, u praksi je često poželjno najprije izdvojiti bazični spoj iz ovog izuma iz reakcijske smjese u obliku farmaceutski neprihvatljive soli, a zatim ga jednostavno prevesti u slobodni bazični spoj reakcijom s alkalnim reagensom, i na kraju prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva iz ovog izuma lako se dobiva reakcijom bazičnog spoja s ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu ili u pogodnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Nakon pažljivog otparavanja otapala, dobiva se tražena kruta sol. Kiseline koje se upotrebljava prilikom dobivanja farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli u gore navedene bazične spojeve iz ovog izuma, su one koje tvore neotrovne soli, tj. soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, kao što su hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sumpornih ili bisulfatnih, fosfatnih ili kiselih fosfatnih, octenih, laktatnih, citratnih ili kiselih citratnih, tartaratnih ili bitartaratnih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih, p-toluensulfonatnih i pamoatnih (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3naftoatnih) soli).
Derivati 1-trifluormetil-4-hidroksi-7-piperidinilaminometilkromana iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli pokazuju značajnu aktivnost vezanja na receptor za supstanciju P, te su zbog toga korisni u liječenju velikog broja kliničkih stanja, karakteriziranih prisustvom povećane aktivnosti navedene supstancije P. Takva stanja uključuju distimiju, veliki depresivni poremećaj, depresiju u dječjoj dobi, generalizirani anksiozni poremećaj, opsesivno-kompulzivni poremećaj, panični poremećaj, fobije, poput socijalne fobije i agorafobije; posttraumatski stresni poremećaj, granični poremećaj osobnosti, akutnu bol, kroničnu bol, migrene, angiogenezu, opekline od sunca, inkontinenciju mokraće, upalne poremećaje, poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze, astme i alergijskih poremećaja; povraćanje, uključujući akutno, odloženo ili anticipirano povraćanje, pri čemu je emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje kemoterapija, ozračivanje, operacija, kretanje, migrena ili neki drugi emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje; poremećaje koje uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, kardiovaskularne poremećaja, oftalmičke poremećaje, upalu mokraćnog sustava, psihozu, shizofreniju, poremećaje ponašanja, poremećaje anarhoidnog ponašanja, manično-depresivni poremećaj, poremećaj kretanja, poput Tourette-ovog sindroma, akinetsko-rigidnog sindroma, poremećaja kretanja povezanih s Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija; kognitivne poremećaje, poput demencija (uključujući demenciju povezanu sa životnom dobi i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa) i poremećaja pamćenja (primjerice, amnezijskih poremećaja), poremećaje ishrane, poput anoreksije nervoze i bulimije nervoze, poremećaj hiperaktivnosti s nedostatkom pažnje, sindrom kroničnog umora, preranu ejakulaciju, predmenstruacijski sindrom, predmenstruacijski disforični poremećaj, ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva, somatske poremećaje povezane sa stresom, neuralgiju, perifernu neuropatiju, bolest gastroezofagalnog refluksa, refleksnu simpatičku distrofiju, poput sindroma rame/ruka; poremećaje preosjetljivosti, primjerice na otrovni bršljan; fibromialgiju, anginu, Reynaudovu bolest, reumatske bolesti, poput fibrozitisa; ekcem, rinitis, alergije, zoster neuralgiju, upalu mokraćnog mjehura, upalnu bolesti crijeva, sindrom nadraženih crijeva, upalu debelog crijeva, fibrozirajuće i kolagenske poremećaje, poput skleroderme i eozinofilnu fasciolijazu; poremećaje krvotoka zbog vazodilatacije i poremećaje povezane s imunostimulacijom ili imunosupresijom, poput sistemskog eritemskog lupusa kod sisavca, osobito kod ljudskih bića. Prilikom liječenja povraćanja ove spojeve se po mogućnosti uzima u kombinaciji s antagonistima 5HT3 receptora, poput ondansetrona, granisetrona ili tropisetrona.
Derivate 1-trifluormetil-4-hidroksi-7-piperidinilaminometilkromana iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli može se primjenjivati na sisavcima, bilo oralno, parenteralno (primjerice, intravenski, intramuskularno ili supkutano) ili topikalno. Općenito, ove spojeve se najčešće se primjenjuje na ljudskim bićima, u dozama raspona od približno 0,3 do 750 mg dnevno, premda će obavezno doći do varijacija, ovisno o težini i stanju subjekta kojeg se liječi, i naročito o odabranom načinu primjene. Međutim, najčešće se upotrebljava količina doziranja raspona od približno 0,06 do 6 mg po kg tjelesne težine dnevno.
Osim toga, do varijacija može doći ovisno o vrsti životinje koju se liječi i odgovoru jedinke na navedeni lijek, kao i o tipu odabrane farmaceutske formulacije i vremenskom periodu i intervalu u kojem se provodi takvu primjenu. U nekim slučajevima, količina doziranja manja od gore navedene donje granice može biti više nego adekvatna, dok se u drugim slučajevima čak može upotrijebiti i veće doze bez izazivanja štetnih nuspojava, pod uvjetom da se takve veće količine doziranja najprije razdijeli u nekoliko manjih doza koje se primjenjuje tijekom dana.
Derivate 1-trifluormetil-4-hidroksi-7-piperidinilaminometilkromana iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli može se primjenjivati same ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama ili razrjeđivačima, na bilo koji od prethodno navedenih načina, a takvu primjenu može se provesti u pojedinačnoj ili višestrukim dozama. Preciznije, nova terapijska sredstva iz ovog izuma može se primjenjivati u velikom broju različitih oblika doziranja, odnosno može ih se kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivim podlogama, u obliku tableta, kapsula, pastila, dražeja, prašaka, sprejeva, krema, melema, supozitorija, gelova, želea, pasta, losiona, masti, vodenih suspenzija, otopina za injekcije, ljekovitih napitaka, sirupa i slično. Takve podloge uključuju krute razrjeđivače ili punila, sterilne vodene otopine i različita neotrovna organska otapala itd. Osim toga, oralne farmaceutske pripravke može se odgovarajuće zasladiti i/ili aromatizirati. Općenito, terapijski djelotvorni spojevi iz ovog izuma prisutni su u takvim oblicima doziranja u kojima njihova koncentracija varira od približno 5,0 do 70 %, težinski.
