CN87107723A - 二氢吡啶抗变应性剂和抗炎性剂 - Google Patents

二氢吡啶抗变应性剂和抗炎性剂 Download PDF

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Abstract

式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐，它们的医药上可接受的盐是PAF的拮抗剂，可有效地用于治疗变应性病、炎性病和分泌过多病。

Description

本发明涉及二氢吡啶，特别是涉及有效地用于治疗人和动物的变应性病和炎性病的某些4-芳基-5-氨基甲酰基-1，4-二氢吡啶。
以前，曾介绍了许多作为抗局部缺血剂和抗高血压剂的1，4-二氢吡啶，这些化合物能抑制钙进入细胞，因此是治疗或预防各种各样心病的有效药物或作为抗高血压剂（见EP-A-100189）。但是，本发明化合物是对血小板活化因子有效的并具有选择性的拮抗剂，因此，它们在完全不同的领域中均具有临床用途，也就是说，可分别治疗如气喘，关节炎等变应性病和炎性病。
血小板活化因子（PAF），即：1-氧-烷基-2-乙酰基-锡-甘油基-3-磷酸胆碱为一种醚磷脂，其结构已于1979年首次阐明。它可由血小板和肾产生，它可从许多前驱炎性细胞释放而产生并能与许多前驱炎性细胞互相作用。PAF除具有效的血小板聚集活性外，还具有范围广泛的生物活性，其生物活性既可由PAF直接引起，亦可经如凝血噁烷A2或白三烯之类的其它强效介质的释放而引起。例如，PAF在体外能刺激中性白细胞的运动和集合并能刺激从中性白细胞中释放损伤组织的酶和氧基。这些生物活性会影响PAF在体内的作用，使PAF在体内的作用与它在炎性反应和变应性反应中所起的显著作用相一致。PAF在真皮内的试验已表明能诱发伴随疼痛、炎性细胞的聚集和血管渗透性增大的炎性反应。这种由PAF诱发的炎性反应与暴露于变应原后的变应性皮肤反应相类似。同样，由气喘变应原而引起的急性支气管缩小和慢性炎性反应亦可通过气管内PAF给药来模仿。因此，PAF的拮抗剂既能抵抗PAF的作用，并从而也能防止PAF释放介质，在治疗各种各样变应性、炎性及分泌过多病，例如气喘、关节炎、鼻炎、支气管炎以及荨麻疹等就都具有临床用途。
PAF除具有上述作用外，还与一些别的内科病有关。因此，在以系统低血压、肺高血压及肺血管渗透性增大为特征的循环休克中，这些症状就可用PAF的浸剂来模仿。这种模仿以及显示由内毒素浸剂增加循环中PAF含量的证据，均证明PAF在某些形式的休克中是一种起因介质。用PAF静脉浸剂以20-200微微摩尔/千克·分的剂量注射到大鼠的静脉内，结果导致大鼠胃粘膜形成大面积出血糜烂，因此PAF是至今所介绍的效力最强的胃溃疡的模仿药物，其内原性释放能引发或影响某些形式的胃溃疡。牛皮癣是一种以皮肤损害为特征的炎性的、增生的疾病。PAF是前驱炎性细胞模仿药物并已从牛皮癣的病患者受损害的皮肤鳞屑中分离出来，这表明PAF在牛皮癣疾病中起到一定的作用。最后，新增的例证还表明PAF在心血管疾病中具有潜在的病理生理学作用，因此，近年来对心绞痛病人进行的许多研究证明在前房起博时，有PAF释放出来，和对猪进行的许多研究，用PAF进行冠内注射可诱发延长性的冠流量的减少，而在豚鼠心脏中，它能诱发局部性血流分路和局部缺血。因此本发明化合物对治疗上述各种疾病都是有价值的药物。
本发明提供了式（Ⅰ）化合物及其药物上可接受的盐。
式中R是苯基或选自硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基（C1-C4烷氧基）、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、羟基、三氟甲基和氰基的一个或多个取代基所取代的苯基;R1和R2各自为氢或C1-C6烷基、或R1、R2与其相连的氮原子连结组成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基、N-（C1-C4烷基）哌嗪基或N-（C2-C4链烷醇基）哌嗪基;或R2是氢或C1-C4烷基而R1是CN、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或选自C3-C7环烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基;R3是OH、C1-C6烷氧基、芳基（C1-C4烷氧基），或NR4R5其中R4和R5各自为H或C1-C6烷基、或R4、R5与其相连的氮原子连结组成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基、或N-（C1-C4烷基）哌嗪基;Y是2至8个碳原子的链烯基，该链烯基可以是至少具有2个碳原子的直链或支链，在链中，X与氧原子连结;X是任意被选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和CN的一个或多个取代基所取代的苯并咪唑-1-基或苯并咪唑-2-基。
在本文所给的定义中，“卤素”一词意指氟代、氯代、溴代或碘代。3个或3个以上碳原子的烷基和烷氧基可以是直链的或支链的。
用于连接R、R1和R3的芳基意指苯基或选自卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、（C1-C4烷氧基）羰基、氨磺酰和CN的一个或多个取代基所取代的苯基。
用于连接R1的杂芳基意指5元或6元芳族杂环基，该芳族杂环基可含有1个或多个O，S或N原子作为杂原子，可任意与苯环稠合，可任意被选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的一个或多个取代基的杂环或稠合的苯环所取代。
可适用的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基及噁唑基，上述各基可任意与苯稠合或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素所取代。作为杂芳基的R1的特例包括吡啶-2-基、4-和6-甲基吡啶-2-基、噻唑-2-基、4-和5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻二唑-2-基、5-甲基噁二唑-3-基、5-甲基异噁唑-3-基、苯并噻唑-2-基和5-乙氧基苯并噻唑-2-基。
在本发明的较佳实施例中，R是2-氯苯基，R3是乙氧基或异丙氧基，当Y是-（CH2）2-时，X是2-甲基苯并咪唑-1-基，或当Y是-（CH2）3-时，X是1-甲基苯并咪唑-2-基。
最优选的R2是H，而R′是叔一丁基、吡啶-2-基、噻唑-2-基、3-甲基噁唑-5-基或5-甲基噻二唑-2-基。
本发明特别优选的化合物分别为：5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-乙氧基-羰基-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基]-1，4-二氢吡啶、4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基]-5-[N-（吡啶-2-基）氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶、4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基]-5-[N-（噻唑-2-基）氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶、5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧甲基]-1，4-二氢吡啶、4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧甲基]-5-[N-（吡啶-2-基）氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶和5-[N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-异丙氧羰基-6-甲基-2-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧甲基]-1，4-二氢吡啶。
式（Ⅰ）的化合物至少含有一个不对称中心且以一对或多对对映体的形式存在，这几对对映体或各种同分异构体可用物理方法如分级结晶或母体化合物或其适用的盐或其衍生物的色谱分析来分离。本发明包括已分离的或尚未分离的全部对映体。
式（Ⅰ）化合物的药物上可接受的酸加成盐是由那些形成无毒的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的酸形成的。
按照下列反应示意图，可用汉栖合成法制备式（Ⅰ）化合物：
Figure 87107723_IMG5
其中R、R1、R2、R3、Y和X如前所定义。
在典型的步骤中，是将酮酯（Ⅲ）和醛在一种适合的溶剂，例如C1-C4链烷醇如乙醇中，回流加热约15分钟，之后再加入氨基巴豆酰胺（Ⅱ）。另一种方法是，可将氨基巴豆酰胺（Ⅱ）、酮酯（Ⅲ）和醛一起在上述溶剂中加热。可任意加少量的低级链烷酸例如乙酸，以中和该溶液。然后可于60°-130℃加热所得到溶液，最好回流加热24小时或者少于24小时，直到反应基本完全。之后用常规方法，例如分配法、重结晶法或色谱分析法，将式（Ⅰ）的产物进行分离和提纯。
式（Ⅰ）的某些化合物亦可方便地通过简单的化学转化反应方法来获得，因此，例如可将其中R3是苄氧基的式（Ⅰ）的化合物进行常规的催化加氢作用来制备其中R3是OH的对应化合物。然后可将酸产物在二酰亚胺偶合剂的存在下与氨气或与胺反应来制备酰胺或其中R3是NR4R5的取代酰胺。对于本技术领域的专业人员来说，这些转化反应适合的试剂和条件已是众所周知的。
酮酯（Ⅲ）是已知的化合物或可用类似于现有技术，例如EP-100189所介绍的方法来制备，此法实质上就是Troostwijk和Kellogg，在J.C.S.Chem.Comm.，1977年，932页中或下文所叙述的制备方法中所介绍的方法。同样，氨基巴豆酰胺（Ⅱ）是已知的化合物或可通过常规方法，例如将酮酰胺与氨气反应来制备。此外，醛RCHO也是已知的化合物或可按照前述文献中所介绍的已知方法来制备。
本发明化合物的活性可通过PAF在体外抑制血小板聚集活性的能力来显示，下面是所进行的试验：
从家兔或人抽取血样注入0.1体积乙二胺四乙酸二钠缓冲液中，将血样离心15分钟，得到血小板浓血浆。将血浆再进行离心得血小板小块，用缓冲液（4mM KH2PO4，6mM Na2HPO4，100mM Nacl，0.1%葡萄糖和0.1%牛血清白蛋白，pH7.5）洗涤，最后重新悬浮于缓冲液中，使浓度为2×108血小板/毫升。将血样（0.5毫升）于37℃在Paton聚集计中与载体、或与含有进行试验的特定化合物的载体一起在震摇下预孵育2分钟。在没有试验化合物存在的情况下，加入足够浓度的PAF，以产生最大的聚集反应（10-8至10-9摩尔）。血小板聚集量是在溶液的光传导增加后进行测量的。在有一定浓度范围的试验化合物的存在下，重复上述试验并将使血小板聚集反应降至其最大值的50%所需的试验化合物的浓度记录为IC50值。
式（Ⅰ）化合物在体内的活性也可通过其保护小鼠免受PAF注射的致死作用的能力来显示。将在0.9%（重量/体积）氯化钠中的PAF（50微克/千克）和DL-萘心安（5毫克/千克）的混合物（0.2ml）经尾静脉注射到小鼠中。试验化合物可在临注射PAF/萘心安之前注入尾静脉或用管饲法在2小时前口服投药。试验时以5只小鼠为一组，试验化合物可以几种剂量给药，将小鼠死亡率降至50%的剂量记录为PD50值。
还试验了这些化合物对被麻醉的豚鼠减小PAF诱发的支气管缩小的能力。在此试验中，导气管阻力及动态肺柔量是由空气流量、经胸膜压的记录和潮体积的计算来计算的。测出由PAF（100毫微克/公斤）所诱发的支气管缩小。在PAF初次给药后一小时，再进行试验化合物投药，并重复PAF的诱发试验。试验化合物降低PAF支气管收缩药作用的能力，记录为比值。
用于治疗的式（Ⅰ）化合物通常是与药物载体组成的混合物形式投药的，此种药物载体是按照预定投药路线及药物学上的标准惯例来选择的，例如，口服投药时，是以含有淀粉或乳糖一类的赋形剂的片剂、或者以胶囊或卵状小体的形式，单独投药或与赋形剂的混合物形式投药，或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮剂形式投药。它们可进行非肠道，例如静脉、肌肉或皮下的注射。对于非常肠道的投药来说，它们最好是采用含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖的无菌水溶液形式，使此溶液与血液等渗。
在治疗或预防人变应性小支气管炎和关节炎投药时，此类化合物口服剂量通常是每个成人患者（70千克）每天2-1000毫克。因此，对于典型的成年患者来说，所服用的含有适合的药物学上可接受的载体的每个片剂或胶囊里含有效化合物成分为1至500毫克。静脉投药的剂量，按需要，每一次剂量通常在1至10毫克范围内。对于治疗变应性病和小支气管炎重病来说，投药途经最好是采用经喷雾器的吸入剂或气雾剂，此种投药途径的剂量，按需要，每一次剂量在0.1-50毫克范围内。在医疗实践中，医生将根据每个患者的具体情况确定最适合的实际剂量，此剂量随患者的年令、体重和对药物的反应而有所不同。上述剂量在常见病例中，是典型的，当然，也会有较高或较低剂量的个别例子，这些例外也可包括在本发明范围内。
因此，本发明的另一方面是提供了一种含有式（Ⅰ）化合物或其药物学上可接受的盐与药物学上可接受的稀释剂或载体一起的药物组合物。
本发明还包括用于医疗方面，特别是用于治疗人的变应性病和炎性病的式（Ⅰ）化合物或其药物学上可接受的盐。
本发明的化合物的制备方法。通过下列实施例将进一步说明。
实施例1
5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基]-1，4-二氢吡啶。
（a）4-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧基]-3-酮丁酸乙酯。
在氮气氛下，将氢化钠（1.46克，80%油悬浮液）悬浮在无水四氢呋喃（60毫升）中。加入2-甲基苯并咪唑-1-基乙醇（4.3克），悬浮液于40℃进行声处理2小时。之后逐滴加入4-氯乙酰乙酸乙酯（4.02克）的四氢呋喃（20毫升），再继续进行声处理6小时。将反应液注入1N盐酸（50毫升）中，在减压下除去四氢呋喃并用甲苯洗涤水相。用碳酸钾将水相调至pH7。用二氯甲烷（2×100毫升）萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂。将残留物在硅胶上进行色谱分析，用5%甲醇的乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的组分并进行蒸发，可得红色油状的标题化合物（4.4克，59%）。
NMR（CDCl3）：1.27（t，J＝6Hz，3H）;2.66（S，3H）;
3.34（S，2H）;3.85（t，J＝4Hz，2H）;4.08（S，2H）;
4.13（q，J＝6Hz，2H）;4.36（t，J＝4Hz，2H）;
7.30（m，3H）;7.70（m，1H）。
（b）5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基-1，4-二氢吡啶。
将N-叔丁基-3-酮丁酰胺（0.29克）溶解在饱和的乙醇氨（15毫升）中，在室温下搅拌过夜。蒸发该溶液得可直接应用的N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺。将粗残留物溶解于乙醇（8毫升）中，加入2-氯苯甲醛（0.28克）和4-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧基]-3-酮丁酸乙酯（0.61克）。将该混合物回流加热过夜、冷却并减压除去溶剂。将残留物在硅胶上进行色谱分析，用4%二乙胺的乙酸乙酯洗脱。合并含产物的组分并进行蒸发。将残留物在硅胶上再行色谱分析，用5%甲醇的乙酸乙酯洗脱。合并含产物的组分并进行蒸发，可得标题化合物（0.17克，15%）熔点157-161℃。实测值：C，65.66;H，6.68;N，9.74;C31H37Cl N4O4
理论值：C，65.89;H，6.60;N，9.91%。
实施例2-7
用合适的N-取代的3-酮丁酰胺、2-氯苯甲醛和4-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧基]-3-酮丁酸乙酯作原料，按实施例1的方法，制备下列化合物。
Figure 87107723_IMG6
Figure 87107723_IMG7
（1）半水合物;（2）一水合物;（3）0.75水合物。
实施例8-13
用N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺、4-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧基]-3-酮丁酸乙酯及合适的取代的苯甲醛作原料，按实施例1（b）的方法制备下列化合物：
Figure 87107723_IMG8
Figure 87107723_IMG9
实施例14-16
用N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺、2-氯苯甲醛和合适的4-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧基]-3-酮丁酸盐的酯作原料，按实施例1（b）的方法制备下列化合物：
Figure 87107723_IMG10
（1）半水合物
实施例17
5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-3-羧基-4-（2-氯苯基）-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基]-1，4-二氢吡啶。
将披钯炭（0.10克;5%）加到3-苄氧羰基-5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基-1，4-二氢吡啶（0.143克;0.23毫摩尔）的乙醇（8毫升）溶液中，于28℃氢气氛（1巴）下搅拌混合物5小时。过滤除去催化剂，蒸除溶剂，残留物与热的二乙醚一起研制得白色固体的标题产物（0.097克，79%），熔点187-188℃。实例值：C，62.77;H，6.35;N，10.09，C29H33ClN4·H2O理论值：C，63.17;H，5.96;N，10.09%。
实施例18
5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-（N-异丙基氨基甲酰基）-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基]-1，4-二氢吡啶。
将二甲基氨基吡啶（0.026克，0.21毫摩尔）和N，N′-二环己基碳化二亚胺（0.048克，0.23毫摩尔）加到不断搅拌的5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-3-羰基-4-（2-氯苯基）-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基]-1，4-二氢吡啶（0.107克，0.2毫摩尔）的无水二氯甲烷（2毫升）悬浮液中，于24℃搅拌混合物16小时，之后用异丙胺（0.17毫升，2毫摩尔）处理。继续搅拌混合物3小时，然后蒸发除去溶剂，将残留物在硅胶上进行色谱分析，用甲醇和乙酸乙酯（1∶9）的混合物洗脱，经静置结晶得无色油状的标题化合物（0.08克，68%），熔点191-193℃。实测值：C，66.18;H，7.38;N，11.72，C32H40ClN5O3理论值：C，66.48;H，6.97;N，12.11%。
实施例19-20
按实施例18的方法，但分别用氨气和吗啉代替异丙胺制备下列化合物。
Figure 87107723_IMG11
实施例21
5-（N-叔丁基氨基甲酰基-4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧甲基]-1，4-二氢吡啶。
（a）3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙醇-1
将N-甲基-邻位-亚苯基二胺二盐酸化物（4.88克）和丁内酯（3.22克）在4N盐酸（25毫升）中回流搅拌18小时，冷却反应混合物，用浓氨水将pH调至8并过滤。将固体用乙酸乙酯重结晶得白色固体的标题化合物（3.39克，71%），熔点107℃。实测值：C，69.22;H，7.38;N，14.73，C11H14N2O理论值：C，69.45;H，7.42;N，14.72%。
（b）4-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧基]-3-酮丁酸乙酯。
于氮气氛下，将氢化钠（1.7克，60%油悬浮液）悬浮在无水四氢呋喃（50毫升）中。加入3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙醇-1（3.30克），将悬浮液于室温进行声处理半小时。之后滴加4-氯乙酰乙酸乙酯（2.85克）的无水四氢呋喃（10毫升），于40℃再继续进行声处理3小时。将反应混合物注入1N盐酸（50毫升）中，并于减压下除去四氢呋喃。用甲苯（100毫升）洗涤该水溶液，用碳酸钾溶液将pH调至7，用二氯甲烷（2×100毫升）萃取。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，减压除溶剂，残留物在硅胶上进行色谱分析，用10%甲醇的乙酸乙酯洗脱，合并蒸发含有产物的组分，得红色油状的标题化合物（3.61克，65%）。
NMR（CDCl3）：1.28（t，J＝6Hz，3H）;2.25（m，2H）;3.03（t，J＝6Hz，2H）;3.50（S，2H）;3.67（t，J＝6Hz，2H）;3.79（S，3H）;4.16（S，2H）;4.20（q，J＝6Hz，2H）;7.27（m，3H）;7.71（m，1H）。
（c）5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧甲基]-1，4-二氢吡啶。
将N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺（0.63克）、2-氯苯甲醛（0.56克）和4-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧基）-3-酮丁酸乙酯（1.27克）溶解在乙醇（16毫升）中，回流搅拌15小时。冷却反应混合物，减压蒸除溶剂，残留物在硅胶上进行色谱分析，用3%甲醇的乙酸乙酯洗脱，合并、蒸发含产物的组分，用乙醇使所得到的泡沫状物重结晶得白色固体的标题化合物（0.33克，14%），熔点202℃，实测值：C，66.17;H，6.92;N，9.48，C32H39ClN4O4理论值：C，66.36;H，6.79;N，9.68%。
实施例22
5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-异丙氧羰基-6-甲基-2-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧甲基]-1，4-二氢吡啶。
按实施例21（c）的方法，用4-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧基]-3-酮丁酸异丙酯，2-氯苯甲醛和N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺作原料，得白色固体的标题化合物，熔点216℃。实测值：C，66.62;H，6.78;N，9.35，C33H41ClN4O4理论值：C，66.82;H，6.97;N，9.45%。
实施例23-31
用N-吡啶-2-基-3-氨基巴豆酰胺或N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺、2-氯苯甲醛和合适的3-酮丁酸盐作原料，按实施例1（b）或21（c）的方法，制备下列化合物。
Figure 87107723_IMG12
Figure 87107723_IMG13
Figure 87107723_IMG14
Figure 87107723_IMG15
制备1
2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基乙醇
（a）2，5，6-三甲基苯并咪唑（9.4克）和氢化钠（2.1克，80%油悬浮液）一起在无水四氢呋喃（150毫升）中声处理一小时。加入2-溴乙酸乙酯（9.8克）的无水四氢呋喃（50毫升）并于40℃下声处理2小时。反应物在乙酸乙酯（300毫升）和水（100毫升）之间进行分配，有机相用硫酸镁干燥，减压除溶剂，得2-（2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基）乙酸乙酯（13.5克）。
（b）将2-（2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基）乙酸乙酯（6.15克）的无水四氢呋喃（20毫升）的溶液于0℃加入氢化锂铝（0.95克）的无水四氢呋喃（60毫升）的悬浮液中。使反应物温热至室温并于室温搅拌一小时，将水（1毫升）滴加到反应中，随后加入15%氢氧化钠（3毫升）和水（3毫升）。过滤悬浮液，减压除溶剂，将产物溶解于二氯甲烷中，用硫酸镁干燥和在减压下除去溶剂。残留物与丙酮一起研制，固体经减压过滤并干燥得标题化合物（1.9克，37%），熔点191-192℃。实测值：C，70.17;H，8.07;N，13.56，C12H16N2O理论值：C，70.59;H，7.84;N，13.73%。
制备2
2-甲基-2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）丙醇-1
（a）将N-（1-羟基-2-甲基丙-2-基）-2-硝基苯胺（10克）的乙醇（200毫升）于每平方英寸50磅压力下在5%披钯木炭上进行氢化2小时。真空过滤并除溶剂，得N-（1-羟基-2-甲基丙-2-基）苯1，2-二胺（8.4克，98%）。
（b）N-（1-羟基-2-甲基丙-2-基）苯    1，2-二胺（8.4克）和乙酸（4.2克）一起在4N盐酸（50毫升）中回流30小时，冷却混合物，用饱和的氨水中和，之后用四氢呋喃（1份）二氯甲烷（5份）的混合物（3×100毫升）萃取该水溶液，合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，减压除溶剂。粗产物用乙酸乙酯重结晶，得标题化合物（3.80克，40%），熔点180-181℃。实测值：C，70.67;H，7.91;N，13.75，C12H16N2O
理论值：C，70.59    H，7.84;N，13.72%。
制备3
2-[2-三氟甲基苯并咪唑-1-基]乙醇
将2-三氟甲基苯并咪唑（7.44克）和碳酸亚乙酯（7.04克）溶解在1，4-二噁烷中，回流加热18小时，减压除二噁烷，粗产品在硅胶上进行色谱分析，用甲醇和二氯甲烷（5∶95）洗脱，蒸发含有产物的组份，所得泡沫状物用二乙醚和戊烷（1∶1）的混合物重结晶，得白色固体的标题化合物3.5克（38%），熔点86℃。实测值：C，52.21;H，3.88;N，12.15，C10H19F3N2O理论值：C，52.18;H，3.94;N，12.17%。
制备4-9
用合适的醇、氢化钠和4-氯乙酰乙酸乙酯作原料，按实施例1（a）的方法，制备其中R3是乙氧基的式（Ⅲ）的下列化合物。
Figure 87107723_IMG16
Figure 87107723_IMG17
制备10
4-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧基]-3-酮丁酸苄氧酯。
将4-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧基]-3-酮丁酸乙酯（0.601克，2毫摩尔）和苄醇（0.83毫升，8毫摩尔）的甲苯（8毫升）溶液回流加热18小时，蒸除溶剂，残留物在硅胶上进行色谱分析，先用乙酸乙酯洗脱，接着用10%甲醇的乙酸乙酯洗脱，得红色油状的苄基酯（0.49克，65%）。
制备11
4-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧基]-3-酮丁酸异丙酯。
4-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧基]-3-酮丁酸乙酯（1.1克）于异丙醇（80毫升）中回流搅拌48小时。减压除溶剂，残留物在硅胶上进行色谱分析，用6%甲醇的乙酸乙酯洗脱，得红色油状的标题化合物（0.75克，65%）。

Claims (9)

1、一种制备式(Ⅰ)化合物及其药物学上可接受的盐的方法
式中R是苯基或选自硝基、卤基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、羟基、三氟甲基和氰基的一个或多个取代基所取代的苯基；R1和R2各自为氢或C1-C6烷基或R1、R2与其相连的氮原子连结组成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4链烷醇基)哌嗪基；或R2是氢或C1-C4烷基而R1是CN、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或选自C3-C7环烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基；R3是OH、C1-C6烷氧基、芳基(C1-C4烷氧基)或NR4R5其中，R4和R5各自为H或C1-C6烷基或R4、R5与其相连的氮原子连结组成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基或N-(C1-C4烷基)哌嗪基；Y是2至8个碳原子的链烯基，该链烯基可以是至少具有2个碳原子的直链或支链，在链中，X与氧原子连结；X是任意被选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和CN的一个或多个取代基所取代的苯并咪唑-1-基或苯并咪唑-2-基；
该方法包括使下式的化合物进行反应，并可任意组成该反应产物的药物学上可接受的盐，
Figure 87107723_IMG3
其中R、R1、R2、R3、Y和X如前所定义。
2、根据权利要求1的方法，其中R是2-氯苯基。
3、根据权利要求1或2的方法，其中R3是乙氧基或异丙氧基。
4、根据前述任何一项权利要求的方法，其中Y是-（CH2）2-，X是2-甲基苯并咪唑-1-基。
5、根据权利要求1至3的其中一项权利要求的方法，其中Y是-（CH2）3-，X是1-甲基苯并咪唑-2-基。
6、根据前述任何一项权利要求的方法，其中R2是H，R1是叔丁基、吡啶-2-基、噻唑-2-基、噁唑-5-基或5-甲基噻二唑-2-基。
7、根据权利要求1的方法，其中所说的制备的式（Ⅰ）化合物是5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧基甲基]-1，4-二氢吡啶、4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧基甲基]-5-[N-（吡啶-2-基）氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶、4-（2-氯苯基）-3-乙氧基羰基-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基]-5-[N-（噻唑-2-基）氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶、5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧甲基]-1，4-二氢吡啶、4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧甲基]-5-[N-（吡啶-2-基）氨基甲酰基]-1，4-二氢吡啶或5-（N-叔丁基氨基甲酰基）-4-（2-氯苯基）-3-异丙氧羰基-6-甲基-2-[3-（1-甲基苯并咪唑-2-基）丙氧甲基]-1，4-二氢吡啶。
8、根据权利要求1的方法，该方法包括使N-叔丁基-3-氨基巴豆酰胺、2-氯苯甲醛和4-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧基]-3-酮丁酸乙酯在乙醇中加热反应，制得5-（N-叔丁基氨基甲酰基-4-（2-氯苯基）-3-乙氧羰基-6-甲基-2-[2-（2-甲基苯并咪唑-1-基）乙氧甲基]-1，4-二氢吡啶。
9、一种制备药物组合物的方法，其特征在于将权利要求1所定义的式（Ⅰ）化合物或其药物学上可接受的盐与药物学上可接受的稀释剂或载体混合。
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