CZ368897A3

CZ368897A3 - Benzopyrany, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky, které je obsahují a jejich použití

Info

Publication number: CZ368897A3
Application number: CZ973688A
Authority: CZ
Inventors: Paul W. Manley
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-05-24
Filing date: 1996-05-24
Publication date: 1998-02-18
Also published as: AU703276B2; PL324042A1; EP0828733B1; CA2217821A1; HK1014137A1; HUP9801751A3; PL184144B1; JPH11505820A; GB9510477D0; SK283215B6; ES2163634T3; NO314846B1; KR19990021925A; MY114924A; CN1077888C; EP0828733A1; CZ294474B6; RU2160735C2; FI973992A; MX9709004A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 2,2-dialkyl- a 2,2-dialkyl-3,4 dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyranů a dále jejich solí, esterů a N-oxidů, způsobů jejich přípravy a jejich použití jako léčiv a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsa₄ huj í.

'i i Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu v jeho nej širším aspektu jsou:

1. 2,2-dialkyl- nebo trans-2,2^-dialkyl-3,4-dihyro-3-hydroxy-4-karboxamido-6 -(N-arylsulfofeámido)-2H-1-benzopyrany, kde všechny alkylové skupiny obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, nebo jejich N-oxidy nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto benzopyranů nebo N-oxidů, nebo kvartérní amoniové soli těchto benzopyranů, N-oxidů nebo esterů .

Alkylové skupiny nebo části sloučenin definovaných v odstavci 1 shora mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec. Vhodné arylsulfonamidové části zahrnují sulfonamidoskupiny, které jsou N-substituovány arylem nebo N,N-disubstituovány arylem a alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo N,N-disubstituovány arylem a alkylenovou skupinou se 2 až 5 atomy uhlíku, která je vázána k arylové skupině za vzniku bi- cyklické struktury, například tetrahydrochinolinylové části. Výraz aryl zde zahrnuje mono- nebo bicyklické aromatické skupiny, případně obsahující jeden nebo více atomů dusíku, jako je například fenylová skupina, naftylová skupina nebo pyridylová skupina, které mohou být případně substituovány, například až třemi substituenty vybranými ze souboru, který v

zahrnuje halogen, alkylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, halogenalkylskupinu s 1 až 3 atomy halogenu a 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, zejména fenylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, trifluormethylfenylovou skupinu, methoxyfenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu.

Jak bude dále popsáno, sloučeniny podle vynálezu, například jak jsou definovány v odstavci 1 výše, mají účinek na otvírání draslíkových (K⁺) kanálků [viz například Cook a j., Potassium Chanels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potenciál, vyd. N. S. Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), str. 181 až 255] . Benzopyranové deriváty, které jsou substituovány v poloze 4 karboxamidoskupinou a které se vyznačují účinkem na otvírání K⁺-kanálků, jsou rozsáhle popsány v literatuře a představují významnou a zřetelnou třídu sloučenin. 4-karboxamidová část ve sloučeninách podle vynálezu může zahrnovat jakékoliv z těchto známých a v 'literatuře s ohledem na otvírání K⁺-kanálků popsaných benzopyranů, včetně N-substituovaných, například cyklických, karboxamidových částí. Výhodné karboxamidové části, pokud jde o sloučeniny podle vynálezu, jsou skupiny vzorce -N(R_g)-COR₁₀, jak jsou definovány níže.

Je třeba si uvědomit, že benzopyranové jádro sloučenin, definovaných v odstavci 1, může obsahovat substituenty kromě těch, které již byly specificky definovány. Obzvláště mohou být například substituovány v poloze 7 alkylovou skupinou s 1 až 5 atomy uhlíku, zejména v poloze 7 methylovou skupinou, například jak bude uvedeno u sloučenin obecného vzorce f ? ^J .............' ........—..........^J.....' - · —.....

Podle vynálezu jsou výhodné 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3 hydroxy-4-karboxamido-6- (N-arylsulfonamido) -2H-l-benzopyrany, kde alkylové skupiny obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, a/nebo jejich N-oxidy, estery a soli, jak jsou definovány v odstavci 1 výše. 3-hydroxyskupina a 4-karboxamidová skupina v těchto • · • 9 • ·· • ·· •· • ®· • · · ·· sloučeninách jsou v trans-konfiguraci, jak je uvedeno v odstavci 1. Z této skupiny sloučenin jsou obvykle výhodné (3S, 4R)-enantiomery ať. v čisté nebo v podstatě čisté formě nebo ve formě isomerní, například racemické, směsi, jak bude dále uvedeno u sloučenin obecného vzorce I.

Podle ještě specifičtějšího aspektu jsou podstatou vynálezu :

2. Sloučenina obecného vzorce I

kde

R-j_ znamená aryl,

Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku vázanou k R_lř

Rg znamená skupinu obecného vzorce -N(Rg)-COR^q, kde Rg je atom vodíku a R₁₀ je fenyl nebo pyridyl, nebo R_g a R₁₀ spolu dohromady tvoří 1,3-butadienylenovou skupinu, nebo znamenají skupinu obecného vzorce -(CH₂)_n- nebo

kde n je celé číslo 3 až 5 a m je 1 nebo 2,

R₄ znamená atom vodíku a Rg je hydroxyskupina v trans poloze • · · · · ··· ···· · ·····» • v · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· · vzhledem k Rg, nebo ^R4 ^{a R}5 ^sP°^1u dohromady znamenají další vazbu, jak je naznal ceno tečkovanou čárou,

Rg a R₇ jsou nezávisle na sobě alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, a

Rg je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jejich N-oxidy, nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto sloučenin nebo N-oxidů, nebo soli s kyselinami nebo kvarterní amoniové soli těchto sloučenin, N-oxidů nebo esterů.

Alkylové skupiny, jako R₂, Rg, R₇ a R_g mohou být s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Rg a R₇ znamenají oba s výhodou methylovou skupinu. Rg je s výhodou atom vodíku nebo methylová skupina, nejvýhodněji atom vodíku.

Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I R^ znamená fenyl, fluorfenyl, trifluormethylfenyl, methoxyfenyl nebo pyridyl a/nebo R₂ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo atom vodíku nebo R-]_ a R₂ společně s atomem dusíku tvoří 1,2,3,4-tetrachydrochinolin-l-ylovou skupinu.

V . další výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I v substituentu Rg je Rg atom vodíku a R₁₀ pyridylová skupina (zejména 3-pyridyl) nebo Rg a R₁₀ společně tvoří

1,3-butadienylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo tetramethylenovou skupinu. Nejvýhodněji Rg a R₁₀ společně tvoří tetramethylenovou skupinu.

Výhodně znamená atom vodíku a Rg znamená hydroxyskupinu.

Zvlášf výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, lb a Ic

kde R-]_, R₂, Rg, R₇ a Rg mají význam uvedený shora.

2,2-dialkyl- nebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3hydroxy-4-karboxamido-6-(N-arylsulfonamido)-2H-l-benzopyrany, kde všechny alkylové skupiny obsahují 1 až 5 atomů uhlíku zahrnují následující sloučeniny:

a.	trans-1,2,3,4-tetrahydro-1- [ [3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6yl]sulfonyl]chinolin
b.	trans-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2- oxo-piperidin-1-yl)-2H-1-benzopyran-6 -sulfonamid
c.	úrans-N-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6sulfonamid
d.	trans-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3 hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6sulfonamid
e.	trans-N-methyl-N-(4-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-1benzopyran-6 -sulfonamid
f .	trans-N-methyl-N-(3-methoxyfenyl)-3,4-dihydro-2,2dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-1benzopyran-6 -sulfonamid
g-	trans-N-methyl-N-(4 - fluorfenyl)-3,4-dihydro-2,2 dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl) -2H-1benzopyran-6 -sulfonamid
h.	trans-N-methyl-N-(4 -trifluormethylfenyl)-3,4-dihydro2·, 2-dimethyl-3-hydroxy-4- (2-oxo-piperidin-l-yl) -2H-1benzopyran-6 -sulfonamid
i .	trans-N-methyl-N-(3 -trifluormethylfenyl)-3,4-dihydro- 2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-1benzopyran-6 -sulfonamid
j ·	trans-N-methyl-N-(pyridin-4-yl)- 3,4-dihydro-2,2 dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-1benzopyran- 6 - sul f onamid.

« · · · ·

k.	trans -N-methy1-N-(pyridin-3-yl)- 3,4-dihydro-2,2dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1benzopyran-6 -sulfonamid
1.	trans-N-ethyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-l-benzopyran-6sulfonamid
m.	trans-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4yl]- 3-pyridinkarboxamid
n.	trans- [3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-S-[(N-methyl- N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid
0.	trans- [3,4-dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-ethyl-N-fenylamino) sulfonyl]- 3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid
P-	trans-N-methy1-N-fenyl- 3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro-2oxo -1 - pyridyl)-2,2-dimethyl- 3-hydroxy-2H-1-benzopyran6-sulfonamid
q·	N-methyl-N-fenyl-4 -(1,2 -dihydro-2-oxo-1-pyridyl) -2,2dimethyl-2H-1-benzopyran-6 -sulfonamid
r.	(3S, trans)-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro- 2 - oxo-1-pyridyl)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran- 6-sulfonamid
s.	(3S, trans)-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(Nmethyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3pyridinkarboxamid
t.	(3S, trans)-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)sulfonyl] -2H-1-
ji	benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid
u. w¹	(3Š, trans)-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy- 4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6-sulfonamid

Zvlášť, výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou, sloučeniny Ia, Ib nebo Ic, kde

R^_ znamená fenylovou skupinu,

R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu nebo znamená· ·'· • · · · · · · ···· ·· ·♦· ·♦· ·· · trimethylenovou skupinu vázanou k R-[_ tak, že R-j_ a R₂ společně s atomem dusíku tvoří 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylovou skupinu,

Rg a R₇ znamenají methylovou skupinu a Rg znamená atom vodíku.

Některé benzopyrany podle vynálezu tvoří N-oxidy, například na atomu dusíku pyridylové skupiny. Tyto N-oxidy mají srovnatelnou účinnost (jak bude níže popsáno) a snášitelnost se základními sloučeninami a tvoří také součást předloženého • vynálezu.

Výrazem fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester se rozumí ester, jehož hydroxyskupina (například ve vzorci I hydroxyskupina Rg) je esterifikována a který je hydrolyzovatelný za fyziologických podmínek za vzniku kyseliny, která je sama o sobě fyziologicky snášitelná v dávkách, které se mají podávat. Je třeba si uvědomit, že tyto estery jsou proformou léku běžného typu a že mají srovnatelnou účinnost a snášenlivost k základním sloučeninám. Jako příklady takových esterů lze uvést například estery karboxylové kyseliny obsahující alkylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, benzoové kyseliny á salicylové kyseliny.

Soli, s kyselinami například sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidy a jejich definované estery zahrnují soli jak s anorganickými tak s organickými kyselinami. Tyto soli mají také srovnatelnou účinnost jako volné sloučeniny, N-oxidy a estery. Farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami pro farmaceutické použití podle předloženého vynálezu, jak bude zde popsáno, zahrnují například soli s kyselinou chloro’ vodíkovou, s kyselinou sírovou a s kyselinou fumarovou.

Kvarterni amoniové soli například sloučenin obecného vzorce I, jejich N-oxidy a jejich definované estery zahrnují například soli s organohalogenidy, například s alkylhalogenidy. Farmaceuticky přijatelné kvarterni amoniové soli pro far maceutické použití podle předloženého vynálezu, jak bude zde popsáno, zahrnují například takovéto soli s methyljodidem.

Pro farmaceutické použití podle předloženého vynálezu j.sou výše uvedené esterové formy obvykle méně výhodné.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R₄ je atom vodíku a R^ je hydroxyskupina, jakož i jejich N-oxidy, estery 4c a soli, jak byly výše popsány, mají konfiguraci (3S , 4R ), t. j. konfigurace skupin R₃ a R₅ v polohách 3 a 4 je trans. Sloučeniny podle vynálezu tak existují v enantiomerní formě, t. j. jako opticky aktivní antipody, mající [3S,4R] nebo [3R,4S] konfiguraci. Předložený vynález samozřejmě zahrnuje jak jednotlivé enantiomery (opticky aktivní, [3S,4R] nebo [3R,4S], antipody), tak i jejich směsi, například racemické směsi.

Při farmaceutickém využití prostředku podle vynálezu se předpokládá nebo převážně předpokládá použití [3S,4R] enantiomerů, které jsou výhodné. Vhodně mohou být tyto [3S,4R] enantiomery podle předloženého vynálezu použity v čištěné formě, t. j. že obsahují méně než 50 % enantiomerních nečistot, mnohem vhodněji mohou být použity v čisté nebo v podstatě čisté formě, například že obsahují méně než 10 %, s výhodou 5 % nebo méně, například 1 nebo 2 % nebo méně [3R,4S] enantiomerních nečistot.

Sloučeniny podle odstavce 1) nebo 2) shora, například obecného vzorce I se mohou připravit z odpovídajícího la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(aryl(nebo 2,2-dimethylpropyljsulfonamido)-2H-oxireno[c] [1]benzopyranu, kde alkyl obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku (například meziprodukt 2 dále) a jak je podrobněji popsáno dále, podle reakčního schématu A (kde Hal znamená halogen, výhodně brom, M znamená kov nebo halogenid kovu, například halogenid lithia nebo hořčíku (Hal-Mg, například BrMg-) a R skupiny mají význam uvedený u vzorce I shora:

♦ ·

Reakční schéma A

Meziprodukt 3 (I - 3)

Vzorec Ic

Vzorec lb

Meziprodukt I se může alternativně připravit podle následujícího obecného reakčního schématu B:

Reakčni schéma B
^aS02^	Γϊ	1 R^NH
		^OH ----

Meziprodukt I (I - 1) kde skupiny R mají význam jak je definováno shora a X znamená odcházející skupinu, například halogen, výhodně chlor. Poslední stupeň (cyklizace etheru) se provede zahříváním (například na teplotu okolo 200 °C) ve vhodném vysokovroucím rozpouštědle, například N,N-diethylanilinu nebo 1,2-dichlorbenzenu. Tvorba etheru alkylací fenolové sloučeniny se sloučeninou. obecného, vzorce XC(Rg)R_?)CCH se výhodně provede při bazických podmínkách v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například za použití bezvodého uhličitanu kovu (například uhličitanu draselného) jako báze v aprotickém rozpouštědle (například butan-2-onu v přítomnosti katalyzátoru na bázi sloučeniny stříbra (například oxid stříbrný) nebo za použití 1,8-diazabicyklo [5.4.0]-undec-7-enu jako báze ve vhodném rozpouštědle (například acetonitrilu) v přítomnosti katalyzátoru ·· «· · · ·· ···· • *·· ···· ·· · • · · · · ··» « · · ·’ · ··*··· • · · · · · · «··· ·· ··· ··· ·· · na bázi soli mědi (například chloridu měďného).

Dále je podstatou vynálezu také:

3. Způsob přípravy benzopyranů, jak jsou definovány v odstavci 1) výše, například sloučenin obecného vzorce I, jak jsou definovány v odstavci 2) výše, nebo jejich N-oxidů, nebo fyziologicky hydrolyzovatelných a fyziologicky přijatelných esterů těchto benzopyranů nebo N-oxidů, nebo solí s kyselinami nebo kvarterních amoniových solí těchto benzopyranů, N-oxidů nebo esterů, který spočívá v tom, že

i) pro přípravu výše uvedených benzopyranů:

i¹) se nechá reagovat la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(aryl (nebo

2.2- dimethylpropyl)sulfonamido)-2H-oxireno[c][1]benzopyran, kde alkylové skupiny mají 1 až 5 atomů uhlíku (například meziprodukt 2 shora) se solí alkalického kovu karboxamidu, například se sloučeninou obecného vzorce R^g-CO-N-Rg M⁺, kde Rg a R₁₀ mají stejný význam jako v obecném vzorci I shora a M⁺znamená ion lithia, sodíku nebo draslíku a případně dehydrogenací takto získaného 3,4-dihydrobenzopyranu a získání odpovídajícího benzopyranů, nebo i ) se acyluje a, v případe potřeby, alkylu je aminoskupina

2.2- dialkyl- nebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4- amino-6-(aryl- (nebo 2,2-dimethylpropyl)sulfonamido)2H-1benzopyranu, kde alkylové skupiny mají 1 až 5 atomů uhlíku, například acyluje se meziprodukt 3 shora vhodným acylhalogenidem, například nikotinoylchloridem, nebo ' ..............

ii) pro přípravu benzopyran-N-oxidů nebo fyziologicky hydrolyzovatelných a fyziologicky přijatelných esterů výše uvedených benzopyranů nebo benzopyran-N-oxidů se esterifikuje benzopyran nebo benzopyran-N-oxid, jak jsou definovány v odstavci 1) výše, mající volnou hydroxyskupinu nebo hydro- ·· ·♦ • 9 9 ·

xylovou část, čímž se zavede příslušná esterová skupina, například se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I, jak je definována výše, kde R₅ je hydroxyskupina nebo její N-oxid, s příslušným halogenidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, a/nebo se oxiduje benzopyran nebo jeho fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester, jak je definován v odstavci 1) výše, například se oxiduje sloučenina obecného vzorce I, jak je definována výše, nebo její fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester, a získaný benzopyran, benzopyran-N-oxid nebo jeho fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli s kyselinou nebo ve formě kvarterní amoniové soli.

Postup i¹) se může provádět známými metodami, například se reakce provádí při teplotě místnosti až teplotě varu v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylsulfoxid. Vhodně se požadovaná sůl s alkalickým kovem, připraví předem in šitu, například jak je popsáno v příkladech 1 až 13 dále. Použitím příslušných, například sodných solí, se získají benzopyrany i dihydrobenzopyrany podle vynálezu. Použitím litných solí se získají především nebo výhradně výhodné dihydrobenzopyrany podle vynálezu, jak je popsáno v příkladech 1 až 13 dále.

Postup i^) se také může provádět známými metodami. Reakce se vhodně provádí při teplotách od 0 °C do 100 °C v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je acetonitril, dichlormethan nebo dimethylformamid, s výhodou v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, například trialkylaminu nebo uhličitanu alkalického kovu. Tento postup je popsán v příkladech 14 až 17 dále.

Postup ii) se může provádět běžnými acylačními/N-oxidačními postupy, například pro získání N-oxidů reakcí s pero- 14 ·· ····

! xidem vodíku, m-chlorperbenzoovou kyselinou nebo kyselinou | peroctovou.

I i

í Nejprve vzniklé volné báze lze převést na soli s kyselinami nebo na kvarterní amoniové soli reakcí s kyselinami nebo například s alkylhalogenidy, jako je methylhalogenid, a naopak.

Je třeba si uvědomit, že lze použít varianty nebo al, ternativy výše popsaných postupů, které jsou známy ze stavu techniky, například pro vzájemnou přeměnu původně získaných

- sloučenin nebo pro zavedení alternativních karboxamidových skupin v poloze 4. Nestálé skupiny mohou být chráněny, například během acylačních postupů, použitím běžných chránících skupin, například skupin, chránících hydroxyskupiny. Dále mohou být v případě potřeby převedeny původně získané benzopyrany na odpovídající jiné benzopyrany dehydratací 3,4-vazby, a to opět známými metodami, jak je například popsáno v příkladu 19. Pracovníkům v oboru jsou zřejmé další možné alternativy .

ných

1-2 a

Meziprodukty 1, příkladech jsou 1-3 a 3, ilustrované shora a v doprovodnové, například obecného vzorce 1-1,

I-l ·· ····

1-2

1-3 kde R_1# R₂, Rg, R₇ a R_g mají význam uvedený ve vzorci I shora. Tyto meziprodukty, zejména specifické meziprodukty la až 11, 2a až 2p a 3a až 3g popsané dále a způsoby jejich přípravy rovněž tvoří část vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příprava meziproduktú:

Meziprodukt 1

Sloučeniny meziproduktu 1 (vzorec 1-1) se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu A, například následovně:

(la) 1,2,3,4-Tetrahydro-l-[ (2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran- '

6-yl)sulfonyl]chinolin

Roztok n-butyllithia v hexanu (20 ml, 1,6 M, 32 mmol) se přidá při teplotě -78 °C a pod atmosférou argonu k míchanému roztoku 6-brom-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyranu (7,17 g, 3 0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) . Směs se míchá po ···· potom se probublává přes minut a vzniklá směs

Směs se odpaří do sucha za který se suspenduje na 0 °C a po kapkách se 4,21 g, 31 teplotě -78 °C a siřičitý po dobu teplotu 20 °C.

se zbytek, (300 ml), ochladí se sulfurylchloridu (2,53 ml, 4,21 g, 31 mmol) (30 ml). Vzniklá směs se míchá po dobu 30 mi0 °C, potom 60 minut při teplotě 20 °C a odtlaku a získá se surový sulfose suspenduje v 1,1,1-trichlorethanu (200 se triethylaminem (4,00 ml, i (7,6 ml, po dobu se odpaří

Ten se potom čistí za použití elučního dobu 1 hodiny při roztok plynný oxid se nechá ohřát na sníženého tlaku a získá v suchém hexanu přidává roztok v suchém hexanu nut při teplotě paří se do sucha za sníženého nylchlorid, který ml) , zpracuj e

1,2,3,4-tetrahydrochinolinem míchá se při teplotě 20 °C j přebytek reakčních složek získá se surový produkt.

silikagelu a získá se sloučenina uvedená v

2,90

8,03 g, 29 mmol) g, 60 mmol) hodin. Rozpouštědlo za sníženého tlaku sloupcovou činidla 5% názvu jako a

chromatografii na acetonu v hexanu žlutý olej, který má následující fyzikální charakteristické veličiny:

íh-í	NMR	(5-CDCl₃) :	1,42	(s, 6H),	1,69	(m,	AMX,	2H), 2,49	(m,
AMX	, 2H), 3,78 (m,	AMX,	2H) , 5,65	(d,	J	= 10,8	Hz, 1H),	6,20
(d,	J	= 10,8 Hz,	1H) ,	6,71 (d,	J =	8,4	Hz ,	1H), 7,01	(dd,
7,5	Hz ,	1H), 7,06	(ddd,	1H), 7,	18 (ddd,	1H) ,	7,20 (d,	J =
2,4	Hz ,	1H), 7,29	(dd,	J = 2,4,	8,4,	1H)	a 7,	76 (d, J =	8,6
Hz ,	1H)

Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití vhodného aminu:

« (lb) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6sulfonamid < (lc) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(4-methoxyfenyl)-2H-1benzopyran-6 - sulfonamid (ld) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N-methyl-N-fenyl-2H-lbenzopyran-6 -sulfonamid (le) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N- (4-methoxyfenyl)-N-methyl2H-l-benzopyran-6 -sulfonamid

- 17 (lf) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(3-methoxyfenyl)-N-methyl2H-1-benzopyran-6-sulfonamid (lg) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(4 - fluorfeny1)-N-methyl2H-1-benzopyran-6 -sulfonamid (lh) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N- [4- (1,1,1-trifluormethyl)fenyl]-N-methyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid (li) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N- [3- (1,1,1-trifluormethyl)fenyl]-N-methyl-2H-1-benzopyran-6 -sulfonamid (lj ) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N-methyl-N- (4-pyridyl) -2H-1benzopyran-6 -sulfonamid (lk) 3,4 - Dihydro - 2 , 2 - dimethyl - N-methyl - N- (3 -pyridyl) - 2H -1benzopyran-6 -sulfonamid (ll) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N-ethyl-N-fenyl-2H-lbenzopyran-6 - sulfonamid

Sloučeniny meziproduktu 1 se mohou připravit podle následujícího reakčního schématu B, například:

(lb) 3,4 - Dihydro - 2 , 2 - dimethyl -N- fenyl - 2H- 1-benzopyran - 6 sulfonamid (i) 4-Hydroxy-N-fenylbenzensulfonamid : Thionylchlorid (109 ml, 1,5 M) se přidá po kapkách během 25 minut k míchané směsi 4-hydroxybenzensulfonátu sodného (69,7 g, 300 mmol) a dimethylformamidu (1,5 ml) v 1,2-dichlorethanu (400 ml) . Vzniklá směs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 12 hodin, potom se ochladí na teplotu <20 °C, vlije se do ledové vody (1000 ml) a extrahuje se 1,2-dichlorethanem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se suší (Na2SO₄) a filtrují. Vzniklý roztok

4-hydroxybenzensulfonylchloridu se zpracuje anilinem (69 ml, 750 mmol) a potom se míchá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se potom promyje kyselinou chlorovodíkovou (4 x 200 ml, 2M) , suší se (Na₂SO₄),. filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí rekrystalizací ze směsi ether-cyklohexan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako čirá žlutá krystalická pevná látka, ·· ··· · teploty tání 140 až 141 °C.

Ostatní fenolové meziprodukty pro použití v reakčním schématu B se připraví analogicky za použití vhodného aminu, například

4-Hydroxy-N-methyl-N-fenylbenzensulfonamid, teploty tání 151 až 152 °C.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-(4-hydroxyfenylsulfonyl)chinolin, teploty tání 119 až 120 °C.

Tyto fenolové meziprodukty se potom O-alkylují a cyklizují, například následovně:

(ii) 3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-1-benzopyran-

-sulfonamid:

Chlorid měďný (0,44 g, 4,4 mmol) se přidá při 0 °C pod atmosférou argonu k míchané suspenzi N-fenyl-4-hydroxybenzensulfonamidu (110,5 g, 443 mmol) v suchém acetonitrilu (1660 ml). Směs se míchá 15 minut při 0 °C a potom se přidá po kapkách během 30 minut 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (78,1 ml, 523 mmol). Po dalších 30 minutách se při 0 °C přidá k suspenzi po kapkách 3-chlor-3-methyl-l-butin (50 g, 487 mmol) a míchání pokračuje při 0 °C po dobu 2 hodin a potom při 20 °C po dobu dalších 18 hodin. Vzniklá směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou (1000- ml, 1,0 M) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 500 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se surový » N-fenyl-4-(1,1-dimethyl-2-propinyl) oxybenzensulfonamid. Ten se rozpustí v N,N-ďiethylaniíinu (Ϊ00 ml) a po kapkách a za » míchání se přidá během 60 minut a při teplotě 200 °C k N,N-diethylanilinu (200 ml). Po další 1 hodině zpracování při teplotě 200 °C se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (1000 ml) a promyje se kyselinou chlorovodíkovou (5 x 800 ml). Ethylacetátový roztok se suší (Na₂SO₄), filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého « w ^w ~ — • · · · · · · ···· ·« ··· «·· ·· · tlaku a získá se surový produkt. Tento produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanu a rekrystalizací ze směsi ether-hexan se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 91 až 93 °C.

Ostatní sloučeniny meziproduktu 1 obecného vzorce 1-1 se připraví analogicky z odpovídajících fenylových sloučenin připravených z odpovídajících aminů analogicky podle stupně (1)

Meziprodukt 2 (2a) 1,2,3,4-tetrahydro-l-[(la,7b-dihydro-2,2-dimethyl-2Hoxireno[c][1]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin

N-Bromsukcinimid (3,65 g, 20,5 mmol) se přidá při teplotě 15 °C k míchanému meziproduktu la (6,80 g, 19,1 mmol) v dimethylsulfoxidu (70 ml) a vodě (0,89 g, 0,50 mmol). Směs se míchá 2 hodiny a potom se přidá roztok hydroxidu sodného (4,0 g, 100 mmol) ve směsi dioxan-voda a míchá se při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Směs se koncentruje na 25% objem odpařením za sníženého tlaku, zpracuje se nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (300 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml) . Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, 10% aceton v hexanu) a získá se sloučenina uvedená v názvu a jako žlutý olej, která má následující fyzikální charakteristické hodnoty:

’ ^XH - NMR (ó - CDC1₃) : 1,24 (s, 3H) , 1,56 (s, 3H) , 1,68 (m,

AMX, 2H), 2,47	(m,	AMX, 2H), 3,50 (ď, J =6,0 Hz, IH), 3,79
(m, AMX, 2H)	, 3,	84	(d, J = 6,0 Hz, IH), 6,76 (d,	J = 8,5 Hz,
IH), 6,98 (	d, J		7,5 Hz, IH), 7,05 (ddd, IH),	7,19 (ddd,
IH), 7,43 (	dd,	J =	2,3, 8,5 Hz, IH), 7,61 (d,	J = 2,3 Hz,
IH), a 7,78	(d,	J =	8,3 Hz, IH).

• · ··· ·

Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití vhodného benzopyran-6 - sulfonamidu:

(2b) la, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [1]benzopyran-6 - sulfonamid z meziproduktu lb.

(2c) la, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(4-methoxyfenyl)-2Hoxireno[c] [1] benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu lc.

(2d) la,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-methyl-N-fenyl-2Hoxirenofc] [1]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu ld.

(2e) la, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(4-methoxyfenyl)-N-methyl2H-oxireno[c] [1]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu le.

(2 f) la,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-(3-methoxyfenyl)-N-methyl2H-oxireno[c] [1]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu If.

(2g) la,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N- (4-fluorfenyl)-N-methyl2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu lg.

(2h) la,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N- [4-(1,1,1-trifluormethyl)fenyl]-N-methyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu lh.

(2i) la,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-[3-(1,1,1-trifluormethyl)fenyl]-N-methyl-2H-oxireno[c][1]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu li. .

(2 j ) la, 7b-Dihyd.ro- 2 , 2 - dimethyl - N-methyl - N- (4 - pyridyl) 2H-oxireno[c] [1]benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu lj.

(2k) la, 7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-methyl-N-(3-pyridyl)2H-oxireno[c] [1] benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu lk.

(21) la,7b-Dihydro-2,2-dimethyl-N-ethyl-N-fenyl2H-oxireno[c] [1] benzopyran-6-sulfonamid z meziproduktu 11.

(2m) (3S , 4S)-1,2,3,4-Tetrahydro-1- [ (la,7b-dihydro-2,2dimethyl-2H-oxireno [c] [1]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin.

Směs vodného chlornanu sodného (300 ml, 14%) a vodného dvojsytného fosforečnanu sodného (130 ml, 5 M) se přidá po kapkách při teplotě 50 °C během 3 hodin k míchané směsi meziproduktu la (30,0 g, 84,4 mmol) a chloridu (S,S)-(+)-N,N'bis(3,5-di-terc.butylsalicyliden)-1,2-cyklohexandiaminomanganitého (4,0 g, 7,3 mmol) v isopropylacetátu (300 ml). Směs se • ·

míchá další 4 hodiny, filtruje se a extrahuje se ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené extrakty se suší (Na2SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odpaří za' sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití eluentu 10 až 50% ethylacetátu v hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako žlutý olej.

Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití vhodného meziproduktu:

(2n) (3S,4S)-N-Methyl-N-fenyl-[la,7b-dihydro-2,2-dimethyl2H-oxireno[c] [1] benzopyran-6 -sulfonamid] z meziproduktu ld; [q?]_d ²⁰ = -25,4° (c = 1,00, DMF).

(2o) (3R, 4R) -N-Methyl-N-fenyl-[la,7b-dihydro-2,2-dimethyl2H-oxireno[c] [1]benzopyran-6-sulfonamid] z meziproduktu ld a chloridu (R,R)-(-)-N,N'-bis (3,5-di-terc.butylsalicyliden)-1,2cyklohexandiaminomanganitého místo chloridu (S,S)-( + )-N,Ν'bis(3,5-di-terc.butylsalicyliden)-1,2-cyklohexandiaminomanganitého.

(2p) (3R,4R)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(la,7b-dihydro-2,2dimethyl-2H-oxireno [c] [1]benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolin, připraven jako pro 2m, za použití meziprodukltu la a chloridu (R, R)-( + )-N, Ν'-bis(3,5-di-terc.butylsalicyliden)-1,2cyklohexandiaminomanganitého a získá se sloučenina uvedená v názvu mající optickou rotaci [cdj-^O = +24,4 ° (c = 1,00, DMF) .

Meziprodukt 3 (3a) trans-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(4-amino-3,4-dihydro-2,2dimethyl-3-hydroxy-2H-l-'benzopyřán-6-yí) sulfonyl] chinolin ’

Meziprodukt 2a (3,49 g, 9,4 mmol) se zpracuje nasyceným roztokem amoniaku v ethanolu (60 ml) a zahřívá se na teplotu 90 °C v autoklávu po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu, za použití 25% vodného • · • · (1:5:94) a získá se sloučenina uvedená následujícími fyzikálními charakteristic22

NH₃-MeOH-terč.BuOMe v názvu jako pěna s kými hodnotami: 'H-NMR (5-CDCl₃) : 2H) , 2,42

J = 9, 9

6,99 (d,

7,42 (dd,

8,3 Hz, 1H).

(m,

Hz) ,

J =

1,

ΆΜΧ, , 79 , 5

2,3

1H) ,

J = sloučeniny se připraví analogicky

Následuj ící žití vhodného epoxidu:

(3b) trans-N-Methyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2 dimethyl-2H-l-benzopyran)-6-sulfonamid z meziproduktu (3c) trans-N-Ethyl-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2dimethyl-2H-l-benzopyran)-β-sulfonamid z meziproduktu (3d) (3S,trans)-1,2,3,4-Tetrahydro-1-[(4-amino-3,4-dihydro-

2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)sulfonyl] za pou2d.

chinolin z meziproduktu 2m,· [qí]_d ²⁰ = + 33,2° (c = 1,00, DMF).

(3e) (3S , trans)-N-Methy1-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2dimethyl-2H-1-benzopyran)-6-sulfonamid z meziproduktu 2n; [a]_D ²⁰ +29,2 (c = 1,00, DMF).

(3f) (3R,trans) -N-Methy1-N-fenyl-(4-amino-3,4-dihydro-2,2dimethyl-2H-l-benzopyran)-6-sulfonamid z meziproduktu 2o.

(3g) (3R, trans)-1,2,3,4-Tetrahydro-l-[(4-amino-3,4-dihydro-

2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-6-yl)sulfonyl] chinolin z meziproduktu 2p,[a]_D ²⁰ = -25,0° (C = 1,00, DMF).

Příklad 1

Příprava trans-1,2,3,4-tetrahydro-1-[[3,4-dihydro-2,2 dimethyl-3-hydroxy-4 - (2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-l-benzopyran-

6-yl]sulfonyl] chinolinu (sloučenina obecného vzorce I, kde R^ znamená fenyl a R₃ zna23 • ·

mená trimethylenovou skupinu vázanou k R-^ za vzniku 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylové části; Rg znamená skupinu obecného vzorce -N(R_g)-COR₁₀ kde Rg a R₁₀ společně znamenají skupinu vzorce -(CH₂) -, kde n znamená 4; R₄ znamená vodík a Rg znamená hydroxyskupinu v trans poloze s ohledem k Rg ; Rg a R₇ znamenají methylovou skupinu; a Rg znamená vodík).

Míchaný roztok bezvodého 2-piperidinou (1,00 g, 10 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) se zpracje při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu roztokem lithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (10 ml, 1,0 M, 10 mmol) a míchá se při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin. Vzniklá suspenze se zpracuje roztokem 1,2,3,4-tetrahydro-1-[(la,7b-dihydro-

2,2-dimethyl-2H-oxireno [c] [llbenzopyran-6-yl)-sulfonyl]chinolinu (meziprodukt 2a; 1,86 g, 5 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) a zahřívá se na teplotu 80 °C po dobu 17 hodin. Směs se ochladí na teplotu 15 °C a zpracuje se vodným roztokem chloridu amonného (100 ml). Vysrážený produkt se filtruje, promyje se vodou, suší se a rekrystaluje ze z ethanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá krystalická pevná látka, teploty tání 290 až 292 °C.

Následující sloučeniny které mají různé skupiny Ra R₂ a stejné skupiny Rg až R_1Q jako v příkladu 1 se připraví analogicky za použití příslušných epoxidových meziproduktů:

• ·

1 1 Příklad 1 I	τ-----------------------------------------------------------------------------1 1 r’i 1 1 i	r₂	l \|Epoxidový \| \|meziprodukt\| J 1	----------------------------------------------------------1 t. t. j (°c) \|
1 1 ² 1	1 1 \| fenyl \| 1 i	H	1 1 1 2b \| J i	238-24 \|
1 1 ²	1 1 \| 4-methoxyfenyl \|	H .	1 1 1 2c \|	237-239\| I
1 4	\| fenyl \| 1 1	methyl	. 1 2d I	1 262-264\| I 1
1 5	Ί 1 \| 4-methoxyf enyl	methyl	1 2e \|	1 244-246\| I 1
1 1 ⁶ 1	\| 3-methoxyfenyl \|	methyl	1 1 1 2f i	1 \| 218-220\|
1 1 ²	\| 4-fluorfenyl \|	methyl	1 2g j	1 1 1 245-245I I I
1 8	\|4-trifluoromethylfenyl	methyl	1 2h	1 1 \| 230-232I 1 I
1 9 1	\|3 -trifluoromethylfenyl\| 1 1	methyl	1 ²ⁱ 1	1 1 \| 219-221\| I I
1 1 ίο	1 1 \| 4-pyridyl \| \| 1	methyl	1 1 2j	1 1 \| 213-214\| 1 I
1 11	Ί----------------------------------------------------------------------1 \| 3-pyridyl \|	methyl	\| 2k	1 1 \| 260-261\| 1 i
1 1 12 I	fenyl \| 1 1	ethyl	1 21 J	1 1 1 180-190I i 1
Příklad.	13
Příprava trans- [3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 3-hydroxy-6- [(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl) sulfonyl] -2H-1-benzopyran.4-yl]-3-pyridinkarboxamidu (sloučenina obecného vzorce I, kde R-^ znamená fenyl a R2 znamená trimethylenovou skupinu vázanou k R^_ za vzniku 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylové části; R^ znamená skupinu obecného vzorce -N(Rg)-COR₁g kde Rg znamená vodík a R^q zna-

• ·

mená pyridyl; R₄ znamená vodík a R_g znamená hydroxyskupinu v trans poloze s ohledem k R_g; Rg a R-? znamenají methylovou skupinu; a R_g znamená vodík).

Míchaný roztok trans-1,2,3,4-tetrahydro-1-[(4-amino-

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-benzopyran-6-yl)sulfonyl]chinolinu (meziprodukt 3a, 1,00 g, 2,6 mmol), triethylaminu (0,80 ml, 0,58 g, 5,7 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,081 g, 0,67 mmol) v suchém dimethylformamidu (50 ml) pod atmosférou argonu se zpracuje hydrochloridem nikotinoylchloridu (0,51 g, 2,8 mmol) a míchá se při teplotě 18 °C po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu, za použití elučního činidla 25% vodného NH_g-MeOH-terč.BuOMe (1:2:97) a rekrystaluje se ze směsi tetrahydrofuranu a hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá krystalická pevná látka, teploty tání 217 až 219 °C.

Následující příklady 14 až 16, které mají různé substituenty R₄ a R₂ a. stejné skupiny Rg až R₁₀ se připraví analogicky za použití příslušného aminoalkoholu.

Příklad 14 trans- [3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6 - [ (N-methyl-N-fenylamino) sulfonyl]-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl] -3-pyridinkarboxamid, teploty tání 238 až 240 °C z meziproduktu 3b.

Příklad 15 ' - - ·'·· ’ -· trans-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl- 6 -[(N-ethyl-N-fenylamino) sulfonyl]- 3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl]- 3-pyridinkarboxamid, teploty tání 232 až 233 °C z meziproduktu 3c.

• · • · ·· ·

Příklad 16

Příprava trans-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro2-oxo-1-pyridyl)-2,2-dimethyl- 3-hydroxy-2H-1-benzopyran-6 sulfonamidu (sloučenina obecného vzorce I, kde R-^ znamená fenyl, R2 znamená methylovou skupinu, Rg znamená skupinu obecného vzorce -N(R_g)-COR₁₀, kde Rg a R₁₀ společně znamenají 1,3-butadienylen, R₄ znamená vodík, Rg znamená hydroxyskupinu v trans poloze s ohledem k Rg, Rg a R₇ znamenají methylovou skupinu a Rg znamená vodík).

Míchaný roztok obsahující meziprodukt 2d (2,48 g, 7,2 mmol) v suchém isopropanolu (50 ml), obsahující pyridin (3 ml) se zpracuje 2-hydroxypyridinem (1,64 g, 13,2 mmol) a zahřívá se na teplotu 110 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu, za použití elučního činidla 10% ethanolu v toluenu a rekrystalizací ze směsi isopropanol-cyklohexan se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá krystalická pevná látka teploty tání 251 až 254 ⁰ C a která má následující fyzikální charakteristické hodnoty ¹H-NMR (δ-d⁶ DMSO), 120 °C: 1,26 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 3,00

1H) ,

6,1 (dd, 1H) , 6,19 (ddd, 1H) , 6,27 (dd, 1H) , 6,39 (dd, 1H) ,

6,91 (d,

1H) , 7,00 (dd, 1H) , 7,18-7,43 (m, 5H) .

Příklad 17

Příprava N-methyl-N-fenyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-

2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6 -sulfonamidu (sloučenina obecného vzorce I jako pro příklad 16 s tím, že R₄ a Rg společně tvoří dvojnou vazbu).

Míchaná směs sloučeniny z příkladu 16 (1,17 g, 2,65 ····

mmol) a hydroxidu sodného na nosiči (0,8 - 1,6 mm, 14 - 25 mesh ASTM; Kat. č. 1567, E. Měrek; 1,17 g) v suchém dioxanu (50 ml) se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 30 minut pod atmosférou argonu. Roztok se filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu, za použití 5% ethanolu v toluenu a rekrystaluje se ze směsi dichlormethan-pentan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako krémová krystalická pevná látka, teploty tání 179 až 181 °C.

Je-li to žádoucí, sloučeniny podle vynálezu se mohou převést na opticky aktivní formu, jak je uvedeno v příkladech 18 až 22;

Příklad 18

Příprava (3S, trans)-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(1,2dihydro-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridyl)-2,2-dimethyl-3hydroxy-2H-1-benzopyran-6 -sulfonamidu

Míchaný roztok (3S,4S)-N-methyl-N-fenyl-[la, 7bdihydro-2,2-dimethyl-2H-oxireno [c] [1]benzopyran-6-sulfonamidu] (meziprodukt 2n; 2,80 g, 8,1 mmol) v suchém isopropanolu (28 ml) obsahující pyridin (1,5 ml) se zpracuje 2-hydroxypyridinem (1,54 g, 16,2 mmol) a zahřívá se na teplotu 90 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu, za použití elučního činidla 25% ethylacetátu v cyklohexanu a rekrystaluje se z terč.butylmethyletherethylacetátu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá krystalická pevná látka, teploty tání 262 až 265 °C. [qí]_d ²⁰ = -130,2° (c = 1,00, DMF) .

Příklad 19

Příprava (3S, trans) - [3,4-dihydro-2 , 2-d-imethyl-6- [ (N-methyl·· ····

N-fenylamino)sulfonyl]-3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl] -3pyridinkarboxamidu

Míchaný roztok (3S,trans)-N-methyl-N-fenyl-(4-amino-

3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran)- 6 -sulfonamidu (meziprodukt 3e, 3,12 g, 8,61 mmol), triethylaminu (4,0 ml,

2,90 g, 28,6 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,312 g, 2,55 mmol) v suchém dichlormethanu (86 ml) pod atmosférou argonu se zpracuje hydrochloridem nikotinoylchloridu (1,61 g, 9,04 mmol) a míchá se při teplotě 18 °C po dobu 20 hodin. Rozpouš tědlo se potom odpaří za sníženého tlaku která se zpracuje vodným amoniakem (100 ml, 0,05 M) a extrahuje se 10% ethanolem v ethylacetátu (3 x a získá se směs,

100 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí rekrystalizací ze směsi ethylacetát-diethylether a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 210 až 212 °C.

[q/]_d ²⁰ = -41,7° (c = 1,00, DMF) .

Následující sloučeniny se připraví analogicky za použití vhodného aminového meziproduktu:

Příklad 20 (3R,trans) -[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-6-[(N-methyl-N-fenylamino) sulfonyl] -3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid z meziproduktu 3f, teploty tání 177 až 180 °C. [qí]_d ²⁰ = +43,4° (c = 1,00, DMF).

Příklad 21 (3S, trans) - [3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl] -3pyridinkarboxamid z meziproduktu 3d, teploty tání 199 až 205

O • ·

[O-]_D ²⁰ = -58° (c = 1,00, DMF).

Příklad 22 (3R, trans)-[3,4-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3pyridinkarboxamid z meziproduktu 3g, teploty tání 199 až 202 °C.

[qí]_d ²⁰ = +58,1° (c = 1,00, DMF).

Příklad 23

Příprava (3S, trans)-N-fenyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2dimethyl-4-(2-oxo-1-piperdinyl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamidu (23a) 1, 1-Dimethylethylester [3,4-dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonyl]karbaminové kyseliny

Míchaný roztok 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-lbenzopyran-6-sulfonamidu (meziprodukt 1b, 6,30 g, 20 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (200 mg, 1,6 mmol) v acetonitrilu (60 ml) se zpracuje di-terč.butyldikarbonátem (4,81 g, 22 mmol) a míchá se při teplotě 18 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se zbytek, který se zpracuje vodným hydrogenuhličitaném sodným (200 ml,

M) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se produkt, který se rekrystaluje ze směsi ter.butylmethylether-hexan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 117 až 120 °C.

(23b) 1,1-Dimethylethylester (3S,4S)-[la,7b-dihydro-2,2dimethyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [1]benzopyran-6-sulfonyl] karbaminové kyseliny

- 30 Směs vodného chlornanu sodného (26 ml, 14%) a vodného dvojsytného fosforečnanu sodného (40 ml, 0,05 M) se přidá při teplotě 17 °C k míchané směsi 1,1-dimethylethylesteru [3,4-dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-l-benzopyran-6-sulfonyl] karbaminové kyseliny (5,46 g, 13,1 mmol) a chloridu (S,S)-( + )N,N'-bis(3,5-di-terc.butylsalicyliden)-1,2-cyklohexandiaminomanganitému (0,54 g, 1,0 mmol) v isopropylacetátu (40 ml). Směs se míchá 30 minut, zředí se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), filtruje se a extrahuje se ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu za použití elučního činidla 10% ethylacetátu v cyklohexanu a rekrystaluje se ze směsi ethylacetát-hexan a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická pevná látka, teploty tání 148 až 150 °C.

[qj]_d ²⁰ = -35,0° (c = 1,00, DMF) .

(23c) (3S,trans)-N-fenyl- 3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl4-(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid

Míchaný roztok bezvodého 2-piperidinonu (9,92 g, 100 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) se při teplotě 0 °C a pod atmosférou argonu zpracuje roztokem lithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu (100 ml, 1,0 M, 100 mmol) a míchá se při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin. Vzniklá směs se zpracuje roztokem 1,1-dimethylethylesteru (3S,4S) -[la, 7b-dihydro-2,2-dimethyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [1] benzopyran-6-sulfonyl]karbaminové kyseliny (7,20 g, 16,7 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (35 ml) a zahřívá se na teplotu 50 °C po dobu 17 hodin. Směs se ochladí na teplotu 15 °C, zpracuje se vodným roztokem, chloridu amonného (400 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené extrakty se suší (Na₂SO₄), filtrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se surový produkt, který se čistí rekrystalizací ze směsi ethanol-ethylacetát a získá se sloučenina

- 31 uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 272 až 276 °C.

[a]_D ²⁰ = -92,0° (c = 1,00, DMF).

Příklad 24

Příprava (3R, trans)-N-fenyl- 3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2dimethyl-4 -(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-6 - sulfonamidu (24a) 1,1-Dimethylethylester (3R,4RJ- [la,7b-dihydro-2,2dimethyl-N-fenyl-2H-2H-oxireno[c] [1]benzopyran-6-sulfonyl] karbaminonové kyseliny

Za využití postupu popsaném v příkladu 23b, ale použitím chloridu (R,R)-(+)-N,N'-bis(3,5.di-terc.butylsalicyliden)-

1,2-cyklohexandiaminomanganitého místo chloridu (S,S)-(+)N, Ν' -bis(3, 5.di-terč.butylsalicyliden)-1,2-cyklohexandiaminomanganitého se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 146 až 148 °C. [a]_D ²⁰ = +34,9° (c = 1,00, DMF).

(24b) 1, l-Dimethylethylester (3R,trans)-N-fenyl-3,4-dihydro-3hydroxy-2,2-dimethyl-4 -(2-oxo-1-piperidinyl)-2H-1-benzopyran-6 sulfonamidu

Za využití postupu popsaném v příkladu 23c, ale použitím 1,1-dimethylethylesteru (3R,4R)-[la,7b-dihydro-2,2-dihydro-2 ,2-dimethyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [1]benzopyran-6 - sulfonyl]karbaminové kyseliny místo 1,1-dimethylethylesteru (3S,4S)[la,7b-dimethyl-N-fenyl-2H-oxireno[c] [1]benzopyran-6-sulfonyl]karbaminové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá, krystalická, pevná látka, teploty tání 272 až 276 °C.

[qí]_d ²⁰ = +90,6° (c = 1,00, DMF).

Benzopyrany a dihydrobenzopyrany, jak jsou definovány v odstavci 1 výše, například sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou zde definovány, a jejich N-oxidy, a fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto sloučenin, jakož i farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami nebo kvarterní amoniové soli těchto benzopyranů/dihydrobenzopyranů/ N-oxidů/esterů (zde budou dále označovány jako sloučeniny podle vynálezu), jsou použitelné jako léčiva.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují účinek relaxantu hladkého svalstva a účinek otevírání draslíkových kanálků u plazmatických membrán, jak bylo prokázáno jejich vlivem při koncentracích 1 až 500 nM na různé preparáty hladkého svalstva, a to metodou nebo analogicky podle metod, popsaných v Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569 až 578 (1987). Sloučeniny podle vynálezu je proto možno charakterizovat jako činidla, otvírající K⁺ kanálky.

Sloučeniny podle vynálezu jsou proto použitelné pro léčení stavů nebo poruch, pro jejichž léčení jsou indikována činidla, otvírající K⁺ kanálky. Terapeutická použitelnost jako činidel otvírajících K⁺ kanálky může být dále prokázána při standardních farmakologických testech, například kardiovaskulárním účinkem, in vitro nebo in vivo. Tak vliv na krevní tlak může být demonstrován u anestetizovaných normotenzních krys s drenáží a následnou intraduodenální aplikací 1 hodinu po zavedení drenáže. Anti-ischemický účinek se může prokázat postupem podle metod, popsaných v práci Hof a j . , Circ. Res., 62, 679 (1988).

Sloučeniny podle vynálezu jsou proto použitelné například jako relaxanty hladkého svalstva, zejména jsou použitelné jako vasodilatační činidla, například pro léčení hypertenze nebo chronických srdečních nedostatečností. Jsou dále použitelné jako anti-ischemická a anti-vasospastická činidla, například pro léčení poruch zásobování krví, například do

srdce, svalstva nebo mozku. Jsou také použitelné například pro léčení angíny pectoris, ischemie myokardu nebo infarktu myokardu, jako činidla proti fibrilaci, pro léčení poruch periferní cirkulace, například přerušovaného kulhání, Raynaudovy nemoci nebo cévních vředů, jakož i pro léčení, včetně profylaxe, mozkové ischemie, stařecké demence, mrtvice, subarachnoidálního krvácení a jiných příbuzných nebo následných onemocnění nebo poruch.

Sloučeniny podle vynálezu se dále indikují pro použití jako antispastická činidla gastrointestinálního traktu, dělohy nebo močového traktu, například pro léčení průjmu, podráždění tlustého střeva, zánětu divertikulu, nebezpečí spontánního potratu a neschopnosti udržet moč.

Sloučeniny podle vynálezu se dále indikují pro použití jako činidla, podporující růst vlasů, například pro léčení ztráty vlasů při stárnutí, například plešatosti mužů nebo holohlavosti, nebo onemocnění, spojených se ztrátou vlasů, například po infekci nebo poruše imunitního systému, například po chemoterapii rakoviny nebo radiační terapii, například po chemoterapii nebo radiační terapii

Vhodné dávky pro takovéto použití jsou samozřejmě různé, například závisí na příslušných stavech, které mají být léčeny, na typu sloučeniny podle vynálezu, způsobu podání a na požadovaném účinku. Obecně však vhodnou denní dávkou pro orální podávání například pro antihypertenzní použití je množství od asi 0,03 do asi 2,0 mg/kg a pro antiischemické použití od asi 0,015 do asi 0,3 mg/kg. Pro větší savce, například lidi, se podává orální denní dávka od asi 2 do asi 150 mg pro antihypertenzní použití, nebo od asi 1 do asi 20 mg pro antiischemické použití, přičemž se tato dávka podává najednou nebo v rozdělených dávkách dvakrát denně. Orální dávkové formy pro výše uvedené indikace tak s výhodou obsahují od asi 0,5 nebo 1,0 do asi 20 nebo 150 mg sloučeniny podle

vynálezu spolu s vhodným farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Pro použití jako činidla, stimulujícího růst vlasů, se sloučeniny podle vynálezu aplikují topicky, například na bázi vhodného krému, gelu nebo emulze, nebo podobným způsobem, známým v daném oboru.

V souvislosti s předloženým vynálezem bylo nyní nalezeno, že sloučeniny podle vynálezu vykazují anti-bronchospastickou účinnost a snižují nebo ruší hyperaktivitu dýchacích cest. Na rozdíl od aktivátorů draslíkových kanálků, sloučeniny podle vynálezu nevykazují kardiovaskulární postranní účinky následující inhalaci při dávkách dostatečných ke snížení nebo rušení hyperaktivity a zmírňují nebo zabraňují bronchokonstrikci. Tyto aktivity je možno demonstrovat ve farmaceutických modelech například následovně:

Test 1. Snížení reaktivity dýchacích cest

a. Test na morčatech

Akutní injekce předem připraveného imunního komplexu způsobí hyperaktivitu morčat k histaminu. Dávky histaminu, které způsobí pouze malý stupeň bronchokonstrikce před podáním imunního komplexu způsobí mnohem silnější následný účinek. Antihyperaktivní a kardiovaskulární účinky se měří současně stanovením therapeutického účinku při použití testovaných sloučenin při rušení hyperaktivity dýchacích cest.

Morčata (Dunkin-Hartley,. samci, 400 až 600 g) se anestetizují fenobarbitalem (100 mg/kg intraperitoneálně) a pentobarbitalem (30 mg/kg intraperitoneálně) a paralyzují se gallaminem (8 mg/kg intramuskulárně) a nechají se dýchat směs vzduchu a kyslíku (45 : 55, obj./obj.). Zvířata dýchají pomocí tracheální trubice (8 ml/kg, 1 Hz). Krevní tlak a srdeční ·· ···· • · · ·

tep se snímají z krční tepny. Dýchání se monitoruje průtokovým převodníkem. Při měření průtoku se současné změny tlaku v thoraxu monitorují přímo přes intrathorakální trokar, umožňující ukázat diference tlaku vzhledem k průdušnici. Z této informace se vypočítává rezistence a kompliance každého vdechu.

Alergická reakce se iniciuje intravenózní injekcí předem připraveného imunního komplexu (připraví se přidáním 30 mg hovězího gama-globulinu v 0,05 ml solného roztoku k 0,05 ml morčecího anti-hovězího gama globulinového anti-séra) v pravidelných (10 minutových) intervalech po dobu 30 minut. Intravenózní injekce histaminu (1,0 až 3,2 μ-g/kg v 10 minutových intervalech) se použijí pro definování citlivosti dýchacích cest před a po poslední expozici imunního komplexu. Hyperaktivita dýchacích cest se vyjádří jako párová diference pro maximální hodnotu rezistence plic v odpovědi na histamin před a po opakované injekci imunního komplexu. Testované sloučeniny se aplikují intratracheálně buď jako roztoky nebo suspenze v tragakantu. Hodnoty ED^q ^ed20 rušení hyperaktivity dýchacích cest a snížení arteriálního tlaku krve jsou stanoveny graficky z křivky dávkové odezvy a reprezentují takové dávky, které způsobí 50% snížení hyperaktivity dýchacích cest a 20% snížení krevního tlaku.

Sloučeniny podle vynálezu, zejména z příkladů 17, 19, nebo 23 jsou silnými inhibitory hyperaktivity dýchacích cest, jejichž ED_5Q v tomto modelu je od 0,005 až 1 μg/kg, začátek působení je okolo 2,5 minut a doba působení je větší než 30 minut po intracheálním podání. Sloučeniny podle vynálezu jsou navíc bez vedlejších signifikantních kardiovaskulárních účinků při účinných dávkách, mající ED₂₀ pro snížení krevního tlaku od 10 do 100 gg/kg a mají proto široké terapeutické použití při rušení hyperaktivity dýchacích cest.

«·«·

b. Test u opic Rhesus

Podobná selektivita působení je i u opic Rhesus. Opice Rhesus (samci a samice, tělesné hmotnosti 6 až 15 kg) , které jsou známé normální reakcí na methacholin (MeCH), se anestetizují (nejprve ketaminem 10 mg/kg intramuskulárně, potom pro udržení thiopentalem 8 mg/kg/h intravenózně). Do trachey se jim potom zavede pediatrická endotracheální trubice (5,0 cm), opatřená manžetou (xylokain, topická aplikace u epiglotu) a měří se základní plicní rezistence. Účinky léčiva na kardiovaskulární parametry (tepová frekvence, systolický a distolický krevní tlak) a frekvence dýchání se měří současně.

Sloučeniny jsou podávány inhalací nebo jako roztok nebo suspenze ve vhodném vehikulu (například 30% polyethylenglykol ve vodě nebo 5% ethanol ve vodě) během vdechu jako rosol generovaný rozprašovačem. 15 minut po podání se aplikuje jedna dávka MeCH (0,6 až 2,5 mg/ml roztoku, která je vypočtená pro přibližně 50 až 100% změnu od základu) a z reakce po aplikaci metacholinu se vypočte procento inhibice.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují silnou, na dávce závislou bronchokonstrikci ve shora uvedené zkušební metodě při koncentracích od 0,025 mg/ml až 50 mg/ml. Sloučenina příkladu 21 například inhibuje metacholinem vyvolanou bromchokonstrikci na 77 % při dávce 1 mg/ml bez jakékoliv měřitelného účinku na kardiovaskulární parametry nebo dýchací frekvenci.

Test 2: Bronchorelaxace

Sloučeniny podle vynálezu jsou zkoušeny na lidských průduškách konzervovaných hlubokým chlazením. Malé množství průdušek se vpraví.do ústroj né lázně (s isometrickým záznamem pod klidovým zatížením 1 g) ,. Průdušky generují samovolný tonus. Křivky závislosti na koncentraci jsou stanoveny kumulativním přidáváním testované sloučeniny, přičemž každá sloučenina se přidá když byl dosažen maximální účinek při předchozí koncentraci. Zkouška se zakončí přidáním papaverinu (300 μΜ) k dosažení úplné relaxace preparátu a tento účinek je považován za 100% relaxaci.

Sloučeniny podle vynálezu vykazují silný bronchorelaxační účinek v těchto lidských tkáňových preparátech, kde dosahují účinnosti od 83 do 98 % při koncentracích pod 1 μΜ.

Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné zejména jako bronchodilatační činidla a jako činidla pro léčení hyperaktivity dýchacích cest, například jako činidla pro symptomatické, jakož i profylaktické ošetření obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, zejména astmatu. Jako bronchodilatační činidla se sloučeniny podle vynálezu mohou použít zejména při záchranné terapii, pro léčení plicní konstrikce, například u astmatu. Navíc se může kontinuální aplikace sloučenin podle vynálezu použít pro kontrolu, omezení nebo obrat hyperaktivity dýchacích cest nebo pro včasnou ochranu proti recidivě bronchokonstrikčního ataku následkem obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, zejména astmatu. Výrazy léčení, jak jsou použity v popisu a v patentových nárocích ve vztahu k použití sloučenin podle vynálezu pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých dýchacích onemocnění, zejména astmatu, je třeba chápat tak, že zahrnují jak profylaktickou tak symptomatickou (t. j. bronchodilatační) terapii,, pokud ovšem není uvedeno jinak.

Podle toho, co bylo výše uvedeno, se předložený vynález také týká:

4. Způsobu léčení jakékoliv nemoci nebo stavu zde specifikovaného, zejména

4.a Způsobu léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění

dýchacích cest, včetně

4.a.l Způsobu symptomatického léčení zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, například ovlivňování bronchodilatace, nebo

4. a.2 Způsobu profylaktického ošetření zánětlivých nebo obstruktivních onemocnění dýchacích cest, například pro léčení hyperaktivity dýchacích cest u subjektů, které toto ošetření potřebují, přičemž tento způsob spočívá v podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu těmto subjektům, nebo alternativně :

5. Sloučeniny podle vynálezu pro použití jako léčiva, například pro použití k ošetření jakékoliv nemoci nebo stavu, jak byly výše specifikovány, zejména pro použití k léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, například jak bylo výše uvedeno v odstavcích 4.a.l, 4.a.2, nebo

6. Farmaceutického prostředku, obsahujícího sloučeninu podle vynálezu nebo použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu farmaceutického prostředku, použitelného pro ošetřování onemocnění nebo stavů, jak zde byly specifikovány, zejména pro použití podle odstavce 5 výše.

Zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění, na která lze aplikovat předložený vynález, zahrnují astma jakéhokoliv typu nebo původu, včetně jak astmatu vnitřního, tak zejména astmatu vyvolaného z vnějšku. Sloučepiny podle vynálezu jsou_použitelné pro léčení alergického astmatu bud' atopického (t. j. způsobeného IgE) nebo netopického, jakož i například průduškového astmatu, astmatu, vyvolaného tělesnou námahou, astmatu vyvolaného povoláním, astmatu následujícího po bakteriální infekci a ostatních druhů nealergického astmatu. Léčení astmatu může také zahrnovat léčení subjektů, například méně než 4 nebo 5 let věku, vykazujícího sípavé symptomy, zejména

v noci, a diagnozovaných nebo diagnozovatelných jako sípavý kojenec, což je typická kategorie pacientů většiny lékařských zařízení, a která je nyní správněji nazývána jako počáteční nebo ranná fáze astmatu. (Pro zjednodušení je tento stav nazýván jako syndrom sípavého kojence).

Profylaktická účinnost v léčení astmatu je doložena sníženou četností nebo vážností symptomatického záchvatu, například akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu. Může být dále doložena snížením požadavků na další symptomatickou terapii, t. j. na terapii, která je používána nebo zamýšlena používat pro omezení nebo přerušení symptomatického záchvatu, který již nastal, například protizánětlivá (například kortikosteróidy) nebo bronchodilatační (například beta₂-adrenergní) terapie.

Profylaktický užitek u astmatu může být zejména zřetelný u osob se sklonem k ranním záchvatům. Ranní záchvaty se rozpoznávají jako astmatické syndromy, běžné pro podstatné procento astmatiků, které jsou charakteristické astmatickým záchvatem, například mezi 4. a 6. hodinou ranní, to je v době, která jev podstatě vzdálena od jakékoliv předcházející terapie symptomatického astmatu.

Zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest, na která je předložený vynález aplikovatelný, také zahrnují pneumoconiosis (zánětlivé onemocnění plic, obvykle z povolání, často provázené obstrukcí dýchacích cest, buď chronické nebo akutní a vyvolané opakovanou inhalací prachů) jakéhokoliv typu nebo původu, včetně například onemocnění, jako jsou aluminóza, anthrakóza, azbestóza, chalikóza, ptilóza, sideróza, silikóza, tabakóza a zejména byssinóza.

Další zánětlivá nebo obstrukční onemocnění dýchacích cest a stavů, na které je předložený vynález aplikovatelný, zahrnují respirační tísňový syndrom u dospělých (ARDS), chro• ·

nické obstrukční plicní nebo dýchací onemocnění (COPD nebo COAD) a bronchitidu, jakož i exacerbaci hyperaktivity dýchacích cest, následující po jiné léčebné terapii, zejména jiné inhalační terapii, například terapii beta-agonistovým bronchodilátorem, včetně použití sloučenin podle vynálezu jakožto bronchodilátoru pro léčení chronických nebo akutních obstrukcí dýchacích cest, jakož i dusnosti, spojené s kteroukoliv touto nemocí nebo stavem.

Pro použití při léčení zánětlivých nebo obstrukčních onemocnění dýchacích cest se sloučeniny podle vynálezu mohou aplikovat běžným způsobem, zejména enterálně, například orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, nebo parenterálně, například ve formě injikovatelných roztoků nebo suspenzí. S výhodou se však aplikují pulmonálně, například inhalací příslušnými rozprašovači, inhalátory nebo podobnými zařízeními, známými ze stavu techniky.

Dávky použité pro léčení zánětlivých a obstrukčních onemocnění dýchacích cest se samozřejmě mohou měnit v:závislosti například na příslušném stavu, který má být léčen, na konkrétní použité sloučenině podle vynálezu, na způsobu aplikace a na požadovaném efektu. Zavedená ID^q ve zkušební metodě Ia popsané shora pro známý bromchodilatátor salbutamol [albuterol; a'-[[(1, 1-dimethylethyl)amino]-methyl]4-hydroxy-1,3-benzenmethanol] je cca 0,008 gg/kg intravenózně. Vhodné dávky sloučenin podle vynálezu (například v příkladech 17, 19, 21 nebo 23) při inhalačním podání, například . ... pro .potlačení „ hyper-aktivi,ty=dýchacích- cest v průběhu léčení . astmatu u lidí budou stejné nebo o něco vyšší než u konvenčně používaného salbutamolu.

Obvykle se však pro pulmonální aplikaci u větších savců, například lidí, vhodná denní dávka, aplikovaná do plic, pohybuje řádově od asi 1 gg do asi 1000 /g, zejména od asi 10 ^g do asi 500 gg, přičemž tato dávka se vhodně aplikuje • · z inhalačního zařízení jednou nebo dvakrát až čtyřikrát denně v sérii 1- až 4 nádechů při každé aplikaci.

Při orální aplikaci je vhodná denní dávka obecně řádově od asi 0,1 do asi 30 ug/kg. Vhodná orální denní dávka pro větší savce, například lidi, se tak pohybuje řádově od asi 7 ug do asi 2,1 mg, podaná v jedné dávce, v rozdělených dávkách dvakrát až čtyřikrát denně nebo ve formě postupně uvolňovaného léku. Orální jednotkové dávkové formy pro takovéto použití tak obsahují vhodně od asi 1,75 fig do asi 2,1 mg sloučeniny podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

V této souvislosti je zejména nutno poznamenat, že sloučeniny podle vynálezu jsou obecně účinné jako bronchodiV látory nebo jako činidla pro léčení hyperaktivity dýchacích cest, a to v dávkách, zejména v dávkách pro inhalaci, při kterých kardiovaskulární účinky, které by byly nežádoucí ve vztahu k této terapii, například hypotenzivní efekt nebo g tachykardie, nejsou signifikantní nebo jsou v přijatelných mezích ve vztahu k praktikované terapii.

Podle toho, co bylo výše uvedeno, se předložený vynález také týká:

7. Farmaceutického prostředku, který se vyznačuje tím, že obsahuje sloučeninu podle vynálezu spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem například v inhalovatelné formě.

Tyto prostředky se mohou připravovat běžným způsobem, například pro pulmonální aplikaci smísením sloučeniny podle vynálezu v jemně dispergované formě například s jemně práškovanou laktózou jako nosičem nebo ředidlem, přičemž se získá prášek vhodný pro inhalaci. Prostředky podle vynálezu ve formě vhodné pro pulmonárn-í podání se mohou podávat za použití vhodného inhalačního zařízení, například odměřovacího dávko • · vého inhalátoru, takže vynález dále zahrnuje

8. Inhalační zařízení, například odměřovací dávkový inhalátor, obsahující prostředek podle vynálezu v inhalovatelné formě.

ING. JAN KUBÁT patentový zástupce

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • ·

1. 2,2-dialkyl- nebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihyro-3-hydroxy- kde všechny alkylové skupiny obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, nebo jejich N-oxidy nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto benzopyranů nebo N-oxidú, nebo kvartémí amoniové soli těchto benzopyranů, N-oxidú nebo esterů .
2. Derivát benzopyranů obecného vzorce I

O

P (I) kde

R]_ znamená aryl,

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku vázanou k R_x,

Rg znamená skupinu obecného vzorce -N(Rg)-ČOR^q, kdě Rg je atom vodíku a R₁₀ je fenyl nebo pyridyl, nebo Rg a R-j_q spolu dohromady tvoří 1,3-butadienylenovou skupinu, nebo znamenají skupinu obecného vzorce (CHgln“ nebo ·· • · · ♦ • · · kde n je celé číslo 3 až 5 a m je 1 nebo 2,

R₄ znamená atom vodíku a Rg je hydroxyskupina v trans poloze vzhledem k Rg, nebo ^r4 ^{a r}5 ^sP°^1u dohromady znamenají další vazbu, jak je naznačeno tečkovanou čárou,

Rg a R₇ jsou nezávisle na sobě alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, a

Rg je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jejich N-oxidy, nebo fyziologicky hydrolyzovatelné a fyziologicky přijatelné estery těchto sloučenin nebo N-oxidu, nebo soli s kyselinami nebo kvarterní amoniové soli těchto sloučenin, N-oxidú nebo esterů.
3. Derivát benzopyranu obecného vzorce I podle ínároku 2, vybraný ze souboru, kcerý zahrnuje:

a. trans-1,2,3,4-tetrahydro-1- [ [3,4-dihydro-2,2-dimethylb.

d.

3-hydroxy-4- (2-oxo-piperidin-l-yl) -2H-1-benzopyran-6yl]sulfonyl]chinolin trans-N- fenyl-3,4-dihydro-2,2 -dimethyl-3 - hydroxy-4- (2oxo-piperidin-l-yl) -2H-1-benzopyran-6-sulfonamid trans-N- (4-methoxyfenyl) -3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3hydroxy-4- (2-oxo-piperidin-l-yl) -2H-1-benzopyran-6- sulfonamid trans-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3hydroxy-4- (2-oxo-piperidin-l-yl) -2H-1-benzopyran-6sulfonamid trans-N-menhyl-N- (4-methoxyfenyl) -3,4-dihydro-2,2dimethyl-3-hydroxy-4- (2-oxo-piperidin-l-yl) -2H-1benzopyran-5-sulfonamid

f. trans-N-methyl-N-(3-methoxyfenyl)- 3,4-dihydro-2,2 dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-1benzopyran-6 -sulfonamid

g. trans-N-methyl-N-(4 - fluorfenyl) - 3,4-dihydro-2,2 dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-1benzopyran-6-sulfonamid

h. trans-N-methyl-N-(4-trifluormethylfenyl)- 3,4-dihydro-

2.2- dimethyl-3-hydroxy-4- (2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1benzopyran-6 -sulfonamid

i. trans-N-methyl-N-(3 -trifluormethylfenyl) - 3,4-dihydro-

2.2- dimethyl- 3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-2H-1benzopyran-6 -sulfonamid

j. trans-N-methyl-N-(pyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2,2dimethyl - 3-hydroxy-4 - ( 2-.oxo-piperidin-1-yl) -2H-1benzopyran-6-sulfonamid

k. trans-N-methyl-N-(pyridin-3-yl)-3,4-dihydro-2,2 dimethyl-3-hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-1benzopyran-6 -sulfonamid

l. trans-N-ethy1-N-fenyl- 3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3 hydroxy-4-(2-oxo-piperidin-l-yl)-2H-l-benzopyran-6sulfonamid

m. trans- [3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3 -hydroxy-6-[(1,2,3,4tetrahydrochinolin-1-yl)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4yl]- 3-pyridinkarboxamid

n. trans- [3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[(N-methyl-'

N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid o . trans-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 6 -[(N-ethyl-N-fenyí......amino)sulfonyl] - 3-hydroxy-2H-l-benzopyran-4-yl]-3-pyridinkarboxamid

p. trans-N-methyl-N-fenyl- 3,4-dihydro-4 -(1,2 -dihydro-2 oxo-1 -pyridyl) - 2,2-dimethyl-3 -hydroxy-2H-l-benzopyran6 -sulfonamid q . N-methyl-N-fenyl-4 -(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2,2dimethyl-2H-1-benzopyran-6-sulfonamid r . (3S, trans)-N-methyl-N-fenyl-3,4-dihydro-4-(1,2-dihydro46

2-oxo-1-pyridyl)-2,2-dimechyl-3-hydroxy-2H-l-benzopyran6 -sulfonamid s . ( 3S, trans)-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-[Nmethyl-N-fenylamino)sulfonyl]-2H-l-benzopyran-4-yl]-3pyridinkarboxamid

t. (3S, trans)-[3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6[(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl)sulfonyl]-2H-1benzopyran-4-yl] -3 -pyridinkarboxamid

u. (3S, trans) -N-fenyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy4- (2-oxo-piperidin-l-yl) -2H- 1-benzopyran-6-sulfonamid
4. Derivát benzopyranu podle kteréhokoliv nároku 1 až 3 pro použití jako léčiva.
5. Použití derivátu benzopyranu podle kteréhokoliv nároku 1 až 3 při přípravě léčiva pro léčení nebo prevenci obstruktivní nebo zánětlivé nemoci dýchacích cest.
6. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje derivát benzopyranu podle kteréhokoliv nároku 1 až 3, případně v kombinaci nebo ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
7. Deriváty benzopyranu obecného vzorce 1-1, 1-2 nebo 1-3

I-] • ·

1-3 kde R-j_, Rg, Rg, R₇ a Rg mají význam uvedený pro obecný vzorec I podle nároku 2.
8. Způsob přípravy benzopyranu podle kteréhokoliv nároku 1 až

3,vyznačující se tím, že zahrnuje následující stupně

i) pro přípravu benzopyranu podle kteréhokoliv nároku 1 až 3 se nechá reagovat la,7b-dihydro-2,2-dialkyl-6-(N-arylsulfonamido)-2H-oxireno[c] [1]benzopyran, kde alkylové skupiny mají 1 až 5 atomů uhlíku se solí alkalického kovu karboxamidu, a případně dehydrogenaci takto získaného produktu, nebo acylaci a když je to žádoucí alkylaci aminoskupiny 2,2-dialkyl- i nebo trans-2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-4-amino-6-(Narylsulfonamido) 2H-1-benzopyranu; kde alkylové skupiny mají i 1 až 5 atomů uhlíku nebo ii) pro přípravu benzopyran-N-oxidú nebo fyziologicky hydrolyzovatelných a fyziologicky přijatelných esterů výše uvedených benzopyranu nebo benzopyran-N-oxidú podle kteréhokoliv nároku 1 až 3 se esterífikuje benzopyran nebo benzopyran-N ·« ···· oxid podle kteréhokoliv nároku 1 až 3 mající volnou hydroxyskupinu nebo hydroxylovou část, čímž se zavede příslušná esterová skupina, a/nebo se oxiduje benzopyran nebo jeho fyziologicky hydrolyzovatelný a fyziologicky přijatelný ester podle kteréhokoliv nároku 1 až 3 a získání připraveného benzopyranu, benzopyran N-oxidu nebo jeho fysiologicky hydrolyzovatelného nebo přijatelného esteru ve volné formě nebo ve formě adiční soli s kyselinou nebo kvarterní amonné soli.