Prilikom oralne primjene, tablete sadrže različite ekscipijense, poput mikrokristalne celuloze, natrij-citrata, kalcij-karbonata, dikalcij-fosfata i glicina, koje se može upotrijebiti zajedno s različitim dezintegransima, poput škroba (po mogućnosti kukuruznog, krumpirovog ili tapiokinog škroba), alginske kiseline i složenih silikata, zajedno s granulacijskim vezivima, poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i arapske gume. Osim toga, često se u tabletiranju upotrebljava maziva, poput magnezij-stearata, natrij-lauril-sulfata i talka. Krute pripravke sličnog tipa može se također uključiti kao punila za želatinske kapsule; poželjni materijali u vezi s tim također uključuju laktozu ili mliječni šećer, kao i visokomolekulske polietilen-glikole. Kada se prilikom oralne primjene traži vodene suspenzije i/ili ljekovite napitke, aktivni sastojak se može kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima i, po potrebi, emulgatorima i/ili suspendirajućim sredstvima, zajedno razrjeđivačima poput vode, etanola, propilen-glikola, glicerina i mnoštva njihovih kombinacija.
Prilikom parenteralne primjene, može se upotrijebiti otopine spoja iz ovog izuma bilo u sezamovom ili u kikirikijevom ulju, ili u vodenom propilen-glikolu. Po potrebi, vodene otopine treba odgovarajuće puferirati (po mogućnosti na pH > 8), a tekući razrjeđivač izotonizirati. Ove vodene otopine pogodne su intravenske injekcije. Uljne otopine pogodne su za intraartikularne, intramuskularne i supkutane injekcije. Pripravu svih ovih otopina vrši se pod sterilnim uvjetima, što se lako postiže standardnim farmaceutskim tehnikama, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Osim toga, spojeve iz ovog izuma može se primijeniti i topikalno, kada je potrebno liječenje, primjerice, upalnih stanja kože, a to se, po mogućnosti, provodi kremama, gelovima, pastama, mastima i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Aktivnost spojeva iz ovog izuma, kao antagonista supstancije P, može se odrediti preko njihove sposobnosti inhibiranja vezanja supstancije P na njena receptorska mjesta na CHO-stanicama, koje eksprimiraju NK1 receptor, ili IM-9 stanicama prilikom uvođenja radioaktivnih reagensa. Antagonističko djelovanje piperidinilaminometil-trifluormetil-cikličkih eterskih spojeva protiv supstancije P može se procijeniti standardnim postupkom testiranja koji su opisali D.G. Payan i suradnici ("J. Immunology", svezak 133, str. 3260, (1984.)). Isti postupak, uglavnom, uključuje određivanje koncentracije pojedinog spoja potrebne za 50 %-tno smanjenje količine radioaktivno obilježene supstancije P (SP) kao reagensâ na njihovom receptorskom mjestu u navedenim izoliranim goveđim tkivima, ili IM-9 stanicama, čime se dobiva karakteristične vrijednosti IC50 za svaki ispitivani spoj. Još specifičnije, inhibicija vezanja [3H]SP na ljudske IM-9 stanice od strane spojeva, određuje se u ispitnom puferu (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl2, 0,02 % goveđi seralbumin, bacitracin (40 µg/ml), leupeptin (4 µg/ml, kimostatin (2 µg/ml) i fosforamidon (30 µg/ml)). Reakciju se otpočne dodavanjem stanica u ispitni pufer koji sadrži 0,56 nM [3H]SP i različite koncentracije spoja (ukupni volumen: 0,5 ml) i ostavi da se inkubira 2 sata na 4 °C. Inkubaciju se završi filtracijom kroz GF/B filtre (prethodno ih se potopi 2 sata u 0,1 % polietileniminu). Nespecifično vezanje definira se kao preostala radioaktivnost u prisustvu 1 mM SP. Filtrat se prenese u kivete i broji u tekućinskom scintilacijskom brojaču.
Alternativno, protuupalno djelovanje spojeva iz ovog izuma na perifernim organima sisavca subjekta, prikazuje se testom ekstravazacije plazme inducirane kapsaicinom, prema postupku koji su opisali A. Nagahisa i suradnici ("European Journal of Pharmacology", svezak 217, str. 191-195, (1992.)). U ovom testu, protuupalno djelovanje određuje se kao postotak inhibicije ekstravazacije proteina plazme u mokraćovodu mužjaka Hartley zamorčeta (težine 300350 g) prethodno anesteziranog fenobarbitonom (25 mg/kg, i.p.). Ekstravazaciju plazme izazove se intraperitonealnom injekcijom kapsaicina (30 mM u puferu s 0,1 BSA, 10 ml po životinji) životinjama koje su postile tijekom noći. Spojeve iz ovog izuma otopi se u 0,1 %-tnoj otopini metilceluloze u vodi i daje oralno 1 sat prije unosa kapsaicina. Životinje se žrtvuje 10 minuta nakon injekcije kapsaicina, nakon čega se izvadi i lijevi i desni mokraćovod. Količinu tkivnih boja određuje se apsorbancijom na 600 nm nakon ekstrakcije formamidom, tijekom noći.
Spoj dobiven u Primjeru 3 iz ovog izuma prikazuje 98 % inhibicije u dozi od 0,03 mg/kg, dok strukturno najbliži spoj iz Primjera 18 Međunarodne patentne prijave WO 97/08114 prikazuje 72 % u istoj dozi.
Nepovoljno djelovanje na afinitet vezanja na Ca2+-kanal određuje se proučavanjem vezanja verapamila na preparat membrane štakorskog srca. Još specifičnije, vezanje verapamila provodi se na način koji su opisali Reynolds i suradnici ("J. Pharmacol. Exp. Ther.", svezak 237, str. 731, (1986.)). Ukratko, inkubacije se otpočne stavljanjem tkiva u kivete s 0,25 nM [3H]dezmetoksiverapamila i različitim koncentracijama spojeva (ukupni volumen: 1 ml). Nespecifično vezanje definira se kao vezanje radioliganda preostalog u prisustvu 3-10 µM metoksiverapamila.
Djelovanje spojeva iz ovog izuma protiv poremećaja CNS-a određuje se testom [Sar9, Met(O2)11]supstancijom P izazvanog tapkanja kod skočimiša, modifikacijom postupka koji su opisali N.M.J. Rupniak ("European Journal of Pharmacology", svezak 265, str. 179-183, (1994.)) i L.J. Bristow ("European Journal of Pharmacology", svezak 253, str. 245-252, (1994.)). Još specifičnije, najprije se spoj iz ovog izuma supkutano primijeni na skočimiše. Drugo, skočimiše se blago anestezira eterom, te im se oslobodi površinu lubanje. Treće, [Sar9, Met(O2)11]supstanciju P (5 µl) primijeni se izravno u lateralni ventrikul, iglom aperture 25, koju se ubode 3,5 mm ispod lambda-područja. Zatim se skočimiše pojedinačno stavi u čašu od 1 l i prati se tapkanje stražnje šape.
Antiemetičko djelovanje spojeva iz ovog izuma može se prikazati testom cisplatinom izazvanog povraćanja kod tvorova. Spoj iz ovog izuma supkutano se primijeni na tvorovima (mužjak tjelesne težine = 1,3-1,6 kg), 30 minuta prije injekcija cisplatina. Cisplatin se intraperitonealno ubrizga tvorovima, a njihove epizode povraćanja (primjerice, pokušavanje povraćanja, povraćanje i začepljivanje usta) snima se video kamerom 4 sata. Broji se učestalost epizoda.
Osjetljivost na metabolizam spojeva iz ovog izuma može se procijeniti testom in vitro, što uključuje: (a) stupanje u dodir uzorkovanog spoja s pripravkom reagensa načinjenim dodavanjem specifičnog izozima citokroma P-450 (primjerice, CYP2D6) mikrosomima iz jetre slabog metabolizatora (skraćeno PM (poor metabolizer)) (tj. mikrosomi iz jetre ljudi bez navedenog specifičnog izozima citokroma P-450) podlozi; i (b) analizu supstrata spektrometrom mase vezanim s HPLC (tekućinska kromatografija visoke izvedbe). Još specifičnije, supstrat (1 µM) inkubira se s mikrosomom iz jetre PM ljudi (proizvodi Keystone Skin Bank) uz dodatak rekombinantnog mikrosoma koji eksprimira CYP2D6 (0-0,1 mg/ml) ili kontrolnih vektorskih mikrosoma, u prisustvu 1,3 mM NADP (nikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfat), 0,9 mM NADH (reducirani nikotinamid-adenin-dinukleotid), 3,3 mM MgCl2 i 8 jedinica po ml G-6-PDH (glukoza-6-fosfat-dehidrogenaza), tim redoslijedom, u ukupnom volumenu od 1,2 ml 100 mM kalij-fosfatnog pufera. pH otopine je 7,4, a temperatura inkubacije je 37 °C. U specifično vrijeme tijekom inkubacije (0,5, 10, 30 i 60 minuta) količinu od 100 µl izvuče se iz reakcijske smjese i pomiješa s 1 ml acetonitrila (ACN), s 5 ng/ml (2S,3S)-3-(2metoksibenzilamino)-2-difenilmetil-1azabiciklo[2.2.2]oktana kao unutarnjim standardom (dobiven u skladu s postupkom otkrivenim u WO 90/05729). Nakon toga, protein se taloži centrifugiranjem (1.800 × g, 10 minuta) te se izdvoji dobiveni supernatant. Koncentraciju supstrata i produkata u uzorkovanim otopinama analizira se Sciex API-III spektrometrom masa, povezanim s Hewlett-Packard HP 1090 HPLC sustavom. Načini se dijagram koncentracija preostalih supstrata u svakom uzorku otopine (postotak ostatka) u odnosu na traženo vrijeme inkubacije. Vrijednosti T1/2 dobiva se za svaki grafikon. Izračunava se odnos vrijednosti T1/2 ispitivanog spoja (primjerice, T1/2 odnos = (T1/2 kontrolnog vektorskog mikrosoma)/(T1/2 mikrosoma iz jetre PM čovjeka obogaćenog mikrosomom koji eksprimira CYP2D6)).
PRIMJERI
Ovaj izum ilustriran je slijedećim primjerima. Međutim, razumljivo je da se izum ne ograničuje samo na specifične detalje iz tih primjera. Tališta (tt) određena su Buchi mikro uređajem za određivanje tališta i nisu korigirana. Infracrveni apsorpcijski spektar (IR) mjeren je Shimadzu spektrometrom infracrvenog zračenja (IR470). 1H spektar nuklearno magnetne rezonance (NMR) mjeri se u CDCl3 pomoću JEOL NMR spektrometra (JNM-GX270, 270MHz za 1H), ukoliko nije drugačije navedeno, a položaje istaknutih vrijednosti izražava se u dijelovima na milijun (parts per million, ppm) niz polje od tetrametilsilana. Oblici istaknutih vrijednosti označeni su na slijedeći način: s - singlet, d - dublet, t - triplet, m - multiplet.
Primjer 1
Dobivanje (2S,3S)-3-(6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-il)metilamino-2-fenilpiperidin-dihidroklorida
(i) 2-(2-Brom-5-metoksifenil)etanol
U izmiješanu smjesu koja se sastoji od 3-metoksifenetil-alkohola (1,18 g, 7,8 mmol) i piridina (0,75 ml, 9,3 mmol) u suhom diklormetanu (10 ml) ukapava se brom (0,47 ml, 18,0 mmol), na 0 °C, u atmosferi dušika. Narančastu otopinu miješa se 4 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se neutralizira dodavanjem 10 %-tne vodene otopine natrij-bisulfita i ekstrahira diklormetanom. Organske ekstrakte ispere se slanom vodom, osuši preko magnezij-sulfata i koncentrira, kako bi se dobilo sirove produkte, koje se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom heksana i etil-acetata (10:1, 8:1, 5:1), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bezbojnog ulja (1,5 g, 83,2 %).
1H-NMR (CDCl3): 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 3,913,81 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
(ii) 2-(2-(2-Brom-5-metoksifenil)etoksi)tetrahidropiran
U izmiješanu smjesu koja se sastoji od 2-(2-brom-5-metoksifenil)etanola (1,5 g, 6,5 mmol) i dihidropirana (13,0 mmol) u suhom diklormetanu (30 ml) 1 sat se dodaje kamforsulfonska kiselina (0,3 mmol) u atmosferi dušika, na 0 °C. Reakcijsku smjesu ugasi se zasićenom otopinom natrij-bikarbonata i ekstrahira diklormetanom. Organske ekstrakte ispere se slanom vodom, osuši preko magnezij-sulfata i koncentrira, kako bi se dobilo sirovi produkt. Isti se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje miješanim otapalom od heksana i etil-acetata (20:1), kako bi se dobilo naslovni spoj (20,05 g, kvantitativno).
1H-NMR (CDCl3): 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,634,60 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,82-3,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,83-1,52 (m, 6H).
(iii) 1,1,1-Trifluor-2-(4-metoksi-2-(2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil)fenil)-propan-2-ol
U promiješanu otopinu 2-(2-(2-brom-5-metoksifenil)-etoksi)tetrahidropirana (1,0 g, 3,17 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (20 ml) ukapava se n-butillitij (2,5 ml, 4,12 mmol) na –78 °C, u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat na –40 °C. U reakcijsku smjesu ukapava se suspenzija bezvodnog cerijklorida (884 mg, 3,58 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (15 ml), na –78 °C i miješa 1 sat. U reakcijsku smjesu doda se trifluoraceton (0,5 ml, 5,59 mmol), a dobivenu smjesu miješa se 1 sat na –78 °C. Ovu smjesu ugasi se zasićenom otopinom amonij-klorida i ekstrahira diklormetanom. Prikupljene organske ekstrakte osuši se preko magnezij-sulfata i koncentrira, kako bi se dobilo sirove produkte, koje se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom heksana i etil-acetata (20:1, 15:1, 12:1, 10:1), kako bi se dobilo naslovni spoj (555 mg, 50,3 %).
