【発明の詳細な説明】
平滑筋弛緩薬としてのシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン誘導体
本発明は、平滑筋弛緩活性を有する新規なシクロブタ−３−エン−１，２−ジ
オン−３−イル置換のベンゾピラン、インダンおよびテトラヒドロナフタレノン
、それらを含有する医薬組成物、ならびに、高血圧症、末梢血管疾患、うっ血性
心不全、尿失禁、過敏性腸症候群、喘息、および毛髪喪失などの、心血管系、尿
管、肺系、または胃腸管における過剰な平滑筋の収縮を伴う疾患および障害の治
療のためのそれらの使用に関する。
高血圧症を治療するのに有用な６−置換−４−アミノベンゾピランは、公開さ
れたＰＣＴ特許出願ＷＯ９２／１９６１１およびＷＯ９２／２０６７２、公開さ
れた欧州特許出願ＥＰ０１５８９２３およびＥＰ０４２７６０６、および米国特
許第４,９２５,８３９号、第４,９０８,３７８号および第４,６１６,０２１号に
開示されている。抗高血圧症および気管支拡張活性を有する６−置換−４−アミ
ノテトラヒドロナフタレン−１−オンは、米国特許第５,２０８,２４６号および
公開された欧州特許出願ＥＰ０４１３４３８に開示されている。高血圧症および
気道障害を治療するのに有用な５−置換−３−アミノインダンは、公開された欧
州特許出願ＥＰ０４１３４３８およびＥＰ０４２６３７９に開示されている。抗
高血圧性の６−置換−４−アミノベンゾピラン、テトラヒドロナフタレンまたは
テトラヒドロキノリンは、公開された欧州特許出願ＥＰ０３７６５２４に開示さ
れている。上記の特許または公開された特許出願のいずれも、縮合環のベンゼン
部分にシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン−３−イル置換基を有するベンゾ
ピラン、ベンゾナフタレン−１−オン、またはインダンを開示していない。
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6ア
ルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ6-10アリール、Ｈ、Ｃ1-6
アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アミノ、ピロリジン、
ピペリジン、モルホリン、所望によりヒドロキシまたはアルコキシで置換されて
いてもよいＣ1-12モノまたはジ−アルキルアミノ、あるいは、Ｎ、Ｏ、またはＳ
から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式のヘテロア
リール；
ａおよびｂは共に−Ｏ−結合、Ｃ＝Ｏ、または直接結合を形成し；
Ｒ2およびＲ3は、共に独立して、Ｈまたは所望によりフッ素で置換されていて
もよいＣ1-6アルキル；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｃ7-11アロイルオキシ
カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ、モ
ノまたはジＣ1-12アルキルカルバモイルオキシ、Ｒ5は水素；またはＲ4およびＲ5
は共に結合であり；
Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ、Ｃ1-6パー
フルオロアルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アル
コキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド
、Ｃ1-6パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ1-Ｃ6アシルアミノ、
Ｃ1-6パーフルオロアシルアミノ、Ｃ1-12モノまたはジ−アルキルアミノ、Ｃ1-6
アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、カルボキシル、Ｃ1-12モノま
たはジアルキルアミノカルボニル、または水素；
および
ｎ＝１〜３である］
で示される化合物を開示する。
本発明のより好ましい化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1 -6
アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｎ、ＯまたはＳから選択
される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式のヘテロアリール；
Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、アミノ、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、あるいは、所望によりヒドロキシまたはアルコキ
シで置換されていてもよいＣ1-12モノまたはジ−アルキルアミノ；
ａおよびｂは共に−Ｏ−結合を形成し；
Ｒ2およびＲ3は、互いに独立して、所望によりフッ素で置換されていてもよい
Ｃ1-6アルキル；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、またはＣ7-11アロイル
オキシ、Ｒ5は水素；またはＲ4およびＲ5は共に結合であり；
Ｒ6およびＲ7は、互いに独立して、トリフルオロメトキシ、メトキシ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルまたはＨ；
および
ｎ＝１である］
で示されるものである。
本発明の最も好ましい化合物は、式Ｉ
［式中、
Ｒ1は、イソプロポキシ、アミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ピロリジニル、
メチルアミノ、ヒドロキシ、またはメチル；
Ｒ2およびＲ3はメチル；
Ｒ4はＯＨ；
Ｒ5はＨ；
Ｒ6およびＲ7はＨ；
ｎは１；および
ａおよびｂは共に−Ｏ−結合を形成する］
で示されるものである。
「Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式ま
たは二環式のヘテロアリール」という用語は、キノリン、ピリジン、インドール
、ピロール、キナゾリン、ピラジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、ベンゾ
フラン、ベンズイミダゾール、ピラゾール、ベンズオキサゾール、およびベンゾ
チオフェンからなる群から選択される化合物を意味する。アルキルという用語は
、単独で、あるいは、カルボニル、スルホンアミド、アミノ、カルバモイル、ス
ルホニルまたはカルボキサミドなどの別の官能基と共に、炭素原子数記載された
範囲内で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、デシルなどの直鎖および分枝鎖の炭化
水素を包含する。パーフルオロアルキルという用語は、すべての水素原子がフッ
素原子で置換されている上記のアルキル基を意味する。アルコキシという用語は
、アルキルが上記と同意義である−Ｏ−アルキルを意味し、パーフルオロアルコ
キシ基は、アルキル部分が上記のパーフルオロアルキル基であるアルコキシ基で
ある。Ｃ6-10アリールという用語は、所望によりハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキルで置換されていてもよい
フェニルまたはナフチルを意味し、アミノ、スルホニル、またはオキシなどの官
能基と共に用いてもよい。単独で、あるいは、別の用語と共に用いられるＣ7-11
アロイルという語は、フェニルカルボニルまたはナフタレニルカルボニルを意味
する。Ｃ2-6アルケニルという用語は、ビニル、アリル、２−メチルアリル、ｎ
−ブテニル、ペンテンおよびヘキサンなどの直鎖および分枝鎖のアルケンを包含
する。Ｃ3-10シクロアルキルという用語は、シクロプロパン、シクロブタン、シ
クロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタンおよびデカリンなどの単環式お
よび二環式のシクロアルキル基を包含する。ハロゲンという用語は、フッ素、塩
素、臭
素またはヨウ素を意味する。所望によりフッ素で置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキルという用語は、Ｃ1-6アルキル基が置換によってＣ1-6パーフルオロアルキ
ル基となるのを上限として、その１個またはそれ以上の水素がフッ素で置換され
ていてもよいことを意味する。
式（Ｉ）で示される化合物の定義は、Ｒ4がヒドロキシでＲ5が水素である場合
には、以下で考察される活性を有するすべての可能な立体異性体およびその混合
物を包含するものと理解される。特に、必要な活性を有するラセミ体およびいか
なる光学異性体も包含する。光学異性体は、標準的な分離法によって純粋な形で
得ればよい。
式（Ｉ）で示される化合物は平滑筋弛緩薬である。それゆえ、それらは、高血
圧症の治療だけでなく、末梢血管疾患、うっ血性心不全、および尿路の過剰な平
滑筋収縮を伴う障害（尿失禁など）または胃腸管の過剰な平滑筋収縮を伴う障害
（過敏性腸症候群など）、喘息、ならびに毛髪喪失の治療にも有用である。
本発明は、従って、本発明の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬
組成物を提供する。これらの組成物は、好ましくは経口投与用とされる。しかし
、それらは、例えば、心不全に罹患する患者に対する非経口投与用などの他の投
与様式にしてもよい。
本発明の化合物は、さらに、活性な治療物質として使用するための本発明の化
合物を提供する。式（Ｉ）で示される化合物は、特に高血圧症の治療および／ま
たは平滑筋弛緩に有用である。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、リーベスキント（Liebeskind）ら（ジャーナル・オブ・オ
ルガニック・ケミストリー（J．Org．Chem.）1990，55，5359）の方法によって
調製すればよい。さらに詳しくは、式（II）：
［式中、Ｒa8はハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホナート、Ｒa2、Ｒa3、
Ｒa4、Ｒa5、Ｒa6およびＲa7は、それぞれ上記のＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およ
びＲ7であるか、あるいは、それに変換できる基または原子である］
で示される化合物を、パラジウム触媒下で、式III：
［式中、Ｒa1は、典型的には、Ｏ−アルキルまたはアルキル、Ｒ9はＯまたはア
セタールである］
で示されるスタナンと反応させ、式IV：
［式中、Ｒa1はＣ1-6アルキルまたはＯ−Ｃ1-6アルキルである］
で示される化合物を得る。必要に応じて、Ｒ1Aは、次いでＲ1に変換してもよい
。
例えば、Ｒa1がＯ−Ｃ1-6アルキルである場合、Ｒa1は、６Ｎ ＨＣｌで処理する
ことによってヒドロキシに変換するか、あるいは、アンモニアで処理することに
よってアミノに変換すればよい。
以下の特定の合成例は、本発明の化合物を調製する方法を例示するものである
。対応するテトラヒドロおよびジヒドロナフタレン−１−オン、インデンおよび
インダン類似体は、公表された方法に従って調製した、テトラヒドロおよびジヒ
ドロナフタレン−１−オン、インデンおよびインダン中間体を用いて、当業者が
調製することができる。
実施例１
トランス−４−アミノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−ヨード−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
１.２６ｍＬの水を含有するジメチルスルホキシド（９８ｍＬ）中における１
０.０ｇ（３５ミリモル）の２,２−ジメチル−６−ヨード−２Ｈ−ベンゾピラン
（ソル（Soll）ら（ＵＳ４９０８３７８）によって調製された）の溶液に、１２
.４ｇ（７０ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。この反応混合
物を１時間撹拌し、必要に応じて氷浴で冷却し、発熱を防止した。この反応混合
物を水（約２５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔ2Ｏ中に抽出した。エーテル
性抽出物を水で（３回）洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、分取ＨＰＬＣ（２０％
ＣＨ2Ｃｌ2：８０％ヘキサン〜９０％ＣＨ2Ｃｌ2：１０％ヘキサン）によって精
製して、１２.７ｇ（９５％）のトランス−３−ブロモ−３,４−ジヒドロ−２，
２−ジメチル−６−ヨード−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オールを得た：1Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ７.６８（ｄ，１Ｈ），７.４８（
ｄｄ，１Ｈ），６.６１（ｄ，１Ｈ），６.２１（ｄ，１Ｈ），４.７４（ｔ，１
Ｈ），４.２３（ｄ，１Ｈ），１.５１（ｓ，３Ｈ），および１.３５ｐｐｍ（ｓ
，３Ｈ）。
２０％水−ジオキサン（６７ｍＬ）中における１２.７ｇ（３３.２ミリモル）
のこの化合物の溶液に、ＮａＯＨ（１.４６ｇ、３６.６ミリモル）を添加した。
この反応混合物を８時間撹拌し、ｔｌｃによって反応が完結していないと判断し
た。この反応に、さらに６６５ｍｇ（１６.６ミリモル）のＮａＯＨを添加した
。室温で３日間撹拌した後、この反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、
次いでエーテル中に抽出した。エーテル抽出物をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、次いで濃
縮して、９.７８ｇ（収率９８％）のシス−３,４−エポキシ−３,４−ジヒドロ
−２,２−ジメチル−６−ヨード−２Ｈ−１−ベンゾピランを黄色の油状物とし
て得た。これは、さらに精製することなく用いた：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6
；３００ＭＨｚ）δ７.８３（ｄ，１Ｈ），７.５４（ｄｄ，１Ｈ），６.５９（
ｄ，１Ｈ），４.０４（ｄ，１Ｈ），３.７０（ｄ，１Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ
），および１.１８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
エタノール（１５５ｍＬ）中における上で調製した５.１８ｇ（１７.２ミリモ
ル）のエポキシドの溶液に、１５５ｍＬのアンモニア水を添加した。室温で８時
間撹拌した後、さらに１５５ｍＬのアンモニア水を添加した。この反応混合物を
室温で３日間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で希釈し、次いで２
０％ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。有機抽出物をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮
して、５.４８ｇの表題化合物を得た。これは、さらに精製することく用いた：1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ７.８４（ｄ，１Ｈ），７.３７
（ｄｄ，１Ｈ），６.５３（ｄ，１Ｈ），５.４４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３.４９（
ｄ，１Ｈ），３.３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３.１６（ｄｄ，１Ｈ），２.５（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），１.３５（ｓ，３Ｈ），および１.０７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
実施例２
トランス−２−［２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６
−ヨード−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１−オン
３.３８ｇ（２０.６ミリモル）の２−カルボメトキシベンズアルデヒドを含有
するメタノール（３４ｍＬ）中における実施例１で調製した５.４８ｇ（１７.２
ミリモル）のトランス−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−６−
ヨード−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オールの溶液に、キム（Kim）ら（ジャ
ーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J．Org．Chem.）50（11），1927
(1985)）の方法に従って調製した、メタノール中における６８.７ｍＬ（３４.４
ミリモル）の０.５Ｍ塩化亜鉛−修飾シアノホウ水素化ナトリウムを添加した。
この反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、水（３７５ｍＬ）でクエンチし
た。この反応混合物を２０％ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出し、抽出物をＭｇＳＯ4
で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4
ＯＨ（９４.７５：３.５：１.７２））によって精製を行い、７.０７ｇの表題化
合物を白色の固形物として得た。分析用試料（融点２２４〜２２８℃）は、（２
５％Ｅｔ2Ｏ−ＣＨ2Ｃｌ2）を用いて、さらにフラッシュクロマトグラフィーを
行うことによって得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ７.７
９（ｄ，１Ｈ），７.５３−７.６８（ｍ，３Ｈ），７.４６（ｄｄ，１Ｈ），７.
０２（ｓ，１Ｈ），６.６７（ｄ，１Ｈ），５.７５（ｄ，１Ｈ），５.１（ｂｓ
，１Ｈ），４.５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４.１（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３.８９（ｂｒ
，１Ｈ），１.４５（ｓ，３Ｈ），および１.２２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；マススペ
クトル（ＣＩ），ｍ／ｅ ４３６，４３５，４１７，４０２。
元素分析の結果：
計算値（Ｃ19Ｈ18ＩＮＯ3・１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，５１.３６；Ｈ，４.３１；
Ｎ，３.１５。
実測値：Ｃ，５１.６２；Ｈ，４.０４；Ｎ，２.９５。
実施例３
３−［トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１−オキソ−１
，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−４−イソ
プロポキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
ＤＭＦ（６２０μＬ）中における、実施例２で調製した２１７ｍｇ（０.５０
ミリモル）のトランス−２−［２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシ−６−ヨード−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−１−オンおよびリーベスキント（Liebeskind）ら（ジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（J．Org．Chem.）55，5359(1990
)）によって調製した２３５ｍｇ（０.５５ミリモル）の３−（１−メチルエトキ
シ）
−４−（トリ−ｎ−ブチルスタニル）−３−シクロブテン−１，２−ジオンの溶
液に、２３ｍｇ（０.０３ミリモル）のトランス−ベンジル（クロロ）ビス（ト
リフェニル−ホスフィン）パラジウム（II）および８.５ｍｇ（０.０４ミリモル
）の塩化銅（Ｉ）を添加した。室温で１.５時間撹拌した後、この反応混合物を
熱ＣＨ3ＣＮ（２００ｍＬ）に溶解し、ヘキサンで洗浄した。アセトニトリル相
をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して固形物とした。次いで、これを熱ＴＨＦ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（
６５％ＥｔＯＡｃ／３５％ヘキサン）によって精製し、３６ｍｇ（収率１６％）
の表題化合物を得た。繰り返して反応させ、ＣＨ3ＣＮ溶離液を用いる短いフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製することによって、さらに化合物を収率５２％
で得た。ＣＨ3ＣＮ／Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンから繰り返して結晶化させることによっ
て、分析的に純粋な試料を得た。融点＞２５０℃。：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6；４００ＭＨｚ）δ７.８３（ｄ，１Ｈ），７.７８（ｄｄ，１Ｈ），７.５４
−７.６６（ｍ，３Ｈ），７.３８（s，１Ｈ），７.０５（ｄ，１Ｈ），５.８６
（ｄ，１Ｈ），５.３２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５.２４（７重線，１Ｈ），４.４７
−４.４８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３.９−４.１（ｂｒ，２Ｈ），１.５１（ｓ，３
Ｈ），１.２９（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｄ，３Ｈ），および１.０２ｐｐｍ（ｄ
，３Ｈ）；マススペクトル（ＤＥＩ）ｍ／ｅ ４４７，４２９，４１４。
元素分析の結果：
計算値（Ｃ26Ｈ25ＮＯ6・０.５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６８.４１；Ｈ，５.７４
；Ｎ，３.０７
実測値：Ｃ，６８.３１；Ｈ，５.５６；Ｎ，３.０８。
実施例４
４−アミノ−３−［トランス−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−（１
−オキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル
］シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン
ＣＨ3ＣＮ中における実施例３で調製した１５４ｍｇ（０.３４４ミリモル）の
３−［トランス−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−（１−オキソ−１,３
−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−４−イソプロ
ポキシ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオンの溶液に、アンモニアガスを３
０分間吹き込んだ。次いで、この反応混合物を密閉し、１６時間撹拌した。この
反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ
：ＮＨ4ＯＨ（９４.７５／３.５／１.７５））に付した後、ＴＨＦおよび石油エ
ーテルからの結晶化させることによって、１３６ｍｇの表題化合物を白色の固形
物として得た。融点＞２５０℃：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；４００ＭＨｚ）
δ８.９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８.７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７.７−７.８（ｍ，
３Ｈ），７.５１−７.６３（ｍ，３Ｈ），６.９８（ｄ，１Ｈ），１.４８（ｓ，
３Ｈ），および１.２７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１Ｒ（ＫＢｒ）１７８０，１７３
０，１６７０，および１６４０ｃｍ-1；マススペクトル（＋ＣＩ），ｍ／ｅ ４
０５。
元素分析の結果：
計算値（Ｃ23Ｈ20Ｎ2Ｏ5として）：Ｃ，６８.３１；Ｈ，４.９８；Ｎ，６.９
３
実測値：Ｃ，６７.９１；Ｈ，５.１２；Ｎ，６.７８。
実施例５
３−［トランス−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−（１−オキソ−１,
３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−４−（２−
ヒドロキシ−エチルアミノ）−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中における実施例３で調製した５２９ｍｇ（１.１８ミ
リモル）の３−［トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１−オ
キソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−
４−イソプロポキシ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオンの溶液およびエタ
ノールアミン（７１６μＬ、１１.８ミリモル）を、室温で４日間撹拌した。こ
の反応混合物を５０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、２０％
ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、フラッ
シュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９３.２５；４.
５；２.２５)）によって精製した後、ＭｅＯＨ／エーテルから摩砕することによ
って、１２４ｍｇの表題化合物を黄褐色の固形物として得た。融点２０５〜２１
５℃：1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；４００ＭＨｚ）δ８.９３（ｔ，１Ｈ），
７.７９（ｄｄ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｄｄ，１Ｈ），７.５
−７.６４（ｍ，３Ｈ），７.００（ｄ，１Ｈ），５.７５（ｄ，１Ｈ），５.２−
５.５（ｂｒ，１Ｈ），４.８６（ｔ，１Ｈ），４.４−４.５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）
，３.６７（ｍ，２Ｈ），３.５３（ｑ，２Ｈ），１.４８（ｓ，３Ｈ），および
１.２７ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７８０，１７１０，１６６０，
および１６００ｃｍ-1；マススペクトル（＋ＦＡＢ），ｍ／ｅ ４４９（Ｍ＋Ｈ
），および４７１（Ｍ＋Ｎａ）。
元素分析の結果：
計算値（Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ6・１Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６４.３７；Ｈ，５.６２；
Ｎ，６.０１
実測値：Ｃ，６４.３２；Ｈ，５.８３；Ｎ，６.１８。
実施例６
３−［トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１−オキソ−１
，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−４−ピロ
リジン−１−イル−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
ＣＨ3ＣＮ（９ｍＬ）中における実施例３で調製した４１３ｍｇ（０.９２２ミ
リモル）の３−［トランス−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−４−（１−オ
キソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−
４−イソプロポキシ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオンの溶液および３８
５μＬ（４.６１ミリモル）のピロリジンを室温で１６時間撹拌した。この反応
混合物をｐＨ７の緩衝液で希釈し、２０％ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。有
機抽出物を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、２０５ｍｇの出発物質を用いた同様の実
験で得た粗製の生成物と合わせた。合わせた粗製の生成物を５０％ＴＨＦ／Ｍｅ
ＯＨに溶解し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2
Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９３.２５／４.５／２.２５)）によって精製し、
次いで再びクロマトグラフィー（８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、３２
３ｍｇの表題化合物を得た。分析試料（融点＞２５０℃）は、ＴＨＦ／石油エー
テルから再結晶させることによって、２７８ｍｇの生成物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6；４００ＭＨｚ）δ７.８０（ｄｄ，１Ｈ），７.７１（ｄｄ，
１Ｈ），７.５４−７.６７（ｍ，３Ｈ），７.０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６.９７
（ｄ，１Ｈ），５.８０（ｄ，１Ｈ），５.３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３.７５（ｔ，
２Ｈ），３.１４−３.１９（ｍ，１Ｈ），３.０２−３.０５（ｍ，１Ｈ），１.
６２−１.７６（ｍ，２Ｈ），１.４９（ｓ，３Ｈ），１.４１−１.４４（ｍ，１
Ｈ），１.２７（ｓ，３Ｈ），および１.１７−１.１９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）：Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）１７７０，１７２０，１６６５，および１５９５ｃｍ-1；マススペ
クトル（−ＦＡＢ），ｍ／ｅ ４５７（Ｍ−Ｈ），３２４，および１３２。
元素分析の結果：
計算値（Ｃ27Ｈ26Ｎ2Ｏ5・０.２５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，７０.０４；Ｈ，５.７
７；Ｎ，６.０５
実測値：Ｃ，６９.９５；Ｈ，５.８４；Ｎ，５.８５。
実施例７
３−［トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１−オキソ−１
，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−４−メチ
ルアミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
ＣＨ3ＣＮ（９ｍＬ）中における実施例３で調製した４０８ｍｇ（０.９１１ミ
リモル）の３−［トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１−オ
キソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−
４−イソプロポキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオンの溶液およびエタ
ノール中における５６９μＬ（４.５５ミリモル）の８.０Ｍメチルアミンを、室
温で６時間撹拌した。この反応混合物をｐＨ７の緩衝液で希釈し、次いで２０％
ＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。粗製の生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、シ
リカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：
ＮＨ4ＯＨ(９２.５／５／２.５)）によって精製し、２９６ｍｇの純粋な生成物
を得た。ＴＨＦ／石油エーテルから再結晶させることによって、１８７ｍｇの表
題化合物を白色の固形物（融点＞２５０℃）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6；４００ＭＨｚ）δ８.８４（ｑ，１Ｈ），７.７９（ｄ，１Ｈ），７.７
１（ｓ，１Ｈ），７.５１−７.６７（ｍ，３Ｈ），６.９９（ｄ，１Ｈ），５.７
５（ｄ，１Ｈ），３.２２（ｄ，３Ｈ），１.４８（ｓ，３Ｈ），および１.２７
ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；１Ｒ（ＫＢｒ）１７７０，１７２０，１６７０，および１
６０５ｃｍ-1；マススペクトル（＋ＦＡＢ），ｍ／ｅ ４１９（Ｍ＋Ｈ），４４
１（Ｍ＋Ｎａ）。
元素分析の結果：
計算値（Ｃ24Ｈ22Ｎ2Ｏ5・０.２５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６８.１６；Ｈ，５.３
６；Ｎ，６.６２。
実測値：Ｃ，６８.２２；Ｈ，５.３３；Ｎ，６.５４。
実施例８
３−ヒドロキシ−４−［トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−
（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−クロマン−６
−イル］−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
１.１３ｍＬ（６Ｎ ＨＣｌ）を含有するＴＨＦ（５ｍＬ）中における３０３ｍ
ｇ（０.６７６ミリモル）の３−［トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ル−４−（１−オキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマ
ン−６−イル］−４−イソプロポキシ−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン
の溶液を５０℃で４８時間加熱した。この反応混合物を２Ｎ ＨＣｌで希釈し、
２０％ＴＨＦ−ＣＨ2Ｃｌ2中に抽出した。合わせた有機抽出物を（ＭｇＳＯ4で
）乾燥させ、濃縮し、ＴＨＦから再結晶させて、１１２ｍｇの表題化合物を黄褐
色の固形物（融点＞２５０℃）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；４０
０ＭＨｚ）δ７.８４（ｄｄ，１Ｈ），７.８１（ｄ，１Ｈ），７.５２−７.６４
（ｍ，３Ｈ），７.５１（ｓ，１Ｈ），６.９３（ｄ，１Ｈ），５.３（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），４.４−４.５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），３.８−４.１（ｂｒ，２Ｈ），１.４
７（ｓ，３Ｈ），および１.２６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４００
，
１７８５，１７２０，１６７０，および１６００ｃｍ-1；マススペクトル（ＤＣ
Ｉ＋），ｍ／ｅ ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析の結果：
計算値（Ｃ23Ｈ19ＮＯ6・０.５Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，６６.６６；Ｈ，４.８６
；Ｎ，３.３８。
実測値：Ｃ，６６.６７；Ｈ，４.６０；Ｎ，３.３４。
実施例９
３−［トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１−オキソ−１
，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−４−メ
チル−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン
１０.８ｍｇ（０.０５６ミリモル）のヨウ化銅（Ｉ）を含有するＤＭＦ８００
μＬ中における実施例１で調製した２７５ｍｇ（０.６３１ミリモル）のトラン
ス−２−［２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−ヨード
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−１−オン、２８.７ｍｇ（０.０３８ミリモル）のトランス−ベンジル（ク
ロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、およびリーベスキン
ト（Liebeskind）ら（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J．Org
．Chem.）55，5359(1990)）によって調製した３２５ｍｇ（０.７５８ミリモル）
の３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）−４−メチル−３−シクロブテン−１，
２−ジオン２−（エチレンアセタール）の溶液をＮ2でパージし、次いで室温で
１６時間撹拌した。この反応混合物を２０％ＴＨＦ−ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で
希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、次いで１０％ＫＦで洗浄した。有機相をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ4ＯＨ（９４.７５／３.５／１.７５））によって精製して、２９８ｍｇ
の３−［トランス−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（１−オキソ−１
，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−４−メ
チル−シクロブタ−３−エン−１,２−ジオン２−（エチレンアセタール）を得
た。これは、次の反応混合物に直接用いた：部分的な1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ6；
３００ＭＨｚ）δ７.８３（ｄ，１Ｈ），７.５３−７.６６（ｍ，５Ｈ），５.８
９（ｄ，１Ｈ），５.２−５.４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４.４−４.６（ｂｒ ｄ，１
Ｈ），１.８９（ｓ，３Ｈ），１.５２（ｓ，３Ｈ），および１.３０ｐｐｍ（ｓ
，３Ｈ）。
ＴＨＦ（１２ｍＬ）における２７６ｍｇ（０.６１６ミリモル）の３−［トラ
ンス−３−ヒドロキシ−［２,２−ジメチル−４−（１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−４−メチル−シク
ロブタ−３−エン−１,２−ジオン−２−（エチレンアセタール）の溶液に、９.
２ｍＬの５０％Ｈ2ＳＯ4水溶液を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌
した。この反応混合物を５０ｍＬのＨ2Ｏで希釈し、次いで２０％ＴＨＦ−ＣＨ2
Ｃｌ2中に抽出した。有機抽出物を（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、濃縮し、２６４
ｍｇの３−［トランス−３−ヒドロキシ−［２，２−ジメチル−４−（１−オキ
ソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−クロマン−６−イル］−４
−メチル−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン２−（エチレンアセタール）
を用いた同様の実験で得た粗製の生成物と合わせた。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９５.５／３／１.５)）によって精製
し、ＴＨＦ／石油エーテルから結晶化させることによって、２６８ｍｇの表題化
合物を淡い黄色の固形物（融点＞２５０℃）として得た。７.８１−７.８４（２
つの２重線，２Ｈ），７.５３−７.６６（ｍ，４Ｈ），７.０９（ｄ，１Ｈ），
５.８７（ｄ，１Ｈ），５.３−５.４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４.５（ｂｒ ｄ，１Ｈ
），２.３６（ｓ，３Ｈ），１.５２（ｓ，３Ｈ），および１.２９ｐｐｍ（ｓ，
３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）１７７５，１７６０，１６６０，および１６１０ｃｍ-1
；マススペクトル（ＤＣＩ＋）ｍ／ｅ ４０４（Ｍ＋Ｈ）。
元素分析の結果：
計算値（Ｃ24Ｈ21ＮＯ5として）：Ｃ，７１.４５；Ｈ，５.２５；Ｎ，３.４７
実測値：Ｃ，７１.２１；Ｈ，５.２３；Ｎ，３.２６。
薬理学
本発明化合物の膀胱平滑筋弛緩活性は、代表的な化合物について標準的な薬学
上許容される試験法に従って、以下のように確立された。
スプラーグ-ドーリー（Sprague-Dawley）ラット（１５０〜２００ｇ）をＣＯ2
で窒息させて無意識にし、次いで頚部脱臼によって安楽死させる。膀胱を取り出
し、以下の組成（ｍＭ）［ＮａＣｌ、１１８.４；ＫＣｌ、４.７；ＣａＣｌ2、
２.５；ＭｇＳＯ4、４.７；Ｈ2Ｏ、１.２；ＮａＨＣＯ3、２４.９；ＫＨ2ＰＯ4
、１.２；グルコース、１１.１；ＥＤＴＡ、０.０２３；９５％Ｏ2、２/５％Ｃ
Ｏ2をガス供給；ｐＨ７.４］を有する温かい（３７℃）生理食塩水（ＰＳＳ）に
入れる。この膀胱を切開した後、幅１〜２ｍｍ、長さ７〜１０ｍｍの細片に切断
する。これらの細片を引き続いて初期静止張力１.５ｇの組織浴１０ｍｌ中に吊
り下げる。これらの細片を２つの手術用クリップによって適所に保持する。一方
のクリップは固定フックに取り付け、他方は等張力変換器に取り付ける。これら
の調製物は、通常、わずかな自発的収縮を示すが、０.１μＭカルバコールで誘
発するまでの１時間で回復させる。次いで、カルバコールを洗い流し、この組織
をその静止活性レベルまで弛緩させる。それから再び３０分間回復させた後、さ
らに１５ｍＭのＫＣｌを組織浴に入れる。このようなＫＣｌ濃度の上昇によって
、基本的な緊張がわずかに上昇するのに重なって、自発的収縮の振幅（および以
前は静止していた細片における収縮の開始）が大きく増大する。このような強化
レベルの収縮活性が安定化した後、組織浴中における試験化合物または賦形剤の
濃度を漸次上昇させる。収縮活性は、３０分間の誘発における最後の１分間に、
各化合物または賦形剤の濃度について測定する。
膀胱細片によって発達した等張力は、プレドラッグ収縮活性の５０％阻害を誘
発するのに必要な濃度（ＩＣ50濃度）を用いて測定し、この濃度-用量曲線から
計算する。試験化合物によって誘起される収縮活性の最大阻害率（％）を、３０
μＭまたはそれ以下の試験化合物濃度に対して記録する。
本発明化合物の大動脈平滑筋弛緩活性は、代表的な化合物について標準的な医
薬上許容される試験法に従って、以下のように確立された。
スプラーグ-ドーリー（Sprague-Dawley）ラット（１５０〜２００ｇ）をＣＯ2
で窒息させて無意識にし、次いで頚部脱臼によって安楽死させる。胸部大動脈を
取り出し、暖かい（３７℃）クレブス−ヘンゼライト（Krebs-Henseleit）溶液
に入れる。この大動脈から脂肪および剥離した外膜を除去し、幅３〜４ｍｍの環
状物に切断する。これらの環状物を引き続いて１０ｍｌの組織浴中における二本
のステンレス鋼ワイヤー組織ホルダー間に吊り下げる。一方のワイヤー組織ホル
ダーは固定フックに取り付け、他方は等張力変換器に取り付ける。静止張力を１
.０ｇに合わせる。これらの組織を実験の開始前に６０分間回復させる。これら
の組織を２５ｍＭ ＫＣｌで誘発して収縮を起こさせる。次いで、これらの組織
を新鮮なクレブス−ヘンゼライト（Krebs Henseleit）溶液で３０分間にわたっ
て繰り返し洗浄し、ベースライン張力まで回復させる。次いで、２５ｍＭ ＫＣ
ｌを組織浴に入れて収縮を起こさせ、これを４５分間以上安定化させる。次いで
、組織浴中における試験化合物または賦形剤の濃度を漸次上昇させる。
大動脈環状物によって発達した等張力は力変換器を用いて測定し、ポリグラフ
に記録した。所定の試験化合物の各濃度によって誘起される収縮力の阻害率（％
）は、濃度−応答曲線を得るのに用いる。プレドラッグ収縮活性の５０％阻害を
誘発するのに必要な濃度（ＩＣ50濃度）は、この濃度−応答曲線から計算する。
試験化合物によって誘起される収縮活性の最大阻害率（％）を、３０μＭまたは
それ以下の試験化合物濃度に対して記録する。
薬理学的な試験データを表Ｉに示す。
従って、本発明の化合物は、平滑筋の収縮性に対して顕著な効果を有し、高血
圧症、尿失禁、うっ血性の膀胱および腸の疾患、喘息、卒中および上記と同様の
疾患状態の治療に有用である。これらの疾患は、化合物を用いて、それを必要と
する患者に、経口的または非経口的に投与したり、吸入させたりする治療によっ
て改善される。
医薬組成物
本発明の化合物が、平滑筋収縮に関連した疾患または障害の治療に採用される
場合、これらは、錠剤、カプセル剤などの経口投与形態に処方することができる
。これらの化合物は、単独で投与するか、あるいは、炭酸マグネシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン
、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、低融点ワックス、カカオバターなどの従来の担体と組み合わせること
によって投与することができる。希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤
、結合剤、錠剤崩壊剤などを採用してもよい。これらの化合物は静脈内または非
経口的に注入してもよく、この場合、それらは他の溶質（例えば、溶液を等張性
にするのに充分な塩類またはグルコース）を含有する無菌液剤の形態で用いられ
る。吸入または吹入による投与の場合、これらの化合物は、水溶液または部分的
水溶液に処方すればよく、これらは次いでエアロゾルの形態で利用することがで
きる。これらの化合物は、乾燥エアロゾル吸入製剤に処方してもよい。
用量に関する必要条件は、採用する特定の組成物、投与の経路、見られる徴候
の重篤度、および治療中の特定の患者によって変化する。治療は、一般的には、
化合物の最適量より少ないわずかな用量で開始する。その後、用量は、この状況
下で最適な効果に達するまで増加させる。一般に、本発明の化合物は、有害また
は有毒な副作用を起こすことなく効果的な結果を一般的に与える濃度で投与する
のが最も望ましく、一回量で投与することもできるし、必要なら、この用量は、
一日に適当な回数だけ投与する便利なサブユニットに分割してもよい。
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(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＡ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＡ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，
ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ
，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｒ
Ｕ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ
，ＵＧ，ＵＺ
(72)発明者 キニー，ウィリアム・アルビン
アメリカ合衆国18966ペンシルベニア州
チャーチビル、エルム・アベニュー115番