CN1150425A - 用作平滑肌松驰药的环丁-3-烯-1，2-二酮衍生物 - Google Patents

用作平滑肌松驰药的环丁-3-烯-1，2-二酮衍生物 Download PDF

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CN1150425A CN95193543A CN95193543A CN1150425A CN 1150425 A CN1150425 A CN 1150425A CN 95193543 A CN95193543 A CN 95193543A CN 95193543 A CN95193543 A CN 95193543A CN 1150425 A CN1150425 A CN 1150425A
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P·J·多林斯
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Abstract

本发明涉及新的具有平滑肌舒张活性的环丁-3-烯-1，2-二酮-3-基取代的苯并吡喃，1，2-二氢化茚和四氢化萘酮，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗与心血管系统，泌尿道，肺系统，或胃肠道的平滑肌过度收缩有关疾病和病症方面的应用，所述疾病如高血压，外周血管病，充血性心衰竭，尿失禁，过敏性大肠综合症，哮喘以及脱发。本发明化合物用式(I)表示，其中可变取代基R1-R7的定义见发明概述部分中所述：a和b一同形成-O-连键，C＝0，或直接连键；以及n＝1-3。

Description

用作平滑肌松驰药的环丁 -3-烯-1，2-二酮衍生物
本发明涉及新的具有平滑肌舒张活性的环丁-3-烯-1，2-二酮-3-基取代的苯并吡喃，1，2-二氢化茚及四氢化萘酮，含有它们的药物组合物，以及它们在治疗与心血管系统、泌尿道、肺系统或胃肠道的平滑肌过度收缩有关的疾病及病症方面的应用，所述疾病和病症如高血压，外周血管病，充血性心衰竭，尿失禁，过敏性大肠综合症，哮喘及脱发。
下述文献中已公开了可用于治疗高血压的6-取代的-4-氨基苯并吡喃类化合物：公开的PCT专利申请WO 92/19611及WO 92/20672，公开的欧洲专利申请EP 0158923和EP 0427606，以及美国专利4,925,839，4,908,378和4,616,021。在美国专利5,208,246和公开的欧洲专利申请EP0413438中公开了具有抗高血压和支气管扩张活性的6-取代-4-氨基四氢化萘-1-酮类化合物。在公开的欧洲专利申请EP 0413438和EP 0426379中公开了可用于治疗高血压和呼吸道疾病的5-取代的-3-氨基-1，2-二氢化茚化合物。已公开的欧洲专利申请EP-0376524中公开了抗高血压药6-取代的-4-氨基苯并吡喃，四氢化萘或四氢化喹啉。上述专利和公开的专利申请中没有一篇公开了在其稠环的苯环部分具有环丁-3-烯-1，2-二酮-3-基取代基的苯并吡喃，苯并萘-1-酮，或1，2-二氢化茚化合物。
                 发明概述
本发明公开了式(I)所示的化合物：其中：
R1代表C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-6链烯基，C6-10芳基，H，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，任选被羟基或烷氧基取代的C1-12单-或二-烷基氨基，或者代表含有1至3个选自N，O或S的杂原子的单或二环杂芳基；
a和b一同形成-O-连键，C＝O，或直接连键；
R2和R3彼此独立代表H或任选被氟取代的C1-6烷基；
或者R4是氢，羟基，C1-6烷酰氧基，C7-11芳酰氧基，氨基甲酰氧基，甲酰氧基，C1-6烷氧羰氧基单-或二-C1-12烷基氨基甲酰氧基，以及R5为氢；或者R4和R5一同是一连键；
R6和R7彼此独立选自：C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，硝基，氰基，卤素，C1 -6烷基磺酰氨基，C1-6全氟烷基磺酰氨基，氨基，C1-6酰基氨基，C1-6全氟酰基氨基，C1-12单-或二-烷基氨基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳磺酰基，羧基，C1-12单-或二-烷基氨基羰基或氢；
以及
n＝1-3。
较优选的本发明化合物为如下定义的式I化合物，其中：
R1代表H，C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C3-10环烷基，C6-10芳基，含有1-3个选自N，O或S杂原子的单-和二环杂芳基；C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或任选被羟基或烷氧基取代的C1-12单-或二-烷基氨基；
a和b一同形成-O-键；
R2和R3彼此独立代表C1-6烷基，任选被氟取代
R4代表氢，羟基，C1-6烷酰氧基，或C7-11芳酰氧基，以及R5代表氢；或者R4和R5一同表示一连键；
R6和R7彼此独立代表三氟甲氧基，甲氧基，氯，溴，氟，甲基，三氟甲基或H；
以及n＝1。
最优选的本发明化合物为如下定义的式I化合物，其中：
R1代表异丙氧基，氨基，羟乙基氨基，吡咯烷基，甲基氨基，羟基，或甲基；
R2和R3代表甲基；
R4代表OH；
R5代表H；
R6和R7代表H；
n代表1；以及
a和b一同形成-O-连键。
术语“含有1-3个选自N，O或S杂原子的单一或二环杂芳基”是指选自下述化合物的基团：喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，和苯并噻吩。术语“烷基”单独或与其它官能团如羰基，磺酰氨基，氨基，氨基甲酰基，磺酰基或甲酰氨基结合存在时包括规定碳原子数范围之内的直链和支链烃基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基，癸基等。术语“全氟烷基”是指定义如上的其中所有氢原子均被氟原子替代的烷基。术语“烷氧基”是指其中烷基定义同上的-O-烷基，以及“全氟烷氧基”是指其中烷基部分如上面所定义的全氟烷基的烷氧基。术语“C6-10芳基”是指任选被卤素，氰基，硝基，C1 -6烷基，C1-6烷氧基，C3-6环烷基取代的苯基或萘基，并且它们可与官能团如氨基，磺酰基，或氧基结合使用。术语“C7-11芳酰基”单独或与其它术语结合存在时是指苯基羰基或萘基羰基。术语“C2-6链烯基”包括直链或支链  烯烃如乙烯基，烯丙基，2-甲基-烯丙基，正-丁烯基，戊烯基和己烯基。术语“C3-10环烷基”包括单一和二-环烷基基团如环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环辛烷和萘烷基团。术语卤素是指氟，氯，溴或碘。任选被氟取代的C1-6烷基是指C1-6烷基的一个或多个氢可被氟取代，直至并包括C1-6全氟烷基。
应当理解，当R4为羟基且R5为氢时式(I)化合物的定义应包括具有下述活性的所有可能的立体异构体及其混合物，尤其包括具有标明活性的外消旋体及任何光学异构体。通过标准分离技术，可以制得纯净形态的光学异构体。
式(I)化合物为平滑肌松驰药。因此，它们可用于治疗高血压，以及用于治疗外周血管病，充血性心衰竭和与泌尿道平滑肌过度收缩有关的病症(如尿失禁)或与胃肠道平滑肌过度收缩有关的病症(如过敏性大肠综合症)，哮喘，以及脱发。
因此，本发明还提供了药物组合物，它包括本发明化合物和可药用载体。本发明组合物优选适合于口服给药。不过，它们也能适合于其它给药方式，如对患有心力衰竭的患者非肠道给药。
本发明进一步提供了用作活性治疗物质的本发明化合物。式(I)化合物特别适于用于治疗高血压和/或平滑肌舒张。
发明详述
本发明化合物可以按照Liebeskind等人所述的方法制备(有机化学(J.Org.Chem.)，1990，55，5359)。更详细地讲，是在钯催化剂存在下，使式(II)化合物：其中Ra8为卤素或三氟甲磺酸酯，且Ra2，Ra3，Ra4，Ra5，Ra6，以及Ra7分别同上R2，R3，R4，R5，R6及R7的定义或为能转化成它们的基团或原子，与式III锡烷反应：
Figure A9519354300112
其中Ra1一般为O-烷基或烷基且R9为O或为缩酮，得到式IV化合物：
Figure A9519354300121
其中Ra1为C1-6烷基或O-C1-6烷基。如果需要，然后将Ra1转化成R1。例如，当Ra1为-O-C1-6烷基时，通过用6N HCl处理可将Ra1转化成羟基，或用氨处理使Ra1转化成氨基。
本发明化合物的制备方法用下述具体合成实施例举例说明。相应的四氢化和二氢化萘-1-酮，茚和1，2-二氢化茚类似物可按照公开方法由本领域技术人员采用适当的取代四氢化和二氢化萘-1-酮，茚和1，2-二氢化茚中间体制得。实施例1反式-4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-3-醇
向10.0g(35mmol)的2，2-二甲基-6-碘-2H-苯并吡喃(按Soll等人(US4908378))所述的方法制得的二甲亚砜(98ml)(含1.26ml水)溶液内加入12.4g(70mmol)的N-溴丁二酰亚胺。搅拌反应混合物1小时，并且根据需要用冰浴冷却以防止放热。该反应混合物用水(约250ml)骤冷，然后萃取到乙醚内。用水(3×)洗涤乙醚萃取液，MgSO4干燥并利用制备HPLC纯化(20％CH2Cl2∶80％己烷至90％CH2Cl2∶10％己烷)，得12.7g(95％)反式-3-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-醇。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ7.68(d，1H)，7.48(dd，1H)，
6.61(d，1H)，6.21(d，1H)，4.74(t，1H)，4.23(d，1H)，1.51(s，3H)，和1.35
ppm(s，3H).
向12.7g(33.2mmol)该化合物的20％水-二噁烷(67ml)溶液中加入NaOH(1.46g，36.6mmol)。搅拌该反应混合物8小时，TLC检测判断反应未完全。向反应中再加入665mg(16.6mmol)NaOH。室温搅拌3天后，反应混合物用水(200ml)骤冷，然后用乙醚提取。K2CO3干燥乙醚提取液，然后浓缩，得9.78g(98％产率)顺式-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃，为黄色油，该产物毋需进一步纯化而直接使用。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ7.83
(d，1H)，7.54(dd，1H)，6.59(d，1H)，4.04(d，1H)，3.70(d，1H)，1.45(s，3H)，
和1.18ppm(s，3H).
向5.18g(17.2mmol)上面所制的环氧化物的乙醇(155ml)溶液加入155ml氢氧化铵。室温搅拌8小时之后，再加入155ml氢氧化铵。反应混合物于室温下搅拌3天。用饱和NaCl溶液稀释该反应混合物，然后用20％THF/CH2Cl2萃取。K2CO3干燥有机萃取液并浓缩，得5.48g标题化合物，该产物不需进一步纯化而直接使用。
                                                        1H-NMR(DMSO-
d6；300 MHz)δ7.84(d，1H)，7.37(dd，1H)，6.53(d，1H)，5.44(br d，1H)，3.49
(d，1H)，3.32(brs，1H)，3.16(dd，1H)，2.5(brs，2H)，1.35(s，3H)，和1.07
ppm(s，3H).实施例2反式-2-[2，3-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-碘-4H-1-苯并吡喃-4-基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮
向5.48g(17.2mmol)实施例1所制的反式-4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-3-醇的甲醇(34ml)溶液(含3.38g(20.6mmol)的2-甲氧羰基苯甲醛)内加入68.7ml(34.4mmol)0.5M氯化锌改性的氰基硼氢化钠的甲醇溶液[按Kim等人在《有机化学》，50(11)，1927(1985)中所述方法制得]。回流该反应混合物3小时，冷至室温并用水(375ml)骤冷。反应混合物用20％THF/CH2Cl2提取并将提取液用MgSO4干燥。利用快速色谱法纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.75∶3.5∶1.75))，得7.07g标题化合物，为白色固体。再用快速色谱纯化(25％Et2O-CH2Cl2)，得到分析样品，mp224-228℃。
                                                  1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ7.79(d，1H)，7.53-7.68(m，3H)，7.46(dd，1H)，7.02(s，1H)，6.67(d，1H)，5.75(d，1H)，5.1(bs，1H)，4.5(brd，1H)，4.1(br，d1H)，3.89(br，1H)，1.45(s，3H)，和1.22 ppm(s，3H)；质谱(CI)，m/e 436，435，417，402.元素分析：C19H18INO3·1H2O计算值：C，51.36；H，4.31；N，3.15实测值：C，51.62；H，4.04；N，2.95实施例33-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-异丙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮
向217mg(0.50mmol)实施例2所制的反式-2-[2，3-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-碘-4H-1-苯并吡喃-4-基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮和235mg(0.55mmol)3-(1-甲基乙氧基)-4-(三-正丁基锡烷基)-3-环丁烯-1，2-二酮[按Liebeskind等人所述方法制得(有机化学，55，5359(1990))]的DMF(620μl)溶液内加入23mg(0.03mmol)反式氯·苄基·二(三苯膦)合钯(II)和8.5mg(0.04mmol)氯化铜(I)。室温搅拌1.5小时之后，将反应混合物溶于热CH3CN(200ml)并用己烷洗涤。乙腈相用MgSO4干燥并浓缩成固体，然后将此固体溶于热THF/CH2Cl2并被吸收到硅胶上。快速色谱纯化(65％EtOAc/35％己烷)，得36mg(16％产率)标题化合物。在重复反应中通过用短快速色谱柱纯化(CH3CN洗脱)可以52％产率制得更多化合物。用CH3CN/Et2O/己烷重复重结晶，得到分析纯样品，mp＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ7.83(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.54-
7.66(m，3H)，7.38(s，1H)，7.05(d，1H)，5.86(d，1H)，5.32(brd，1H)，5.24
(septet，1H)，4.47-4.48(brd，1H)，3.9-4.1(br，2H)，1.51(s，3H)，1.29(s，3
H)，1.25(d，3H)，和1.02ppm(d，3H)；质谱(DEI)m/e 447，429，414，元素分析：C26H25NO6·0.5H2O：计算值：C，68.41；H，5.74；N，3.07实测值：C，68.31；H，5.56；N，3.08实施例44-氨基-3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-环丁-3-烯-1，2-二酮
向154mg(0.344 mmol)如实施例3所制得的3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-异丙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮的CH3CN溶液内鼓氨气30分钟。然后密封反应混合物并搅拌16h。浓缩反应混合物。快速色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.75/3.5/1.75))，继之用THF和石油醚重结晶，得136mg标题化合物，为白色固体，mp＞250℃。
           1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ8.90(br
s，1H)，8.76(brs，1H)，7.7-7.8(m，3H)，7.51-7.63(m，3H)，6.98(d，1H)，
1.48(s，3H)，和1.27ppm(s，3H)；IR(KBr)1780，1730，1670，和1640cm-1；质谱(+CI)，m/e 405。元素分析：C23H20N2O5：计算值：C，68.31；H，4.98；N，6.93实测值：C，67.91；H，5.12；N，6.78实施例53-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)苯并二氢吡喃-6-基]-4-(2-羟基-乙基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮
将529mg(1.18mmol)按实施例3所制得的3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-异丙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮的CH3ClV(20ml)溶液和乙醇胺(716μl，11.8mmol)在室温下搅拌4天。反应混合物于50℃加热1小时，冷却至室温，用H2O稀释，并用20％THF/CH2Cl2提取。有机提取液用MgSO4干燥并通过快速色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(93.25/4.5/2.25))，继之用MeOH/乙醚研制，得124mg标题化合物，为褐色固体，mp.205-215℃。
               1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ8.93(t，1H)，7.79(dd，1H)，7.74
(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.5-7.64(m，3H)，7.00(d，1H)，5.75(d，1H)，5.2-5.5
(br，1H)，4.86(t，1H)，4.4-4.5(brd，1H)，3.67(m，2H)，3.53(q，2H)，1.48(s，3
H)，and 1.27ppm(s，3H)；IR(KBr)1780，1710，1660，和1600cm-1；
质谱(+FAB)，m/e 449(M+H)，和471(M+Na).元素分析：C25H24N2O6·1H2O：计算值：C，64.37；H，5.62；N，6.01实测值：C，64.32；H，5.83；N，6.18实施例63-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-吡咯烷-1-基-环丁-3-烯-1，2-二酮
将413mg(0.922mmol)按实施例3所制的3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-异丙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮的CH3CN(9ml)溶液和385μl(4.61mmol)吡咯烷于室温下搅拌16小时。反应混合物用pH7缓冲液稀释并用20％THF/CH2Cl2提取。有机提取液用MgSO4干燥并与采用205mg原料进行的相同反应得到的粗产物合并。合并的粗产物溶于50％THF/MeOH，并被吸收于硅胶上，用快速色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(93.25/4.5/2.25))，然后再层析(85％EtOAc/己烷)，得323mg标题化合物。用THF/石油醚重结晶，得到278mg分析样品产物，mp＞250℃。
                                                             1H-NMR
(DMSO-d6；400 MHz)δ7.80(dd，1H)，7.71(dd，1H)，7.54-7.67(m，3H)，7.09
(brs，1H)，6.97(d，1H)，5.80(d，1H)，5.3(brs，1H)，3.75(t，2H)，3.14-3.19
(m，1H)，3.02-3.05(m，1H)，1.62-1.76(m，2H)，1.49(s，3H)，1.41-1.44(m，
1H)，1.27(s，3H)，and 1.17-1.19ppm(m，1H)；IR(KBr)1770，1720，1665，
1595cm-1；质谱(-FAB)，m/e 457(M-H)，324，和132.元素分析：C27H26N2O5·0.25H2O：计算值：C，70.04；H，5.77；N，6.05实测值：C，69.95；H，5.84；N，5.85实施例73-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-甲基氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮
将408mg(0.911mmol)按实施例3所述制得的3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-异丙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮的CH3CN(9ml)溶液和569μl(4.55mmol)8.0M甲胺的乙醇溶液于室温下搅拌6小时。反应混合物用pH7缓冲液稀释，然后用20％THF/CH2Cl2提取。粗产物溶于少量MeOH中，并吸附在硅胶上，用快速色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(92.5/5/2.5))，得296mg纯产物。用THF/石油醚重结晶，得到187mg白色固体标题化合物，mp＞250℃。
1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ8.84(q，
1H)，7.79(d，1H)，7.71(s，1H)，7.51-7.67(m，3H)，6.99(d，1H)，5.75(d，1
H)，3.22(d，3H)，1.48(s，3H)，和1.27ppm(s，3H)；IR(KBr)1770，1720，1670，
和1605cm-1；质普(+FAB)，m/e 419(M+H)，441(M+Na).元素分析：C24H22N2O5·0.25H2O：计算值：C，68.16；H，5.36；N，6.62实测值：C，68.22；H，5.33；N，6.54实施例83-羟基-4-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-环丁-3-烯-1，2-二酮
将303mg(0.676mmol)3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-异丙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮的THF(5ml)(含1.13ml(6N HCl))溶液于50℃加热48小时。反应混合物用2N HCl稀释并用20％THF-CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液用MgSO4干燥，浓缩，并用THF重结晶，得112mg标题化合物，为褐色固体，mp＞250℃。
                                                           1H-NMR(DMSO-d6；400 MHz)δ7.84(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.51(s，1H)，6.93(d，1H)，5.3(brs，1H)，4.4-4.5(brd，1H)，3.8-4.1(br，2H)，1.47(s，3H)，和1.26ppm(s，3H)；HR(KBr)3400，1785，1720，1670，和1600cm-1；质谱(DCI+)，m/e406(M+H).元素分析：C23H19NO6·0.5H2O：计算值：C，66.66；H，4.86；N，3.38实测值：C，66.67；H，4.60；N，3.34实施例93-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-甲基-环丁-3-烯-1，2-二酮
将含有10.8mg(0.056mmol)碘化铜(I)，28.7mg(0.038mmol)反式-氯·苄基·二(三苯膦)合钯(II)，以及325mg(0.758mmol)3-(三-正丁基锡烷基)-4-甲基-3-环丁烯-1，2-二酮2-(酮缩1，2-乙二醇)[按Liebeskind等人所述方法制备(有机化学，55，5359(1990)]的275mg(0.631mmol)反式-2-[2，3-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-6-碘-4H-1-苯并吡喃-4-基]-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(按实施例1制得)的800μl DMF 溶液用N2冲洗，然后于室温下搅拌16小时。反应混合物用20％THF-CH2Cl2(50ml)稀释，先用饱和NH4Cl水溶液洗涤，然后用10％KF洗涤。有机相用Na2SO4干燥，浓缩，并通过快速色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.75/3.5/1.75))，得298mg 3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-甲基-环丁-3-烯-1，2-二酮2-(酮缩1，2-乙二醇)，该产物直接用于下步反应：部分
                             1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ7.83(d，1H)，7.53-7.66(m，5H)，5.89(d，1H)，5.2-5.4(brd，1H)，4.4-4.6(brd，1H)，1.89(s，3H)，1.52(s，3H)，和1.30ppm(s，3H).向276mg(0.616mmol)3-[反式-3-羟基-[2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-甲基-环丁-3-烯-1，2-二酮-2-(酮缩1，2-乙二醇)的THF(12ml)溶液内加入9.2ml 50％水H2SO4。反应混合物于室温下搅拌2小时。用50ml H2O稀释反应混合物，然后用20％THF-CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取液并浓缩，并且与采用264mg 3-[反式-3-羟基-[2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-甲基-环丁-3-烯-1，2-二酮2-(酮缩1，2-乙二醇)进行的类似反应得到的粗产物合并，利用快速色谱纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(95.5/3/1.5))，并用THF/石油醚重结晶，得268mg标题化合物，为浅黄色固体，mp＞250℃。
                        7.81-7.84(两个双重峰，2H)，7.53-7.66(m，4H)，7.09(d，1H)，5.87(d，1H)，5.3-5.4(brs，1H)，4.5(brd，1H)，2.36(s，3H)，1.52(s，3H)，和1.29ppm(s，3H)；IR(KBr)1775，1760，1660，and 1610cm-1；质谱(DCI+)m/e 404(M+H).元素分析：C24H21NO5：计算值：C，71.45；H，5.25；N，3.47实测值：C，71.21；H，5.23；N，3.26
                   药理学
按照下述采用代表性化合物的标准的药学上可接受的测试方法测定本发明化合物的膀胱平滑肌舒张活性。
CO2窒息使Sprague-Dawley鼠(150-200g)丧失意识，然后通过颈脱位对大鼠实施安乐死。取出膀胱浸入包含下述组分(mm)的温(37℃)生理盐水水溶液(PSS)内：NaCl，118.4；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，4.7；H2O，1.2；NaHCO3，24.9；KH2PO4，1.2；葡萄糖，11.1；EDTA，0.023，用95％O2；215％CO2脱气；pH7.4。打开膀胱，然后切成宽1-2mm，长7-10mm肌条。随后将膀胱肌条于1.5g初静息张力下悬于10ml组织浴中。膀胱肌条用两个外科夹固定，其中一个连在固定钩上，而另一连于等长肌力换能器上。0.1μm长巴胆碱激发之前，式通常显示出自发收缩的标本恢复1小时。然后洗去长巴胆碱并使组织松驰至其静息作用张度。在1.5小时恢复期后，再向组织浴槽内加入15mM KCl。KCl浓度的增加导致叠加在较小基张力增加之上的自发收缩的幅度有较大增加(收缩发生于预静息肌条上)。在该增强的收缩作用程度稳定之后，向组织浴内加入递增浓度试验化合物或赋形剂。在30分钟激发时间的最后分钟，测定化合物或赋形剂在各浓度下的收缩活性。
采用诱发抑制50％前药收缩活性所需要的浓度(IC50浓度)测定膀胱肌条所产生的等长肌力，IC50浓度根据浓度响应曲线计算得到。还测定了小于或等于30μm浓度的试验化合物引起的收缩活性的最大百分抑制率。
按照下述代表性化合物的标准的药学上可接受的试验方法，测定本发明化合物的主动脉平滑肌舒张活性：
CO2窒息使Sprague-Dawley鼠(150-200g)丧失意识，然后通过颈脱位对大鼠实施安乐死。将胸主动脉移入温克-享氏液内(37℃)。切去主动脉上的脂肪和松散外膜，并切成宽3-4mm的肌环。肌环位于两个不锈钢线组织夹之间并悬于10ml组织液内。一个不锈钢线组织夹连于固定钩上，而另一连于等长肌力换能器上。对环施加1.0g张力。在实验之前，使组织恢复60分钟。用25mM KCl激发组织以诱发收缩。然后在30分钟内用新配制克-享液重复洗涤组织，并使之恢复至基张力。然后向组织浴内加入25mM KCl，引起收缩，并稳定收缩不少于45分钟。然后以累积给药法向组织内加入递增浓度试验化合物或赋形剂。
采用肌力换能器测量主动脉环产生的等长肌力并用多种波动描记器记录。利用各种浓度给定试验化合物引起的收缩力的百分抑制率，绘制浓度响应曲线。诱发抑制50％前药收缩活性所需的浓度(IC50浓度)由此浓度响应曲线计算得到。还测定了小于等于30μm浓度试验化合物引起的收缩作用的最大百分抑制率。
表I中示出了药学试验数据。
                 表 I
离体大鼠膀胱和主动脉组织收缩的抑制率
化合物   IC50或(30μm下膀胱   IC50或(30μm下主动
         收缩的百分抑制率)     脉收缩的百分抑制率)
实施例3    10.1±0.39μm        1.16±0.21μm
实施例4    0.19±0.02μm        0.17±0.04μm
实施例5       (14％)13              N.D.
化合物  IC50或(30μm下膀胱 IC50或(30μm下主动
         收缩的百分抑制率)  脉收缩的百分抑制率)
实施例6     (33％)                N.D.
实施例7    1.62μm            0.83±0.24μm
实施例8    21.9μm                N.D.
实施例9    0.11μm            0.015±0.007μmN.D.：未测定。
因此，本发明化合物对平滑肌收缩具有显著作用，并可用于治疗高血压，尿失禁，过敏性膀胱和大肠疾病，哮喘，中风以及如上所述的类似病症，通过对需要这种治疗的病人口服，非肠道，或吸入给用本发明化合物而进行治疗。药物组合物
本发明化合物用于治疗与平滑肌收缩有关的疾病或病症时，它们可配制成口服剂型如片剂，胶囊等。本发明化合物可单独给用或与常规载体结合给用，常规载体如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔蜡，可可脂等等。稀释剂，矫味剂，加溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘结剂，片剂崩解剂等也可被使用。本发明化合物也可以静脉内或非肠道注射，在这种情况下，它们以含有其它溶质，例如足以使溶液变为等渗压的食盐或葡萄糖的无菌溶液形式使用。对于吸入给药，本发明化合物可配制成水溶液或部分水溶液，它们随后可以气雾剂形式使用。本发明化合物也可配制成干燥气雾剂吸入制剂。
所需要的剂量随所使用的特定组分，给药途径，所存在的病症的严重程度以及特定的受治疗者而变化。治疗一般从低于化合物最佳剂量的小剂量开始，随后增大剂量直至在这种情况下获得最佳效果。一般说来，本发明化合物最好以一般能获得显著效果而不产生任何有害或有毒副作用的浓度给用，并且可以单一剂量给用，或者，如果需要，剂量可分成合适的亚剂量单位，在全天适当的时间给用。

Claims (15)

1、下式化合物其中：
R1代表C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-6链烯基，C6-10芳基，H，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，任选被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-12单-或二-烷基氨基，或选自下式杂环的单-或二环杂芳基：喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，以及苯并噻吩；
a和b一同形成-O-连键，C＝O，或直接连键；
R2和R3彼此独立代表H或任选被氟取代的C1-6烷基；
R4代表氢，羟基，C1-6烷酰氧基，C7-11芳酰氧基，氨基甲酰氧基，C1-6烷氧羰氧基，单-或二-C1-12烷基氨基甲酰氧基，以及R5代表氢；或者R4和R5一同表示一连键；
R6和R7彼此独立选自包括C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1 -6烷基，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，硝基，氰基，卤素，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6全氟烷基磺酰氨基，氨基，C1-6酰氨基，C1-6全氟酰基氨基，C1-12单-或二-烷基氨基，C1-6烷磺酰基，C6 -10芳磺酰基，羧基，C1-12单-或二-烷基氨基羰基，以及氢；
以及n为1至3。
2、根据权利要求1的化合物，其中：R1代表氢，C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C6-10芳基，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，任选被羟基或C1 -6烷氧基取代的C1-12单-或二-烷基氨基，或选自下述杂环的单或二环杂芳基：喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，和苯并噻吩；
a和b一同形成-O-连键；
R2和R3彼此独立代表氢或任选被氟取代的C1-6烷基；
R4代表氢，羟基，C1-6烷酰氧基，或C7-11芳酰氧基，以及R5代表氢；或者R4和R5一同表示一连键；
R6和R7彼此独立代表三氟甲氧基，甲氧基，氯，溴，氟，甲基，三氟甲基或H；
以及
n＝1。
3、根据权利要求2的化合物，其中：
R1代表异丙氧基，氨基，羟基乙基氨基，吡咯烷基，甲氨基，羟基，或甲基；
R2和R3代表甲基；
R4代表OH；
R5代表H；
R6和R7代表H；
n为1；以及
a和b一同形成-O-连键。
4、根据权利要求3的化合物，所述化合物为3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，2-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-异丙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
5、根据权利要求3的化合物，所述化合物为4-氨基-3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-环丁-3-烯-1，2-二酮。
6、根据权利要求3的化合物，所述化合物为3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-(2-羟基-乙基氨基)-环丁-3-烯-1 2-二酮。
7、根据权利要求3的化合物，所述化合物为3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-吡咯烷-1-基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
8、根据权利要求3的化合物，所述化合物为3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-甲氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
9、根据权利要求3的化合物，所述化合物为3-羟基-4-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-环丁-3-烯-1，2-二酮。
10、根据权利要求3的化合物，所述化合物为3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-甲基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
11、与心血管，呼吸，胃肠，或泌尿系统平滑肌过度收缩有关的疾病的治疗方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给用治疗有效量下式所示的化合物：其中：
R1代表C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-6链烯基，C6-10芳基，H，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，任选被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-12单-或二-烷基氨基，或选自下述杂环的单-或二环杂芳基：喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，和苯并噻吩；
R2和R3彼此独立代表氢或任选被氟取代的C1-6烷基；
R4代表氢，羟基，C1-6烷酰氧基，C7-11芳酰氧基，氨基甲酰氧基，C1-6烷氧基羰氧基，单-或二-C1-12烷基氨基甲酰氧基，以及R5代表氢；或者R4和R5一同表示一连键；
R6和R7彼此独立选自包括C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C 1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，硝基，氰基，卤素，C1-6烷磺酰氨基，C1-6全氟烷磺酰氨基，氨基，C1-6酰氨基，C1-6全氟酰基氨基，C1-12单-或二-烷基氨基，C1-6烷基磺酰基，C6- 10芳磺酰基，羧基，C1-12单-或二-烷基氨基羰基，或氢；
以及n＝1-3。
12、根据权利要求11的方法，其中所用的治疗有效量化合物选自具有下式结构的化合物：
Figure A9519354300051
其中：
R1代表氢，C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C6- 10芳基，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，任选被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-12单-或二-烷基氨基，或选自下述杂环的单-或二环杂芳基：喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，和苯并噻吩；
a和b一同形成-O-连键；
R2和R3彼此独立代表氢或任选被氟取代的C1-6烷基；
R4代表氢，羟基，C1-6烷酰氧基，或C6-12芳酰氧基，以及R5代表氢；或者R4和R5一同表示一连键；
R6和R7彼此独立选自三氟甲氧基，甲氧基，氯，溴，氟，甲基，三氟甲基或H；和
n＝1。
13、根据权利要求12的方法，其中所用的治疗有效量的化合物选自下式所示的化合物
Figure A9519354300061
其中R1代表异丙氧基，氨基，羟基乙基氨基，吡咯烷基，甲氨基，羟基或甲基；
R2和R3代表甲基；
R4代表OH；
R5代表H；
R6和R7代表H；
n为1；以及
a和b一同形成-O-连键。
14、根据权利要求13的治疗方法，其中所用化合物选自：
3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，2-二氢异引哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-异丙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
4-氨基-3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-环丁-3-烯-1，2-二酮。
3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-(2-羟基-乙基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮。
3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-吡咯烷-1-基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-甲氨基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
3-羟基-4-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-环丁-3-烯-1，2-二酮和
3-[反式-3-羟基-2，2-二甲基-4-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-苯并二氢吡喃-6-基]-4-甲基-环丁-3-烯-1，2-二酮。
15、一种用于治疗起因于平滑肌收缩的疾病或病症的药物组合物，该组合物包括可药用载体和治疗有效量下式所示的化合物：其中：
R1代表C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-6链烯基，C6-10芳基，H，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，氨基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或任选被羟基或C1-6烷氧基取代的C1-12单-或二-烷基氨基，或者代表选自下述杂环的单-或二环杂芳基：喹啉，吡啶，吲哚，吡咯，喹唑啉，吡嗪，嘧啶，噻吩，呋喃，苯并呋喃，苯并咪唑，吡唑，苯并噁唑，和苯并噻吩；
a和b一同形成-O-连键，C＝O，或直接连键；
R2和R3彼此独立代表H或任选被氟取代的C1-6烷基；
R4代表氢，羟基，C1-6烷酰氧基，C7-11芳酰氧基，氨基甲酰氧基，C1-6烷氧羰氧基，单-或二-C1-12烷基氨基甲酰氧基，以及R5代表氢；或者R4和R5一同表示一连键；
R6和R7彼此独立选自包括C1-6全氟烷氧基，C1-6全氟烷基，C1 -6烷基，C1-6烷氧基，羟基，C1-6烷氧羰基，硝基，氰基，卤素，C1-6烷磺酰氨基，C1-6全氟烷基磺酰氨基，氨基，C1-6酰基氨基，C1-6全氟酰基氨基，C1-12单-或二-烷基氨基，C1-6烷磺酰基，C6 -10芳磺酰基，羧基，C1-12单-或二-烷基氨基羰基，或氢；
以及n＝1-3。
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