1H-NMR (CDCl3): 7,35-7,31 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 2H), 5,70 i 5,62 (svaki s, ukupno 1H), 4,63 i 4,48 (svaki m, ukupno 1H), 4,18-4,11 i 3,99-3,92 (svaki m, ukupno 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77-3,43 (m, 3H), 3,332,90 (m, 2H), 1,80 i 1,78 (svaki s, ukupno 3H), 1,75-1,26 (m, 6H).
(iv) 6-Metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman
Smjesu koja se sastoji od 1,1,1-trifluor-2-(4-metoksi-2-(2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil)fenil)-propan-2-ola (470 mg, 1,35 mmol) i koncentrirane klorovodične kiseline (4 ml) miješa se 3 sata na 120 °C. Nakon hlađenja, reakcijsku smjesu razrijedi se vodom, a vodeni sloj se ekstrahira diklormetanom. Organske ekstrakte osuši se preko magnezij-sulfata i koncentrira, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku smeđeg ulja (460 mg). Isti spoj upotrebljava se bez daljnjeg pročišćavanja.
(v) 6-Metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-karbaldehid
U promiješanu otopinu 6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokromana (460 mg) u suhom diklormetanu (5 ml) doda se titan(IV)-klorid na –78 °C u atmosferi dušika. Nakon 15 minuta u žutu otopinu se doda otopina diklormetil-metil-etera u suhom diklormetanu, na istoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat na
–78 °C, prelije u ledenu vodu i 30 minuta miješa na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj ekstrahira se metilenkloridom. Ekstrakte se ispere slanom vodom, osuši preko magnezij-sulfata i koncentrira, kako bi se dobilo sirovi produkt. Isti se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom heksana i etil-acetata (10:1, 8:1, 6:1), kako bi se dobilo naslovni spoj (179 mg, 48,3 iz % 1,1,1trifluor2(4metoksi-2-(2-(tetrahidropiran-2-iloksi)etil)fenil)-propan-2-ola).
1H-NMR (CDCl3): 10,41 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,19-4,11 (m,1H), 3,94 (s, 3H), 3,94-3,87 (m, 1H), 2,91 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H).
(vi) 1-tert-Butoksikarbonil-(2S,3S)-3-(6-metoksi-1-metil-1-trifluormetil-izokroman-7-il)metilamino-2-fenilpiperidin
U promiješanu otopinu 1-tert-butoksikarbonil-(2S,3S)-3-amino-2-fenilpiperidina (0,67 mmol), kojeg se dobiva postupkom opisanim u dokumentu WO 97/03066 i 6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-karbaldehida (184 mg, 0,67 mmol) u suhom diklormetanu (3 ml), dodaje se u dijelovima natrijtriacetoksiborhidrid u molarnom suvišku na sobnoj temperaturi, u atmosferi dušika. Reakcijsku smjesu miješa se 5 sati na sobnoj temperaturi. Smjesu se zatim zaluži zasićenom otopinom natrijbikarbonata, ekstrahira diklormetanom, osuši preko magnezij-sulfata i koncentrira, kako bi se dobilo sirovi produkt. Isti se dalje pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom diklormetana i metanola (50:1, 25:1, 20:1), kako bi se dobilo naslovni spoj (330 mg, 91,8 %).
1H-NMR (CDCl3): 7,59-7,55 (m, 2H), 7,34-7,17 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,16-4,08 (m, 1H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,72 i 3,71 (svaki s, ukupno 3H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,83-2,81 (m, 2H), 1,85-1,61 (m, 4H), 1,63 i 1,61 (svaki s, ukupno 3H), 1,50-1,40 (m,1H), 1,39 (s, 9H).
(vii) (2S,3S)-3-(6-Metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-il)metilamino-2-fenilpiperidin-dihidroklorid
U promiješanu otopinu 1-tert-butoksikarbonil-(2S,3S)-3-(6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (325 mg, 0,61 mmol) u etil-acetatu (5 ml) 8 sati se ukapava metanolna otopina HCl, na sobnoj temperaturi, u atmosferi dušika. Otapalo se ukloni i rekristalizacijom iz etanola dobiva se naslovni spoj (88 mg, 28,4 %).
tt: 193-201 °C.
1H-NMR (glavni izomer, slobodni amin CDCl3): 7,33-7,20 (m, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,33 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 4H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,431,38 (m, 1H).
Dijastereomerni odnos epimera na položaju 1 izokromanskog prstena određuje se pomoću 1H-NMR kao 5:1 (1R:1S). Ovi izomeri su (2S,3S)-3-[(1R)-6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-il]metilamino-2-fenilpiperidin i (2S,3S)-3-[(1S)-6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-il]metilamino-2-fenilpiperidin. Topiviji epimer prikupi se iz matične tekućine. Dijastereomerni odnos epimera na položaju 1 izokromanskog prstena određuje se pomoću 1H-NMR kao 1:3 (1R:1S). Apsolutnu stereokemiju naslovnih spojeva određuje se kristalografijom (3R) izomera X-zrakama nakon daljnjeg pročišćavanja rekristalizacijom.
1H-NMR (glavni izomer, slobodni amin CDCl3): 7,33-7,20 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,33 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 4H), 2,12-2,07 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,67-1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,431,38 (m, 1H).
Primjer 2
(2S,3S)-3-[(1R)-6-Metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-il]metilamino-2-fenilpiperidin-dihidroklorid
(i) 6-Hidroksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman
U promiješanu otopinu 6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokromana (71 g, 0,29 mol) u octenoj kiselini (600 ml) doda se 48 %-tna vodena otopina HBr (300 ml), a smjesu se 13 sati miješa na 130 °C. Nakon uklanjanja octene kiseline pod vakuumom, u reakcijsku smjesu dodaje se vodena otopina NaOH (8 M), sve dok pH ne bude 5-6. Dobivenu otopinu ekstrahira se etil-acetatom (2 × 400 ml), a prikupljene etilacetatne ekstrakte ispere se slanom vodom (100 ml), osuši preko MgSO4 i koncentrira pod vakuumom. Flashkromatografijom (silikagel, 15 × 20 cm, 17 % etil-acetat/heksan) dobiva se 6-hidroksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman (67 g, 100 %), u obliku bezbojnog ulja.
1H-NMR (CDCl3): 7,22 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,17-4,07 (m, 1H), 3,90 (dt, J = 11, 5,8 Hz,1H), 2,84-2,78 (m, 2H), 1,64 (s, 3H).
(ii) 6-Acetoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman
U promiješanu otopinu koja se sastoji od 6-hidroksi-1-metil-1-trifluormetilizokromana (79 g, 0,34 mol) i trietilamina (120 ml, 0,88 mol) u THF (680 ml), doda se acetil-klorid (31 ml, 0,44 mol) na 0 °C, a smjesu se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Reakciju se ugasi 1 N vodenom otopinom HCl (400 ml) i ekstrahira etil-acetatom (500 ml). Ekstrakte se ispere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (100 ml) i slanom vodom (100 ml), osuši preko MgSO4 i koncentrira pod vakuumom. Ostatak se pročisti flashkromatografijom (silikagel, 15 × 20 cm, 6 % etil-acetat/heksan), kako bi se dobilo 6acetoksi1metil1-trifluormetilizokroman (83 g, 89 %), u obliku bezbojnog ulja.
1H-NMR (CDCl3): 7,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,2, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,184,08 (m, 1H), 3,92 (dt, J = 11, 5,4 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 1H), 1,66 (s, 3H).
(iii) (1R)-6-Acetoksi-1-metil-1-trifluormetil-izokroman i (1S)-6-hidroksi-1-metil-1-trifluormetil-izokroman
Smjesu racemata 6-acetoksi-1-metil-1-trifluormetilizokromana (38,4 g, 0,140 mol), 10 %-tne otopina secbutanola u heksanu (1,3 l) i PS lipaze (35 g) snažno se miješa 23 sata na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja, filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom, kako bi se dobilo smjesu. Istu se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom heksana i etil-acetata (15:1, 5:1, 2:1), kako bi se dobilo, prije svega (1R)-6-acetoksi-1-metil-1-trifluormetil-izokroman, u obliku bezbojnog ulja (17,3 g, 45 %, 94 % enantiomera u suvišku).
1H-NMR spektar ovog spoja istovjetan je onom racemata.
Druga frakcija daje (1S)-6-acetoksi-1-metil-1-trifluormetil-izokroman u obliku kristala (16,9 g, 52 %, 83 % enantiomera u suvišku).
1H-NMR spektar ovog materijala istovjetan je onom racemata.
(iv) (1R)-6-Hidroksi-1-metil-1-trifluormetil-izokroman
U izmiješanu smjesu koja se sastoji od (1R)-6-acetoksi-1-metil-trifluormetil-izokromana (35,5 g, 0,129 mol), metanola (860 ml) i vode (340) doda se kalij-karbonat (35,7 g, 0,258 mol) na 0 °C, a zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Dobivenu smjesu zakiseli se 2 N klorovodičnom kiselinom (pH 3) i otpari pod vakuumom, kako bi se uklonilo metanol. Ostatak se ekstrahira etil-acetatom. Organski sloj se ispere vodom i slanom vodom i osuši preko magnezij-sulfata. Nakon filtriranja, filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom, kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bezbojnog ulja (28,0 g, 93 %). Ovo ulje se upotrebljava bez daljnjeg pročišćavanja.
1H-NMR spektar ovog spoja istovjetan je onom racemata.
(v) (1R)-6-Metoksi-1-metil-1-trifluormetil-izokroman
U izmiješanu smjesu natrij-hidrida (3,47 g, 0,145 mol) u DMF (50 ml) doda se otopina (1R)6hidroksi1metil-1-trifluormetilizokromana (28,0 g, 0,121 mol) u DMF (370 ml) na 0 °C, a zatim se smjesu 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu ugasi se sa vodom i razrijedi zasićenom vodenom otopinom amonij-klorida. Smjesu se ekstrahira etil-acetat:toluenom (4:1). Organsku frakciju se ispere vodom i slanom vodom i osuši preko magnezij-sulfata. Otapalo se ukloni pod vakuumom, a ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje heksanom i etil-acetatom (40:1), kako bi se dobilo naslovni spoj, u obliku bezbojnog ulja (29,1 g, 98 %).
1H-NMR spektar ovog materijala istovjetan je onom racemata.
(vi) (2S,3S)-3-[(1R)-6-metoksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-il]metilamino-2-fenilpiperidin-dihidroklorid
Gore navedeni spoj (1R)-6-metoksi-1-metil-1-trifluormetil-izokroman dalje se prevede u naslovni spoj postupkom navedenim u Primjeru 3, gdje se dobiva naslovni spoj u pojedinačnom dijastereomernom obliku.
Optička rotacija [�]27D = +75,44; (c = 0,424, MeOH).
Primjer 3 (Mikrobiološka biotransformacija)
6-Metoksi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1-trifluormetil-izokroman-4-ol
25 ml IOWA medija (bezvodna dekstroza, 20 g; ekstrakt kvasca, 5 g; dikalij-hidrogenfosfat, 5 g; natrij-klorid, 5 g; sojino brašno, 5 g; destilirana voda, 1 l; podešen na pH 7,2 1 N sumpornom kiselinom) dodaje se u svaku od 18 Delong-ovih tikvica od 125 ml s Morton-ovim zatvaračima, a dobivene kombinacije se 30 minuta sterilizira parom na 121 °C pod tlakom od 103,421 kPa (15 psi). Dvije tikvice (faza inokulacije) se pod aseptičnim uvjetima inokulira s 0,25 ml kriogeno uskladištenog čistog stoka bakterije Streptomyces punipalus (NRRL 3529) (–80 °C). Inokulirane tikvice postavi se okomito na rotacijsku tresilicu (hod 50,8 mm (2 inch)) i trese 2 dana na 29 °C, pri 210 okretaja u minuti Zatim se 2,5 ml bujona iz inokulumskog stadija, pod aseptičnim uvjetima, prenese u ostalih 15 tikvica (faza biotransformacije). Inokulirane tikvice za biotransformaciju postavi se okomito u rotacijsku tresilicu (hod 50,8 mm (2 in)) i trese 1 dan na 29 °C, pri 210 okretaja u minuti. Dihidrokloridnu sol (6-metoksi-1-metil-1-trifluormetil-izokroman-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina (tj. supstrat) otopi se u destiliranoj vodi (6,5 mg/ml). U svaku od 15 tikvica u kojima se vrši biotransformaciju, pod aseptičnim uvjetima se dodaje 0,75 ml dobivene otopine, gdje se dobiva početni supstrat koncentracije od 173 µg/ml (ukupno 73,1 mg u 15 tikvica). Ovako dozirane tikvice ponovo se okomito postavi u rotacijsku tresilicu i trese još 4 dana na 29 °C, pri brzini od 210 okretaja u minuti Tijek nastajanja produkta biotransformacije prati se analizom uzoraka od po 1 ml, koje se uzima svakodnevno, pomoću HPLC obratne faze. Na kraju četvrtog dana perioda biotransformacije, u svaku bočicu se doda po 25 ml metanola i izmiješa sa sadržajem (tj. bujonom). Dobivenu smjesu bujon/metanol prikupi se iz svih tikvica. Tikvice se zatim ispere dvaput uzastopce, jednom s 50 ml metanola, zatim s 25 ml metanola. Ispirke se prikupi s ranijim ekstraktom, kako bi se dobilo ukupni volumen od približno 775 ml. Ovu prikupljenu količinu bujon/metanola se centrifugira (RC5B centrifuga, 6.000 okretaja u minuti, 8 minuta) radi uklanjanja krutina. Supernatant (A) se zadržava. Krutine se resuspendira u 100 ml metanola, izmiješa i ponovo centrifugira. Supernatant (B) se prikupi s prethodno zadržanim supernatantom (A) i filtrira pod vakuumom kroz filter od staklenih vlakana (Whatman GF/B). Nakon toga, filtrat se destilira pod sniženim tlakom na 45 °C, kako bi se uklonilo metanol. Dobivenih ~300 ml vodene faze utjera se na pripremljeni uložak od C18 smole (Biotage KP-C18-WP, 20-40 µM) pod tlakom dušika od 206,843 kPa (30 psi), kako bi se ekstrahiralo krutu fazu (SPE). [Uložak se za punjenje spojem pripremi ispiranjem najprije s 1.250 ml metanola, zatim još jednim ispiranjem s 2.250 ml destilirane vode.]. Nakon punjenja, stupac se ispere s 2.050 destilirane vode, kako bi se uklonilo nevezani materijal. Napunjeni stupci ispere se s 975 ml 50 %-tne otopine metanola (1:1 MeOH/H2O), kako bi se uklonilo nepoželjni materijal. Traženi spoj traži ispere se s 975 ml metanola. Eluat se destilira pod sniženim tlakom na 45 °C, kako bi se uklonilo metanol. Materijal preostao nakon uklanjanja metanola otopi se u 20 %-tnoj vodenoj otopini metanola i pod vakuumom napuni na uložak od C18 smole (Water Sep-Pak 6 cm3 (1 g) C18) za SPE. [Uložak se za punjenje spojem pripremi ispiranjem najprije s 15 ml metanola, zatim s 15 ml destilirane vode]. Napunjeni SPE uložak pročisti se od nevezanih spojeva s 20 ml 20 %-tne vodene otopine metanola. Spojeve vezane na smolu eluira se s 10 ml vodene otopine metanola, rastuće jakosti otapala (50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 %). Skoro sva količina traženog spoja eluira se iz SPE uloška u eluatima s 60-70 % metanola (trag u eluatu s 55 %). Eluense s naslovnim spojem se prikupi i osuši na 45 °C u struji dušika. Tijekom sušenja, dodaje se bezvodni etanol, u količini potrebnoj za izvlačenje vode. Suhi sirovi materijal teži 59 mg. Otopi ga se u 75 %-tnoj otopini metanola u vodi i podvrgne tekućinskoj kromatografiji visoke izvedbe obratne faze (HPLC Postupak 1), kako bi se izdvojilo naslovni spoj.
[image]
Vrijeme zadržavanja naslovnog spoja je približno 17,3. Frakcije eluirajuće HPLC pokretne faze s naslovnim spojem se prikupi, očisti od otapala (acetonitril) pod vakuumom na 45 °C i pune na svjež SPE uložak (Waters 6 cm3 C18; pripravljen na prethodno opisani način), ispere destiliranom vodom, kako bi se uklonilo sol, i ispere s 10 ml etanola. Eluat se koncentrira do suhog u struji dušika. Osušeni materijal otopi se u 50 % vodenoj otopini metanola i podvrgne tekućinskoj kromatografiji visoke izvedbe obratne faze (HPLC Postupak 2), kako bi se izdvojilo naslovni spoj.
[image]
Vrijeme zadržavanja naslovnog spoja je približno 21,8 minuta. Frakcije eluirajuće HPLC pokretne faze s naslovnim spojem prikuplja se u posudu s 20 ml amonij-acetatnog pufera (HPLC Postupak 1 vodena pokretna faza). Prikupljene HPLC frakcije s naslovnim spojem očisti se od otapala (acetonitril) pod vakuumom na 45 °C, napuni na svježi SPE uložak (Waters 6 cm3 C18; pripravljen na prethodno opisani način), ispere s 20 ml destilirane vode, kako bi se uklonilo soli, i ispere s 10 ml etanola. Metanolni eluat očisti se od otapala na 45 °C, u struji dušika. Osušeni materijal otopi se u bezvodnom etanolu i osuši pod sniženim tlakom. Dobiva se ukupno 19,3 mg naslovnog spoja. Molarni prinos iz cjelokupnog postupka je 29,7 %.
Vrijeme zadržavanja naslovnog spoja je 13,9 minuta u HPLC Postupku 3. Vrijeme zadržavanja polaznog spoja je 17,5 minuta, u istom postupku.
[image]
Maksimalna apsorbancija UV-zračenja je na 205 nm, 229 nm (samo na obodu) i 280 nm.
MS (APCI+): 451,3 (M + H).
Primjer 4 (Mikrosomalna biotransformacija)
6-Metoksi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1-trifluormetil-izokroman-4-ol
Alternativu sintezi mikrobiološkom biotransformacijom (Primjer 3) može se postići reakcijskom smjesom mikrosoma rekombinantnih stanica. Reakcijska smjesa sadrži slijedeće komponente:
[image]
100 mM kalij-fosfatni pufer
[image]
Otopina kofaktora
[image]
Reaktivne komponente dodaje se u staklenu epruvetu dimenzija 16 × 125 mm s čeličnim Morton-ovim zatvaračem. Epruvete se inkubira u rotacijskoj tresilici (hod 25,4 mm (1 inch)) na 37 °C, pri brzini od 240 okretaja u minuti Tijek reakcije prati se nakon 0, 5 i 24 sata od početka reakcije, analizom pomoću HPLC obratne faze (Postupak 3; opisan u Primjeru 3). Za zaustavljanje reakcije i pripravljanje uzorka za analizu, 250 ml uzorka stavi se u 250 ml metanola, promiješa, hladi na ledu 15 minuta i centrifugira (Eppendorf microfuge, 14.000 okretaja u minuti, 5 minuta), kako bi se uklonilo nataložene proteine. Reakcija je gotova nakon 5 sati. Izračunato molarno prevođenje je 9,9 %. HPLC i APCI+ svojstva produkta iste su kao za naslovni spoj u Primjeru 3.

Claims (8)

1. Spoj formule (I): [image] , i njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što R1 je C1-C6 alkil; R2 je vodik, C1-C6 alkil, halo C1-C6 alkil ili fenil; R3 je vodik ili halo; i R4 i R5 su neovisno vodik, C1-C6 alkil ili halo C1-C6 alkil.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je C1-C3 alkil; R2 je vodik, C1-C3 alkil, halo C1-C3 alkil ili fenil; R3 je vodik ili fluor; i R4 i R5 su neovisno vodik, C1-C3 alkil ili halo C1-C3 alkil.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što R1 je metil; R2 je vodik, metil, trifluormetil ili fenil; R3 je vodik; i R4 i R5 su vodik.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je to (2S,3S)-3-(6-metoksi-4-hidroksi-1-metil-1-trifluormetilizokroman-7-il)metilamino-2-fenilpiperidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
5. Farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja kod kojih je potrebno antagonističko djelovanje naspram supstancije P kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja iz zahtjeva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u liječenju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
6. Farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja koje se bira između distimije, velikog depresivnog poremećaja, depresije u dječjoj dobi, generaliziranog anksioznog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, fobija, poput socijalne fobije i agorafobije; posttraumatskog stresnog poremećaja, graničnog poremećaja osobnosti, akutne boli, kronične boli, migrene, angiogeneze, opeklina od sunca, inkontinencije mokraće, upalnih poremećaja, poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze, astme i alergijskih poremećaja; povraćanja, uključujući akutno, odloženo ili anticipatorno povraćanje, pri čemu je emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje kemoterapija, ozračivanje, operacija, kretanje, migrena ili neki drugi emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje; poremećaja koje uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, kardiovaskularnih poremećaja, oftalmičkih poremećaja, upale mokraćnog sustava, psihoze, shizofrenije, poremećaja ponašanja, poremećaja anarhoidnog ponašanja, manično-depresivnog poremećaja, poremećaja kretanja, poput Tourette-ovog sindroma, akinetsko-rigidnog sindroma, poremećaja kretanja povezanih s Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija; kognitivnih poremećaja, poput demencija (uključujući demenciju povezanu sa životnom dobi i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa) i poremećaja pamćenja (primjerice, amnezijskih poremećaja), poremećaja ishrane, poput anoreksije nervoze i bulimije nervoze, poremećaja hiperaktivnosti s nedostatkom pažnje, sindroma kroničnog umora, prerane ejakulacije, predmenstruacijskog sindroma, predmenstruacijskog disforičnog poremećaja, ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva, somatskih poremećaja povezanih sa stresom, neuralgije, periferne neuropatije, bolesti gastroezofagalnog refluksa, refleksne simpatičke distrofije, poput sindroma rame/ruka; poremećaja preosjetljivosti, primjerice na otrovni bršljan; fibromialgije, angine, Reynaudove bolesti, reumatskih bolesti, poput fibrozitisa; ekcema, rinitisa, alergija, zoster neuralgije, upale mokraćnog mjehura, upalne bolesti crijeva, sindroma nadraženih crijeva, upale debelog crijeva, fibrozirajućih i kolagenskih poremećaja, poput skleroderme i eozinofilne fasciolijaze; poremećaja krvotoka zbog vazodilatacije i poremećaja povezanih s imunostimulacijom ili imunosupresijom, poput sistemskog eritemskog lupusa, kod sisavca, osobito kod ljudskih bića, naznačen time što sadrži količinu spoja iz zahtjeva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u liječenju takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
7. Postupak liječenja poremećaja ili stanja kod kojih je potrebno antagonističko djelovanje naspram supstancije P kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem je potrebno takvo sprječavanje ili liječenje, količine spoja iz zahtjeva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
8. Postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se bira između distimije, velikog depresivnog poremećaja, depresije u dječjoj dobi, generaliziranog anksioznog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, fobija, poput socijalne fobije i agorafobije; posttraumatskog stresnog poremećaja, graničnog poremećaja osobnosti, akutne boli, kronične boli, migrene, angiogeneze, opeklina od sunca, inkontinencije mokraće, upalnih poremećaja, poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze, astme i alergijskih poremećaja; povraćanja, uključujući akutno, odloženo ili anticipatorno povraćanje, pri čemu je emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje kemoterapija, ozračivanje, operacija, kretanje, migrena ili neki drugi emetik ili stanje koje uzrokuje povraćanje; poremećaja koje uzrokuje bakterija Helicobacter pylori, kardiovaskularnih poremećaja, oftalmičkih poremećaja, upale mokraćnog sustava, psihoze, shizofrenije, poremećaja ponašanja, poremećaja anarhoidnog ponašanja, manično-depresivnog poremećaja, poremećaja kretanja, poput Tourette-ovog sindroma, akinetsko-rigidnog sindroma, poremećaja kretanja povezanih s Parkinson-ovom bolešću, tardivne diskinezije i drugih diskinezija; kognitivnih poremećaja, poput demencija (uključujući demenciju povezanu sa životnom dobi i senilnu demenciju Alzheimer-ovog tipa) i poremećaja pamćenja (primjerice, amnezijskih poremećaja), poremećaja ishrane, poput anoreksije nervoze i bulimije nervoze, poremećaja hiperaktivnosti s nedostatkom pažnje, sindroma kroničnog umora, prerane ejakulacije, predmenstruacijskog sindroma, predmenstruacijskog disforičnog poremećaja, ovisnosti i navikavanja na kemijska sredstva, somatskih poremećaja povezanih sa stresom, neuralgije, periferne neuropatije, bolesti gastroezofagalnog refluksa, refleksne simpatičke distrofije, poput sindroma rame/ruka; poremećaja preosjetljivosti, primjerice na otrovni bršljan; fibromialgije, angine, Reynaudove bolesti, reumatskih bolesti, poput fibrozitisa; ekcema, rinitisa, alergija, zoster neuralgije, upale mokraćnog mjehura, upalne bolesti crijeva, sindroma nadraženih crijeva, upale debelog crijeva, fibrozirajućih i kolagenskih poremećaja, poput skleroderme i eozinofilne fasciolijaze; poremećaja krvotoka zbog vazodilatacije i poremećaja povezanih s imunostimulacijom ili imunosupresijom, poput sistemskog eritemskog lupusa, kod sisavca, osobito kod ljudskih bića, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu, kojem je potrebna takvo sprječavanje ili liječenje, količine spoja iz zahtjeva 1, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u liječenju takvog poremećaja ili stanja.
HR20010861A 1999-05-21 2001-11-20 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives HRP20010861A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13539999P 1999-05-21 1999-05-21
PCT/IB2000/000493 WO2000071538A2 (en) 1999-05-21 2000-04-20 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010861A2 true HRP20010861A2 (en) 2003-04-30

Family

ID=22467939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010861A HRP20010861A2 (en) 1999-05-21 2001-11-20 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives

Country Status (49)

Country Link
US (1) US6239147B1 (hr)
EP (1) EP1178984B1 (hr)
JP (1) JP3802762B2 (hr)
KR (1) KR100453301B1 (hr)
CN (1) CN1140525C (hr)
AP (1) AP1396A (hr)
AR (1) AR020294A1 (hr)
AT (1) ATE234832T1 (hr)
AU (1) AU775861B2 (hr)
BG (1) BG106152A (hr)
BR (1) BR0011284A (hr)
CA (1) CA2374643C (hr)
CO (1) CO5170464A1 (hr)
CR (1) CR6503A (hr)
CZ (1) CZ20014164A3 (hr)
DE (1) DE60001736T2 (hr)
DK (1) DK1178984T3 (hr)
DZ (1) DZ3044A1 (hr)
EA (1) EA004233B1 (hr)
EE (1) EE04719B1 (hr)
ES (1) ES2190781T3 (hr)
GC (1) GC0000254A (hr)
GE (1) GEP20043225B (hr)
GT (1) GT200000073A (hr)
HK (1) HK1046280B (hr)
HN (1) HN2000000057A (hr)
HR (1) HRP20010861A2 (hr)
HU (1) HUP0201443A3 (hr)
IL (1) IL145949A0 (hr)
IS (1) IS6123A (hr)
MA (1) MA26734A1 (hr)
MX (1) MXPA01011977A (hr)
MY (1) MY123373A (hr)
NO (1) NO322496B1 (hr)
NZ (1) NZ514698A (hr)
OA (1) OA11944A (hr)
PA (1) PA8495201A1 (hr)
PE (1) PE20010165A1 (hr)
PL (1) PL198658B1 (hr)
PT (1) PT1178984E (hr)
SK (1) SK285819B6 (hr)
SV (1) SV2002000077A (hr)
TN (1) TNSN00105A1 (hr)
TR (1) TR200103332T2 (hr)
TW (1) TWI275588B (hr)
UA (1) UA71004C2 (hr)
UY (1) UY26147A1 (hr)
WO (1) WO2000071538A2 (hr)
ZA (1) ZA200109554B (hr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
ES2211455T3 (es) * 1999-10-18 2004-07-16 Pfizer Products Inc. Procedimiento para la preparacion de compuestos eteres ciclicos piperidinilaminometil trifluorometilicos.
DE10311984A1 (de) * 2003-03-12 2004-09-23 Freie Universität Berlin Verwendung von NEP-assoziierten Molekülen zur Behandlung von nichtimmunogenen-nichthypertensiven Zivilisationskrankheiten
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
US7868016B2 (en) * 2005-07-13 2011-01-11 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations of endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3,3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride
WO2009109001A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method for preventing and/or treating a disease, condition or state associated with reduced dopaminergic neuron function
EP3144303B1 (en) 2008-06-25 2018-09-26 Array Biopharma, Inc. 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0826684B1 (en) * 1995-03-27 2001-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция
ATE199552T1 (de) * 1995-07-07 2001-03-15 Pfizer Substituierte benzolaktamverbindungen als substanz-p-antagonisten
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
US6239147B1 (en) 2001-05-29
OA11944A (en) 2006-04-12
AU775861B2 (en) 2004-08-19
TWI275588B (en) 2007-03-11
CA2374643A1 (en) 2000-11-30
JP2003500405A (ja) 2003-01-07
IS6123A (is) 2001-10-23
HUP0201443A3 (en) 2005-09-28
HUP0201443A2 (en) 2002-08-28
EP1178984A2 (en) 2002-02-13
EA200101109A1 (ru) 2002-04-25
ZA200109554B (en) 2002-11-20
TR200103332T2 (tr) 2002-04-22
MY123373A (en) 2006-05-31
DE60001736T2 (de) 2003-09-18
PL352409A1 (en) 2003-08-25
HK1046280B (zh) 2004-10-21
PA8495201A1 (es) 2002-08-26
PT1178984E (pt) 2003-06-30
DE60001736D1 (de) 2003-04-24
EP1178984B1 (en) 2003-03-19
ATE234832T1 (de) 2003-04-15
CN1140525C (zh) 2004-03-03
AP1396A (en) 2005-04-19
JP3802762B2 (ja) 2006-07-26
MA26734A1 (fr) 2004-12-20
EE04719B1 (et) 2006-10-16
KR20020016793A (ko) 2002-03-06
UA71004C2 (uk) 2004-11-15
TNSN00105A1 (fr) 2005-11-10
CA2374643C (en) 2006-02-14
GEP20043225B (en) 2004-04-26
EA004233B1 (ru) 2004-02-26
PE20010165A1 (es) 2001-02-20
PL198658B1 (pl) 2008-07-31
EE200100612A (et) 2003-02-17
DZ3044A1 (fr) 2004-03-27
GT200000073A (es) 2001-11-09
IL145949A0 (en) 2002-07-25
CO5170464A1 (es) 2002-06-27
HK1046280A1 (en) 2003-01-03
ES2190781T3 (es) 2003-08-16
SV2002000077A (es) 2002-07-03
KR100453301B1 (ko) 2004-10-20
GC0000254A (en) 2006-11-01
WO2000071538A3 (en) 2001-02-22
BG106152A (en) 2002-06-28
AP2001002327A0 (en) 2001-12-31
DK1178984T3 (da) 2003-06-10
HN2000000057A (es) 2001-03-02
NO322496B1 (no) 2006-10-16
CN1355799A (zh) 2002-06-26
AR020294A1 (es) 2002-05-02
NO20015652D0 (no) 2001-11-20
WO2000071538A2 (en) 2000-11-30
SK16592001A3 (sk) 2003-03-04
MXPA01011977A (es) 2002-05-06
AU3667300A (en) 2000-12-12
NZ514698A (en) 2005-01-28
CR6503A (es) 2004-02-03
BR0011284A (pt) 2002-03-05
CZ20014164A3 (cs) 2003-01-15
SK285819B6 (sk) 2007-09-06
UY26147A1 (es) 2000-12-29
NO20015652L (no) 2002-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU734218B2 (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
SA95160370B1 (ar) مركبات سبيرو-أزا ثنائية الحلقات Spiro -azabicyclic مفيدة في العلاج
HRP20010861A2 (en) 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives
US20030105124A1 (en) Substituted benzolactam compounds
KR101950057B1 (ko) 파록세틴 유도체
EP1175417B1 (en) Substituted benzolactam compounds
Sugiyama et al. Total synthesis of (R)-(−)-actisonitrile via O-alkylation of optically active 4-hydroxymethyloxazolidin-2-one derivative
MXPA01011367A (en) Substituted benzolactam compounds
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn