KR19990021925A - 벤조피란류 및 이를 함유하는 제약 조성물 - Google Patents

벤조피란류 및 이를 함유하는 제약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR19990021925A
KR19990021925A KR1019970708400A KR19970708400A KR19990021925A KR 19990021925 A KR19990021925 A KR 19990021925A KR 1019970708400 A KR1019970708400 A KR 1019970708400A KR 19970708400 A KR19970708400 A KR 19970708400A KR 19990021925 A KR19990021925 A KR 19990021925A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzopyran
dihydro
dimethyl
hydroxy
sulfonamide
Prior art date
Application number
KR1019970708400A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100437981B1 (ko
Inventor
폴 더블유. 만레이
Original Assignee
한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10774940&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR19990021925(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터, 노파르티스 아게 filed Critical 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터
Publication of KR19990021925A publication Critical patent/KR19990021925A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100437981B1 publication Critical patent/KR100437981B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 2,2-디(C1-5알킬)- 또는 트랜스-2,2-디(C1-5알킬)-3,4-디히드로-3-히드록시- -4-카르복스아미도-6-(N-아릴술폰아미도)-2H-1-벤조피란; N-산화물, 에스테르 및 그의 염; 그들의 제조 방법; 의약품으로서 그들의 용도, 예를 들면, K+채널 개방제, 기관지확장제 및 기도 반응성항진의 억제제, 예를 들면 천식의 치료 용도를 제공한다.

Description

벤조피란류 및 이를 함유하는 제약 조성물
본 발명은 신규한 2,2-디알킬- 및 2,2-디알킬-3,4-디히드로-3-히드록시- -2H-1-벤조피란 및 그들의 염, 에스테르 및 N-산화물과 그들의 제조 방법, 의약품으로서의 그들의 용도 및 그들을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 가장 넓은 의미에서
1) 2,2-디(C1-5알킬)- 또는 트랜스-2,2-디(C1-5알킬)-3,4-디히드로-3-히드록시-4-카르복스아미도-6-(N-아릴술폰아미도)-2H-1-벤조피란; 또는 그의 N-산화물; 또는 상기 벤조피란 또는 N-산화물의 생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르; 또는 상기 벤조피란, N-산화물 또는 에스테르의 산 부가염 또는 4급 암모늄염을 제공한다.
상기 1)하에 정의한 바의 화합물의 알킬기 및 알킬 부분은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 적합한 아릴술폰아미도기로는 아릴로 N-치환된, 또는 아릴 및 C1-5알킬로 N,N-이치환된, 또는 아릴 및 아릴에 결합되어 이환식 구조, 예를 들면 테트라히드로퀴놀리닐기를 형성하는 C2-5알킬렌으로 N,N-이치환된 술폰아미도 등이 있다. 용어 "아릴"은 1개 이상의 질소 원자를 임의로 함유하는 일환식 또는 이환식 방향족기, 예를 들면 페닐, 나프틸 또는 피리딜을 포함하는데, 이들은 예를 들면, 할로겐, C1-5알킬, (할로)1-3-C1-5알킬, 또는 C1-5알콕시로부터 선택된 3개 이하의 치환기로 임의로 치환되어도 좋으며, 특히 페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 또는 피리딜을 들 수 있다.
후술하는 바와 같이, 본 발명의 화합물, 예를 들면 상기 1)하에 정의된 화합물은 칼륨 (K+) 채널 개방 활성을 갖는다 [예를 들면, Cook 등, "Potassium Channels: Structure, Classification, Function and Therapeutic Potential", ed. N.S.Cook, Ellis Horwood, Chichester (1990), 제 181-255 페이지를 참조]. K+-채널 개방 활성을 갖는, 4-위치에 카르복스아미도로 치환된 벤조피란 유도체는 당 기술 분야에 광범위하게 기재되어 있고, 실질적으로 인식할 수 있는 화합물 종류를 포함한다. 본 발명의 화합물 중의 4-카르복스아미도기는 N-치환된, 예를 들면, 시클릭, 카르복스아미도기를 포함하여, K+-채널을 개방하는 벤조피란과 관련하여 당 기술 분야에 공지되고 개시된 것들 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물에 관한 바람직한 카르복스아미도기는 하기 정의한 바의 화학식 -N(R9)-COR10으로 표시되는 것들이다.
후술하는 바와 같이, 상기 1)하에 정의한 화합물의 벤조피란 핵은 구체적으로 정의한 것들 외에 치환기를 더 함유할 수 있다. 특히, 그들은 예를 들면, 7-C1-5알킬 치환된, 특히 7-메틸 치환된, 예를 들면, 하기 화학식 (Ⅰ)에 관련하여 나타낸 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 1)하에 정의한 바의 2,2-디(C1-5알킬)-3,4-디히드로-3-히드록시-4-카르복스아미도-6-(N-아릴술폰아미도)-2H-1-벤조피란 및(또는) 그의 산화물, 에스테르, 및 염이 바람직하다. 이러한 화합물 중 3-히드록시기 및 4-카르복스아미도기는 상기 1)하에 명시된 바의 트랜스 배열로 배치된다. 이 화합물군에 대해서는, 일반적으로 (3S,4R)-거울상 이성질체가 바람직한데, 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 관련하여 후술하는 바와 같이 순수한 또는 실절적으로 순수한 형태 또는 이성질체 혼합물, 예를 들면 라세미체 혼합물 중 하나일 것이다.
구체적인 면에서 본 발명은
2) 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 N-산화물; 또는 이러한 화합물 또는 N-산화물의 생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르, 또는 이러한 화합물, N-산화물 또는 에스테르의 산 부가염 또는 4급 암모늄염을 제공한다.
여기서,
R1은 아릴이고,
R2는 H 또는 C1-5알킬이거나, 또는 R1에 결합된 C2-5알킬렌이고,
R3은 화학식 -N(R9)-COR10의 기이고, 여기서 R9는 수소이고, R10은 페닐 또는 피리딜이거나, 또는 R9및 R10는 동시에 1,3-부타디에닐렌이거나, 또는 화학식 -(CH2)n- 또는
의 기를 나타내고, 여기서, n은 3 내지 5의 정수이고, m은 1 또는 2이고,
R4는 수소이고, R5는 R3에 대하여 트랜스 위치에 있는 히드록시이거나, 또는
R4및 R5는 함께 점선으로 표시된 추가의 결합을 나타내고,
R6및 R7은 독립적으로 C1-5알킬이고,
R8은 수소 또는 C1-5알킬이다.
R2, R6, R7및 R8등의 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. R6및 R7모두는 바람직하게는 메틸이다. R8은 바람직하게는 수소 또는 메틸, 가장 바람직하게는 수소이다.
바람직한 화학식 (Ⅰ)의 화합물군에 있어서, R1은 페닐, 플루오로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 또는 피리딜이고; 및(또는) R2는 메틸, 에틸, 또는 H이거나; 또는 R1및 R2가 N과 함께 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일기를 형성한다.
추가의 바람직한 화학식 (Ⅰ)의 화합물군에 있어서, R3의 정의 중 R9는 수소이고, R10은 피리딜 (특히 3-피리딜)이거나 또는 R9및 R10이 함께 1,3-부타디에닐렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌이다. 가장 바람직하게는 R9및 R10함께 테트라메틸렌이다.
바람직하게는, R4는 수소이고, R5는 히드록시이다.
특히 바람직한 것은 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb) 및 (Ⅰc)의 화합물이다.
여기서, R1, R2, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
2,2-디(C1-5알킬)- 또는 트랜스-2,2-디(C1-5알킬)-3,4-디히드로-3-히드록시- -4-카르복스아미도-6-(N-아릴술폰아미도)-2H-1-벤조피란은 하기 화합물들을 포함한다.
a. 트랜스-1,2,3,4-테트라히드로-1-[[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-일]술포닐]퀴놀린,
b. 트랜스-N-페닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
c. 트랜스-N-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
d. 트랜스-N-메틸-N-페닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
e. 트랜스-N-메틸-N-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
f. 트랜스-N-메틸-N-(3-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
g. 트랜스-N-메틸-N-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
h. 트랜스-N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
i. 트랜스-N-메틸-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
j. 트랜스-N-메틸-N-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
k. 트랜스-N-메틸-N-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
l. 트랜스-N-에틸-N-페닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
m. 트랜스-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드,
n. 트랜스-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(N-메틸-N-페닐아미노)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드,
o. 트랜스-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-[(N-에틸-N-페닐아미노)술포닐]-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드,
p. 트랜스-N-메틸-N-페닐-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-2,2-디메틸-3-히드록시-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
q. N-메틸-N-페닐-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
r. (3S, 트랜스)-N-메틸-N-페닐-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-2,2-디메틸-3-히드록시-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
s. (3S, 트랜스)-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(N-메틸-N-페닐아미노)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드,
t. (3S, 트랜스)-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드, 및
u. (3S, 트랜스)-N-페닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드.
특히 바람직한 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상기 화학식 (Ⅰa), (Ⅰb), 또는 (Ⅰc)에서, R1이 페닐이고; R2가 H 또는 메틸이거나, 또는 R1및 R2가 N과 함께 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일기를 형성하도록 R1에 결합된 트리메틸렌이고; R6및 R7이 모두 메틸기이고; R8이 수소인 화합물이다.
