JPH07508021A

JPH07508021A - ベンゾピラン類のインダゾール‐３‐オン‐２‐イル誘導体

Info

Publication number: JPH07508021A
Application number: JP6503626A
Authority: JP
Inventors: ビュートラ，ジョン・アンソニー; アンテイン，スカイラー・アダム
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1992-05-08
Filing date: 1993-05-05
Publication date: 1995-09-07
Also published as: EP0639191B1; WO1993023393A1; EP0639191A1; US5225566A; ES2096291T3; AU4233893A; DE69306106T2; KR950701333A; CA2135211A1; PH30143A; DK0639191T3; DE69306106D1; ATE145402T1; GR3022566T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾビラン類のインダゾール−３−オン−２−イル誘導体発明の背景本発明は、薬理学的活性を有する新規なベンゾビラン類、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および、カリウムチャネル変調による高血圧および尿失禁の治療における平滑筋弛緩薬としてのそれらの使用に関する。

カリウムチャネル変調に関する最近の総説としては、ロングマン（Ｌｏｎｇｕｎ）ら、メディシナル・リサーチ・レビューズ（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）　１９９２年、　１２巻、７３頁；ロバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）ら、ジャーナル・オン・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　１９９０年、３３巻、　１５２９頁；ウニストン（Ｙｅｓｔｏｎ）ら、ティーＪブス（ＴｉＰＳ）　１９９０年、　１１巻、４１７頁：および工ヴアンス（Ｅｖａｎｓ）ら、アン・レッゾ・メッド・ケム（Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、菖ｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）　１９９１年、２６巻、７３頁によるものがある。アルコウッド（Ａｓｈｖｏｏｄ）らは、米国特許第４．６１６．０２１号および欧州特許公報第１５８．９２３号に、血圧低下活性を有すると記載されているクロマン類を開示している。クアグリアー）　（Ｑｕａｇｌｉｓｔｏ）らは、米国特許第４．９２５．８３９号および第４．９８３．６１２号に、血圧低下活性を有すると記載されているクロマン類を開示している。さらに、ゾル（Ｓｏｉｌ）らは、米国特許第４．９０８．３７８号に関連のクロマン類を開示している。ヤマナカ（Ｙａｍａｎａｋａ）らは、欧州特許公開第３３９．５６２−Ａ２号に、極めて長く作用する血管拡張効果を有する一連のヒドラジド置換およびヒドラジノ置換のクロマン類を開示している。プルユニ−（Ｂｒｕｎｅａｕ）らは、欧州特許出願第２８４．１７４Ａ１号に、置換インダゾール類の合成を開示しているが、これらの化合物は酵素５−リポキシゲナーゼの阻害剤であり、それゆえ炎症の領域で有用であると記載されている。

発明の説明したがって、本発明は、式（Ｉ）：１式中、Ｒ１は、ｃｌ−＠パーフルオロアルコキシ、ＣＩ、パーフルオロアルキル、ＣＩ−・アルキル、Ｃ３−アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃｔ−１アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ１−・アルキルスルホンアミド、Ｃ３−６パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃｔ−、アルカノイルアミノ５ｃ１４パーフルオロアルカノイルアミノ、ｃＩ−１ｇモノ−またはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−、アルキルスルホニル、Ｃ６，ｌ！アリールスルホニル、カルボキシル、あるいはＣｌ−１１七ノーまたはジ−アルキルカルバモイルであり：Ｒ３は、水素、ＣＩ、パーフルオロアルコキシ、Ｃ目パーフルオロアルキル、Ｃｔ−Ｓアルキル、Ｃ１−、アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃｔ−、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲ人Ｃ＋−ｓアルキルスルホンアミド、ｃＩ −６パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミ人Ｃ！−，アルカノイルアミノ、Ｃｔ−パーフルオロアルカノイルアミノ、Ｃｔ−＋ｔモノーまたはジ−アルキルアミノ、Ｃ，−、アルキルスルホニル、Ｃｍ−＋ｔアリールスルホニル、カルボキシル、あるいはＣＩ−１！モノ−またはジ−アルキルカルバモイルであり；ただし、Ｒ，およびＲ２の少なくとも一方はＣｔ−Ｓパーフルオロアルコキシ基であり；Ｒ１およびＲ４は、互いに独立して、ＣＩ・アルキルであり；Ｒ，が、水素、ヒドロキシル、ＣＩ・アルカノイルオキシ、Ｃｔ−１１７０イルオキシ、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシＳＣ＊−６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃｌ−Ｃ１２％ノーまたはジ−アルキルカルバモイルオキシであり、かつＲ６が水素であるか、あるいはＲｓおよびＲ４が共に１つの結合であり；Ｒ７およびＲ，は、互いに独立して、Ｃ３−・パーフルオロアルコキシ、ｃｌ−＠パーフルオロアルキル、ｃＩ−６アルキル、ｃｌ−１アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ１−、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、ｃＩ−１アルキルスルホンアミド、ＣＩ−＠パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ８，・アルカノイルアミノ、Ｃｔ−、パーフルオロアルカノイルアミ八Ｃ＋−ｕモノ−またはジ−アルキルアミノ、Ｃ目アルキルスルホニル、Ｃｍ−＋＊アリールスルホニル、カルボキシル、Ｃｔ−１！モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、あるいは水素から選択され；および、Ｒ１は、水素、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｔ−、アルキルカルボニルまたはＣ８−、アルキルスルホニルである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を開示する。

最も好ましい化合物は、式（１）［式中、ＲＩは、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メタンスルホンアミド、Ｃト３アルキル、ＣＩ−・モノ−またはジ−アルキルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドあるいはトリフルオロメタンスルホンアミドであり；Ｒ１は、水素、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メタンスルホンアミド、Ｃｔ−Ｓアルキル、Ｃｔ−ｓモノ−またはジーアルキルアミ八アセトアミド、トリフルオロアセトアミドあるいはトリフルオロメタンスルホンアミドであり；ただし、Ｒ１およびＲ７の少なくとも一方はトリフルオロメトキシであり；Ｒ１およびＲ４はメチルであり；Ｒ６が水素またはヒドロキシルであり、かつＲ６が水素であるか、あるいはＲ１およびＲ６が共に１つの結合であり；Ｒ７およびＲ１は、互いに独立して、水素、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メタンスルホンアミド、Ｃ１−、アルキル、Ｃｔ−Ｓモノ−またはジ−アルキルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、あるいはトリフルオロメタンスルホンアミドであり；および、Ｒ・は水素またはメチルである］で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。

式（Ｉ）［式中、Ｒ，は水素またはヒドロキシであり、Ｒ・は水素である］で示される化合物の定義は、すべての可能な立体異性体およびその混合物を包含するものと理解される。特に、それはラセミ体および任意の光学異性体を包含する。

光学真性体は、標準的な分離技術によって純粋な形で得られる場合がある。これら化合物の医薬上許容される塩は、式（Ｉ）の遊離化合物を有機または無機の酸または塩基と反応させることによって調製される。これらの医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、および同様に公知の許容される酸などの有機および無機の酸から誘導されるものである。Ｒ１および／またはＲ１がカルボキシル基であるか、あるいはＲ１がプロトンである場合、本発明化合物の塩は、アルカリ金属（Ｎａ、に、またはＬｉ）やアルカリ土類金属（ＣａまたはＭｇ）などの塩基を用いて形成すればよい。

本発明はまた、式（１）で示される化合物の製造方法を提供する。さらに詳しくは、式（Ｉ）［式中、Ｒ５はヒドロキシであり、Ｒ６は水素である］で示される化合物は、以下の工程の１つによって製造すればよい：ａ）式（ＩＩ）［式中、Ｒｔｌ、Ｒｏｌ、Ｒｈ　２、Ｒ，４は、各々、上で定義したＲ１、Ｒｔ、Ｒｓ、ＲＩあるいはそれらに変換し得る基または原子である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ０７およびＲ１１は、上で定義したＲ１およびＲ８あるいはそれらに変換し得る基または原子である］で示される化合物と、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの駿捕捉剤の存在下で反応させ、式（ｒＶ）で示される化合物を得る工程。

この中間体は、次いで、所望の結合の形成を容易にするような還元条件下で、例えば、亜鉛金属の存在下、アルカリｐＨのメタノール水中で加温することによって、反応させ、式（Ｉ）［式中、Ｒ，＝水素およびＲａ　＝　Ｈ］で示される化合物を得る。

ｂ）式（ｖ）［式中、Ｒｂｌ、Ｒｈｏｓ　Ｒｈｚ、およびＲＩ４は、各々、上で定義したＲ１、Ｒ８、Ｒ１、Ｒ４あるいはそれらに変換し得る基または原子である］で示される化合物を、式［式中、ＲＢおよびＲ１は、各々、上で定義したＲ１およびＲｓあるいはそれらに変換し得る基または原子、ＰＧは適宜に脱離可能で適合する窒素保護基である］で示される化合物と反応させる工程。式（ｖ）および（Ｖｌ）の化合物間の反応を、（ＶＩ）のアニオンの形成を容易にするような塩基性条件下、例えば、水素化ナトリウムの存在下で実施することが、特に好ましい。保護基（ＰＧ）を加水分解で除去する例は、有機合成の分野において一般的に公知であり、式（Ｉ）［式中、Ｒｓ＝ヒドロキシおよびＲｓ＝Ｈ］で示される化合物を与える。

いずれかの工程を用いて、式（■）［式中、Ｒｓはヒドロキシであり、Ｒｓは水素である］で示される化合物は、所望により、有機合成の分野で公知の方法に従って脱水し、式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ６は共に１つの結合である］で示される化合物を得てもよい。式（Ｉ）［式中、Ｒ＠はヒドロキシであり、Ｒ，は水素であるコで示される化合物は、所望により、有機合成の分野で公知の方法に従って脱酸素し、式（Ｉ）［式中、ＲｓおよびＲ６は共に水素である］で示される化合物を得てもよい。

上述したように、式（Ｉ）の化合物は、平滑筋を弛緩させることや、血圧を低下させる活性を有することが見い出されている。それゆえ、それらは高血圧の治療に有用である。さらに、式（Ｉ）の化合物はカリウムチャネル活性化剤として活性であり、このことから、それらは、末梢血管疾患、うっ血性心不全、卒中、不安、脳無酸素症および他の神経変性障害、尿路（失禁などの場合）や胃腸管（過敏性腸症候群などの場合）の平滑筋過剰収縮を伴う障害、喘息、および脱毛の治療に有用となる。

本発明の化合物は、それらのユニークな薬理学的なプロファイルによって、従来技術とは区別される。自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）の標準的な実験モデルにおける作用期間が短くてより好ましいことに加えて、これらの化合物は、神経組織に対する望ましい効果だけでなく、反射性頻拍が非常に減少するという証拠を示し、このことから、それらは、神経変性疾患の治療に有用となる。

従って、本発明は、本発明の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。特に、本発明は、抗高血圧有効量の本発明化合物および医薬上許容される担体からなる抗高血圧性の医薬組成物を提供する。

これらの組成物は、好ましくは、経口投与用とされる。しかしながら、それらは、他の投与形態、例えば、心不全に罹患している患者への非経口投与用や、喘息患者への気管支内投与用のエアロゾルの形態用としてもよい。

投与の一貫性を得るためには、本発明の組成物は単位薬用量の形態であることが好ましい。適当な単位投与形態には、袋やバイアルに入った錠剤、カプセル剤および散剤が含まれる。このような単位薬用量の形態は、本発明の化合物を０゜１〜１００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇ含有している。さらに好ましい単位投与形態は、本発明の化合物を５〜２５ｍｇ含有している。本発明の化合物は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で、経口的に投与することができる。このような組成物は、１日に１〜６回、より一般的には１日に１〜４回、投与すればよい。

本発明の組成物は、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味剤などの従来の賦形剤と共に処方すればよい。それらは、従来の様式、例えば、公知の抗高血圧剤、利尿薬およびβ−遮断薬に対して用いられるのと同様の様式で処方される。

本発明は、さらに、活性な治療用物質として用いられる本発明の化合物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、特に、高血圧および／または平滑筋弛緩の治療に用いられる。

本発明は、さらに、罹患している哺乳類に抗高血圧有効量の本発明化合物または医薬組成物を投与することからなる、ヒトを含む哺乳類における高血圧の治療方法を提供する。

以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造方法を、限定するためではなく、詳しく説明するために提示する。

実施例１（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメトキシークロマンー４−イル］−１，２−ジヒドロ−インダゾール− ３−オン工程１）　Ｎ−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル −６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イル］−２−ニトロベンズアミドの調製（３Ｓ、４Ｒ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−３−オール［ファブリアート（Ｑｕａｇｌｉａｔｏ）ら、（バイオーグ・アンド・メッド・ケム・レット（Ｂｉｏｒｇ、　＆　１ｌｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　Ｌｅｔ、）　１９９１年、１巻、３９頁の方法にょ９て調製；　（２，７５ｇ、　１０ｍｍｏ　１）］およびトリエチルアミン（１，３９ｍＬ、ＩＱｍｍｏｌ）を、０℃にて、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中で、いっしょに撹拌した。この溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中における２−ニトロベンゾイルクロリド（１，３２ｍＬ、ＩＱｍｍｏｌ）の溶液を添加した。水浴を一晩かけて徐々に１５℃にまで加温した。粗製のベンズアミドをジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２Ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥させ、濃縮し、２．０ｇ（４７％）の白色固形物を得た：融点１８９〜１９０℃、ｌＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ９．１７　（ｄ、ＩＨ）、８．０４　（ｄ、ＩＨ）、７．８１　（ｍ、２Ｈ）、７．７１　（ｔ、ＩＨ）、７゜３３　（ｓ、ＩＨ）、７．１６　（ｄ、ＩＨ）、６．８６（ｄ、ＩＨ）、５．８６　（ｄ、ＩＨ）、４．９６　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、３．６４　（ｄｄ、ＩＨ）、１．４２　（ｓ、３Ｈ）、１．１９　（ｓ、３Ｈ）。

工程２）　（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル −６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イル］−１，２−ジヒドロ− インダゾール−３−オンの調製メタノール（１０ｍＬ）中の上記アミド（２，０ｇ、　４．７ｍｍｏ　１　）　ｌ：、水（１５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０，８ｇ、１９ｍｍｃ　１）の溶液を添加した。亜鉛末（３００メツシユ、０．９３ｇ、１４．３ｍｍｏ１）を添加し、次いで、得られた混合物を７０℃に２４時間加熱した。冷却した混合物を減圧濾過することによって、亜鉛を除去した。この工程で、メタノールかい（らか除去された。

希ＨＣＩを用いて濾液を中性ｐＨに滴定し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。

有機相を（Ｎａ、ＳＯ，で）乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、泡沫を得た。これを（ヘキサン／ジエチルエーテル／ジクロロメタンから）結晶化させ、０．５０ｇ（２８％）の白色固形物を得た：融点１０５℃（収縮）；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：６１０．１０　（ｓ、ＩＨ）、７．７３　（ｄ、ＩＨ）、７．５２　（ｔ、ＩＨ）、７．１８　（ｄ、２Ｈ）、７．１３　（ｔ、ＩＨ）、６．９４　（ｄ、ＩＨ）、６．５７　（ｓ、ＩＨ）、　５．７７（ｄ、ＩＨ）、５．４０　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、４．１２　（ｄｄ、ＩＨ）、１．０８　（ｓ、３Ｈ）、１．０７　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：　３６００〜３２００．１６３０ｃｍ−’；ＭＳ　（ｍ／ｚ）３９５　（ＭＨつ：［α］　”Ｄ＝−８５，８８（ＴＨＦ）。

元素分析（Ｃ＋ｅＨ＋ｔＦｓＮｔＯ４）計算値：Ｃ，５７，８７；Ｈ，４，３５；Ｎ、７．１０実測値：Ｃ，５７，８８；Ｈ，４，６１；Ｎ、　６．７７実施例２（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメトキシークロマンー４−イル〕−１−メチルー１．２−ジヒドロ−インダゾール−３−オンインドメタン（０，０６２ｍＬ、１．０ｍｍｏ　Ｉ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中における実施例１の生成物（０，３９ｇ、　１．０ｍｍｏ　１）および炭酸カリウム（０，１３ｇ、　１．０ｍｍｏ　＋）の撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を（ＮａｌＳＯ，で）乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー　（１：　１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、泡沫を得た。これを粉砕し、ヘキサンと共にすり砕き、０．２５ｇ（６０％）の白色固形物を得た二融点１４３〜１４４℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）：６７．７５　（ｄ、ＩＨ）、７．５６　（ｔ、ＩＨ）。

７．０７−７．１４　（ｍ、４Ｈ）、　６．８８　（ｄ、ＩＨ）、５．７２　（ｄ、ＩＨ）、４．１８（ｄ、ＩＨ）、３．０５−３．１６　（ｍ、２Ｈ）、２．８１　（ｂｒ　ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）、１．３４　（ｓ、３Ｈ）；　ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００〜３２００．１６４５ｃｍ−’ｏ　ＭＳ　（ｍ／ｚ）４０８　（Ｍつ。

元素分析（ＣｓｅＨｎＦｓＮｚＯＪ計算値：Ｃ，５８，８２：Ｈ，４，６９：Ｎ、　６．８６実測値：Ｃ，５８，７０；Ｈ，４，６４；Ｎ、　６．８４実施例３（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメトキシークロマンー４−イル−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン工程１）　Ｎ−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２ −ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イル］−４−クロロー２−ニトロベンズアミドの調製４−クロロ−２−二トロ安息香酸（２，０２ｇ、１０ｍｍｏ　りを、ベンゼン（３０ｍＬ）中で塩化チオニル（２，３８ｇ、２０ｍｍｏ＋）と共に２時間還流することによって、対応する酸クロリドに変換した。粗製の混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（ＩＱｍＬ）で希釈した。この溶液を、（３Ｓ、　４　Ｒ） −４−アミノ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン− ３−オール（２，７５ｇ。

１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１，３９ｍＬ、１０ｍｍｏ　＋）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の冷却溶液に添加した。粗製のベンズアミドを、実施例１と同様の方法で処理し、クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）にか広２．０ｇ（４３％）の白色固形物を得た：融点６４〜６６℃；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）＋　６９．２４　（ｄ、ＩＨ）、８．１９　（ｓ、ＩＨ）、７．９６　（ｄ、ＬＨ）、　７．８３　（ｄ、ＩＨ）、７．２９　（ｓ、ＬＨ）、７．１８　（ｄ、ＩＨ）、６．８６（ｄ、ＩＨ）、５．８８　（ｄ、ＩＨ）、４．９４　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）、３．６４　（ｄｄ、ＩＨ）、１．４２　（ｓ、３Ｈ）、１．１９　（ｓ、３Ｈ）。

工程２）　（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル −６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イルコー６−クロロー１．２ −ジヒドロ−インダゾール−３−オンの調製メタノール（ＩＱｍＬ）中における上記アミド（１，８ｇ、　４．０ｍｍｏ　ｌ）　１ｍ、水（１５ｍＬ）中における水酸化ナトリウム（０，６５ｇ、１６ｍｍｏ＋）の溶液を添加した。得られた混合物に亜鉛末（３００メツシユ、０．８０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、これを−晩加熱し、実施例１と同様に処理し、泡沫を得た。これを粉砕し、ヘキサンと共にすり砕き、０．５０ｇ（２９％）の白色固形物を得た：融点２３６〜２３８℃；ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄｓ）：　６１０゜４８　（ｓ、ＩＨ）、７．７４　（ｄ、ＩＨ）、７．２６　（ｓ、ＩＨ）、７．２０　（ｄ、ＩＨ）。

７．１３　（ｄ、ＩＨ）、６．９５　（ｄ、ＩＨ）、６．５９　（ｓ、ＩＨ）、５．８０（ｄ、ＩＨ）、５．４０　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、４．０８−４．１２　（ｍ、ＩＨ）、１．４５　（ｓ、３Ｈ）。

１．２４　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）＋３５００〜３２００．１６３０ｃｍ −’；ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９　（ＭＨつ；　［ｆｆｌ　”、＝−７６，７２゜元素分析（ＣｎＨｕＣＩＦＩＮ１０４）計算値：Ｃ，５３，２２；Ｈ，３，７６；Ｎ、　６．５３実測値：Ｃ，５２，９０；Ｈ，３，９３：Ｎ、７．１８実施例４（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメトキシークロマンー４−イル］−６−）リフルオロメチル−１，２− ジヒドロ−インダゾール−３−オン工程１）　Ｎ−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イル］−４−）リフルオロメチル−２ −二トロペンズアミドの調製２−ニトロ−α、α、α−トリフルトリーｐ−）ルイル酸（２，０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（３０ｍＬ）中で塩化チオニル（３，５７ｇ、３０ｍｍｏ　＋）と共に２時間還流することによって、対応する酸クロリドに変換した。粗製の混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（ＩＱｍＬ）で希釈した。この溶液を、（３Ｓ、４Ｒ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−３−オール（２，７５ｇ１１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１，３９ｍＬ、１０ｍｍ０１）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の冷却溶液に添加した。粗製のベンズアミドを、実施例１と同様の方法で処理し、クロマトグラフィー（２；１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、２．１ｇ　（４２％）の白色固形物を得た：融点６０〜６５℃；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ９．３４　（ｄ、ＩＨ）、８．４４　（ｓ、ＩＨ）、８．３０　（ｄ、ＩＨ）、８．０４　（ｄ、ＩＨ）、７．３２　（ｓ、１）（）、７．１８（ｄ、ＩＨ）、６．８８　（ｄ、ＩＨ）、５゜９３　（ｄ、ＩＨ）、４．９７　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）。

３．６４　（ｄｄ、ＩＨ）、１．４３　（ｓ、３Ｈ）、１．２０　（ｓ、３Ｈ）。

工程２）　（−）−２−［（３３，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル −６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イル］−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オンの調製メタノール（ＩＱｍＬ）中における上記アミド（２，１ｇ、　４．２５ｍｍｏ　ｌ）に、水（１５ｍＬ）中における水酸化ナトリウム（０，６５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物に亜鉛末（３００メツシニ、０．８０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、これを−晩加熱し、゛実施例１と同様に処理し、泡沫を得た。これを粉砕し、ヘキサンと共にすり砕き、０．５２５ｇ　（２７％）の白色粉末を得た：融点２１０〜２１２℃；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃｌ＠）：δ１０．７６　（ｓ、ＩＨ）、７．９６　（ｄ、ＩＨ）、７．５２　（ｓ、ＩＨ）、７．４０　（ｄ。

ＩＨ）、７．２０　（ｄ、ＩＨ）、６．９６　（ｄ、ＩＨ）、６．６５　（ｓ、ＩＨ）、５．８３（ｄ、ＩＨ）、５．４６　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、４．１１−４．１５　（ｍ、ＩＨ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２４　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００〜３２００．１６５０ｃｍ−’；ＭＳ　（ｍ／ｚ）４６３　（ＭＨつ；　［αｌ　”Ｉ＋＝−３２，８０゜元素分析（Ｃｚ。Ｈ＋５ＦｓＮｚ（Ｌ）計算値：Ｃ，５１，９６；Ｈ，３，４９：Ｎ、６．０６実測値：Ｃ，５２，０２；Ｈ，３，５７；Ｎ、５．９５実施例５（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメトキンークロマンー４−イル］−４−メチルー１．２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン工程１）　Ｎ−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イル］−６−メチルー２−ニトロベンズアミドの調製２−メチル−６−二トロ安息香駿（１，８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（３ＱｍＬ）中で塩化チオニル（１，６６ｇ、１４ｍｍｏｌ）と共に０．５時間還流することによって、対応する酸クロリドに変換した。粗製の混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（ＩＱｍＬ）で希釈した。この溶液を、（３Ｓ、　４　Ｒ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−３−オール（２，７５ｇ、１０ｍｍｏ　Ｉ）、トリエチルアミン（１，３９ｍＬ、１０ｍｍｏ　＋）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の冷却溶液に添加した。粗製のベンズアミドを、実施例１と同様の方法で処理し、クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、２．５ｇ（６２％）の白色固形物を得た：融点２０４〜２０６℃；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ］　ｓ）　：δ８．０２　（ｄ、ＩＨ）、７．５８　（ｄ、ＩＨ）、７．４８（ｔ、ＩＨ）、７．２０　（ｓ、ＩＨ）、７．０４　（ｄ、ＩＨ）、　６．８２　（ｄ、ＩＨ）、　６゜０６　（ｄ、ＩＨ）、３．８０　（ｔ、ＩＨ）、３．７０　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）、２．５６　（ｓ。

３Ｈ）、１．５２　（ｓ、３Ｈ）、１．３１　（ｓ、３Ｈ）。

工程２）　（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル −６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イル］−４−メチルー１．２ −ジヒドロ−インダゾール−３−オンの調製メタノール（ＩＱｍＬ）中における上記アミド（１，８ｇ、４．０ｍｍｏ　１）に、水（１５ｍＬ）中における水酸化ナトリウム（０，６５ｇ、１６ｍｍｏ　Ｉ）の溶液を添加した。得られた混合物に亜鉛末（３００メツシユ、０．８０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、これを−晩加熱し、実施例１と同様に処理し、泡沫を得た。これを粉砕し、ヘキサン／ジエチルエーテルと共にすり砕き、０．１７１ｇ（９％）の白色粉末を得た：融点１０４〜１０６℃、ｌＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ９．９５　（ｓ、ＩＨ）、　７．３５　（ｔ、ＩＨ）、７．１８　（ｄ、ＩＨ）、６゜９５　（ｄ、ＬＨ）、６．９４　（ｄ、２Ｈ）、６．８５　（ｄ、ＬＨ）、６．６０　（ｓ、ＩＨ）。

５．７３　（ｄ、ＩＨ）、５．３７　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、４．０８−４．１３　（ｍ、ＩＨ）、２゜６５　（ｓ、３Ｈ）、１．４５　（ｓ、３Ｈ）、１．２３　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００〜３２００．１６４０ｃｍ−Ｉ；ＭＳ　（ｍ／ｚ）４０９　（ＭＨ”＞：［（１１”ｏ＝−６８，４０（ＴＨＦ）。

元素分析（Ｃ１゜Ｈ＋５ＦｓＮ＊Ｏａ）計算値：Ｃ，５８，８２：Ｈ，４，６９；Ｎ、　６．８６実測値：Ｃ，５８，４７；Ｈ，４，８５：Ｎ、６．５６実施例６（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメトキシークロマンー４−イル］−５，６−シメトキシー１．２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン工程１）　Ｎ−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イル］−４．５−ジメトキシー２−ニトロベンズアミドの調製４．５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（４，８ｇ、　２０ｍｍｏ　１　）を、１：１メタノール／ベンゼン（１００ｍＬ）中でＫＯＨ（１，６ｇ、４０ｍｍ。

１）と共に一晩還流することによって、対応するカルボン酸に加水分解した。この混合物を濃縮し、粗製のカルボキシレートを得、Ｈ，０に溶解し、２ＮＨＣ１で４．５−ジメトキシ−２−安息香酸として沈殿させた。次いで、この酸（２，２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１，６６ｇ、１４ｍｍｏｌ）と共にベンゼン（３０ｍＬ）中で１時間還流することによって、対応する酸クロリドに変換した。粗製の混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。

この溶液を、（３Ｓ、４Ｒ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−りＯ？シン−−オール（２，７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１゜３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の冷却溶液に添加した。粗製のベンズアミドを、実施例１と同様の方法で処理し、クロマトグラフィー　（１：　１ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、２．７４ｇ（５６％）の白色固形物を得た：融点９７〜１００℃；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄａ）　：　６９．　ＯＯ（ｓ、　ＩＨ）、７．６２　（ｓ、ＩＨ）、７．３９　（ｄ、ＩＨ）、７．２５　（ｓ、ＩＨ）、７．１６（ｄ、ＩＨ）、６．８６　（ｄ、ＩＨ）、５．８６　（ｄ、ＩＨ）、４．９６　（ｂｒ　ｔ、ＩＨ）。

３．９１　（ｓ、３Ｈ）、３．８９　（ｓ、３Ｈ）、３．６４　（ｄｄ、ＩＨ）、１．４３　（ｓ。

３）（）、１．２０　（ｓ、３Ｈ）。

工程２）　（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル −６−（トリフルオロメトキシ−クロマン−４−イル］−５，６−シメトキシー１．２−ジヒドロ−インダゾール−３−オンの調製メタノール（１０ｍＬ）中における上記アミド（１，８ｇ、４．０ｍｍｏ＋）に、水（１５ｍＬ）中における水酸化ナトリウム（０，６５ｇ、１６ｍｍｏ＋）の溶液を添加した。得られた混合物に亜鉛末（３００メツシユ、０．８０ｇ１１２．２ｍｍｏ＋）を添加し、次いで、これを−晩加熱し、実施例１と同様に処理し、クロマトグラフィー（９：１酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、泡沫を得た。これを粉砕し、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化し、０．２４ｇ　（１１％）のオフホワイト色粉末を得た：融点１２７〜１２８℃；’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄｏ）：δ９．６２　（ｓ、ＩＨ）、７．１６　（ｄ、ＩＨ）、７．１３　（ｓ、ＩＨ）、６．９２　（ｄ。

ＬＨ）、６．６７　（ｓ、ＩＨ）、６．５４　（ｓ、２Ｈ）、５．７０　（ｄ、ＩＨ）、５．３２（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、４．０７−４．０９　（ｍ、ＩＨ）、３．８１　（ｓ、３Ｈ）、３．８０　（ｓ。

３Ｈ）、１．４５　（ｓ、３Ｈ）、１．２３　（ｓ、３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００〜３２００．１６３０ｃｍ″’；ＭＳ　（ｍ／ｚ）４５４　（Ｍつ；　［ａ］　”ｏ＝−８１，３０（ＴＨＦ）。

元素分析（Ｃ□Ｈ＋ｕＦｓＮ＊Ｏｓ）計算値：Ｃ，５５，５１；Ｈ，４，６６；Ｎ、６．１６実測値：（、５５，１１；Ｈ，４，７７；Ｎ、　６．１９実施例７（＋）−２−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメトキシクロマンー４−イル］−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３ −オン（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）クロマン−３−オールから出発し、実施例１と同じ２工程で、（＋）− ２−［（３Ｒ，４５）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イル］−１゜２−ジヒドロ−インダゾール−３− オンを調製した。カラムクロマトグラフィー（９：１ジクロロメタン／ジエチルエーテル）によって精製し、０．２０ｇ　（１１％）の白色固形物を得た：融点１０５℃（収縮）：ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ１０．１０　（ｓ、ＩＨ）、７．７３　（ｄ、ＩＨ）、７．５２　（ｔ、ＩＨ）、７．１８　（ｄ、２Ｈ）、７．１３　（ｔ、ＩＨ）、６゜９４　（ｄ、ＩＨ）、６．５７　（ｓ、ＩＨ）、　５．７７（ｄ、ＬＨ）、５．４０　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）、４．１２　（ｄｄ、ＩＨ）、１．０８　（ｓ、３Ｈ）、　１．０７　（ｓ、　３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００〜３２００．１６３０ｃｍ−’；ＭＳ　（ｍ／ｚ）３９４　（Ｍつ；　［（Ｚ］　”ｏ＝＋８２．７０　（ＴＨＦ）。

元素分析（ＣｎＨ＋ｔＦｓＮｔＯ４）計算値：Ｃ，５７，８７；Ｈ，４，３５；Ｎ、７．１０実測値：Ｃ，５７，５７；Ｈ，４，５５；Ｎ、　６．６２実施例８（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−トリフルオロメトキシークロマンー４−イルツー５−メチル−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オン工程１）　Ｎ−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イルツー５−メチル−２−二トロペンズアミドの調製５−メチル−２−ニドｔ：ｌ安息香酸（１，８１ｇ、１０ｍｍｏりを、ベンゼン（３０ｍＬ）中で塩化チオニル（１，６６ｇ、１４ｍｍｏ＋）と共に０．５時間還流することによりて、対応する酸クロリドに変換した。粗製の混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。この溶液を、（３Ｓ、　４　Ｒ）−４−アミノ−２，２−ジメチル−６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−３−オール（２，７５ｇ、１０ｍｍｏ　＋）、トリエチルアミン（１，３９ｍＬ、１０ｍｍｏ　＋）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）の冷却溶液に添加した。粗製のベンズアミドを、実施例１と同様の方法で処理し、３．３７ｇ　（８２％）の白色固形物を得た：融点１８５〜１８７℃、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄｓ）：δ９．１２　（ｄ、ＩＨ）、７．９６　（ｄ、ＩＨ）、７．６０　（ｓ、ＩＨ）、７．５１　（ｄ、ＩＨ，７，３８（ｓ、ＩＨ）。

７．１６　（ｄ、ＩＨ）、６．８６　（ｄ、ＩＨ）、５．８４　（ｄ、ＩＨ）、５．００　（ｔ、ＩＨ）、３．６６　（ｍ、ＩＨ）、２．４５　（ｓ、３Ｈ）、　１．４３　（ｓ、３Ｈ）、１．２０　（ｓ。

３Ｈ）。

工程２）　（−）−２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル −６−（トリフルオロメトキシ）−クロマン−４−イルコー５−メチルー１，２ −ジヒドロ−インダゾール−３−オンの調製エタノール（４０ｍＬ）中における上記アミド（３，３７ｇ、　７．６５ｍｍｏ　＋）に、エタノール（４０ｍＬ）中における水酸化ナトリウム（１，４０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物に亜鉛末（３００メツシユ、１゜６３ｇ、２４．９ｍｍｏ　］）を添加し、次いで、これを−晩加熱し、クロマトグラフィー（１：９ジエチルエーテル／ジクロロメタン）にかけたこと以外は、実施例１と同様に処理し、０．５５４ｇ　（１８％）の白色粉末を得た二融点１１０〜１１２℃；　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ９．８３　（ｓ、ＩＨ）、７．５２　（ｓ。

ＩＨ）、７．３５　（ｄ、ＩＨ）、７．１７　（ｄ、ＩＨ）、７．０９　（ｄ、ＩＨ）、６．９３（ｄ、ＩＨ）、６．５４　（ｓ、ＩＨ）、５．７４　（ｄ、ＩＨ）、５．３８　（ｂｒ　ｄ、ＩＨ）。

４．０８−４．１２　（ｍ、ＩＨ）、２．３７　（ｓ、３Ｈ）、１．４５　（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、ＪＲ（ＫＢｒ）：　３５００〜３２００．１６３０ｃｍ−’；ＭＳ　（ｍ／ｚ）４０９　（ＭＨつ；［ａ］　”ｏ＝−７８，２２（ＴＨＦ）。

元素分析（ＣｓｅＨ＋＊ＦｓＮｔＯ＊　（１／４Ｈ！０））−計算値：Ｃ，５８，１８；Ｈ，４，７６；Ｎ、　６．７８実測値：Ｃ，５８，０６；Ｈ，４，７２：Ｎ、６．４８本発明化合物の血圧低下活性は、標準的な医薬上許容された試験法に従い、代表的な化合物について、以下のように確立した。

体重２５０〜４００ｇの雄オカモトアオキ自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）をハロタンで麻酔した。それらの左大腿動脈および静脈を適当なサイズ（内径０゜０２３゛、外径０．０３８”）のポリエチレンチューブでカニユーレした。各動物をボルマン（Ｂｏｌｌｓａｎ）ケージに入れ、尾部を、２つのカニユーレと共に、ケージの一端にある穴から引き出した。この尾部を硬質ゴム板にテープでしっかりと貼り付け、そのケージの中でラットがひっくり返ってカニユーレが外れることを防止した。大腿動脈カニユーレをスタテム（Ｓｔａｔｈａ■）圧力変換器に接続し、この圧力変換器は動脈圧および脈拍数を記録するポリグラフに接続した。脈拍数は心拍数であると見なした。

血圧が安定した後（通常、麻酔を停止してから２時間後）、標準的な作用薬を静脈内経路で注射した。用量は以下のとおりであった：イソプロテレノール０゜５ μｇ／ｋｇ、アドレナリン２．０μｇ／ｋｇ、チラミン２００μｇ／ｋｇおよびアンギオテンシン−１０，２５μｇ／ｋｇｏこれら作用薬は、チラミンに対する応答がイソプロテレノールを先に注射した後では鈍いと思われるので、チラミンをイソプロテレノールより先に与えないこと以外は、無作為な順序で与えた。

充分な時間をかけて、ＢＰは試験化合物を胃洗浄によって投与するまでの注射前レベルに戻った。薬剤投与の時間は、時刻Ｏとした。心拍数および血圧は、薬剤を投与してから、５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後および６０分後、ならびに、その後は１時間毎に４時間にわたって記録した。薬剤を投与して１時間後および２時間後に、作用薬を調節期間中と同じ濃度および同じ順序で再び注射した。

各薬用量に対して、血圧の最大低下をｍｍＨｇ単位で測定し、前処理対照値と比較した低下率（％）としても表した。各薬用量における平均動脈血圧の最大低下に関する直線回帰を用いて、ＥＤｓ＊　（平均動脈圧を３０％だけ低下させる薬用量）を計算した。平均動脈血圧の３０％低下は、血圧を高血圧の範囲から正常血圧の範囲に低下させる。本発明の代表的化合物を様々な薬用量で経口投与した結果を表１に示す。

さらに、本発明化合物の平滑筋弛緩活性を、標準的な医薬上許容された試験法に従い、代表的な化合物について、以下のように確認したニスプラーグ−ドーリ− （Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（１５０〜２００ｇ）を、ＣＯ，置忘によって意識不明にし、次いで、頚部脱臼法によって安楽死させる。膀胱を取り出し、以下の組成（ｍＭ）の温かい（３７℃）生理食塩水溶液（Ｐ　Ｓ　Ｓ）中に入れる：ＮａＣＬ　１１８．４　；ＫＣＩ、４．７　；ＣａＣｌ＊、２．５：ＭｇＳＯ４，４，７；Ｈ！Ｏ１１，２：ＮａＨＣＯｓ、２４．９　；　ＫＨ！Ｐ　０４．１．２；グルコース、１１．１．ＥＤＴＡ、０．０２３；９５％Ｏｔ；２１５％ＣＯ雪でガス処理；ｐＨ７，４゜膀胱を切開し、次いで、幅１〜２ｍｍ、長さ７〜１０ｍｍの細片に切断する。これらの細片は、引き続いて、初期静止張力１．５ｇの組織浴１０ｍ１中に懸濁する。これらの細片は、２個の外科手術用クリップで所定位置に保持するが、これらクリップのうち一方は固定フックに取り付けられており、他方は等張力変換器に接続されている。通常は自然収縮を少し示す組織標本は、１時間にわたって回復させ、０．１μＭカルバコールで刺激（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）する。次いで、カルバコールを洗い流し、組織をその静止活性レベルにまで弛緩させる。さらに３０分間にわたって回復させた後、さらに１５ｍＭＫＣｌを組織浴に入れる。

このようなＫＣＩ濃度の上昇によって、基本レベルが少し上昇することに加えて、自然性収縮の振幅が大きく増大する（しかも、これまで静止していた細片が収縮し始める）。このような収縮活性の増強レベルを安定化させた後、組織洛中における試験化合物または賦形剤の濃度をさらに増加させる。３０分間の刺激の最後膀胱細片によって生じる等張力を、前薬剤収縮活性の５０％阻害を誘起するのに必要な濃度（ＩＣ，。濃度）を用いて測定し、この濃度一応答曲線から計算する。

また、試験化合物によって誘発される収縮活性の最大阻害率（％）を、３０μＭまたはそれ以下の試験化合物濃度ごとに記録する。

轟且単離したラット膀胱細片における収縮の阻害したがって、本発明の化合物は、平滑筋の収縮性に対して顕著な効果を有し、高血圧、尿失禁、過敏性膀胱および腸疾患、喘息、卒中および上記の類似疾患状態の治療に有用であるが、これら疾患は、必要とする患者へのカリウムチャネル活性化化合物の経口投与や非経口投与または吸入による治療で改善しつる。

本発明の化合物に適用可能な固形担体には、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤、あるいはカプセル化材としても作用する１またはそれ以上の物質が含まれる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕した固形物であり、やはり細かく粉砕された活性成分と混合される。

錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの活性成分を含有する。適当な固形担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖質、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が含まれる。

液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いる。本発明の活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、あるいは医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁することができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例には、水（特に、上記のような添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液などを含有する）、アルコール（−価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が含まれる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルであってもよい。無菌液状担体は非経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。

無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって、あるいは吸入治療用のアエロゾルとして、利用することができる。無菌溶剤は、静脈内投与することもできる。経口投与は、液状または固形の組成物形態のいずれであってもよい。

好ましくは、医薬組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤またはカプセル剤である。このような形態では、組成物は、適当量の活性成分を含有する単位薬用量に細分割されており一単位投与形態は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填済の注射器または液体を入れた袋包装であり得る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体であるか、あるいは、このような組成物の適当数を包装した形態とすることもできる。

特定の状況下での治療に用いるべき用量は、担当の医師が主観的に決定しなければならない。関係する可変要素には、特定の疾患状態、投与経路、ならびに患者の体形、年齢および応答パターンが含まれる。

、　＝　ＰＣＴ／ＬＩＳ　９３１０４２３０フロントページの続き（８１）指定図　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＢＹ、ＣＡ。

ＣＺ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、Ｒ○、ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６パーフルォロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ２−６パーフルオロアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２モノ−またはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、カルボキシル、あるいはＣＨ２−１２モノ−またはジ−アルキルカルバモイルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ２ −６アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ２−６パーフルオロアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２モノ−またはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、カルボキシル、あるいはＣ２−１２モノ−またはジ−アルキルカルバモイルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はＣ１−８パーフルオロアルコキシ基であり；Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１−６アルキルであり：Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ７−１２アロイルオキシ、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルォキシ、Ｃ２−Ｃ１２モノ−またはジ−アルキルカルバモイルオキシであり、かつＲ６が水素であるか、あるいはＲ５およびＲ６が共に１つの結合であり；Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１−８パーフルオロアルコキシ、Ｃ１−８パーフルオロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ２−８アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ１−８アルキルスルホンアミド、Ｃ１−８パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ２−８パーフルオロアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２モノ−またはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ８−１２アリールスルホニル、カルボキシル、Ｃ２−１２モノ−またはジ−アルキルカルバモイル、あるいは水素から選択され；および、Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルキルスルホニルである］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
２．Ｒ１が、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メタンスルホンァミド、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６モノ−またはジ−アルキルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドあるいはトリフルオロメタンスルホンアミドであり；Ｒ２が、水素、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メタンスルホンアミド、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−６モノ −またはジ−アルキルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドあるいはトリフルオロメタンスルホンアミドであり；ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はトリフルオロメトキシであり；Ｒ３およびＲ４がメチルであり；Ｒ５が水素またはヒドロキシルであり、かつＲ６が水素であるか、あるいはＲ５およびＲ６が共に１つの結合であり：Ｒ７およびＲ８が、互いに独立して、水素、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、メタンスルホンアミド、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−４モノ−またはジ−アルキルアミノ、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドあるいはトリフルオロメタンスルホンアミドであり；および、Ｒ８が水素またはメチルである、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
３．（−）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６− トリフルォロメトキシ−クロマン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オンである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
４．（−）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６− トリフルォロメトキシ−クロマン−４−イル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ −インダゾール−３−オンである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
５．（−）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６− トリフルオロメトキシ−クロマン−４−イル］−６−クロロ−１，２−ジヒドロ −インダゾール−３−オンである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
６．（−）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６− トリフルオロメトキシ−クロマン−４−イル］−６−トリフルオロメチル−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オンである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
７．（−）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６− トリフルオロメトキシ−クロマン−４−イル］−４−メチル−１，２−ジヒドロ −インダゾール−３−オンである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
８．（−）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６− トリフルオロメトキシ−クロマン−４−イル］−５，６−ジメトキシ−１，２− ジヒドロ−インダゾール−３−オンである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
９．（＋）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６− トリフルオロメトキシ−クロマン−４−イル］−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オンである請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
１０．（−）−２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６ −トリフルオロメトキシ−クロマン−４−イル］−５−メチル−１，２−ジヒドロ−インダゾール−３−オンである化合物、またはその医薬上許容される塩。
１１．それを必要とする哺乳類のカリウムチャネルを活性化するのに充分な量の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物であって、該化合物が式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−４パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ２−４アルカノイルアミノ、Ｃ２−６パーフルオロアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２モノ−またはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、カルボキシル、あるいはＣ１−１２モノ−またはジ−アルキルカルバモイルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１−６パーフルオロアルコキシ、Ｃ１−６パーフルオロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ２− ６アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ１−６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ２−６アルカノイルァミノ、Ｃ２−６パーフルオロアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２モノ −またはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、カルボキシル、あるいはＣ１−１２モノ−またはジ−アルキルカルバモイルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はＣ１−６パーフルオロアルコキシ基であり；Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ７ −１２アロイルオキシ、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ２−４アルコキシカルボニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ２−１２アルキルカルバモイルオキシであり、かつＲ４が水素であるか、あるいはＲ５およびＲ６が共に１つの結合であり；Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１−８パーフルオロアルコキシ、Ｃ１−８パーフルオロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ２−８アルコキシカルボエル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ１ −８アルキルスルホンアミド、Ｃ１−６パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ２−８パーフルオロアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２モノ−またはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、カルボキシル、Ｃ１−１２モノ−またはジ− アルキルカルバモイル、あるいは水素から選択され；および、Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニルまたはＣ２−８アルキルスルホニルである］で示されるものか、またはその医薬上許容される塩である医薬組成物。
１２．抗高血圧量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−８パーフルオロアルコキシ、Ｃ１−８パーフルオロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ２−８アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ１−８アルキルスルホンアミド、Ｃ１−８パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ２−６アルカノイルアミノ、Ｃ２−６パーフルオロアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２モノ−またはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、カルボキシル、あるいはＣ１−１２モノ−またはジ−アルキルカルバモイルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１−８パーフルオロアルコキシ、Ｃ１−８パーフルオロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ２− ８アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ１−８アルキルスルホンアミド、Ｃ１−８パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ２−８アルカノイルアミノ、Ｃ２−８パーフルオロアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２モノ −またはジ−アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ６−１２アリールスルホニル、カルボキシル、あるいはＣ１−１２モノ−またはジ−アルキルカルバモイルであり；ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方はＣ１−８パーフルオロアルコキシ基であり；Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ５が、水素、ヒドロキシル、Ｃ２−６アルカノイルオキシ、Ｃ７ −１２アロイルォキシ、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニルオキシ、モノ−またはジ−Ｃ２−１２アルキルカルバモイルオキシであり、かつＲ６が水素であるか、あるいはＲ５およびＲ６が共に１つの結合であり；Ｒ７およびＲ８は、互いに独立して、Ｃ１−８パーフルオロアルコキシ、Ｃ１−８パーフルオロアルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシル、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ、Ｃ１ −６アルキルスルホンアミド、Ｃ１−８パーフルオロアルキルスルホンアミド、アミノ、Ｃ１−８アルカノイルアミノ、Ｃ２−６パーフルオロアルカノイルアミノ、Ｃ１−１２モノ−またはジ−アルキルアミノ・Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ８−１２アリールスルホニル、カルボキシル、Ｃ１−１２モノ−またはジ− アルキルカルバモイル、あるいは水素から選択され；および、Ｒ９は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキルカルボニルまたはＣ２−８アルキルスルホニルである］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩からなる医薬組成物。