JPH10509703A - 平滑筋弛緩作用を有するｎ−アリールおよびｎ−ヘテロアリール−１，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン類 - Google Patents

平滑筋弛緩作用を有するｎ−アリールおよびｎ−ヘテロアリール−１，２−ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン類

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JPH10509703A JP8515517A JP51551796A JPH10509703A JP H10509703 A JPH10509703 A JP H10509703A JP 8515517 A JP8515517 A JP 8515517A JP 51551796 A JP51551796 A JP 51551796A JP H10509703 A JPH10509703 A JP H10509703A
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）で示される化合物｛式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ3-10環状または二環状アルキル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数１〜７のアルキルスルホニル、炭素数７〜１２のアロイル、炭素数９〜２０のアリールアルケノイル、炭素数６〜１２のアリールスルホニル、炭素数８〜１２のアリールアルカノイルまたは炭素数７〜１２のアリールアルキルスルホニル；Ｒ2は、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ3-10環状または二環状アルキル；Ａは、式（ＩＩ）で示される基［式中、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスルホンアミド、Ｃ2-6アルキルカルボキシアミド、Ｃ7-12アリールカルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6パーフルオロアルキルスルホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、ヒドロキシまたは水素から選らばれるか；Ａは、Ｈｅｔ、ここにＨｅｔは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）から選ばれ、ここにＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミド、Ｃ2-6アルキルカルボキシアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード］；ｎは、０〜６の整数；Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ3-10環状または二環状アルキル、Ｃ1-10パーフルオロアルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、フルオロ；または両方が一緒になって、合計炭素数３〜７のスピロ環を形成する；Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスルホンアミド、Ｃ2-6アルキルカルボキシアミド、Ｃ7-12アリールカルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6パーフルオロアルキルスルホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、Ｃ2-7カルボアルコキシ、ヒドロキシまたは水素から選らばれる｝またはその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】 平滑筋弛緩作用を有するＮ−アリールおよびＮ−ヘテロアリール−１，２−ジア ミノシクロブテン−３，４−ジオン類 発明の背景 本発明は、薬理活性を有するシクロブテン−３，４−ジオンの新規１，２−ジ アミノ誘導体、それらの製造法、それらを含む医薬組成物およびカリウムチャン ネルの調整を介する、平滑筋収縮を伴う疾患の治療におけるそれらの使用に関す る。特に限定するものではないが、このような疾患には、尿失禁、高血圧、喘息 、早産、過敏腸症候群、うっ血性心不全、アンギナおよび脳血管病が包含される 。 Stempらは、ＥＰ−４２６３７９−Ａ２において、血圧低下作用および気管支 拡張作用を有するとされる、一群の、クロマンのアミノ置換シクロブテンジオン 誘導体を開示している。米国特許４，３９０，７０１号およびその多くの分割お よびＣＩＰにおいて、Algieriらは、一連の１−アミノ−２−フェニルアルキル アミノ−シクロブテン−３，４−ジオン類がＨ−２拮抗剤であると報告している 。米国特許４,６７３,７４７号において、Noharaらは、いくつかの関連する１− アミノ−２−フェノキシアルキルアミノ誘導体を開示している。 代表的な１，２−ジアミノ−シクロブテン−３，４−ジオン類の合成はつぎの 刊行物に記載されている：Tietze et al.，Chem．Ber.，1991，124，1215； Tietze et al.，Bioconjugate Chem.，1991，2，148；Ehrhardt et al.，Chem.B er.，1977，110，2506およびNeuse et al.，Liebigs Ann．Chem.，1973，619. 発明の記載 かくして、本発明は、式（Ｉ）： ｛式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ3-10環状または二 環状アルキル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数１〜７のアルキルスルホニ ル、炭素数７〜１２のアロイル、炭素数９〜２０のアリールアルケノイル、炭素 数６〜１２のアリールスルホニル、炭素数８〜１２のアリールアルカノイルまた は炭素数７〜１２のアリールアルキルスルホニル； Ｒ2は、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ3-10環状または二環 状アルキル； Ａは、式： で示される基［式中、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ 、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフ ルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキルアミノ、スルホンア ミド、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスルホンアミド、Ｃ2-6ア ルキルカルボキシアミド、Ｃ7-12アリールカルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルス ルホニル、Ｃ1-6パーフルオロアルキルスルホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル 、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、炭素数 ２〜７のカルボアルコキシ、ヒドロキシまたは水素から選らばれるか； Ａは、Ｈｅｔ、ここにＨｅｔは、式： から選ばれ、 ここにＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アル コキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキ ルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミド、Ｃ2-6アルキルカルボキシアミド、 ニトロ、シアノ、カルボキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード］； ｎは、０〜６の整数； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ3-10 環状または二環状アルキル、Ｃ1-10パーフルオロアルキル、Ｃ1-10ヒドロキ シアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、フルオロ；または両方が一緒になって 、合計炭素数３〜７のスピロ環を形成する； Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ 、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1-6アル キルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスルホンアミド、Ｃ2-6アルキルカルボキ シアミド、Ｃ7-12アリールカルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6 パーフルオロアルキルスルホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル、クロロ、ブロモ 、フルオロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、Ｃ2-7カルボアルコキシ 、ヒドロキシまたは水素から選らばれる｝ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を開示する。 本発明の好ましい態様には、Ｒ1およびＲ2が上記と同意義； Ａが、式： で示される基； ここに、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ、クロロ、 ブロモ、フルオロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、水素から選らばれ るか、 ＡがＨｅｔで、Ｈｅｔが、 から選らばれ、 ここに、Ｒ9が上記と同意義； ｎが０； Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1-10 パーフルオロアルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキルまたはフルオロ； Ｒ5およびＲ6が、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ 、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボキシ、Ｃ2-7カルボアル コキシ、ヒドロキシまたは水素から選らばれる； 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が包含される。 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6が不斉炭素原子を含む場合またはＲ3とＲ4 が異なる場合には、式（Ｉ）の定義は、全ての可能な立体異性体およびその混合 物を包含する。特に、ラセミ体および光学異性体を包含する。光学異性体は、標 準的な分離技術により純粋な形で得ることができる。医薬上許容される塩は、乳 酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水 素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様な公知の許容される酸 のような有機および無機酸から誘導されるものである。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6 がカルボキシル基の場合、本発明の化合物は、アルカリ金属（Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ） またはアルカリ土類金属（ＣａまたはＭｇ）のような塩基と塩を形成できる。 Ｒ1で表されるアシル基は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸 、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、トルイル酸、桂皮酸、フェ ニルスルホン酸、フェニル酢酸、ナフチル酢酸、ベンジルスルホン酸等のような 酸から誘導される。 基または、例えば、アルコキシ、アリール等の基の一部のアルキルの例は、メ チル、エチル、プロピルおよびブチルのような、炭素数１〜４のアルキルである 。 基または、例えば、アリールアルキル、アロイル等の基の一部について用いる アリールなる語は、例えば、フェニルおよび、１−ナフチルのようなナフチルの ごとき炭素数６〜１０の炭素環式芳香族基を包含する。 パーフルオロアルキル基の例は、パーフルオロメチルおよびパーフルオロエチ ルのような炭素数１〜４のパーフルオロアルキル基である。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法も提供する。したがって、本発明は 、 ａ）式： ［式中、Ｘは脱離基、ＡおよびＲ1は上記と同意義］ で示される化合物を、式： ［式中、ｎおよびＲ2-6は上記と同意義］と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る か、 ｂ）Ｒ1が水素の式（Ｉ）の化合物を、塩基の存在下、Ｒ1が水素以外の上記の 基であるＲ1を含むアルキル化剤またはアシル化剤と反応させてＲ1が水素以外の 式（Ｉ）の化合物を得るか、 ｃ）少なくとも１つのＲ5−Ｒ9がカルボキシル基である式（Ｉ）の酸性化合物 を、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属または所望により置換されていて もよいアンモニウム塩のような塩基との塩に変換するか、 ｄ）式（Ｉ）の塩基性化合物を医薬上許容される付加塩に変えるか、 ｅ）異性体の混合物から式（Ｉ）の化合物の光学活性異性体を単離するか、ま たは ｆ）反応性部位または置換基を有する式（Ｉ）の化合物を反応させて異なる式 （Ｉ）の化合物を得る、 ことからなる式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の反応により、都合よく製造できる 。 上記したごとく、式（Ｉ）の化合物が平滑筋を弛緩させることを見いだした。 したがって、これらは、平滑筋の収縮を伴う疾患の治療において有用であり、こ のような疾患には、尿路における過度の平滑筋収縮（失禁のような）または胃腸 管における過度の平滑筋収縮（過敏腸症候群）、喘息および毛髪損失が包含され る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、カリウムチャンネル活性化剤として作用し、 そのため、これらは、末梢血管疾患、うっ血性心不全、発作、不安、脳酸素欠乏 および他の神経変性疾患の治療にも有用となる。 かくして、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体からなる医 薬組成物を提供する。特に、本発明は、有効量の本発明の化合物および医薬上許 容される担体からなる医薬組成物を提供する。 組成物は、好ましくは、経口投与用に適用される。しかし、組成物は他の投与 様式、例えば、心不全の患者に対する非経口投与に適用してもよい。 投与の一貫性（consistency）を得るため、本発明の組成物は、投与単位形で あることが好ましい。適当な投与単位形には、錠剤、カプセルおよびサッシェ（ sachet）またはバイアル中の粉末が包含される。このような投与単位形は、０． １〜１００ｍｇ、好ましくは、２〜５０ｍｇの本発明の化合物を含むことができ る。さらに好ましくは、投与単位形は、５〜２５ｍｇの本発明の化合物を含む。 本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍ ｇ／ｋｇの用量範囲で経口投与できる。このような組成物は、１日、１〜６回、 より普通には、１日、１〜４回投与できる。 本発明の化合物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、フレーバー等の通常の 賦形剤と共に処方できる。これは、通常の方法、例えば、公知の抗高血圧剤、利 尿剤およびβ遮断剤に使用すると同様な方法で処方される。 さらに、本発明は、活性な治療物質として使用する本発明の化合物も提供する 。式（Ｉ）の化合物は、特に、平滑筋弛緩の誘発に使用される。 本発明はさらに、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を必要な哺乳動物 に投与することからなるヒトを含む哺乳動物における平滑筋疾患の治療方法を提 供する。 以下の実施例は、本発明の代表的化合物の製造法を説明するために挙げるもの で、これらに限定されるものではない。 実施例１ ４−［３，４−ジオキソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シ クロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリル 工程１ ４−（３，４−ジオクソ−２−エトキシ−シクロブト−１−エンイル アミノ）−ベンゾニトリルの調製 ４−アミノベンゾニトリル（３．４７ｇ、２９．４ミリモル）を３，４−ジエ トキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（５．００ｇ、２９．４ミリモル） の無水エタノール（１００ｍｌ）溶液に添加した。混合液を一夜加熱還流した。 この混合液を冷却し、生じた黄色の沈殿を減圧濾過により集めた。収量： ２．６０ｇ（３７％）、融点２１８−２２２℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ）， ４．７９（ｑ，２Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）。 工程２ ４−［３，４−ジオクソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミ ノ）−シクロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリルの調製 エタノール（１０ｍｌ）中、上記スクアレート（squarate）（０．５０ｇ、２ ．０６ミリモル）に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．２７ｍｌ、２． １ミリモル）を加えた。混合液を１６時間加熱還流し、減圧濾過した。沈殿をメ タノールから再結晶して淡黄色固体の生成物０．１７ｇ（２６％）を得た。融点 ２７３−２７４℃；［α］25 D−５３．２０（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）：δ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ， １Ｈ），７．７９−７．３１（ｍ，９Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ）， １．５９（ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３２００，２２３０，１７９０，１６ ７０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３１７（Ｍ+）。 元素分析、Ｃ19Ｈ15Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，７１．９１；Ｈ，４．７６；Ｎ，１３．２４ 実測値：Ｃ，７１．２６；Ｈ，４．８６；Ｎ，１３．４９ 実施例２ ３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェニ ル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エン−１，２−ジオン 工程１ ３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−４−エトキシ−シ クロブト−３−エン−１，２−ジオンの調製 ３−アミノ−５−ブロモピリジン（１．９２ｇ、１１．３ミリモル）を３，４ −ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（２．２４ｇ、１１．１ミリ モル）の無水エタノール（３０ｍｌ）溶液に加えた。混合液を１８時間加熱還流 し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、生じた残渣をクロマトグラフィーに付し （ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、灰白色固体の生成物２．０６ｇ（６２％）を得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．００（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１ Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｑ，２Ｈ）， １．４２（ｔ，３Ｈ）。 工程２ ３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−４−（（Ｒ）−１ −フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンの調製 エタノール（２５ｍｌ）中、上記のスクアレート（０．８１５ｇ、２．７４ミ リモル）に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．３６ｍｌ、２．８ミリモ ル）を加えた。混合液を２３時間加熱還流した。沈殿を濾取し、エタノールでリ ンスして灰白色固体の生成物０．９２ｇ（９０％）を得た。融点２６８−２７１ ℃；［α］25 D＋６．５７（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９． ８５（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．１５（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．２７（ｍ ，５Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３ ２００，１７９０，１６７０，１５９０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７２（ＭＨ+ ）。 元素分析、Ｃ17Ｈ14ＢrＮ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，５４．８６；Ｈ，３．７９；Ｎ，１１．２９ 実測値：Ｃ，５４．８８；Ｈ，３．６７；Ｎ，１１．２０ 実施例３ ３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４−（（ Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エン−１，２−ジオン 工程１ ３−エトキシ−４−エトキシ−（２−メトキシ−５−トリフルオロメ チル−フェニルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンの調製 ２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリン（５．６２ｇ）２９．４ミリ モル）を３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（５．００ｇ 、２９．４ミリモル）の無水エタノール（１００ｍｌ）溶液に加えた。混合液を ６６時間加熱還流し、冷却し、濾過した。沈殿をマトグラフィーに付し（ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、黄色固体の生成物１．８８ｇ（２０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．２ ０（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｑ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ ，３Ｈ）。 工程２ ３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）− ４−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２ −ジオンの調製 エタノール（１０ｍｌ）中、上記のスクアレート（０．８０６ｇ、２．５６ミ リモル）に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．３３ｍｌ、２．６ミリモ ル）を加えた。混合液を２３時間加熱還流した。透明な黄色溶液を濃縮し、生じ た泡沫をクロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、灰白色固体の生 成物０．８４ｇ（８４％）を得た。融点１１５−１２４℃；［α］25 D−３３． ６１（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ）， ８．７２（ｓ．１Ｈ），７．４２−７．１９（ｍ，７Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ ），３．９７（ｓ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ））。ＩＲ（ＫＢr）：３２５ ０，１７９０，１６９０，１６１０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１（ＭＨ+）。 元素分析、Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，６１．５４；Ｈ，４．３９；Ｎ，７．１８ 実測値：Ｃ，６１．４２；Ｈ，４．２６；Ｎ，７．２３ 実施例４ ３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルア ミノ）−シクロブト−１−エン−１，２−ジオン 工程１ ３−エトキシ−４−（ピリジン−４−イルアミノ）−シクロブト−３ −エン−１，２−ジオンの調製 ３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（５．００ｇ、２９ ．４ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、４−アミノピリジン （２．７７ｇ、２９．４ミリモル）のエタノール（５０ｍｌ）懸濁液を加えた。 混合液を４時間加熱還流した。濃縮し、生じた残渣をマトグラフィーに付し（Ｅ ｔＯＡc）、白色固体の生成物０．６３２ｇ（１０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，２Ｈ），７ ．４０（ｄ，２Ｈ），４．８０（ｑ，２Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ）。 工程２ ３−（（Ｒ）−１−フェニルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルア ミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンの調製 エタノール（２５ｍｌ）中、上記のスクアレート（０．８５０ｇ、３．９０ミ リモル）に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．５１ｍｌ、４．０ミリモ ル）を加えた。混合液を２３時間加熱還流した。沈殿を濾取し、エタノールでリ ンスした。クロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、灰白色固体の 生成物０．２７６ｇ（２４％）を得た。融点２５２−２５４℃（ｄｅｃ）；［α ］25 D−３１．４５（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．８２（ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，２Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．４５−７．３ ８（ｍ，７Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr ）：３２００，１８００，１６７５，１５９０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３（ ＭＨ+）。 元素分析、Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，６９．６１；Ｈ，５．１５；Ｎ，１４．３３ 実測値：Ｃ，６９．４９；Ｈ，５．０６；Ｎ，１４．１８ 実施例５ ４−［３，４−ジオクソ−２−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シ クロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリル エタノール（１０ｍｌ）中、実施例１、工程１のスクアレート（０．５０ｇ、 ２．０６ミリモル）に、（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（０．２７ｍｌ、２ ．１ミリモル）を加えた。混合液を１６時間加熱還流し、減圧濾過した。沈殿を メタノールから再結晶して淡黄色固体の生成物０．１７ｇ（２６％）を得た。融 点２６９−２７０℃；［α］25 D＋４６．４７（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ6）：δ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ ，１Ｈ），７．７９−７．３１（ｍ，９Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），１．５９ （ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３２００，２２３０，１７９０，１６７０，１ ６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３１７（Ｍ+）。 元素分析、Ｃ19Ｈ15Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，７１．９１；Ｈ，４．７６；Ｎ，１３．２４ 実測値：Ｃ，７１．２６；Ｈ，４．８６；Ｎ，１３．４９ 実施例６ ３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）−１−フェ ニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エン−１，２−ジオン 工程１ ３−エトキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）− シクロブト−３−エン−１，２−ジオンの調製 ４−トリフルオロメトキシアニリン（５．００ｇ、２８．２ミリモル）を３， ４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（５．００ｇ、２９．４ミ リモル）の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液に加えた。混合液を一夜加熱還流し 、熱時、減圧濾過した。濾液を濃縮し、生じた沈殿を濾取し、白色固体の生成物 ４．５０ｇ（５３％）を得た。融点１４５−１４６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ6）：δ１０．８７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２ Ｈ），４．７５（ｑ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）。 工程２ ３−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４−（（Ｒ）− １−フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンの調製 エタノール（２５ｍｌ）中、上記のスクアレート（０．３３０ｇ、１．１０ミ リモル）に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．１３５ｍｇ、１．１１ミ リモル）を加えた。混合液を２３時間加熱還流した。冷却すると、生成物は白色 固体０．３５０ｇ（８４％）として沈殿した。融点２５８−２６０℃；［α］25 D −１７．５２（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．７０（ｓ， １Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ９，７．５１−７．２８（ｍ，９Ｈ）,５．２８（ ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３２５０，１８００，１ ６７５，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７（ＭＨ+）。 元素分析、Ｃ19Ｈ15Ｆ3Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，６０．６４；Ｈ，４．０２；Ｎ，７．４４ 実測値：Ｃ，６０．４０；Ｈ，４．０１；Ｎ，７．２１ 実施例７ （Ｒ）−４−｛２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ］−３， ４−ジオクソ−シクロブト−１−エンイルアミノ｝−ベンゾニトリル エタノール（５０ｍｌ）中、実施例１、工程１のスクアレート（０．５９８ｇ 、２．４７ミリモル）に、（Ｒ）−α−メチル−４−ニトロベンジルアミン（０ ．５０ｇ、２．５ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０． ４３ｇ、２．５ミリモル）を加えた。混合液を１６時間加熱還流した。冷却後、 沈殿を濾取し、橙色固体の生成物０．７０ｇ（７８％）を得た。融点２９０−２ ９５℃；［α］25 D−１００．５２（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ， ２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ） ，５．４２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３２００， ２２２０，１７９０，１６７０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２（Ｍ+ ）。 元素分析、Ｃ19Ｈ14Ｎ4Ｏ4として、 計算値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，３．８９；Ｎ，１５．４６ 実測値：Ｃ，６２．３８；Ｈ，３．７３；Ｎ，１４．９５ 実施例８ ３−（３，４−ジオクソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−シ クロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリル 工程１ ３−（３，４−ジオクソ−２−エトキシ−シクロブト−１−イルアミ ノ）−ベンゾニトリルの調製 ３−アミノベンゾニトリル（２．０６ｇ、１７．４ミリモル）を３，４−ジエ トキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（２．９７ｇ、１７．５ミリモル） の無水エタノール（５０ｍｌ）溶液に加えた。混合液を一夜加熱還流した。冷却 し、生じた黄色の沈殿を減圧濾過して集めた。収量：３．４０ｇ（８１％）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．４０ （ｍ，４Ｈ），４．７３（ｑ，２Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。 工程２ ３−（３，４−ジオクソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミ ノ）−シクロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリルの調製 エタノール（１００ｍｌ）中、上記のスクアレート（１．００ｇ、４．１３ミ リモル）に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．５３ｍｌ、４．１ミリモ ル）を加えた。混合液を一夜加熱還流した。沈殿を熱メタノールで２回トリチュ レートし、淡黄色固体の生成物０．８０ｇ（６１％）を得た。融点２８９−２９ ０℃（ｄｅｃ）；［α］25 D−１３．９（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ6）：δ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９０−７．２８ （ｍ，９Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr） ：３２００，２２２０，１７９０，１６５０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ） ３１７（ＭＨ+）。 元素分析、Ｃ19Ｈ15Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，７１．９１；Ｈ，４．７６；Ｎ，１３．２４ 実測値：Ｃ，７４．８０；Ｈ，４．６１；Ｎ，１３．３３ 実施例９ ４−［３，４−ジオクソ−２−（１−メチル−１−フェニル−エチルアミノ） −シクロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリル エタノール（３０ｍｌ）中、実施例１、工程１のスクアレート（０．８１ｇ、 ３．３ミリモル）に、α，α−ジメチルベンジルアミン（０．４５ｇ、３．３ミ リモル）を加えた。混合液を２０時間加熱還流した。冷却後、沈殿を濾取し、ク ロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）の付し、黄色固体の生成物０．４ １ｇ（３７％）を得た。融点＞３００℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１ ０．０８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６ １（ｄ，２Ｈ），７．４８−７．２７（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｓ，６Ｈ）。Ｉ Ｒ（ＫＢr）：３２００，２２３０，１７９０，１６７５，１６００ｃｍ-1；Ｍ Ｓ（ｍ／ｚ）３３１（Ｍ+）。 元素分析、Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ2・（０.１ＣＨ3ＯＨ）・（０.０５ＣＨ2Ｃｌ2）と して、 計算値：Ｃ，７１．４３；Ｈ，５．２１；Ｎ，１２．４０ 実測値：Ｃ，７１．３０；Ｈ，５．３３；Ｎ，１２．６９ 実施例１０ ４−［３，４−ジオクソ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミノ）− シクロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリル エタノール（３０ｍｌ）中、実施例１、工程１のスクアレート（１．７９ｇ、 ７．３９ミリモル）に、（Ｒ）−１−フェニル−プロピルアミン（１．００ｇ、 ７．４０ミリモル）を加えた。混合液を１８時間加熱還流し、少し冷却し、減圧 濾過して黄色固体の生成物１．７６ｇ（７２％）を得た。融点２４２−２４３℃ ；［α］25 D−５２．７３（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９． ８４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７． ５６（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ）， １．９４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３２００，２ ２２０，１７９０，１６７０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１(Ｍ+)。 元素分析、Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．６８ 実測値：Ｃ，７２．４２；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．７３ 実施例１１ ４−［３，４−ジオクソ−２−（（Ｓ）−１−フェニループロピルアミノ）− シクロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリル エタノール（３０ｍｌ）中、実施例１、工程１のスクアレート（１．７９ｇ、 ７．３９ミリモル）に、（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミン（１．００ｇ、 ７．４０ミリモル）を加えた。混合液を１８時間加熱還流し、少し冷却し、減圧 濾過して黄色固体の生成物１．６１ｇ（６６％）を得た。融点２４１−２４３℃ ；［α］25 D＋５２．３３（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９． ８４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７． ５６（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ）， １．９４（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３２００，２ ２２０，１７９０，１６７０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１(Ｍ+)。 元素分析、Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．６８ 実測値：Ｃ，７２．１７；Ｈ，５．０４；Ｎ，１２．８０ 実施例１２ ４−［３，４−ジオクソ−２−（ベンジルアミノ）−シクロブト−１−エンイ ルアミノ］−ベンゾニトリル エタノール（３０ｍｌ）中、実施例１、工程１のスクアレート（１．００ｇ、 ４．１３ミリモル）に、ベンジルアミン（０．４５ｍｌ、４．１ミリモル）を加 えた。混合液を１８時間加熱還流し、少し冷却し、減圧濾過した。沈殿を熱メタ ノールでトリチュレートし、黄色固体の生成物０．７８ｇ（６２％）を得た。融 点２８８−２９０℃（ｄｅｃ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９１（ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｄ，２ Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．９１−７．７８（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｄ ，２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３１９０，２２２０，１７９０，１６６０，１５７ ５ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０３（Ｍ+）。 元素分析、Ｃ18Ｈ13Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，４．３２；Ｎ，１３．８５ 実測値：Ｃ，７１．０７；Ｈ，４．１６；Ｎ，１２．８９ 実施例１３ （Ｒ）−４−｛２−［１−（４−メチル−フェニル）−エチルアミノ］−３， ４−ジオクソ−シクロブト−１−エンイルアミノ｝−ベンゾニトリル エタノール（３０ｍｌ）中、実施例１、工程１のスクアレート（１．００ｇ、 ４．１３ミリモル）に、（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）−エチルアミン（０．５６ ｇ、４．１ミリモル）を加えた。混合液を１８時間加熱還流し、少し冷却し、減 圧濾過して黄色固体の生成物１．０２ｇ（７５％）を得た。融点＞３００℃；［ α］25 D−５６．０１（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．８１ （ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ， ２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ） ，１．５７（ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３２００，２２２０，１７９０，１ ６７０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１(Ｍ+)。 元素分析、Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，７２．４９；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．６８ 実測値：Ｃ，７２．４２；Ｈ，５．０７；Ｎ，１２．８２ 実施例１４ （Ｒ）−４−｛２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−３ ，４−ジオクソ−シクロブト−１−エンイルアミノ｝−ベンゾニトリル メタノール（１２５ｍｌ）中、（１Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニル）− １−（４”−メトキシフェニル）エチルアミン（１．３７ｇ、５．３６ミリモル ；J．Med．Chem．１９９２，３５，２３２７に従って調製）およびアンモニウム ホルメート（１．０１ｇ、１６．６ミリモル）に、活性炭上１０％パラジルムを 加えた。懸濁液を２時間還流し、セライトで濾過し、濃縮した。得られた残渣の エタノール（３０ｍｌ）溶液に、実施例１、工程１のスクワレート（１．００ｇ 、４．１３ミリモル）を加え、１８時間加熱還流し、少し冷却し、減圧濾過した 。沈殿をクロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）に付し、再結晶（ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）して黄色固体の生成物０．２１ｇ（１５％）を得た。融点＞ ３００℃；［α］25 D−４６．９５（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：δ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７ ．５６（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），５．２３ （ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr） ：３２００，２２２０，１８００，１６７０，１５７５ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ） ３４７（Ｍ+）。 元素分析、Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ3・（０.０３ＣＨ2Ｃl2）として、 計算値：Ｃ，６８．７５；Ｈ，４．９１；Ｎ，１２．０１ 実測値：Ｃ，６８．４０；Ｈ，４．７４；Ｎ，１１．８９ 実施例１５ （Ｒ）−４−｛３，４−ジオクソ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ− フェニル）−エチルアミノ］−シクロブト−１−エンイルアミノ｝−ベンゾニト リル メタノール（１５０ｍｌ）中、（１Ｒ，１’Ｒ）−Ｎ−（１’−フェニル）− １−（４”−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン（１．９２ｇ、６． ２１ミリモル；J．Med．Chem．１９９２，３５，２３２７に従って調製）および アンモニウムホルメート（１．１７ｇ、１８．６ミリモル）に、活性炭上 １０％パラジルムを加えた。懸濁液を２時間還流し、セライトで濾過し、濃縮し た。得られた残渣のエタノール（３５ｍｌ）溶液に、実施例１、工程１のスクワ レート（１．００ｇ、４．１３ミリモル）を加え、１８時間加熱還流し、少し冷 却し、減圧濾過した。沈殿を、冷却濾液から得られた第２部分の固体と合し、ク ロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、再結晶（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2 Ｃl2）して白色固体の生成物０．７４ｇ（４５％）を得た。融点２８１−２８４ ℃（ｄｅｃ）；［α］25 D−５５．９４（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ6）：δ９．９４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ ），７．６０−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），５．３３（ｍ， １Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００，２２２０，１８０ ０，１６７０，１５６０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０１（Ｍ+）。 元素分析、Ｃ20Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ3として、 計算値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，３．５２；Ｎ，１０．２４ 実測値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，３．３８；Ｎ，１０．４３ 実施例１６ ４−［３，４−ジオクソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル） −エチルアミノ］−シクロブト−１−エンイルアミノ｝−ベンゾニトリル メタノール（１５０ｍｌ）中、Ｎ−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニル エチル−Ｎ−１’−（フェニル）エチルアミン（１．６５ｇ、６．２２ミリモル ；J．Org．Chem．１９７７，４２，２４３６に従って調製）およびアンモニウム ホルメート（１．１７ｇ、１８．６ミリモル）に、活性炭上１０％パラジルムを 加えた。懸濁液を４時間還流し、セライトで濾過し、約１０ｍｌに濃縮した。実 施例１、工程１のスクワレート（１．００ｇ、４．１３ミリモル）およびエタノ ール（２０ｍｌ）を加え、混合液を１８時間加熱還流し、少し冷却し、減圧濾過 して、少量の固体を除去した。濾液をクロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ l2）に付し、生じた黄色の固体をクロロホルムおよびエーテルから結晶させて淡 黄色固体の生成物０．７２ｇ（４７％）を得た。融点２０６−２０７℃；1Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，１Ｈ），７ ．８２（ｄ，２Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，９Ｈ），５．９８（ｍ，１Ｈ） ，３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３２００，２２２０，１８００，１ ６９０，１５７０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７１（Ｍ+）。 元素分析、Ｃ19Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，６１．４６；Ｈ，３．２６；Ｎ，１１．３２ 実測値：Ｃ，６１．２６；Ｈ，３．１６；Ｎ，１１．２３ 実施例１７ （Ｒ）−４−［３，４−ジオクソ−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−シ クロブト−１−エンイルアミノ］−３−メチルベンゾニトリル 工程１ ４−（３，４−ジオクソ−２−エトキシ−シクロブト−１−イルアミ ノ）−３−メチルベンゾニトリルの調製 ４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル(１．９４ｇ、１４．７ミリモル)を３ ，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（２．５３ｇ、１４．９ ミリモル）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に加えた。混合液を２４時間還流後 、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンの第２部分（１．１ ５ｇ、６．７６ミリモル）を加え、加熱をさらに４８時間続けた。反応混合液を 酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、激しく撹拌し、未溶解固体を濾去した。濾液 をクロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、黄色固体の生成物０． ９０ｇ（２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．５０（ｓ， １Ｈ），７．７６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．７１（ ｑ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ）。 工程２ （Ｒ）−４−［３，４−ジオクソ−２−（１−フェニル−エチルアミ ノ）−シクロブト−１−エンイルアミノ］−３−メチルベンゾニトリルの調製 エタノール（４０ｍｌ）中、上記のスクアレート（０．９０ｇ、３．５１ミリ モル）に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．４５ｍｌ、３．４９ミリモ ル）を加えた。混合液を１８時間加熱還流した。得られた透明な溶液を濃縮し、 残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）に付し、黄色固体の生成物 ０．９８ｇ（８５％）を得た。融点１１０−１３０℃（ｄｅｃ）；［α］25 D− ４０．９１（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．９５（ｓ，１ Ｈ），８．８５（ｄ，２Ｈ），７．７０−７．２８（ｍ，８Ｈ），５．３６（ｍ ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３ ２５０，２２２０，１７９０，１６９０，１５９０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３ ２（ＭＨ+）。 元素分析、Ｃ20Ｈ17Ｎ3Ｏ2・（０.１０ＣＨ2Ｃl2）として、 計算値：Ｃ，７１．０３；Ｈ，５．１０；Ｎ，１２．３６ 実測値：Ｃ，７１．３７；Ｈ，５．０９；Ｎ，１２．６１ 実施例１８ （Ｒ）−４−［３，４−ジオクソ−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−シ クロブト−１−エンイルアミノ］−３−エチルベンゾニトリル 工程１ ４−（３，４−ジオクソ−２−エトキシ−シクロブト−１−イルアミ ノ）−３−エチルベンゾニトリルの調製 ４−アミノ−３−エチルベンゾニトリル（２．００ｇ、１３．７ミリモル）を ３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオン（２．３０ｇ、１３． ５ミリモル）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に加えた。混合液を２４時間還流 後、３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンの第２部分（１． １５ｇ、６．７６ミリモル）を加え、加熱をさらに２４時間続けた。反応混合液 を酢酸エチル（４５ｍｌ）で希釈し、激しく撹拌し、未溶解固体を濾去した。濾 液をクロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2）により精製し、エーテルでト リチュレートして明黄色固体の生成物０．８６ｇ（２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，２ Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｑ，２Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ）， １．３７（ｔ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。 工程２ （Ｒ）−４−［３，４−ジオクソ−２−（１−フェニル−エチルアミ ノ）−シクロブト−１−エンイルアミノ］−３−エチル−ベンゾニトリルの調製 エタノール（２５ｍｌ）中、上記のスクアレート（０．８５ｇ、３．１４ミリ モル）に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．４１ｍｌ、３．１８ミリモ ル）を加えた。混合液を１８時間加熱還流し、少し冷却し、吸引濾過した。徐々 に溶媒を蒸発させて濾液を冷却し、生じた沈殿を２回に分けて集め、灰白色固体 の生成物０．７６ｇ（７０％）を得た。融点２０６−２０７℃（ｄｅｃ）；［α ］25 D−４５．２５（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．９８（ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，２Ｈ），７．６８−７．２９（ｍ，８Ｈ），５．３ ７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），１．６１（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｔ ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢr）：３２００，２２２０，１８００，１６７０，１５７ ０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４５（ＭＨ+）。 元素分析、Ｃ21Ｈ19Ｎ3Ｏ2として、 計算値：Ｃ，７３．０３；Ｈ，５．５４；Ｎ，１２．１７ 実測値：Ｃ，７２．６９；Ｈ，５．５２；Ｎ，１２．１８ 実施例１９ （Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３，４−ジオクソ−２−（１ −フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エンイル］−アセトアミド 実施例１、工程２のスクアレート（１．７７ｇ、５．５８ミリモル）のＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６ ０％分散液；０．２５２ｇ、６．３０ミリモル）に一度に加えた。発泡する懸濁 液を室温で１５分間撹拌し、ついで０℃でさらに１時間撹拌した。無水酢酸（０ ．５８ｍｌ，６．１５ミリモル）を加え、反応混合液を０℃で１．５時間撹拌し 、ついで室温まで昇温させた。さらに１時間撹拌した後、反応混合液を濃縮した 。生じた黄色固体を、アセトン、塩化メチレンおよび酢酸エチルで連続的に洗浄 じた。洗液を合し、濃縮し、生じた残渣をクロマトグラフィーに付して灰白色固 体の生成物０．４８ｇ（２４％）を得た。融点２４０−２４３℃；［α］25 D− ９４．６６（ＤＭＳＯ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．２９（ｄ，１ Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ ，５Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ ）。ＩＲ（ＫＢr）：３３４０，２２３０，１８００，１７４０，１６９０，１ ６１０ｃｍ-1；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５９（Ｍ+）。 元素分析、Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ3・（０.０５ＣＨ2Ｃl2）として、 計算値：Ｃ，６９．５３；Ｈ，４．７４；Ｎ，１１．５６ 実測値：Ｃ，６９．１６；Ｈ，４．７４；Ｎ，１１．５３ 本発明の化合物の平滑筋弛緩作用は、以下のように、代表的化合物について、 医薬的に受け入れられている標準的なテストに従って確立された。 スプラグウ−ダウレー・ラット（１５０〜２００ｇ）を、ＣＯ2窒息により意 識をなくさせ、ついで頸部脱臼により安楽死させる。膀胱を、以下の組成（ｍＭ ）：ＮaＣl，１１８．４；ＫＣl，４．７；ＣaＣl2，２．５；ＭgＳＯ4，４．７ ；Ｈ2Ｏ，１．２；ＮaＨＣＯ3，２４．９；ＫＨ2ＰＯ4，１．２；グルコース， １１．１；ＥＤＴＡ，０．０２３；９５％Ｏ2；２／５％ＣＯ2供給；ｐＨ７．４ を有する暖かい（３７℃）生理食塩水（ＰＳＳ）に取り出す。膀胱を開き、幅１ −２ｍｍ、長さ７−１０ｍｍのストリップ状に切断する。ついで、このストリッ プを、初期静止張力１．５ｇの下で１０ｍｌの組織浴に吊るす。ストリップを、 ２つの手術用クリップでその場所に保持する。クリップの１つは固定フックに連 結し、もう１つは同調性力トランスデューサーに連結する。この調製物は、通常 、少しの自然収縮を示し、攻撃前１時間、０．１μＭカルバコールで回復させる 。ついで、カルバコールを洗いだし、組織をその活性の静止レベルまで弛緩させ る。さらに、１回の３０分の回復期間の後、組織浴にさらに１５ｍＭ ＫＣlを添 加する。このＫＣl濃度の増加が、基底状態の少しの増加に加えて、自然収縮の 幅（および予め静止したストリップの収縮開始）の大きな増加をもたらす。この 収縮作用の促進レベルの安定の後、テスト化合物またはベヒクルの濃度を漸増さ せて組織浴に導入する。各化合物またはベヒクル濃度について、収縮活性を３０ 分攻撃の最後の１分の間測定する。 膀胱ストリップが示す同調性力を、この濃度−応答曲線から計算される薬剤的 用前の収縮活性の５０％抑制を現すに必要な濃度（ＩＣ50）を用いて測定する。 テスト化合物による収縮活性の最大抑制％も、テスト化合物濃度＜または＝３０ μＭについて記録する． 結果を表１に示す。 このように、本発明ほ化合物は、平滑筋収縮に対する著しい効果を有し、尿失 禁、過敏膀胱および腸疾患、喘息、高血圧、発作および上記したような同様な疾 病の治療に有用であり、必要な患者への経口、非経口投与または吸引によりカリ ウムチャンネル活性化合物での治療を容易にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 Ｃ０７Ｃ 255/58 Ｃ０７Ｃ 255/58 Ｃ０７Ｄ 213/38 Ｃ０７Ｄ 213/38 235/04 235/04 239/42 239/42 Ｚ // Ｃ０７Ｄ 215/38 215/38 217/02 217/02 231/56 231/56 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アンテイン，シュイラー・アダム アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、マリー・コート14214 番 (72)発明者 ハース，ブラッドフォード・ハモンド アメリカ合衆国01460マサチューセッツ州 リトルトン、ドッグウッド・ロード４番 【要約の続き】 ンアミド、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-12アリ ールスルホンアミド、Ｃ2-6アルキルカルボキシアミ ド、Ｃ7-12アリールカルボキシアミド、Ｃ1-6アルキル スルホニル、Ｃ1-6パーフルオロアルキルスルホニル、 Ｃ6-12アリールスルホニル、クロロ、ブロモ、フルオ ロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、Ｃ2-7カ ルボアルコキシ、ヒドロキシまたは水素から選らばれ る｝またはその医薬上許容される塩。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ｛式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ3-10環状または二 環状アルキル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数１〜７のアルキルスルホニ ル、炭素数７〜１２のアロイル、炭素数９〜２０のアリールアルケノイル、炭素 数６〜１２のアリールスルホニル、炭素数８〜１２のアリールアルカノイルまた は炭素数７〜１２のアリールアルキルスルホニル； Ｒ2は、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ3-10環状または二環 状アルキル； Ａは、式： で示される基［式中、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ 、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフ ル オロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキルアミノ、スルホンアミ ド、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスルホンアミド、Ｃ2-6アル キルカルボキシアミド、Ｃ7-12アリールカルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルスル ホニル、Ｃ1-6パーフルオロアルキルスルホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル、 クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、炭素数２ 〜７のカルボアルコキシ、ヒドロキシまたは水素から選らばれるか； Ａは、Ｈｅｔ、ここにＨｅｔは、式： から選ばれ、 ここにＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6ァル コキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキ ルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミド、Ｃ2-6アルキルカルボキシアミド、 ニトロ、シアノ、カルボキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード］； ｎは、０〜６の整数； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ3-10 環状または二環状アルキル、Ｃ1-10パーフルオロアルキル、Ｃ1-10ヒドロキ シアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、フルオロ；または両方が一緒になって 、合計炭素数３〜７のスピロ環を形成する； Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ 、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1-6アル キルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスルホンアミド、Ｃ2-6アルキルカルボキ シアミド、Ｃ7-12アリールカルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6 パーフルオロアルキルスルホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル、クロロ、ブロモ 、フルオロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、Ｃ2-7カルボアルコキシ 、ヒドロキシまたは水素から選らばれる｝ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ａが、式： で示される基； ここに、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ、クロロ、 ブロモ、フルオロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、水素から選らばれ るか、 ＡがＨｅｔで、Ｈｅｔが、 から選らばれ、 ここに、Ｒ9が上記と同意義； ｎが０； Ｒ3およびＲ4が、各々独立して、水素、Ｃ1ー10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ1-10 パーフルオロアルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキルまたはフルオロ； Ｒ5およびＲ6が、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ 、アミノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、カルボキシ、Ｃ2-7カルボアル コキシ、ヒドロキシまたは水素から選らばれる； 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．４−［３，４−ジオクソ−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−シクロ ブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリルである請求項１記載の化合物。 ４．３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−４−（１−フェニル− エチルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンである請求項１記載の 化合物。 ５．３−（２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−４− （１−フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンであ る請求項１記載の化合物。 ６．３−（１−フェニル−エチルアミノ）−４−（ピリジン−４−イルアミノ ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンである請求項１記載の化合物。 ７．３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−４−（１−フェニ ル−エチルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンである請求項１記 載の化合物。 ８．４−｛２−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミノ］−３，４− ジオクソ−シクロブト−１−エンイルアミノ｝−ベンゾニトリルである請求項１ 記載の化合物。 ９．３−［３，４−ジオクソ−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−シクロ ブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリルである請求項１記載の化合物。 １０．４−［３，４−ジオクソ−２−（１−メチル−１−フェニル−エチルア ミノ）−シクロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリルである請求項１記 載の化合物。 １１．４−［３，４−ジオクソ−２−（１−フェニル−プロピルアミノ）−シ クロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリルである請求項１記載の化合物 。 １２．４−［３，４−ジオクソ−２−（ベンジルアミノ）−シクロブト−１− エンイルアミノ］−ベンゾニトリルである請求項１記載の化合物。 １３．４−｛２−［１−（４−メチル−フェニル）−エチルアミノ）−３，４ −ジオクソ−シクロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリルである請求項 １記載の化合物。 １４．４−｛２−［１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ）−３， ４−ジオクソ−シクロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリルである請求 項１記載の化合物。 １５．４−｛３，４−ジオクソ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フ ェニル）−エチルアミノ］−シクロブト−１−エンイルアミノ｝−ベンゾニトリ ルである請求項１記載の化合物。 １６．４−［３，４−ジオクソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェ ニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エンイルアミノ］−ベンゾニトリルで ある請求項１記載の化合物。 １７．４−［３，４−ジオクソ−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−シク ロブト−１−エンイルアミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルである請求項１記 載の化合物。 １８．４−［３，４−ジオクソ−２−（１−フェニル−エチルアミノ）−シク ロブト−１−エンイルアミノ］−３−エチル−ベンゾニトリルである請求項１記 載の化合物。 １９．Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［３，４−ジオクソ−２−（１− フェニル−エチルアミノ）−シクロブト−１−エンイルアミノ］−アセトアミド である請求項１記載の化合物。 ２０．必要な患者に、経口的または非経口的に、式： ｛式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ3-10環状または二 環状アルキル、炭素数２〜７のアルカノイル、炭素数１〜７のアルキルスルホニ ル、炭素数７〜１２のアロイル、炭素数９〜２０のアリールアルケノイル、炭素 数６〜１２のアリールスルホニル、炭素数８〜１２のアリールアルカノイルまた は炭素数７〜１２のアリールアルキルスルホニル； Ｒ2は、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキルまたはＣ3-10環状または二環 状アルキル； Ａは、式： で示される基［式中、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ 、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフ ルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキルアミノ、スルホンア ミド、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスルホンアミド、Ｃ2-6ア ルキルカルボキシアミド、Ｃ7-12アリールカルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルス ルホニル、Ｃ1-6パーフルオロアルキルスルホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル 、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、炭素数 ２〜７のカルボアルコキシ、ヒドロキシまたは水素から選らばれるか； Ａは、Ｈｅｔ、ここにＨｅｔは、式： から選ばれ、 ここにＲ9は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アル コキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキ ルアミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミド、Ｃ2-6アルキルカルボキシアミド、 ニトロ、シアノ、カルボキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード］； ｎは、０〜６の整数； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、Ｃ1-10直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ3-10 環状または二環状アルキル、Ｃ1-10パーフルオロアルキル、Ｃ1-10ヒドロキ シアルキル、Ｃ2-10アルコキシアルキル、フルオロ；または両方が一緒になって 、合計炭素数３〜７のスピロ環を形成する； Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-6アルキル、 Ｃ1-6パーフルオロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6パーフルオロアルコキシ 、アミノ、Ｃ1-12モノ−またはジアルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ1-6アル キルスルホンアミド、Ｃ6-12アリールスルホンアミド、Ｃ2-6アルキルカルボキ シアミド、Ｃ7-12アリールカルボキシアミド、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ1-6 パーフルオロアルキルスルホニル、Ｃ6-12アリールスルホニル、クロロ、ブロモ 、フルオロ、ヨード、１−イミダゾリル、カルボキシ、Ｃ2-7カルボアルコキシ 、ヒドロキシまたは水素から選らばれる｝ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする平 滑筋収縮の悪影響を低減する方法。 ２１．平滑筋収縮の悪影響が尿失禁を起こす請求項２０記載の方法。 ２２．平滑筋収縮の悪影響が過敏腸症候群を起こす請求項２０記載の方法。
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