본 발명의 특정 벤조피란은 예를 들면 피리딜기의 질소 원자에서 N-산화물을 형성한다. 이러한 N-산화물은 (후술하는 바와 같이) 모체 화합물에 필적하는 활성 및 내성을 갖고, 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
본 명세서에 사용된 "생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르"는 히드록시기 (예를 들면, 화학식 (Ⅰ)에 있어서 히드록시기 R5)가 에스테르화되는 에스테르를 의미하고, 이것은 생리학적 조건하에서 가수분해되어 투여하고자 하는 투여량에서 그 자신이 생리학적으로 허용될 수 있는 산을 생성한다. 후술하는 바와 같이, 이러한 에스테르는 통상적인 유형의 전구약물 (pre-drug) 형태이고, 모체 화합물에 필적하는 활성 및 내성을 갖는다. 그러한 에스테르의 예로는 C2-5카르복실산, 벤조산 및 살리실산의 에스테르 등이 있다.
예를 들면, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그들의 N-산화물 및 그의 정의된 에스테르의 산 부가염은 무기산 및 유기산 모두와의 염을 포함한다. 또한, 이러한 염은 유리 화합물, N-산화물 및 에스테르에 필적하는 활성을 갖는다. 이하 기재한 바와 같이 본 발명에 따른 제약학적 용도를 위한 제약학상 허용되는 산 부가염으로는 예를 들면, 염산염, 황산염 및 푸말산염 등이 있다.
예를 들면, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그들의 N-산화물 및 그의 정의된 에스테르의 4급 암모늄염으로는 유기-할로겐화물, 예를 들면, 알킬 할로겐화물과의 염 등이 있다. 본 발명에 따른 제약학적 용도를 위한 제약학상 허용되는 4급 암모늄염으로는 예를 들면, 요오드화메틸과의 염 등이 있다.
본 발명에 따른 제약학적 용도에 있어서, 일반적으로 상기한 바의 에스테르 형태는 덜 바람직하다.
R4가 수소이고 R5가 히드록시인 화학식 (Ⅰ)의 화합물 뿐만 아니라, 상기한 그들의 N-산화물, 에스테르 및 염도 (3S*,4R*) 배열을 갖는다. 즉, 3- 및 4- 위치에서 R3및 R5기의 배열이 트랜스이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체 형태, 즉 [3S,4R] 또는 [3R,4S] 배열을 갖는 광학 활성의 광학 대칭체로서 존재한다. 본 발명은 모든 개개의 거울상 이성질체들 (광학 활성의 [3S,4R] 또는 [3R,4S] 광학대칭체) 뿐만 아니라, 예를 들면 그의 라세미체 혼합물 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 제약학적 효용이 [3S,4R] 거울상 이성질체에 존재하거나, 또는 우세하게 존재하는 것으로 생각된다는 점에서 이들 이성질체가 바람직하다. 적합하게는, 상기 [3S,4R] 거울상 이성질체는 정제된 형태, 즉 50 % 미만의 거울상 이성질체 오염물질을 포함하는, 더욱 적합하게는, 예를 들면 10 % 미만, 바람직하게는 5 % 이하, 예를 들면 1 또는 2 % 이하의 [3R,4S] 거울상 이성질체 오염물질을 포함하는 순수한 또는 실질적으로 순수한 정제 형태로 존재하거나, 또는 본 발명에 따라 사용할 수 있을 것이다.
상기 1) 또는 2)에 따른 화합물, 예를 들면 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 상응하는 1a,7b-디히드로-2,2-디(C1-5알킬)-6-(아릴(또는 2,2-디메틸프로필)술폰아미도)-2H-옥시레노[c][1]벤조피란 (예를 들면, 하기 중간물질 2)으로부터, 더욱 충분히 후술하는 바와 같이 하기 반응식 A (여기에서 Hal은 할로겐, 바람직하게는 브롬이고, M은 금속 또는 금속 할로겐화물, 예를 들면 리튬 또는 마그네슘 할로겐화물 (Hal-Mg-, 예를 들면 BrMg-)이고, R기는 상기 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같음)에 따라 제조될 수 있다.
별법으로, 중간물질 Ⅰ은 하기 반응식 B에 따라 제조될 수 있다.
여기서, R기는 상기 정의한 바와 같고, X는 이탈기, 예를 들면 할로겐, 바람직하게는 염소이다. 최종 단계 (에테르의 환화)는 적합한 고비점의 용매, 예를 들면 N,N-디에틸아닐린 또는 1,2-디클로로벤젠 중에서 가열 (예를 들면, 약 200 ℃)함으로써 수행된다. 화학식 XC(R6)(R7)CCH의 화합물로 페놀 화합물을 알킬화하여 에테르를 형성하는 반응은 바람직하게는 염기성 조건하에서 적합한 촉매의 존재하에, 예를 들면 비양성자성 용매 (예를 들면, 부탄-2-온) 중에서 은 촉매 화합물 (예를 들면, 산화은)의 존재하에 염기로서 무수 금속 탄산염 (예를 들면, 탄산 칼륨)을 사용하거나, 또는 적합한 용매 (예를 들면, 아세토니트릴) 중에 구리염 촉매 (예를 들면, 염화제일구리)의 존재하에 염기로서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데스-7-엔을 사용함으로써 수행된다.
따라서, 본 발명은 추가로
3) 상기 1)하에 정의한 바의 벤조피란, 예를 들면 상기 2)하에 한정한 바의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 또는 그의 N-산화물, 또는 상기 벤조피란 또는 N-산화물의 생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르 또는 상기 벤조피란, N-산화물 또는 에스테르의 산 부가염 또는 4급 암모늄염의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다. 즉,
i) 상기 벤조피란을 제조하기 위해서는,
i1) 1a,7b-디히드로-2,2-디(C1-5알킬)-6-(아릴 (또는 2,2-디메틸프로필)술폰아미도)-2H-옥시레노[c][1]벤조피란 (예를 들면, 상기 중간물질 2)을 카르복스아미드의 알칼리 금속염, 예를 들면 화학식 R10-CO-N-R9M+의 화합물 (여기서, R9및 R10은 상기 화학식 (Ⅰ)에서 주어진 의미를 갖고, M+는 리튬, 나트륨 또는 칼륨 이온임)과 반응시키고, 이렇게 얻어진 3,4-디히드로-벤조피란을 임의로 탈수소화시켜 상응하는 벤조피란을 얻거나; 또는
i2) 2,2-디(C1-5알킬)- 또는 트랜스-2,2-디(C1-5알킬)- -3,4-디히드로-3-히드록시-4-아미노-6-(아릴 (또는 2,2-디메틸프로필)술폰아미도)-2H-1-벤조피란을 아실화시키고, 필요할 경우, 알킬화시키는, 예를 들면 상기 중간물질 3을 적절한 아실 할로겐화물, 예를 들면 니코티노일 클로라이드로 아실화시키거나; 또는
ii) 벤조피란 N-산화물 또는 상기 벤조피란 또는 벤조피란 N-산화물의 생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르를 제조하기 위해서는, 유리 히드록시기 또는 히드록시 부분을 갖는, 상기 1)하에 정의한 바의 벤조피란 및 벤조피란 N-산화물을 에스테르화시켜 적절한 에스테르기를 도입하는, 예를 들면 상기 정의한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 (여기서, R5는 히드록시, 또는 그의 N-산화물임)을 적절한 산 할로겐화물 또는 산 무수물과 반응시키고(시키거나), 벤조피란 또는 상기 1)하에 정의한 바의 생리학상 가수분해되고 허용되는 그의 에스테르를 산화시키는, 예를 들면 상기 정의한 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 생리학상 가수분해되고 허용되는 그의 에스테르를 산화시키고;
얻어진 벤조피란, 벤조피란 N-산화물 또는 생리학상 가수분해되고 허용되는 그의 에스테르를 유리 형태 또는 산 부가염 또는 4급 암모늄염 형태로 회수하는 단계를 포함한다.
상기 단계 i1)은 당 기술 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 테트라히드로푸란 또는 디메틸술폭시드 등의 불활성 용매 또는 희석제의 존재하에 실온 내지 환류 온도에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적합하게는, 필요한 알칼리 금속염은 예를 들면 하기 실시예 1 내지 13에 기재한 바와 같이 동일 반응기내에서 미리 형성시킨다. 예를 들면, 나트륨염을 적절히 사용함으로써, 본 발명의 벤조피란 및 디히드로-벤조피란 모두를 얻을 수 있다. 리튬염을 사용하면 주로 또는 전적으로 하기 실시예 1 내지 13에 예시한 바와 같이 본 발명의 바람직한 디히드로-벤조피란을 얻을 수 있다.
단계 i2)도 마찬가지로 당 기술 분야에 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 반응은 적합하게는 아세노니트릴, 디클로로메탄, 또는 디메틸포름아미드 등의 불활성 용매 또는 희석제 중에서 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서, 바람직하게는 산 결합제, 예를 들면 트리알킬아민 또는 알칼리 금속 카르보네이트의 존재하에 수행한다. 과정은 하기 실시예 14 내지 17에 예시되어 있다.
단계 ii)는 예를 들면 N-산화물을 얻기 위해서는, 통상적인 아실화/N-산화 과정에 따라, 과산화수소, m-클로로과벤조산 또는 과아세트산으로 처리함으로써 수행할 수 있다.
초기에 얻어진 유리 염기는 산 또는 예를 들면 알킬, 예를 들면 메틸 할로겐화물과 반응시킴으로써 산 부가염 또는 4급 암모늄염으로 전환할 수 있고, 그의 역도 또한 성립한다.
후술하는 바와 같이, 상기 방법들의 변형 또는 별법을 당 기술 분야에 공지된 바와 같이 예를 들면, 초기에 얻어진 화합물을 상호전환시키거나 또는 4 위치에 별도의 카르복스아미도기를 도입하기 위하여 사용할 수 있다. 불안정한 기는, 예를 들면 아실화 과정 중에, 통상의 보호기, 예를 들면 히드록시 보호기를 사용하여 보호할 수 있다. 또한, 초기에 얻어진 3,4-디히드로-벤조피란은 바람직하게는 마찬가지로 표준 기술에 따라 3,4-결합 사이에서의 탈수에 의해, 예를 들면 실시예 19에 기재한 바와 같이 상응하는 벤조피란으로 전환시킬 수 있다. 추가의 별법은 당업자들에게 명백할 것이다.
상기 예시된, 그리고 하기 실시예에 예시된 중간물질 1, 2, 및 3은 신규한 것으로, 예를 들면 화학식 (Ⅰ-1), (Ⅰ-2), 및 (Ⅰ-3)의 것이다.
여기서, R1, R2, R6, R7, 및 R8은 상기 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 이러한 중간물질, 특히 하기 예시한 특정 중간물질 1a 내지 1l, 2a 내지 2p, 및 3a 내지 3g, 및 그들의 제조 방법도 또한 본 발명의 일부를 구성한다.
<중간물질의 제조>
<중간물질 1>
중간물질 1 화합물 (상기 화학식 Ⅰ-1)은 상기 반응식 A에 따라, 예를 들면 하기와 같이 제조할 수 있다.
(1a) 1,2,3,4-테트라히드로-1-[(2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-일)술포닐]퀴놀린
헥산 중의 n-부틸 리튬의 용액 (20 ㎖의 1.6 M, 32 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중의 6-브로모-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란 7.17 g (30 mmol)의 교반 용액에 -78 ℃에서 아르곤 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이산화황 기체의 스트림을 용액을 통하여 30분 동안 버블링시킨 후, 생성된 혼합물을 20 ℃로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 감압하에 증발 건조시켜서 얻은 잔사를 무수 헥산 300 ㎖ 중에 현탁시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 무수 헥산 30 ㎖ 중의 술푸릴 클로라이드 2.53 ㎖ (4.21 g, 31 mmol) 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30분간, 이어서 20 ℃에서 60분간 교반하고, 감압하에 증발 건조시켜서 조 술포닐 클로라이드를 얻고, 이를 1,1,1-트리클로로에탄 200 ㎖ 중에 현탁시키고 트리에틸아민 4.00 ㎖ (2.90 g, 29 mmol) 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 7.6 ㎖ (8.03 g, 60 mmol)로 처리하고, 20 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 시약을 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 이 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 5 % 아세톤을 용출제로 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기의 물성을 갖는 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (δ-CDCl3): 1.42 (s, 6H), 1.69 (m, AMX, 2H), 2.49 (m, AMX, 2H), 3.78 (m, AMX, 2H), 5.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (ddd, 1H), 7.18 (ddd, 1H), 7.20 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) 및 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
하기 화합물들을 적절한 아민을 이용함으로써 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
(1b) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(1c) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-(4-메톡시페닐)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(1d) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-메틸-N-페닐-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(1e) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(1f) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-(3-메톡시페닐)-N-메틸-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(1g) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(1h) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-[4-(1,1,1-트리플루오로메틸)페닐]-N-메틸-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(1i) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-[3-(1,1,1-트리플루오로메틸)페닐]-N-메틸-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(1j) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-메틸-N-(4-피리딜)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(1k) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-메틸-N-(3-피리딜)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(1l) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-에틸-N-페닐-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
또한, 중간물질 1 화합물을 반응식 B에 따라, 예를 들면 하기와 같이 제조할 수 있다.
(1b) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드
(i) 4-히드로-N-페닐벤젠술폰아미드: 티오닐 클로라이드 109 ㎖ (1.5 M)을 1,2-디클로로에탄 400 ㎖ 중의 소듐 4-히드록시벤젠술포네이트 69.7 g (300 mmol) 및 디메틸포름아미드 1.5 ㎖의 교반 혼합물에 25분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 12시간 동안 교반하고, 20 ℃ 미만으로 냉각시키고, 빙수 1000 ㎖ 상에 붓고, 1,2-디클로로에탄 (100 ㎖ x 3회)으로 추출하였다. 합친 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고 여과하였다. 생성된 4-히드록시벤젠술포닐 클로라이드의 용액을 아닐린 69 ㎖ (750 mmol)로 처리하고, 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 염산 (2M, 200 ㎖ x 4회)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물울 얻고, 이를 에테르-시클로헥산으로부터 재결정화하여 정제함으로써 융점 140-141 ℃의 표제 화합물을 담황색 결정성 고체로서 얻었다.
반응식 B에서 사용하기 위한 다른 페놀 중간물질은 적절한 아민, 예를 들면,
4-히드록시-N-메틸-N-페닐벤젠술폰아미드, 융점 151-152 ℃,
1,2,3,4-테트라히드로-2-(4-히드록시페닐술포닐)퀴놀린, 융점 119-120 ℃
을 이용함으로써 유사한 방식으로 제조한다. 이어서, 이들 페놀 중간물질을 예를 들면 하기와 같이 O-알킬화 및 환화시킨다.
(ii) 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드.
염화제일구리 0.44 g (4.4 mmol)을 무수 아세토니트릴 1660 ㎖ 중의 N-페닐-4-히드록시벤젠술폰아미드 110.5 g (443 mmol)의 교반 현탁액에 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반하고, 30분에 걸쳐서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 78.1 ㎖ (523 mmol)로 적가 처리하였다. 0 ℃에서 추가의 30분 후, 현탁액을 3-클로로-3-메틸-1-부틴 50 g (487 mmol)으로 적가 처리하고, 0 ℃에서 추가의 2시간 동안 및 20 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발 건조시켜서 잔류물을 얻고, 염산 (1000 ㎖의 1.0 M)으로 처리하고 에틸 아세테이트 (500 ㎖ x 3회)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜서 조 N-페닐 4(1,1-디메틸-2-프로피닐)옥시벤젠술폰아미드를 얻었다. 이것을 N,N-디에틸아닐린 100 ㎖ 중에 용해시키고, 200 ℃에 60분에 걸쳐서 N,N-디에틸아닐린 200 ㎖에 교반시키면서 적가하였다. 200 ℃에서 추가의 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 1000 ㎖로 희석하고, 염산 (800 ㎖ x 5회)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻었다. 이것을 실시카 겔 상에서 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 융점 91-93 ℃의 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
화학식 (Ⅰ-1)의 다른 중간물질 1은 상응하는 아민으로부터 단계 (i)에 유사한 방식으로 제조된 상응하는 페놀 화합물로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
<중간물질 2>
(2a) 1,2,3,4-테트라히드로-1-[(1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-일)술포닐]퀴놀린
N-브로모숙신이미드 3.65 g (20.5 mmol)을 디메틸술폭시드 70㎖ 및 물 0.89 g (0.50 mmol) 중의 중간물질 1a 6.80 g (19.1 mmol)의 교반 용액에 15 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 디옥산-물 중의 수산화나트륨 4.0 g (100 mmol)의 용액으로 20 ℃에서 30분 동안 처리하였다. 혼합물을 감압하에 증발에 의해 25 % 부피로 농축시키고, 염화암모늄 포화 수용액 300 ㎖로 처리하고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖ x 2회)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중의 10 % 아세톤)에 의해 정제하여 하기의 물성을 갖는 표제 화합물을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR (δ-CDCl3): 1.24 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.68 (m, AMX, 2H), 2.47 (m, AMX, 2H), 3.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.79 (m, AMX, 2H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (ddd, 1H), 7.19 (ddd, 1H), 7.43 (dd, J = 2.3, 8,5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 및 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
하기 화합물을 적절한 벤조피란-6-술폰아미드를 이용함으로써 유사한 방식으로 제조하였다:
(2b) 중간물질 1b로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2c) 중간물질 1c로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-(4-메톡시페닐)-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2d) 중간물질 1d로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-메틸-N-페닐-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2e) 중간물질 1e로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2f) 중간물질 1f로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-(3-메톡시페닐)-N-메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2g) 중간물질 1g로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2h) 중간물질 1h로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-[4-(1,1,1-트리플루오로메틸)페닐]-N-메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2i) 중간물질 1i로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-[3-(1,1,1-트리플루오로메틸)페닐]-N-메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2j) 중간물질 1j로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-메틸-N-(4-피리딜)-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2k) 중간물질 1k로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-메틸-N-(3-피리딜)-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2l) 중간물질 1l로부터의 1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-에틸-N-페닐-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드.
(2m) (3S, 4S)-1,2,3,4-테트라히드로-1-[(1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-일)술포닐]퀴놀린.
소듐 하이포클로라이트 수용액 (300 ㎖의 14 %) 및 소듐 포스페이트, 2염기성 수용액 (130 ㎖의 0.5 M)의 혼합물을 3시간에 걸쳐서 이소프로필아세테이트 300 ㎖ 중의 중간물질 1a 30.0 g (84.4 mmol) 및 염화(S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망간(Ⅲ) 4.0 g (7.3 mmol)의 교반 혼합물에 50 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 추가의 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 ㎖ x 2회)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 실리카 겔 상에서 헥산 중의 10 내지 50 % 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 유상물로서 표제 화합물을 얻었다.
하기 화합물을 적절한 중간물질 화합물을 이용함으로써 유사한 방식으로 제조하였다:
(2n) 중간물질 1d로부터의 (3S, 4S)-N-메틸-N-페닐-[1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드]; [α]D 20= -25.4 ℃ (c= 1.00, DMF).
(2o) 중간물질 1d 및 염화(S,S)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망간(Ⅲ) 대신에 염화(R,R)-(-)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망간(Ⅲ)으로부터의 (3S, 4R)-N-메틸-N-페닐-[1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드].
(2p) 중간물질 1a 및 염화(R,R)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망간(Ⅲ)을 사용하여 2m에서와 같이 제조된, (3R, 4R)-1,2,3,4-테트라히드로-1-[(1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-일)술포닐]퀴놀린을 [α]D 20= +24.4 ℃ (c= 1.00, DMF)의 선광성을 갖는 표제 화합물로 얻었다.
<중간물질 3>
(3a) 트랜스-1,2,3,4-테트라히드로-1-[(4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)술포닐]퀴놀린.
중간물질 2a 3.49 g (9.4 mmol)를 에탄올 60 ㎖ 중의 암모니아 포화 용액으로 처리하고, 오토클레이브 내에서 90 ℃로 15시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 실리카 겔 상에서 25 % NH3-MeOH-tBuOMe (1: 5: 94) 수용액을 용출제로 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 하기의 물성을 갖는 포말체로서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (δ-CDCl3): 1.18 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.66 (m, AMX, 2H,), 2.42 (m, AMX, 2H), 3.26 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 9.9 Hz), 3.79 (m, AMX, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.07 (ddd, 1H), 7.20 (ddd, 1H), 7.42 (dd, J =2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H) 및 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
하기 화합물을 적절한 에폭시드를 이용함으로써 유사한 방식으로 제조하였다:
(3b) 중간물질 2d로부터의 트랜스-N-메틸-N-페닐-(4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란)-6-술폰아미드.
(3c) 중간물질 2l로부터의 트랜스-N-에틸-N-페닐-(4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란)-6-술폰아미드.
(3d) 중간물질 2m으로부터의 (3S, 트랜스)-1,2,3,4-테트라히드로-1-[(4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)술포닐]퀴놀린; [α]D 20= +33.2 ℃ (c = 1.00, DMF).
(3e) 중간물질 2n으로부터의 (3S, 트랜스)-N-메틸-N-페닐-(4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란)-6-술폰아미드; [α]D 20= +29.2 ℃ (c = 1.00, DMF).
(3f) 중간물질 2o로부터의 (3R, 트랜스)-N-메틸-N-페닐-(4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란)-6-술폰아미드.
(3g) 중간물질 2p로부터 (3R, 트랜스)-1,2,3,4-테트라히드로-1-[(4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)술포닐]퀴놀린; [α]D 20= +33.2 ℃ (c = 1.00, DMF).
<실시예 1>: 트랜스-1,2,3,4-테트라히드로-1-[[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-일]술포닐]퀴놀린 (즉, 화학식 (Ⅰ)에 있어서, R1은 페닐이고, R2는 트리메틸렌으로 R1에 연결되어 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일 부분을 형성하고; R3은 화학식 -N(R9)-COR10이고,여기서 R9및 R10모두는 화학식 -(CH2)n-의 기를 나타내고, n은 4이고; R4는 수소이고, R5는 R3에 대해 트랜스 위치인 히드록시이고; R6및 R7은 메틸이고; R8은 수소인 화합물)의 제조.
0 ℃에서 아르곤 분위기하의 무수 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 무수 2-피페리디논 1.00 g (10 mmol)의 교반 용액을 테트라히드로푸란 (10 ㎖의 1.0 M, 10 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액으로 처리하고, 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중의 (1,2,3,4-테트라히드로-1-[(1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-일)술포닐]퀴놀린 (중간물질 2a; 1.86 g, 5 mmol)의 용액으로 처리하고, 80 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 15 ℃로 냉각하고, 염화암모니아 포화 수용액 100 ㎖로 처리하였다. 석출된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 에탄올로부터 재결정화하여 융점 290 내지 292 ℃의 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
실시예 1에서와 같이 상이한 R1및 R2기 및 동일한 R3내지 R10기를 갖는 하기 표에 나타낸 화합물을 적절한 에폭시드 중간물질을 이용함으로써 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 R1 R2 에폭시드 중간물질 융점 (℃)
2 페닐 H 2b 238-240
3 4-메톡시페닐 H 2c 237-239
4 페닐 메틸 2d 262-264
5 4-메톡시페닐 메틸 2e 244-246
6 3-메톡시페닐 메틸 2f 218-220
7 4-플루오로페닐 메틸 2g 245-245
8 4-트리플루오로메틸페닐 메틸 2h 230-232
9 3-트리플루오로메틸페닐 메틸 2i 219-221
10 4-피리딜 메틸 2j 213-214
11 3-피리딜 메틸 2k 260-261
12 페닐 에틸 2l 189-190
<실시예 13>: 트랜스-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드 (즉, 화학식 (Ⅰ)에 있어서, R1은 페닐이고, R2는 트리메틸렌으로 R1에 연결되어 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일 부분을 형성하고; R3은 화학식 -N(R9)-COR10이고,여기서 R9는 H이고, R10은 피리딜이고; R4는 수소이고, R5는 R3에 대해 트랜스 위치인 히드록시이고; R6및 R7은 메틸이고; R8은 수소인 화합물)의 제조.
아르곤 분위기하에서 무수 디메틸포름아미드 50 ㎖ 중의 트랜스-1,2,3,4-테트라히드로-1-[(4-아미노-3,4,-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)술포닐]퀴놀린 (중간물질 3a; 1.00 g, 2.6 mmol), 트리에틸아민 0.80 ㎖ (0.58 g, 5.7 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.081 g (0.67 mmol)의 교반 용액을 니코티노일 클로라이드, 히드로클로라이드 0.51 g (2.8 mmol)로 처리하고, 18 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 실리카 겔 상에서 25 % NH3-MeOH-tBuOMe (1: 2: 97) 수용액을 용출제로 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하고, 테트라히드로푸란-헥산으로부터 재결정화하여 융점 217-219 ℃의 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
R1및 R2에 상이한 치환기 및 동일한 R3내지 R10기를 갖는 하기 실시예 14 내지 16의 화합물은 적절한 아미노알코올을 이용함으로써 유사한 방식으로 제조하였다:
<실시예 14>: 중간물질 3b로부터의 트랜스-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-[(N-메틸-N-페닐아미노)술포닐]-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드, 융점 238-240 ℃.
<실시예 15>: 중간물질 3c로부터의 트랜스-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-[(N-에틸-N-페닐아미노)술포닐]-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드, 융점 232-233 ℃.
<실시예 16>: 트랜스-N-메틸-N-페닐-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-2,2-디메틸-3-히드록시-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드 (즉, 화학식 (Ⅰ)에 있어서, R1은 페닐이고, R2는 메틸이고, R3은 화학식 -N(R9)-COR10이고, 여기서 R9및 R10모두는 화학식 1,3-부타디에닐렌이고, R4는 수소이고, R5는 R3에 대해 트랜스 위치인 히드록시기이고, R6및 R7은 메틸기이고, R8은 수소인 화합물)의 제조.
피리딘 3 ㎖을 함유하는, 무수 이소프로판올 50 ㎖ 중의 중간물질 2d 2.48 g (7.2 mmol)의 교반 용액을 2-히드록시피리딘 1.64 g (13.2 mmol)으로 처리하고, 110 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 실리카 겔 상에서 톨루엔 중의 10 % 에탄올을 용출제로 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이소프로판올-시클로헥산으로부터 재결정화하여 하기의 물성을 갖는 융점 251-254 ℃의 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
1H-NMR (δ-d6DMSO, 120 ℃): 1.26 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 4.18 (br.s, 1H), 5.48 (br, d, 1H), 5.70 (br.s, 1H), 6.1 (dd, 1H), 6.19 (ddd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.18-7.43 (m, 5H).
<실시예 17>: N-메틸-N-페닐-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드 (즉, R4및 R5모두가 이중 결합을 형성하는 것을 제외하고는 실시예 16에서와 같은 화학식 (Ⅰ)의 화합물)의 제조.
무수 디옥산 50 ㎖ 중의, 실시예 16의 화합물 1.17 g (2.65 mmol) 및 지지체 (0.8 내지 1.6 mm, 14 내지 25 메쉬 ASTM; Cat. No. 1567, E.Merck; 1.17 g) 상의 수산화나트륨의 교반 혼합물을 110 ℃에서 30분 동안 아르곤 분위기하에 가열하였다. 용액을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 실리카 겔 상에서 톨루엔 중의 5 % 에탄올을 용출제로 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄-펜탄으로부터 재결정화하여 융점 179-181 ℃의 표제 화합물을 크림색 결정성 고체로서 얻었다.
필요한 경우에는, 본 발명의 화합물은 실시예 18 내지 22에 예시한 바의 광학 활성 형태로 제조할 수 있다:
<실시예 18>: (3S, 트랜스)-N-메틸-N-페닐-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-2,2-디메틸-3-히드록시-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드의 제조.
피리딘 1.5 ㎖를 함유하는, 무수 이소프로판올 28 ㎖ 중의 (3S, 4S)-N-메틸-N-페닐-[1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술폰아미드] (중간물질 2n; 2.80 g, 8.1 mmol)의 교반 용액을 2-히드록시피리딘 1.54 g (16.2 mmol)으로 처리하고, 90 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 실리카 겔 상에서 시클로헥산 중의 25 % 에틸 아세테이트를 용출제로 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하고, t-부틸메틸 에테르에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물을 융점 262-265 ℃, [α]D 20= -130.2 ℃ (c= 1.00, DMF)의 무색 결정성 고체로서 얻었다.
<실시예 19>: (3S, 트랜스)-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-[(N-메틸-N-페닐아미노)술포닐]-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드의 제조.
아르곤 분위기하의 무수 디클로로메탄 86 ㎖ 중의 (3S, 트랜스)-N-메틸-N-페닐-(4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란)-6-술폰아미드 (중간물질 3e, 3.12 g, 8.61 mmol), 트리에틸에민 4.0 ㎖ (2.90 g, 28.6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.312 g (2.55 mmol)의 교반 용액을 니코티노일 클로라이드, 히드로클로라이드 1.61 g (9.04 mmol)로 처리하고, 18 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압하에 증발시키고, 생성된 혼합물을 암모니아 수용액 (100 ㎖의 0.05 M)로 처리하고, 에틸 아세테이트 중의 10 % 에탄올 (100 ㎖ x 3회)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 에틸 아세테이트-디에틸 에테르부터 재결정화하여 융점 210-212 ℃, [α]D 20= -41.7 ℃ (c= 1.00, DMF)의 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
하기 화합물을 적절한 아민 중간물질을 이용함으로써 유사한 방식으로 제조하였다:
<실시예 20>: 중간물질 3f로부터의 (3R, 트랜스)-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-[(N-메틸-N-페닐아미노)술포닐]-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드; 융점 177-180 ℃, [α]D 20= +43.4 ℃ (c= 1.00, DMF).
<실시예 21>: 중간물질 3d로부터의 (3S, 트랜스)-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드; 융점 199-205 ℃, [α]D 20= -58.0 ℃ (c= 1.00, DMF).
<실시예 22>: 중간물질 3g로부터의 (3S, 트랜스)-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드; 융점 199-202 ℃, [α]D 20= +58.1 ℃ (c= 1.00, DMF).
<실시예 23>: (3S, 트랜스)-N-페닐-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드의 제조.
(23a) [3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-1-벤조피란-6-술포닐]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
아세토니트릴 60 ㎖ 중의 3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드 (중간물질 1b: 6.30 g, 20 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 200 ㎎ (1.6 mmol)의 교반 용액을 디-t-부틸 디카르보네이트 4.81 g (22 mmol)으로 처리하고, 18 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜서 잔류물을 얻고, 소듐 히드로겐 카르보네이트 (200 ㎖의 2 M)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (100 ㎖ x 2회)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, t-부틸메틸 에테르-헥산으로부터 재결정화하여 융점 117-120 ℃의 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
(23b) (3S,4S)-[1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
소듐 하이포클로라이트 수용액 (26 ㎖ 의 14 %) 및 소듐 포스페이트, 2염기성 수용액 (40 ㎖의 0.05 M)의 혼합물을 17 ℃에서 이소프로필아세테이트 40㎖ 중의 [3,4-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-1-벤조피란-6-술포닐]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 5.46 g (13.1 mmol) 및 염화(S,S,)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망간(Ⅲ) 0.54 g (1.0 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 염화나트륨 포화 수용액 200 ㎖로 희석하고, 여과하고, 에틸 아세테이트 (300 ㎖ x 3회)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 실리카 겔 상에서 시클로헥산 중의 10 % 에틸아세테이트를 용출제로 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 융점 148-150 ℃, [α]D 20= -35.0 ℃ (c= 1.00, DMF)의 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
(23c) (3S, 트랜스)-N-페닐-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드.
0 ℃에서 아르곤 분위기하의 무수 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중의 무수 2-피페리디논 9.92 g (100 mmol)의 교반 용액을 테트라히드로푸란 (100 ㎖의 1.0 M, 100 mmol) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액으로 처리하고, 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 무수 테트라히드로푸란 35 ㎖ 중의 (3S,4S)-[1a, 7b-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 7.20 g (16.7 mmol)의 용액으로 처리하고, 50 ℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 15 ℃로 냉각시키고, 암모니아 클로라이드 포화 수용액 400 ㎖로 처리하고, 에틸 아세테이트 (200 ㎖ x 2회)로 추출하였다. 합친 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜서 조 생성물을 얻고, 에탄올-에틸아세테이트로부터 재결정화하여 융점 272-276 ℃, [α]D 20= -92.0 ℃ (c= 1.00, DMF)의 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
<실시예 24>: (3R, 트랜스)-N-페닐-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드의 제조.
(24a) (3R,4R)-[1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르.
실시예 23b에 기재한 방법을 이용하되, 염화(S,S,)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망간(Ⅲ) 대신에 염화(R,R)-(+)-N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-시클로헥산디아미노망간(Ⅲ)을 사용하여 융점 146-148 ℃, [α]D 20= +34.9 ℃ (c= 1.00, DMF)의 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
(24b) (3R, 트랜스)-N-페닐-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-4-(2-옥소-1-피페리디닐)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드.
실시예 23c에 기재한 방법을 이용하되, (3S,4S)-[1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 (3R,4R)-[1a,7b-디히드로-2,2-디메틸-N-페닐-2H-옥시레노[c][1]벤조피란-6-술포닐]-카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하여 융점 272-276 ℃, [α]D 20= +90.6 ℃ (c= 1.00, DMF)의 표제 화합물을 무색 결정성 고체로서 얻었다.
상기 1)하에 정의한 바의 벤조피란 및 디히드로벤조피란, 예를 들면 상기 정의한 바의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 및 그들의 N-산화물, 및 그들의 생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르 뿐만 아니라, 상기 벤조피란/디히드로벤조피란/N-산화물/에스테르의 제약학상 허용되는 산 부가물 및 4급 암모늄염 (이하, '본 발명의 제제'라 칭함)도 제약학상 유용하다.
'본 발명의 제제'는 다양한 평활근 제제 상에서 문헌 [Quast, Brit. J. Pharmac., 91, 569-578 (1987)]에 기재된 방법에 따르거나 또는 유사한 방식으로 1 내지 500 nM 범위의 농도에서의 그들의 작용에 의해 입증된 바와 같이 세포질포엽 막에 대하여 평활근 이완제 활성을 갖고 칼륨 채널 개방 활성을 나타낸다. 그러므로, '본 발명의 제제'는 K+채널 개방제로서 특징지워진다. 따라서, '본 발명의 제제'는 K+채널 개방제를 사용하는 요법이 적용되는 상태 또는 질병의 치료에 유용하다. K+채널 개방제로서의 치료 이용성은 예를 들면 심장혈관의 활성의 생체외 또는 생체내 표준 약리 시험으로 추가로 입증할 수 있다. 그러므로, 혈압 상의 작용은 십이지장내 투여를 한 후에 마취시키고, 삽관한 정상 혈압의 랫 (rat)에서 삽관한지 1시간 후 입증될 수 있다. 허혈억제 활성은 문헌 [Hof 등, Circ. Res., 62, 679 (1988)]에 기재된 방법에 따라 입증할 수 있다. 따라서, '본 발명의 제제'는 예를 들면 평활근 이완제로서, 특히 혈관확장제로서의 용도, 예를 들면 고혈압 또는 만성 심장 부전증의 치료에 유용하다. 그들은 허혈억제제 및 혈관경련억제제, 예를 들면 심장, 골격근 또는 뇌로의 혈액 공급 장해의 치료에 더욱 유용하다. 그러므로, 그들은 예를 들면, 협심증, 심근 허혈 또는 심근경색증의 치료에; 세동억제제로서; 말초 순환의 장해, 예를 들면 간헐성 파행증, 레이노병 또는 정맥 궤양의 치료에 뿐만 아니라; 뇌 허혈, 노인성 치매, 발작, 지망막하 출혈 및 다른 관련된 질병 또는 필연적인 질병 또는 장해의 예방을 포함하는 치료에 유용하다.
'본 발명의 제제'는 위장, 자궁 및 요로의 경련억제제로서의 사용, 예를 들면 신경성 장 장해, 설사, 다발성게실염, 조기분만 후의 자연 유산의 위험 및 요실금의 치료에도 추가로 적용된다.
'본 발명의 제제'는 모발 생장 촉진제, 예를 들면 노화에 기인하는 모발 상실, 예를 들면 남성 원형탈모증 또는 패턴 독두병, 또는 예를 들면 암 화학요법 또는 방사성요법 후의 면역계의 감염 또는 장애에 필연적인 질병과 관련된 모발 상실의 치료에도 추가로 적용된다.
물론, 그러한 용도로서의 적합한 투여량은 예를 들면 치료할 특정 질환, 사용되는 특정 '본 발명의 제제', 투여 방식, 및 목적하는 효과에 따라서 변화할 것이다. 그러나, 일반적으로 적합한 일일 경구 투여량은, 예를 들면 고혈압억제 용도로는 약 0.03 내지 약 2.0 ㎎/㎏이고, 허혈억제 용도로는 약 0.015 내지 약 0.3 ㎎/㎏일 것이다. 비교적 큰 포유류, 예를 들면 인간에 대해서는, 지시된 경구적 일일 투여량이 고혈압억제 용도로는 약 2 내지 150 ㎎이거나, 또는 허혈억제 용도로는 약 1 내지 20 ㎎이고, 하루에 1회 또는 2회에 나누어 투여할 것이다. 그러므로, 상기 나타낸 용도로의 경구 투여 형태는 적합하게는 약 0.5 또는 1.0 내지 약 20 또는 150 ㎎의 '본 발명의 제제'와 함께 이들에 대한 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함할 것이다.
모발 생장 촉진제로서의 용도로 '본 발명의 제제'를 적절하게는 국소적으로, 예를 들면 적절한 크림, 겔 또는 당 기술 분야에 공지된 바의 유탁액 기재로 적용한다.
더욱 중요하게는, 본 발명자는 본 발명에 따라 '본 발명의 제제'가 기관지경련억제 활성을 가지고, 기도 반응성항진을 저해하거나 또는 역전시키는 것을 밝혀내었다. 칼륨 채널 촉진제와는 반대로, '본 발명의 제제'는 기도 반응성항진을 저해하거나 또는 역전시킬 정도로 충분한 투여량을 흡입한 후에 심장혈관의 부작용을 나타내지 않고, 기관지수축을 경감시키거나 또는 예방한다. 이들 활성을 약리학적 시험 모델로 제시할 수 있고, 예를 들면 하기의 것이다:
<시험 1> 기도반응성의 감소.
a. 기니 피그에서
미리 형성된 면역 복합체의 급성 주사에 의해 기니 피그가 히스타민에 대해 반응성항진이 되도록 하였다. 면역 복합체의 투여에 선행하여 단지 적은 정도의 기관지수축만을 일으키는 투여량의 히스타민은 그 후에 더욱 강한 효과를 초래하였다. 반응성항진억제 및 심장혈관의 효과를 동시에 측정하여 기도 반응성항진의 역전에 있어 시험 화합물의 용도로의 치료상의 수단을 결정하였다.
기니 피그 (Dunkin-Hartley, 웅성, 400 내지 600 g)를 페노바비탈 (복강내 100 ㎎/㎏) 및 펜토바비탈 (복강내 30 ㎎/㎏)로 마취시키고, 갈라민 (근육내 10 ㎎/㎏)으로 마비시키고, 공기 및 산소의 혼합물 (45:55, v/v)로 환기시켰다. 동물을 기관 카눌라를 경유하여 환기시켰다 (8 ㎖/㎏, 1Hz). 혈압 및 심박도수를 경동맥으로부터 기록하였다. 환기를 흐름 변환기에 의해 모니터하였다. 흐름을 측정할 때, 흉곽 내에서 동시 압력 변화를 기관에 대해 상이한 압력의 표시를 허용하는 흉 내의 투관침을 통하여 직접적으로 모니터하였다. 이 정보로부터 내성 및 순응성을 각 흡기에서 계산하였다.
알레르기 반응을 미리 형성된 면역 복합체 (0.05 ㎖의 기니 피그 항-송아지 감마 글로불린 항혈청에 대해 0.05 ㎖의 식염수 중의 30 ㎍의 송아지 감마 글로불린을 첨가함으로써 제조함)를 10분 간격으로 3회에 걸쳐 정맥내 주사함으로써에 개시시켰다. 히스타민의 정맥내 주사 (10분 간격, 1.0 내지 3.2 ㎍/㎏)는 면역 복합체에 대한 최후의 노출 전후에 기도의 민감성을 규정하는데에 사용하였다. 기도 반응성항진을 면역 복합체의 반복된 주사전 및 후에 히스타민에 반응하는 폐 저항의 최대 값에 대한 짝을 이룬 차이 (paired difference)로서 표현하였다. 시험 화합물은 트라가칸트 중의 용액 또는 현탁액 중 하나로서 기관지내로 투여되었다. 기도 반응성항진의 역전 및 평균 정맥 혈압의 감소에 대한 ED50및 ED20값은 각각 투여량 반응 곡선으로부터 도표로 결정되고, 기도 반응성항진의 50 % 감소 및 혈압의 20 % 감소를 초래하는 그들 투여량을 나타낸다.
예를 들면 특히, 실시예 17, 19, 21, 또는 23의 '본 발명의 제제'는 이 모델에 있어서 약 0.005 내지 1 ㎍/㎏의 ED50, 약 2.5분의 활동의 징후, 및 기관내 투여에 후 30분 초과의 활동의 존속 기간을 갖는, 기도 반응성항진의 강력한 저해제이다. '본 발명의 제제'는 더욱이 약 10 내지 100 ㎍/㎏의 혈압의 감소에 대한 ED20를 갖는, 그들의 유효 투여량에서의 유의적인 심장 혈관의 부작용에서 벗어나므로, 이들은 기도 반응성항진의 역전에 사용되는 광범위한 치료의 작용을 갖는다.
b. 붉은털 원숭이에서:
유사한 선택성을 가진 작용이 붉은털 원숭이에서 나타났다. 메타콜린 (MeCH)에 대한 정상 반응체로 알려진 붉은털 원숭이 (웅성 및 자성, 체중 6 내지 15 ㎏)을 마취시켰다 (초기: 케타민 10 ㎎/㎏ 근육내, 유지: 티오펜탈 8 ㎎/㎏/시간 정맥내). 커프드 (cuffed) 소아과용 기관내 튜브 (5.0 ㎝)를 기관내로 도입하고 (키실로카인: 후두개에 국소 투여) 기초 폐 저항을 측정하였다. 심장혈관의 매개변수 (심박, 수축기 및 확장기 혈압)상의 약물 효과 및 호흡률을 동시에 측정하였다.
시험 물질을 적절한 부형제 (예를 들면, 물 중의 30 % 폴리에틸렌 글리콜 또는 물 중의 5 % 에탄올) 중의 용액 또는 현탁액 중 하나를 흡기 동안에 10분의 기간에 걸쳐 분무에 의해 생성된 연무질로서 흡입시킴으로써 투여하였다. 약물 투여 후 15분에, 단종 MeCH 항원투여 (기준선으로부터 약 50 내지 100 % 변화를 일으키는 것으로 추정되는, 0.6 내지 2.5 ㎎/㎖ 용액)를 수행하고, 제1 메타콜린 반응으로부터 % 억제를 계산하였다.
'본 발명의 제제'는 약 0.025 ㎎/㎖ 내지 50 ㎎/㎖의 농도에서의 상기 시험 방법에서 강력한, 투여량 의존적인 기관지수축의 억제를 일으켰다. 예를 들면, 실시예 21의 화합물은 심장 혈관의 매개변수 또는 호흡률 상의 측정가능한 어떠한 효과도 없이 1 ㎎/㎖의 투여량에서 메타콜린으로 유도된 기관지수축 77 %를 억제하였다.
<시험 2>: 기관지이완
'본 발명의 제제'를 냉동보존한 인간의 기관지에서 시험하였다. 소기관지를 (1 g의 휴지 장력하에 등각 기록하는)기관 조에 설치하였다. 기관지는 자연 긴장 상태를 일으켰다. 농도-응답 곡선을 시험 화합물의 누적 첨가에 의해 결정하고, 최대 효과가 이전의 농도에 의해 산출될 때 각 화합물을 첨가하였다. 파파베린 (300μM)을 농도 반응 곡선의 마지막에 첨가하여 제제의 이완 완료를 유도하고, 이 효과를 100 % 이완으로서 취하였다.
'본 발명의 제제'는 이들 인간의 조직 시료에서 1 μM 미만의 농도에서 약 83 내지 98 %의 효능을 갖는, 강력한 기관지이완 효과를 나타냈다.
따라서 '본 발명의 제제'는 특히 기관지확장제 및 기도 반응성항진의 치료용 제제, 예를 들면 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병, 특히 천식의 예방 뿐만 아니라 증후의 치료를 위한 제제로서 유용하다. 기관지 확장제로서, '본 발명의 제제'는 특히 갱생 치료로서 사용될 수 있어서, 예를 들면 천식에 있어서 기관지수축의 발증을 치료한다. 또한, 계속 투여함으로써, '본 발명의 제제'는 기도 반응성항진의 조절, 제한 또는 역전 (예를 들면, 운동으로 유도된 천식 또는 자연 천식)용으로 사용될 수 있거나 또는 폐쇄성 또는 감염성 기도 질병, 특히 천식에 필연적인 재발 또는 기관지수축의 발증에 대한 앞선 방어를 제공한다. 따라서, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병, 특히 천식의 치료용 '본 발명의 제제'의 사용과 관련하여 본 명세서 및 청구의 범위내에 사용된 용어 "치료" 및 "치료함"은 별도로 정의하지 않으면, 증후 (즉, 기관지확장)의 치료의 방식 뿐만 아니라 예방을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
아상의 기재에 따라, 발명은 또한 다음의 것을 제공한다:
이를 필요로 하는 환자에 있어서, 유효량의 '본 발명의 제제'를 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는
4. 특히, 본 명세서에 나타낸 임의의 질병 또는 상태의 치료 방법;
4.a 다음의 것을 포함하는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병의 치료 방법;
4.a.1 예를 들면, 기관지수축을 초래하는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질병 증후의 치료 방법; 또는
4.a.2 예를 들면, 기도 반응성항진의 치료 등의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질병의 예방법;
또는, 별법으로:
5. 제약으로서 사용하기 위한, 예를 들면 본 명세서에 상술한 바의 임의의 질병 또는 상태, 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병의 치료에 사용하기 위한, 예를 들면 상기 4.a.1 또는 4.a.2하에 나타낸 용도로서의 '본 발명의 제제'; 또는
6. 본 명세서에 상술한 임의의 질병 또는 상태의 치료에 있어서의 용도, 특히 상기 5하에 기재된 바의 용도로서, '본 발명의 제제'를 포함하는 제약 조성물, 또는 제약 조성물의 제조에 있어서의 '본 발명의 제제'의 용도.
본 발명에 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질병으로는 내인성 및 특히 외인성 천식 모두를 포함한 모든 유형 또는 기원의 천식 등이 있다. 그들은 아토피성이든지, (즉, IgE-매개) 또는 비아토피성이든지 간에 알레르기성 천식 뿐만 아니라, 예를 들면 기관지 천식, 운동으로 유도된 천식, 직업성 천식, 세균의 감염에 후속된 천식 및 다른 알레르기성 천식의 치료용으로 유용하다. 또한 천식의 치료는 예를 들면 특히 밤에 천명 증후를 나타내고, 주요 의학적 관심의 대상인 환자 범주로 확립되고 이제는 발단의 또는 초기 천식으로서 더욱 올바르게 동정되는 "천명성 유아"로 진단되거나 또는 진단될 수 있는 4 또는 5세 미만의 환자의 치료를 포괄하는 것으로서 이해되어야 한다 (편의상, 이 특정한 천식 상태를 "천명성 유아 증후군"으로서 언급한다).
천식의 치료에 있어서의 예방의 효능은 증후의 발증, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축의 발증의 감소된 빈도 또는 심도에 의해 증명될 것이다. 다른 증후의 치료, 즉 발병했을 때, 예를 들면 소염성 (예를 들면, 코르티코스테론성) 또는 기관지확장 (예를 들면, β2아드레날린성)의 치료 증후의 발증을 치료하거나 또는 제한하거나 억제하는 것을 의도하는 치료에 대해 감소된 요건에 의해 추가로 증명될 것이다.
천식에 있어서 예방의 이득은 특히 "아침 침지"를 하는 경향이 있는 환자에서 명백해질 수 있다. "아침 침지"는 공인된 한 천식 증후군으로, 상당한 비율의 천식에 공통적이고 천식 발증에 의해 특징지워진 것으로, 예를 들면 오전 4 내지 6시 사이의 시간, 즉 이전에 투여된 증후의 천식 치료로부터 보통 상당히 떨어져 있는 시간에 일어난다.
또한, 본 발명에 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질병으로는 예를 들면 알루미늄침착증, 탄분침착증, 석면폐증, 동침착증, 타조진폐증, 철침착증, 규폐증, 연초중독증 및 특히 면폐증을 포함하는, 모든 유형 또는 기원의, (감염성, 일반적인 직업성, 폐의 질병, 기도 폐쇄에 의해 종종 수반된, 만성이든지 또는 급성이든지, 반복된 먼지의 흡입에 의해 야기된) 진폐증 등이 있다.
본 발명에 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질병 및 상태로는 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질병 또는 기도 질병 (COPD 또는 COAD), 및 기관지염 뿐만 아니라, 다른 약물 치료, 특히 다른 흡입식 약물 치료, 예를 들면 특히 임의의 상기 질병 또는 상태와 관련된, 호흡곤란 뿐만 아니라 만성 또는 급성 기도 폐쇄의 치료용 기관지확장제로서 '본 발명의 제제'의 사용을 포함하여, β-작용약 기관지확장제 치료의 결과인 기도 반응성항진의 악화 등이 있다.
염증성 또는 폐쇄성 기도 질병의 치료시 용도로는 임의의 통상적인 경로에 의해, 특정 '본 발명의 제제'를 소장내로, 예를 들면 경구적으로, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 그들을 폐의 경로에 의해, 예를 들면 적절한 분무기, 흡입기 또는 당분야에 공지된 유사한 기구로부터 흡입에 의해 투여할 것이다.
염증성 또는 폐쇄성 기도 질병의 치료에 사용되는 투여량은 물론, 예를 들면 치료받는 특정 질환, 사용되는 특정 '본 발명의 제제', 투여 방식 및 목적하는 효과에 따라서 다양할 것이다. 공지된 흡입식 기관지확장제 살부타몰 [알부테롤; α1-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]-메틸]-4-히드록시-1,3-벤젠메탄올]에 대해 상기 기재한 시험 방법 Ⅰa에서 확립된 ID50은 기관내 약 0.008 ㎍/㎏ 이다. 흡입에 의한 투여용, 예를 들면 인간에 있어서 천식 치료의 과정 중의 기도 반응성항진의 억제용 '본 발명의 제제' (예를 들면, 실시예 17, 19, 21, 또는 23)의 적절한 투여량은 살부타몰을 사용하는데에 요구되는 통상적인 양과 거의 동일하거나 또는 다소 높을 것으로 예상된다. 일반적으로, 비교적 큰 포유류, 예를 들면 인간에 대한 폐의 투여용으로는, 폐에 전달되는 적합한 일일 투여량은 약 1 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 특히 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎍의 계수일 것이고, 적합하게는 각 투여에서 일련의 1 내지 4개의 퍼프 (puff)로 하루에 1회 또는 2 내지 4회로 유효 투여량를 갖는 흡입기 장치로부터 투여될 것이다.
경구 투여에 적합한 일일 투여량은 일반적으로 약 0.1 내지 약 30 ㎍/㎏의 계수일 것이다. 그러므로, 비교적 큰 포유류, 예를 들면 인간에 적합한 일일 경구 투여량은 70 ㎏ 개인 당 약 7 ㎍ 내지 약 2.1 ㎎의 계수이고, 하루에 1회 투여, 2 내지 4회로 분할 투여, 또는 지속적인 방출 형태로 투여될 것이다. 그러므로, 그러한 용도로의 단위 경구 투여 형태는 적합하게는 약 1.75 ㎍ 내지 2.1 ㎎의 '본 발명의 제제'를 이에 대한 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
이 맥락에서, '본 발명의 제제'는 일반적으로 투여량, 특히 흡입식 투여량에서, 그러한 치료, 예를 들면 저혈압의/빈맥의 효과에 대해 바람직하지 않을 수 있는 심장혈관 효과에 기관지확장제로서 또는 기도 반응성항진의 치료제로서 유효하고, 실행된 치료에 대해 비유의적이거나 또는 허용되는 인내성의 한계내이다.
상기한 바에 따라, 또한 본 발명은 하기의 것을 제공한다:
7. 임의로 '본 발명의 제제'를 그를 위한 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체, 예를 들면 흡입가능한 형태로 함께 포함하는 제약 조성물.
그러한 조성물을 통상의 방법, 예를 들면 본 발명의 제제를 미분 입자 형태로 혼합함으로써, 예를 들면 락토스를 담체/희석제로서 미분하여 흡입가능한 분말로 형성시킴으로써 폐의 투여용으로 제조할 수 있다. 폐의 투여용으로 적합한 형태의 '본 발명의 제제'를 적합한 흡입기 장치, 예를 들면 계량 투여 흡입기를 사용하여 투여할 수 있어서, 본 발명은 추가로 하기의 것을 포함한다
8. 흡입기 장치, 예를 들면 '본 발명의 제제'를 흡입가능한 형태로 함유하는 계량 투여 흡입기.

Claims (8)

  1. 2,2-디(C1-5알킬)- 또는 트랜스-2,2-디(C1-5알킬)-3,4-디히드로-3-히드록시- -4-카르복스아미도-6-(N-아릴술폰아미도)-2H-1-벤조피란; 또는 그의 N-산화물; 또는 상기 벤조피란 또는 N-산화물의 생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르; 또는 상기 벤조피란, N-산화물 또는 에스테르의 산 부가염 또는 4급 암모늄염.
  2. 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그의 N-산화물, 또는 상기 화합물 또는 N-산화물의 생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르, 또는 상기 화합물, N-산화물 또는 에스테르의 산 부가염 또는 4급 암모늄염.
    화학식 Ⅰ
    여기서,
    R1은 아릴이고,
    R2는 H 또는 C1-5알킬이거나, 또는 R1에 결합된 C2-5알킬렌이고,
    R3은 화학식 -N(R9)-COR10이고, 여기서, R9는 수소이고, R10은 피리딜이거나, 또는
    R9및 R10은 함께 1,3-부타디에닐렌이거나 또는 화학식 -(CH2)n- 또는
    의 기를 나타내고, 여기서, n은 3 내지 5의 정수이고, m은 1 또는 2이고,
    R4는 수소이고, R5는 R3에 대하여 트랜스 위치에 있는 히드록시이거나, 또는
    R4및 R5는 함께 점선으로 표시된 추가의 결합을 나타내고,
    R6및 R7은 독립적으로 C1-5알킬이고,
    R8은 수소 또는 C1-5알킬이다.
  3. 제2항에 있어서, 하기의 화합물 중에서 선택된 화합물.
    a. 트랜스-1,2,3,4-테트라히드로-1-[[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-일]술포닐]퀴놀린,
    b. 트랜스-N-페닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    c. 트랜스-N-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    d. 트랜스-N-메틸-N-페닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    e. 트랜스-N-메틸-N-(4-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    f. 트랜스-N-메틸-N-(3-메톡시페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    g. 트랜스-N-메틸-N-(4-플루오로페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    h. 트랜스-N-메틸-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    i. 트랜스-N-메틸-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    j. 트랜스-N-메틸-N-(피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    k. 트랜스-N-메틸-N-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    l. 트랜스-N-에틸-N-페닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    m. 트랜스-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드,
    n. 트랜스-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(N-메틸-N-페닐아미노)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드,
    o. 트랜스-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-[(N-에틸-N-페닐아미노)술포닐]-3-히드록시-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드,
    p. 트랜스-N-메틸-N-페닐-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-2,2-디메틸-3-히드록시-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    q. N-메틸-N-페닐-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    r. (3S, 트랜스)-N-메틸-N-페닐-3,4-디히드로-4-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-2,2-디메틸-3-히드록시-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드,
    s. (3S, 트랜스)-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(N-메틸-N-페닐아미노)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드,
    t. (3S, 트랜스)-[3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-6-[(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)술포닐]-2H-1-벤조피란-4-일]-3-피리딘카르복스아미드, 및
    u. (3S, 트랜스)-N-페닐-3,4-디히드로-2,2-디메틸-3-히드록시-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-2H-1-벤조피란-6-술폰아미드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 의약품으로서 사용하기 위한 화합물.
  5. 폐쇄성 또는 염증성 기도 질병을 치료하거나 또는 예방하는 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  6. 임의로 제약학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 또는 공동으로, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  7. 화학식 (Ⅰ-1), (Ⅰ-2), 또는 (Ⅰ-3)의 화합물.
    화학식 Ⅰ-1
    화학식 Ⅰ-2
    화학식 Ⅰ-3
    여기서, R1, R2, R6, R7, 및 R8은 제2항의 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.
  8. i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 벤조피란을 제조하기 위하여, 1a,7b-디히드로-2,2-디(C1-5알킬)-6-(N-아릴술폰아미도)-2H-옥시레노[c][1]벤조피란을 카르복스아미드의 알칼리 금속염과 반응시키고, 이렇게 얻어진 생성물을 임의로 탈수소화시키거나; 또는 2,2-디(C1-5알킬)- 또는 트랜스-2,2-디(C1-5알킬)- -3,4-디히드로-3-히드록시-4-아미노-6-(N-아릴술폰아미도)2H-1-벤조피란의 아미노기를 아실화시키고, 필요할 경우, 알킬화시키거나; 또는
    ii) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 벤조피란 N-산화물 또는 벤조피란 또는 벤조피란 N-산화물의 생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르를 제조하기 위하여, 유리 히드록시기 또는 히드록시 부분을 갖는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 벤조피란 또는 벤조피란 N-산화물을 에스테르화시켜 적절한 에스테르기를 도입시키고(시키거나) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 벤조피란 또는 그의 생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르를 산화시키고;
    얻어진 벤조피란, 벤조피란 N-산화물 또는 그의 생리학상 가수분해되고 허용되는 에스테르를 유리 형태 또는 산 부가염 또는 4급 암모늄염 형태로 회수하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
KR1019970708400A 1995-05-24 1996-05-24 벤조피란류및이를함유하는제약조성물 KR100437981B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB49510477.44 1995-05-24
GB9510477.4 1995-05-24
GBGB9510477.4A GB9510477D0 (en) 1995-05-24 1995-05-24 Organic compounds
PCT/EP1996/002257 WO1996037490A1 (en) 1995-05-24 1996-05-24 Benzopyrans and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990021925A true KR19990021925A (ko) 1999-03-25
KR100437981B1 KR100437981B1 (ko) 2004-07-16

Family

ID=10774940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970708400A KR100437981B1 (ko) 1995-05-24 1996-05-24 벤조피란류및이를함유하는제약조성물

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5905156A (ko)
EP (1) EP0828733B1 (ko)
JP (1) JPH11505820A (ko)
KR (1) KR100437981B1 (ko)
CN (1) CN1077888C (ko)
AR (1) AR004489A1 (ko)
AT (1) ATE205204T1 (ko)
AU (1) AU703276B2 (ko)
BR (1) BR9609048A (ko)
CA (1) CA2217821C (ko)
CO (1) CO4700520A1 (ko)
CZ (1) CZ294474B6 (ko)
DE (1) DE69615019T2 (ko)
DK (1) DK0828733T3 (ko)
ES (1) ES2163634T3 (ko)
FI (1) FI973992A (ko)
GB (1) GB9510477D0 (ko)
HK (1) HK1014137A1 (ko)
HU (1) HU222772B1 (ko)
IL (1) IL118382A (ko)
MY (1) MY114924A (ko)
NO (1) NO314846B1 (ko)
NZ (1) NZ309765A (ko)
PL (1) PL184144B1 (ko)
PT (1) PT828733E (ko)
RU (1) RU2160735C2 (ko)
SK (1) SK283215B6 (ko)
TR (1) TR199701417T1 (ko)
TW (1) TW421646B (ko)
WO (1) WO1996037490A1 (ko)
ZA (1) ZA964209B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5972894A (en) * 1997-08-07 1999-10-26 Cytran, Inc. Peptides having potassium channel opener activity
GB9822024D0 (en) * 1998-10-09 1998-12-02 Novartis Ag Organic compounds
GB9909792D0 (en) * 1998-12-04 1999-06-23 Cambridge Bioclinical Limited Potassium channel activators and their use
US6384244B2 (en) 2000-05-18 2002-05-07 Merck & Co., Inc. Process for preparing cis- aminochromanols
US7098340B2 (en) 2003-05-14 2006-08-29 Warner Lambert Company Llc Benzyl sulfonamide derivatives
CA2999769A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN106008288A (zh) * 2016-06-15 2016-10-12 西北农林科技大学 一种苯磺酰胺类化合物及其用途
JP2020511511A (ja) * 2017-03-24 2020-04-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害剤としての４−ピペリジン−ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド誘導体

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2030627A6 (es) * 1990-11-28 1992-11-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de compuestos benzopiranicos.
KR950009863B1 (ko) * 1991-05-22 1995-08-29 재단법인한국화학연구소 벤조피란 유도체와 그의 제조방법
TW244350B (ko) * 1991-12-14 1995-04-01 Hoechst Ag
US5236935A (en) * 1992-05-21 1993-08-17 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzopyran derivatives and processes for the preparation thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100704009B1 (ko) * 2005-08-30 2007-04-04 한국화학연구원 염증억제 활성을 가지는6-알킬아미노-2-메틸-2'-(ｎ-메틸치환술폰아미도)메틸-2ｈ-1-벤조피란 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996037490A1 (en) 1996-11-28
DE69615019T2 (de) 2002-06-06
NO975365D0 (no) 1997-11-21
MX9709004A (es) 1998-03-31
TR199701417T1 (xx) 1998-02-21
FI973992A (fi) 1997-12-09
AR004489A1 (es) 1998-12-16
AU6000896A (en) 1996-12-11
FI973992A0 (fi) 1997-10-17
AU703276B2 (en) 1999-03-25
ZA964209B (en) 1997-11-24
JPH11505820A (ja) 1999-05-25
HK1014137A1 (en) 1999-09-24
MY114924A (en) 2003-02-28
ATE205204T1 (de) 2001-09-15
EP0828733A1 (en) 1998-03-18
HUP9801751A3 (en) 1999-08-30
CA2217821A1 (en) 1996-11-28
NO314846B1 (no) 2003-06-02
TW421646B (en) 2001-02-11
CZ294474B6 (cs) 2005-01-12
PT828733E (pt) 2002-02-28
EP0828733B1 (en) 2001-09-05
ES2163634T3 (es) 2002-02-01
PL184144B1 (pl) 2002-09-30
RU2160735C2 (ru) 2000-12-20
SK157797A3 (en) 1998-05-06
CN1077888C (zh) 2002-01-16
HU222772B1 (hu) 2003-10-28
US5905156A (en) 1999-05-18
CO4700520A1 (es) 1998-12-29
BR9609048A (pt) 1999-02-23
KR100437981B1 (ko) 2004-07-16
HUP9801751A2 (hu) 1999-06-28
CA2217821C (en) 2008-05-06
CN1185153A (zh) 1998-06-17
GB9510477D0 (en) 1995-07-19
SK283215B6 (sk) 2003-03-04
IL118382A0 (en) 1996-09-12
IL118382A (en) 2000-01-31
CZ368897A3 (cs) 1998-02-18
NO975365L (no) 1998-01-15
DE69615019D1 (de) 2001-10-11
DK0828733T3 (da) 2001-12-17
NZ309765A (en) 2000-01-28
PL324042A1 (en) 1998-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0100200B1 (en) 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyquinolines
EP0804431A1 (en) GLYCOPROTEIN IIb/IIIa ANTAGONISTS
JPH0764820B2 (ja) 新規ジヒドロイソキノリン誘導体
JP2002515486A (ja) 掻痒性皮膚病の治療用の新規４−フェニルピペリジン
JPH0272173A (ja) ヘテロ環化合物、その製造法およびその医薬への応用
JPH08169884A (ja) シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
KR100437981B1 (ko) 벤조피란류및이를함유하는제약조성물
JPH10513191A (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしての５−（４−置換−ピペリジニル−１）−３−アリール−ペンタン酸誘導体
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
US5574049A (en) 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrans
WO1994012493A1 (en) 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals
MXPA97009004A (en) Benzopira
WO2023249107A1 (ja) 末梢神経障害の治療剤又は予防剤
JP2583028B2 (ja) ２，２−ジアルキル−および２，２−ジアルキル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−−２ｈ−１−ベンゾピラン類
AU665040B2 (en) 4-carboxamido-6(pyridin-4-yl substituted benzopyran derivatives
JPH08503225A (ja) カリウムチャンネル開放物質としてのベンゾピラン類
JPH10501263A (ja) 平滑筋弛緩薬としてのシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン誘導体
CZ282091B6 (cs) 2,2-Dialkyl-2H-1-benzopyrany a 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2H-1-benzopyrany
RU2104277C1 (ru) 2-2-диалкил- или транс-2,2-диалкил-3,4-дигидро-3-гидрокси-6-(пиридин-4-ил)-2н-1-бензопиран
NZ245321A (en) Substituted 6-(pyridin-4-yl)-2h-1-benzopyran derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JPH06256344A (ja) ピペリジン誘導体
PL172371B1 (pl) Sposób wytwarzania 2,2-diaikilo- i 2,2-dialkilo-3,4- dihydro-3-hydroksy-2H-1-benzopiranów PL

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120518

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee