KR19990077341A - 신규 피리딘카르복사미드 유도체 - Google Patents

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노리오 오시다
요지 미마끼
히로아끼 사또
유끼꼬 무라끼
가즈미 니시무라
다미꼬 하마다
에이노스께 사꾸라이
히로시 사까이
도시지 스가이
도모미 도노이께
고이찌 이또
신지 요꼬야마
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쇼다 오사무
닛신 세이훈 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 (1):
(식중, n 은 14 ∼ 18 의 정수를 나타내고, R 은 수소 원자 또는 C1∼ C4의 직쇄상 또는 측쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염.
상기 화합물은 우수한 뇌부종, 특히 허혈성뇌부종을 억제하는 작용 및 지발성 신경세포사 억제작용 (신경세포로의 Ca 유입억제작용)을 갖고 잇다. 뇌부종은 뇌혈관장해, 특히 뇌혈관장해 급성기에 수반되는 병태이므로, 상기 화합물은, 뇌부종 억제제 또는 뇌혈관장해 치료약으로 유용하다. 또, 상기 화합물에는, 뇌혈관장해 급성기의 치료에서는 부작용이라 생각되는 혈압저하 부작용이 없고, 행동억제작용도 거의 볼 수 없으므로 특히 뇌혈관장해 급성기의 치료약으로 우수하다. 또한 상기 화합물은, 뇌보호작용 (항아노키시아작용), 뇌혈류증가작용, 지질과산화 억제작용을 갖고 있으며, 이들의 작용은 뇌혈관장해 치료약으로서의 유용성을 더욱 높인다.

Description

신규 피리딘카르복사미드 유도체
신경세포는 허혈에 대하여 취약하고, 파괴되기 쉽지만, 허혈을 받은 신경세포의 주변에는 페눈브라 (Penumbra) 라 불리는, 회복가능한 영역이 존재한다 (Astrup, J.,Siesjo, B.Symon, L.;Stroke, 12:723-725 1981). 뇌혈관 장해 급성기의 치료에서는, 이 페눈브라 영역의 신경세포를 파괴로부터 지켜, 뇌의 기능을 유지하는 것이 중요하다.
허혈에 의한 뇌혈관 장해에서는, 허혈중심부 및 페눈브라 영역에, 뇌의 수분이 이상하게 증가하는, 뇌부종을 수반하는 것이 알려져 있다 (Kenji Inamura and Akiro terashi:Brain nerve.44(9):779-785, 1992). 또 뇌부종은 뇌종양, 뇌염, 열사병, 교통 사고에 의한 뇌의 손상으로도 발생한다. 부종은 뇌용량을 증가시키지만, 뇌는 견고한 머리 카바 속에 밀폐되어 있기 때문에 뇌압을 상승시키게 된다. 뇌압의 급격한 상승은 뇌헤르니아를 일으켜, 환자는 생명이 위험한 상태에 빠진다.
뇌부종은, 신경세포내에 비하여 세포 밖에 고농도로 존재하는 나트륨, 칼슘 등의 유입을 수반하여 (아사노 다까오, 시로시따 히로오, 고또 오사무 외: 뇌외 13 : 1147-1159, 1985), 유입된 칼슘은 칼슘의존성 효소 (단백질 분해 효소, 인지질 분해 효소)를 활성화시키고, 결과적으로 세포골격, 세포막의 파괴를 초래한다고 생각된다.
또 인지질 분해 효소인 포스폴리파아제 (A2) 의 활성화에 의해, 세포막 인지질로부터 아라키돈산이 유리된다. 이 아라키돈산이 축적되면 미토콘드리아의 호흡이 억제되어 APT 가 감소된다. 또한 아라키돈산의 대사 과정에서 생산되는 프리라디칼이 지질을 과산화하는 것 등에 의해, 세포막의 장해, 막의 투과성 항진을 일으켜 부종이 진전된다고 생각되고 있다.
이와 같은 급속한 신경세포의 장해 외에, 지연성 신경 세포사라 불리는 현상이 발현되고 있다 (Kirino, T. Brain Res.,239:57-69, 1982). 이것은 단시간의 허혈을 받은 신경세포가 수일 ∼ 수주간 후에 탈락하는 현상으로, 지연성 신경 세포사와 같은 늦은 세포사도 신경 세포내의 칼슘 농도와 관련이 있는 것이 밝혀졌다(Ogura, A., Miyamoto, M. Kudo, Y. Exptl. Brain Res., 73:447-458, 1988). 이와 같이 환자의 생명 예후(豫後)에 큰 영향을 주고, 또 급성 및 지발성 신경세포사 및 뇌부종의 원인이 되는, 뇌부종을 억제하는 것은, 뇌혈관 장해 급성기의 치료에서의 중요한 과제이다.
현재, 뇌부종의 치료에서는 주로 침투압 요법이 실시되고 있다. 이것은 혈중에 고침 투압액을 주입하여 혈 중의 침투압을 높여, 부종 조직에서 수분을 뽑아내는 것이다. 그러나, 이들의 효과는 충분하지 않아 침투압 요법과 다른, 새로운 항뇌부종약이 요구되고 있다.
한편, 본 출원인의 출원에 관련되는 일본 공개특허공보 평5-32630 호에는, 피리딘카르복사미드 유도체로 아미드 질소에 결합되는 메틸렌 사슬의 탄소수가 9 ∼ 13 의 것이 뇌혈류 증가작용을 갖는 것이 개시되어 있다. 또한 상기 일본공개특허공보 평5-32630 호의 실시예 10 의 화합물, N-(11-니트록시-1-운데카닐)-6-4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드는, 저산소 모델 및 산소 결핍 모델에서의 뇌보호작용을 갖는 것이, 사쿠라이 등에 의해 보고되어 있다 (Sakurai einosuke. Jpn.J.Pharmacol Vol 61, NO. suppl, 1 PAGE. 289p 1993).
그러나, 상기 일본 공개특허공보 평5-32630 호 기재의 화합물은, 뇌혈류 증가작용을 갖는 반면, 혈압을 저하시키는 작용도 밝혀졌다. 뇌혈관 장해 급성기에 혈압 저하 작용이 강한 약물을 이용하면, 페눈브라 영역에 허혈을 일으켜, 병소를 확대하는 위험성이 존재하는 것이 밝혀졌다 (Lisk DR et al.:Hypertension 50:855-862.1993). 따라서 상기 일본공개특허공보 평5-32630 호 기재의 뇌혈류 증가제는, 뇌혈관 장해 만성기에 유용한 약물이지만, 뇌혈관 장해 급성기의 치료약으로 이용하는데는 적당하지 않다.
뇌보호 작용 (항아노키시아 작용)을 갖는 화합물에는, 뇌부종 억제 작용을 기대할 수 있는 것으로부터 항아노키시아 작용을 갖는 화합물의 픽업을 실시하였다. 그러나, 일본공개특허공보 평5-32630 호 실시예 10 기재의 화합물에는, 니조페논 등에서 부작용으로서 문제가 되고 있는 행동 억제가 보였기 때문에, 뇌혈관 장해 급성기의 치료로서는, 바람직하지 않은 것이었다.
본 발명은 신규인 피리딘카르복사미드 유도체에 관한다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 N-(ω-니트록시알킬)-6-피페라지닐피리딘-3-카르복사미드유도체, 그 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 피리딘카르복사미드 유도체를 유효 성분으로 함유하는 뇌혈관 장해치료약 또는 뇌부종 치료약에 관한다. 또한 본 발명은, 상기 피리딘카르복사미드 유도체를 투여하는 것으로 이루어지는 뇌혈관 장해 또는 뇌부종의 치료방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 피리딘카르복사미드 유도체의 합성 중간체에 관한다.
본 발명은, 화학식 (1):
(식중, n 은 14 ∼ 18 의 정수를 나타내고, R 은 수소 원자 또는 C1∼ C4의 직쇄상 또는 측쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염에 관한다.
또한 본 발명은, 화학식 (2):
(식중, n 및 R 은 상술한 것과 동일한 의미를 갖고, X 는 수산기, 메실옥시기, 토실옥시기, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타나는 화합물에 관한다.
또한 본 발명은, 화학식 (3):
(식중, R 은 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다) 로 나타나는 6-피페라지닐피리딘-3-카르복실산 또는 그 금속염 또는 그 산부가염에 관한다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 (2) 에서 나타나는 화합물을 질산에스테르화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (1) 에서 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체의 제조방법에 관한다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 (3) 에서 나타나는 6-피페라지닐피리딘-3-카르복실산의 알칼리금속염, 할라이드 또는 산무수물을 화학식 (4):
H2N(CH2)nONO2(4)
(식중, n 은 상술한 것과 동일한 의미를 가짐) 으로 나타나는 ω-아미노알킬질산 에스테르 또는 그 산부가염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (1) 에서 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체의 제조방법에 관한다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 (1) 에서 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및 제약적으로 허용될 수 있는 첨가제로 이루어지는 의약 조성물에 관한다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 (1) 에서 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및 제약적으로 허용될 수 있는 첨가제로 이루어지는 뇌혈관 장해, 특히 뇌혈관 장해 급성기의 치료약에 관한다.
또한 본발명은, 뇌경색 또는 지주막하 출혈에 의한 뇌혈관 장해에 대한 상기 뇌혈관장해 급성기 치료에 관한다.
또한 본 발명은, 상기 화학식 (1) 에서 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및 제약적으로 허용될 수 있는 첨가제로 이루어지는 뇌부종 치료약에 관한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 (1) 에서 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 뇌혈관 장해, 특히 뇌혈관 장해 급성기의 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 뇌혈관장해, 특히 뇌혈관 장해 급성기의 치료방법에 관한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 (1) 에서 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염을 뇌부종 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 뇌부종 치료방법에 관한다.
본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체 (1) 는, 우수한 뇌부종, 특히 허혈성 뇌부종을 제어하는 작용 및 지발성 신경세포사 억제작용 (신경세포로의 Ca 유입억제작용)을 갖고 있다. 뇌부종은 뇌혈관장해, 특히 뇌혈관장해 급성기에 수반되는 병태이므로, 본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체 (1) 는, 뇌부종 억제제 또는 뇌혈관 장해 치료약으로 유용하다. 또, 본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체 (1) 에는, 뇌혈관장해 급성기의 치료에서는 부작용으로 생각되는 혈압 저하 작용이 없고, 행동 제어 작용도 거의 볼 수 없으므로 특히 뇌혈관 장해 급성기의 치료약으로 우수하다. 또한 본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체 (1) 는, 뇌보호작용 (항아노키시아작용), 뇌혈류 증가작용, 지질 과산화 억제 작용을 갖고 있어, 이들의 작용은 본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체 (1) 의 뇌혈관 장해 치료약으로서의 유용성을 더욱 높인다.
뇌부종은, 거의 모든 급성기 뇌혈관 장해에 수반되며, 병소주위의 미소한 순환 장해를 조장하여 뇌의 장해를 더욱 악화시킨다.
지발성 신경 세포사는 일시적인 심장정지 등에 의한 중증의 일과성 전뇌허혈이 발생한 경우, 몇일 후에 해마 CA 등의 신경세포가 탈락하게 되는 세포사를 가르킨다. 이 작용기전으로서 글루타민산의 상승과 이에 이어지는 세포내 칼슘의 상승을 생각할 수 있어, 이 지발성 신경 세포사를 억제하는 본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체는 뇌혈관 장해 치료약으로 유용하다.
또, 허혈에 의한 에너지 결핍이나 글루타민 등의 신경 전달 물질의 방출은 세포내로의 칼슘이온의 유입, 자유 라디칼의 발생을 일으킨다. 자유 라디칼의 과잉한 생산은 과산화지질의 생성을 항진하고, 불가역적인 세포막의 장해, 막의 투과성항진을 일으킨다. 그 결과, 뇌부종, 신경세포사가 발생한다. 따라서, 칼슘이온의 유입 억제 및 과산화지질의 생성을 억제하는 본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체는 뇌혈관 장해 급성기의 치료약으로서 유용하다.
본 발명의 뇌혈관 장해 치료약이 적용되는 뇌혈관 장해의 병의 형태는, 뇌출혈, 뇌경색 (뇌혈전증, 뇌경색증), 일과성 뇌허혈발작, 지주막하 출혈 등을 들 수 있다. 본 발명에서, 뇌혈관장해 급성기란, 뇌혈관 장해의 증상이 발생한 후 1 개월미만인 때의 뇌혈관장해를 말한다.
본 발명의 화합물 (2) 및 화합물 (3) 은 피리딘카르복사미드 유도체 (1) 의 합성중간체로서 유용하다.
상기 화학식 (1) 에서 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체에서, R 로 나타나는 C1∼ C4의 직쇄상 또는 측쇄상 알킬기의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기를 들 수 있고, 식 (CH2)n 으로 나타나는 기의 구체예로서는, 테트라데카메틸렌기, 펜타데카메틸렌기, 헥사데카메틸렌기, 헵타데카메틸렌기, 옥타데카메틸렌기를 들 수 있다. 특히 테트라데카메틸렌기, 헥사데카메틸렌기, 옥타데카메틸렌기가 바람직하다.
화학식 (1) 에서 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체는 상기 화학식 (2) 의 화합물을 무용매 또는 용매중, 질산에스테르화제, 예를 들면 질산, 발연질산, 질산테트라부틸암모늄, 강염기성 이온교환수지 (예를 들면, 안바리스트) 의 질산염, 질산은 또는 질산칼륨과, -40 ℃ 내지 120 ℃, 바람직하게는 -40 ℃ 내지 실온에서 반응을 실시하여 제조할 수 있다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, 무수아세트산, 황산 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있다. 상기 화학식 (1) 의 피리딘카르복실산아미드는 또한 상기 화학식 (3) 에서 나타나는 6-피페라지닐피리딘-3-카르복실산의 알칼리금속염, 할라이드 또는 산무수물과 상기 화학식 (4) 에서 나타나는 질산 ω-아미노알킬과 반응시킴으로써도 제조할 수 있다.
질산 ω-아미노알킬은, 화학식 (1) 의 화합물과 동일한 조건에서 ω-아미노알칸올 또는 그 반응 활성체인 ω-브로모알킬아민, ω-요오드알킬아민, 메탄술폰산 ω-아미노알킬, p-톨루엔술폰산ω-아미노알킬로 합성할 수 있다.
상기 화합물 (1) 은, 바람직하게는 6-(4-R-피페라지닐)피리딘-3-카르복실산나트륨 또는 6-(4-R-피페라지닐)피리딘-3-카르복실산칼륨을 0.5 당량 내지 4 당량의 질산 ω-아미노알킬(4) 의 화합물과 용매중, 0.5 당량 내지 4 당량의 축합제의 존재하, -40 ℃ 내지 40 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 반응계 중에는 0.5 당량 내지 4 당량의 첨가제, 및 염기를 추가하여도 된다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 등의 카르보디이미드류, 디페닐포스포릴아지드 등의 아지드류, 카르보닐디이미다졸, 디에틸피로카보네이트 등을 들 수 있으며, 첨가제로서는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤즈트리아졸 등을 들 수 있고, 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
상기 화학식 (2) 의 화합물 중, X 가 브롬 원자, 요오드 원자인 화합물은, X 가 수산기인 화합물을 브롬수소산, 요오드화수소산과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 (2) 의 화합물 중, X 가 메실옥시기, 토실옥시기인 화합물은, X 가 수산기인 화합물을 염화메실, 염화트실과 염기존재하에 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
화학식 (2) 의 화합물은, 상기 화학식 (3) 의 6-피페라지닐피리딘-3-카르복실산 또는 그 알칼리금속염, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 할라이드 등의 반응성 화합물을, 화학식:
H2N(CH2)nX
(식중 n 및 X 는 앞에 정의한 바와 같음) 과 용매중, 0.5 당량 내지 4 당량의 축합제의 존재하, -40 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응계 중에는 0.5 당량 내지 4 당량의 첨가제, 및 염기를 추가하여도 된다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 등의 카르보디이미드류, 디페닐포스포릴아지드 등의 아지드류, 카르보닐디이미다졸, 디에틸피로카보네이트 등을 들 수 있으며, 첨가제로서는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤즈트리아졸 등을 들 수 있고, 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
화학식 (2) 의 화합물 중, X 가 수산기인 화합물은, 화학식 (5):
(식중 n 은 앞에 정의한 바와 같고, Y 는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자를 나타낸다) 의 화합물을 무용매 또는 용매중, 1 당량 내지 100 당량의 화학식 (6):
(식중 R 은 앞에 정의한 바와 같음) 의 화합물과, 실온부터 가열환류의 온도, 또는 봉관 (封管;sealed tube) 내에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응계 중에는 0.05 당량 내지 10 당량의 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨을 추가하여도 되며, 또 0.5 당량 내지 10 당량의 염기를 더하여도 된다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
화학식 (2) 의 화합물은 또, 상기 화학식 (5) 의 화합물을 무용매 또는 용매중, 1 당량 내지 100 당량의 피페라진과 실온 내지 가열환류 또는 봉관 내에서 반응을 실시하여 화학식 (7):
(식중 n 은 앞에 정의한 바와 같음) 으로 안내한 후, 얻어진 화학식 (7) 의 화합물을, 무용매 또는 용매증, 1 당량 내지 10 당량의 식 RZ [R 은 앞에 정의한 바와 같고, Z 는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자 또는, 술폰산에스테르 (예를들면 메탄술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기) 등의 탈리기를 나타낸다] 로 나타나는 화합물과 실온 내지 가열환류의 온도 또는, 봉관 내에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이들의 반응계 중에는 0.05 당량 내지 4 당량의 요오드화 나트륨 또는 요오드화 칼륨을 더하여도 되며, 또 0.5 당량 내지 10 당량의 염기를 더하여도 된다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있으며, 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
화학식 (5) 의 화합물은, 화학식 (8):
(식중 Y 는 앞에 정의한 바와 같음) 의 화합물을 0.5 당량 내지 4 당량의 식 (9):
H2N(CH2)nOH
(식중 n 은 앞에 정의한 바와 같음) 의 화합물을 용매중, 0.5 당량 내지 4 당량의 축합제의 존재하, -40 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응계 중에는 0.5 당량 내지 4 당량의 첨가제, 및 염기를 추가하여도 된다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 축합제로서는, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 등의 카르보디이미드류, 디페닐포스포릴아지드 등의 아지드류, 카르보닐디이미다졸, 디에틸피로카보네이트 등을 들 수 있으며, 첨가제로서는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤즈트리아졸 등을 들 수 있고, 염기로서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
화학식 (5) 의 화합물은 또, 화학식 (10):
(식중, Y 는 앞에 정의한 바와 같고, W 는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자를 나타낸다) 의 화합물 및 0.5 당량 내지 4 당량의 일반 화학식 (9) 의 화합물을 용매중, -40 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응계 중에는 0.5 당량 내지 4 당량의 염기를 추가하여도 된다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 염기로서는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 들 수 있다.
화학식 (9) 의 화합물은 화학식 (11):
HO(CH2)nOH (11)
(식중 n 은 앞에 정의한 바와 같음) 의 화합물을 용매중, 0.2 당량 내지 2 당량의 아조디카르복실산에스테르, 포스핀 및 프탈이미드와 -10 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (12):
(식중 n 은 앞에 정의한 바와 같음) 로 안내한다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 아조디카르복실산에스테르로서는, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필 등을 들 수 있고, 포스핀으로서는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다.
화학식 (12) 의 화합물은, 화학식 (11) 의 화합물을 브롬수소산고 반응시켜, 모노브로모체 (ω-브로모알칸올) 로 한 후, 프탈이미드칼륨과 반응시켜도 얻을 수 있다.
얻어진 화학식 (12) 의 화합물을 용매중, 산, 염기, 또는 피페라진과 0 ℃ 내지 가열환류의 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (9) 의 화합물을 제조할 수 있다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 물 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 산으로서는, 염산, 황산, 아세트산 등을 들 수 있으며, 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
화학식 (9) 의 화합물은 화학식 (13):
QO(CH2)nOH
[식중 Q 는 보호기를 나타내고 벤질기, 치환 벤질기 (예를들면 p-메톡시벤질기), 알킬기 (예를들면 메틸기, tert-부틸기), 치환 메틸기 (예를들면, 메톡시메틸기), 치환 에틸기 (예를들면 1-에톡시에틸기), 실릴기 (예를들면 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기), 및 아실기 (예를들면 아세틸기, 벤조일기)를 나타내며, n 은 일반화학식 (7) 로 정의한 바와 같음] 의 화합물을 용매중, 0.2 당량 내지 2 당량의 아조디카르복실산에스테르, 포스핀 및 프탈이미드와 -10 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (14):
(식중, Q 는 앞에 정의한 바와 같음) 로 안내한다. 용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 아조디카르복실산에스테르로서는, 아조디카르복실산디에틸, 아조디키르복실산디이소프로필 등을 들 수 있으며, 포스핀으로서는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다.
얻어진 화학식 (14) 의 화합물을 용매중, 산, 염기, 또는 히드라진과 0 ℃ 내지 가열환류의 온도에서 N-프탈이미드를 분해시킴으로써 화학식 (15):
H2N(CH2)nOQ (15)
(식중 n 및 Q 는 앞에 정의한 바와 같음) 로 안내한다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 물 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 산으로서는, 염산, 황산, 아세트산 등을 들 수 있으며, 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
얻어진 화학식 (15) 의 화합물의 보호기를 탈보호함으로써 화학식 (9) 의 화합물을 제조할 수 있지만, 이 탈보호는 N-프탈이미드의 분해 이전에 실시하여도 된다. 탈보호반응은 보호기의 종류에 따라 통상 사용되는 조건에서 실시된다.
Q 가 치환 벤질기인 경우는 용매중, 촉매의 존재하, 실온 내지 가열환류의 온도에서 접촉수소화로 실시된다. 반응계 중에는 1 당량 내지 10 당량의 포름산암모늄을 첨가하여도 된다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 물 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 촉매로서는 파라듐탄소, 산화백금, 라니-니켈 등을 들 수 있다.
Q 가 치환 메틸기인 경우는, 무용매 또는 용매중, 산과 실온 내지 가열환류의 온도에서 반응시킴으로써 실시된다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 물 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 산으로서는, 염산, 황산, 아세트산, 트리플로로아세트산, p톨루엔술폰산 등을 들 수 있다.
Q 가 실릴기인 경우 용매중, 산 또는 불소시약과 0 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 반응시킴으로써 실시된다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 물 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 산으로서는, 염산, 황산, 아세트산, 트리플로로아세트산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있으며, 불소시약으로서는 불화수소, 불화칼륨, 테트라부틸암모늄프롤라이드 등을 들 수 있다.
Q 가 아실기의 경우 용매중, 산 또는 염기와 0 ℃ 내지 가열환류의 온도에서 반응시킴으로써 실시된다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸, 물 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 산으로서는, 염산, 황산, 아세트산, 트리플로로아세트산, p톨루엔술폰산 등을 들 수 있으며, 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 들 수 있다.
화학식 (9) 의 화합물은 화학식 (16):
HO(CH2)n-1COOR' (16)
(식중 R' 는 C1∼C6의 직쇄상 또는 측쇄상 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, n 은 앞에 정의한 바와 같음) 의 화합물을 용매중, 0.5 당량 내지 4 당량의 아조디카르복실산에스테르, 포스핀 및 프탈이미드와 -10 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (17):
(식중 n 및 R' 는 앞에 정의한 바와 같음) 로 안내한다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 아조디카르복실산에스테르로서는, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필 등을 들 수 있으며, 포스핀으로서는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다.
화학식 (17) 의 화합물을 용매중, 산, 염산, 또는 히드라진과 0 ℃ 내지 가열환류의 온도에서 N-프탈이미드를 분해시킴으로써 화학식 (18):
H2N(CH2)n-1COOR' (18)
(식중 n 및 R' 는 앞에 정의한 바와 같음) 로 안내한다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 물 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 산으로서는, 염산, 황산, 아세트산 등을 들 수 있으며, 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
화학식 (18) 의 화합물을 용매중, 환원제의 존재하, -78 ℃ 내지 가열환류의 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (9) 의 화합물을 제조할 수 있다. 이 공정은 N-프탈이미드의 분해 이전에 실시하여도 된다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 환원제로서는 수소화리튬알루미늄, 디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄시약, 또는 디보란 등을 들 수 있다.
화학식 (13) 의 화합물은 화학식 (11) 의 화합물을 용매중, 0.2 당량 내지 2 당량의 염기의 존재하, 0.2 당량 내지 2 당량의 QX' (식중 X' 는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐, 또는 술폰산에스테르 등의 탈리기를 나타내고, Q 는 앞에 정의한 바와 같음) 와 0 ℃ 내지 가열 환류의 온도에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 이미다졸 등의 유기염기를 들 수 있다.
화학식 (13) 의 화합물은, 화학식 (16) 의 화합물을 용매중, 0.2 당량 내지 2 당량의 염기의 존재하, 0.2 당량 내지 2 당량의 Q'X' [식중 X' 는 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자, 또는 술폰산에스테르등 (예를 들면 메탄술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기) 의 탈리기를 나타내고, Q' 는 벤질기, 치환 벤질기 (예를들면 p-메톡시벤질기), 알킬기 (예르들면 메틸기, tert-부틸기), 치환 메틸기 (예를들면 메톡시메틸기), 치환 에틸기 (예를들면 1-에톡시에틸기), 및 실릴기 (예를들면 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기)를 나타낸다] 와 0 ℃ 내지 가열 환류의 온도에서 반응시켜 화학식 (19):
Q'O(CH2)n-1COOR' (19)
[식중 n 및 R'는 앞에 정의한 바와 같고, Q' 는 벤질기, 치환 벤질기 (예를들면 p-메톡시벤질기), 알킬기 (예를들면 메틸기, tert-부틸기), 치환 메틸기 (예를들면 메톡시메틸기), 치환 에틸기 (예를들면 1-에톡시에틸기), 및 실릴시 (예를들면 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기)를 나타낸다] 로 안내한다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 염기로서는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 이미다졸 등의 유기염기를 들 수 있다.
얻어진 화학식 (19) 의 화합물을 용매중, 환원제의 존재하, -78 ℃ 내지 가열 환류의 온도에서 반응시킴으로써 화학식 (13) 의 화합물을 제조할 수 있다. 용매로서는, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라히드로푸란, 에테르, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등, 및 이들의 혼합용매를 들 수 있고, 환원제로서는 수소화리튬알루미늄, 디이소부틸알루미늄 등의 알루미늄시약, 또는 디보란 등을 들 수 있다.
식 (1) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
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식 (2) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
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N-(14-메실록시테트라데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-메실록시테트라데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-메실록시테트라데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-메실록시테트라데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-메실록시테트라데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-메실록시테트라데실)-6-(4-sec-부틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-메실록시펜타데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-메실록시펜타데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-메실록시펜타데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-mesyl펜타데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-메실록시펜타데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-메실록시펜타데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-메실록시펜타데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-메실록시펜타데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-메실록시헥사데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
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N-(16-메실록시헥사데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-메실록시헥사데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-메실록시헥사데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
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N-(17-메실록시헵타데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-메실록시헵타데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-메실록시헵타데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-메실록시헵타데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-메실록시헵타데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-메실록시헵타데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-메실록시헵타데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-메실록시옥타데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-메실록시옥타데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-메실록시옥타데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-메실록시옥타데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-메실록시옥타데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-메실록시옥타데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-메실록시옥타데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-메실록시옥타데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-토실록시테트라데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-토실록시테트라데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-토실록시테트라데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-토실록시테트라데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-토실테트라데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-토실록시테트라데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-토실록시테트라데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-토실록시테트라데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-토실록시펜타데실)-6-(I-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-토실록시펜타데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-토실록시펜타데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-토실펜타데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-토실록시펜타데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-토실록시펜타데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-토실록시펜타데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-토실록시펜타데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-토실록시헥사데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-토실록시헥사데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-토실록시헥사데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-토실록시헥사데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-토실록시헥사데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-토실록시헥사데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-토실록시헥사데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-토실록시헥사데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-토실록시헵타데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-토실록시헵타데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-토실록시헵타데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-토실록시헵타데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-토실록시헵타데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-토실록시헵타데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-토실록시헵타데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-토실록시헵타데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-토실록시옥타데실)-6-(I-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-토실록시옥타데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-토실록시옥타데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-토실록시옥타데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-토실록시옥타데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-토실록시옥타데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-토실록시옥타데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-토실록시옥타데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드.
식 (4) 의 ω-아미노알킬 니트레이트의 구체적인 예를 하기와 같다:
14-아미노테트라데실 니트레이트,
15-아미노펜타데실 니트레이트,
16-아미노헥사데실 니트레이트,
17-아미노헵타데실 니트레이트,
18-아미노옥타데실 니트레이트.
식 (5) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
N-(14-히드록시테트라데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-히드록시펜타데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-히드록시헥사데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-히드록시헵타데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-히드록시옥타데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드,
N-(12-히드록시도데실)-6-브로모피리딘-3-카르복사미드,
N-(13-히드록시트리데실)-6-브로모피리딘-3-카르복사미드,
N-(14-히드록시테트라데실)-6-브로모피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-히드록시펜타데실)-6-브로모피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-히드록시헥사데실)-6-브로모피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-히드록시헵타데실)-6-브로모피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-히드록시옥타데실)-6-브로모피리딘-3-카르복사미드.
식 (6) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
1-메틸피페라진,
1-에틸피페라진,
1-프로필피페라진,
1-이소프로필피페라진,
1-부틸피페라진,
1-이소부틸피페라진,
1-sec-부틸피페라진.
식 (7) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(15-히드록시펜타데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(16-히드록시헥사데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(17-히드록시헵타데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드,
N-(18-히드록시옥타데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드.
식 (8) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
6-클로로니코틴산,
6-브로모니코틴산.
식 (9) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
14-아미노테트라데카놀,
15-아미노펜타데카놀,
16-아미노헥사데카놀,
17-아미노헵타데카놀,
18-아미노옥타데카놀.
식 (10) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
6-클로로니코티노일 클로라이드
6-브로모니코티노일 클로라이드.
식 (11) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
1,14-테트라데칸디올,
1,15-펜타데칸디올,
1,16-헥사데칸디올,
1,17-헵타데칸디올,
1,18-옥타데칸디올.
식 (12) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
N-(14-히드록시테트라데실)프탈이미드,
N-(15-히드록시펜타데실)프탈이미드,
N-(16-히드록시헥사데실)프탈이미드,
N-(17-히드록시헵타데실)프탈이미드,
N-(18-히드록시옥타데실)프탈이미드.
식 (13) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
14-메톡시메톡시테트라데카놀,
15-메톡시메톡시펜타데카놀,
16-메톡시메톡시헥사데카놀,
17-메톡시메톡시헵타데카놀,
18-메톡시메톡시옥타데카놀.
식 (14) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
N-(14-메톡시메톡시테트라데실)프탈이미드,
N-(15-메톡시메톡시펜타데실)프탈이미드,
N-(16-메톡시메톡시헥사데실)프탈이미드,
N-(17-메톡시메톡시헵타데실)프탈이미드,
N-(18-메톡시메톡시옥타데실)프탈이미드.
식 (15) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
14-메톡시메톡시테트라데실아민,
15-메톡시메톡시펜타데실아민,
16-메톡시메톡시헥사데실아민,
17-메톡시메톡시헵타데실아민,
18-메톡시메톡시옥타데실아민.
식 (16) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
메틸 14-히드록시테트라데카노에이트,
메틸 15-히드록시펜타데카노에이트,
메틸 16-히드록시헥사데카노에이트,
메틸 17-히드록시헵타데카노에이트,
메틸 18-히드록시옥타데카노에이트,
에틸 14-히드록시테트라데카노에이트,
에틸 15-히드록시펜타데카노에이트,
에틸 16-히드록시헥사데카노에이트,
에틸 17-히드록시헵타데카노에이트,
에틸 18-히드록시옥타데카노에이트.
식 (17) 의 구체적인 화합물의 예는 하기와 같다:
메틸 14-프탈이미도테트라데카노에이트,
메틸 15-프탈이미도펜타데카노에이트,
메틸 16-프탈이미도헥사데카노에이트,
메틸 17-프탈이미도헵타데카노에이트,
메틸 18-프탈이미도옥타데카노에이트,
에틸 14-프탈이미도테트라데카노에이트,
에틸 15-프탈이미도펜타데카노에이트,
에틸 16-프탈이미도헥사데카노에이트,
에틸 17-프탈이미도헵타데카노에이트,
에틸 18-프탈이미도옥타데카노에이트.
식 (18) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
메틸 14-아미노테트라데카노에이트,
메틸 15-아미노펜타데카노에이트,
메틸 16-아미노헥사데카노에이트,
메틸 17-아미노헵타데카노에이트,
메틸 18-아미노옥타데카노에이트,
에틸 14-아미노테트라데카노에이트,
에틸 15-아미노펜타데카노에이트,
에틸 16-아미노헥사데카노에이트,
에틸 17-아미노헵타데카노에이트,
에틸 18-아미노옥타데카노에이트.
식 (19) 의 화합물의 구체적인 예는 하기와 같다:
메틸 14-메톡시메톡시테트라데카노에이트,
메틸 15-메톡시메톡시펜타데카노에이트,
메틸 16-메톡시메톡시헥사데카노에이트,
메틸 17-메톡시메톡시헵타데카노에이트,
메틸 18-메톡시메톡시옥타데카노에이트,
에틸 14-메톡시메톡시테트라데카노에이트,
에틸 15-메톡시메톡시펜타데카노에이트,
에틸 16-메톡시메톡시헥사데카노에이트,
에틸 17-메톡시메톡시헵타데카노에이트,
에틸 18-메톡시메톡시옥타데카노에이트.
본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염이란, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 말레인산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 사과산염, 숙신산염, 말론산염, 프로피온산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p톨루엔술폰산염, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염 등을 들 수 있고, 카르복시와 같은 산성관능기를 복수 함유하는 화합물은, 대이온을 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등의 무기염으로 단리할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 (1) 에서 나타나는 화합물의 일부는 생체내에서 대사되어, 뇌혈관장해 치료에 유효한, 신규인 피리딘 유도체로 변환된다. 주된 대사부위를 이하에 나타낸다.
1) 피페라진고리 4-위, 피리딘고리 1-위의 N 옥시드화
2) 피페라진고리, 피리딘고리, (CH2) 의 수산화와, 수산화에 따르는 피페라진고리의 개열(開裂)
3) 피페라진고리 4-위의 알킬기의 수산화, 탈알킬화
4) 질산에스테르, 피리딘-3-카르복사미드의 가수분해
본 발명의 피리딘카르복사미드 (1) 의 주요 대사물은 하기와 같다:
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(I-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(15-니트록시펜타데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(17-니트록시헵타데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(17-니트록시헵타데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(17-니트록시헵타데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(17-니트록시헵타데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(17-니트록시헵타데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(17-니트록시헵타데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(17-니트록시헵타데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(17-니트록시헵타데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(4-메틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(4-에틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(4-프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(4-이소프로필-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(4-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(4-이소부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드,
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(4-sec-부틸-l-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 N-옥시드.
본 발명의 화합물 (1) 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 이것에 적당한 부형제, 보제조, 활택제(滑澤劑), 방부제, 붕괴제, 완충제, 결합제, 안정제, 습윤제, 유화제, 착색제, 풍미제, 또는 방향제를 더하여, 정제, 과립제, 세립제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 에릭실제, 현탁제, 유제, 주사제 등의 제형으로 하여, 경구 또는 비경구적으로, 바람직하게는 정맥내주사 또는 점적 정맥내주사로 투여할 수 있다.
내복제로서 제제화하는 경우에는, 담체로서, 젖당, 자당, 솔비트, 만니트, 감자전분, 옥수수전분, 셀룰로스유도체, 젤라틴 등의 통상 사용할 수 있는 조제가 적당하고, 스테아린산마그네슘, 카르보왁스, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제를 첨가할 수 있으며, 이들의 혼합물을 통상적인 방법으로, 과립제, 정제, 캡슐제 등으로 할 수 있다.
수성제로서 제제화하는 경우에는, 주사용 증류수에 주성분을 용해하고, 필요에 따라 항산화제, 안정제, 용해보조제, 수용성 계면활성제, 비수성용제, 완충제, pH 조절제, 보존제, 등장화제, 무통화제를 더하여, 수용액을 통상적인 방법으로 여과, 충전, 밀봉하여 고압증기 멸균법, 감열멸균법으로 멸균하여 주사제를 조제할 수 있다.
유탁성 (乳濁性) 주사제로서 제제화하는 경우에는, 멸균한 주성분을 비수성용제에 용해하고, 필요에 따라 주사용 증류수, 항산화제, 안정제, 용해보조제, 수용성 계면활성제, 완충제, pH 조절제, 보존제, 등장화제, 무통화제를 더하여, 유탁액을 통상의 방법으로 체로 쳐서 여과, 충전, 밀봉하여 주사제를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 환자의 체중, 년령, 성별, 증상 발생후의 경과시간, 환자의 분류 등으로 선택할 수 있으며, 1 일당 1 ∼ 1000 ㎎ 이다.
다음으로 실시예, 제조예, 약리효과 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
실시예 1
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
발연질산 5 ㎖ 를 -10℃ 로 냉각하여 N-(14-히드록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 0.5 g을 서서히 더하여, 30 분간 교반하였다. 반응액을 얼음속에 쏟아 탄산수소나트륨으로 중화하고 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고 감압증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 행하여, 표제 화합물의 무색 결정을 얻었다.
m.p.: 82 ∼ 83 ℃
실시예 2
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
실시예 2-1
질산 14-아미노테트라데실
H2N(CH2)14ONO2
발연질산 (25 ㎖) 을 -30 ℃ 로 냉각하여, 14-아미노테트라데칸올 (8.48 g) 의 결정을 교반하에 30 분간에 걸쳐 더하였다. 또한 -20 ℃ 이하에서 30 분간 교반하여 빙수속에 쏟아넣고, 탄산수소나트륨으로 중화하여 클로로포름으로 추출하였다. 분리한 유기층을 감압하 증류하여, 표제 화합물의 유상물 (油狀物) 을 얻었다. 본 생성물은 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
실시예 2-2
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
6-(4-메틸피페라지닐)피리딘-3-카르복실산나트륨과 질산14-아미노테트라데실에 염화메틸렌 150 ㎖ 를 더하여, 실온, 교반하에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 (WSCI) 6.80 g 과 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 5.00 g을 더하여, 실온하에 15 시간 교반하였다. 반응액을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 행하여, 잔류물을 재결정으로 정제하여, 표제 화합물의 무색의 결정을 얻었다.
실시예 3
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
실시예 3-1
N-(14-요오드테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드의 57% 요오드화 수소산용액을, 120 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3-2
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-요오드테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드의 톨루엔-아세토니트릴용액에 질산은을 더하고, 35 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 물과 클로로포름을 더하여, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황상마그네슘으로 건조한 후 증류하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
실시예 4-1
N-(14-메실옥시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드의 클로로포름용액에 트리에틸아민, 피리딘, 염화메탄술포닐을 더하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 물, 3N-염산, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 무수황상마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 행하여, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4-2
안바리스트 A-26 (롬 앤드 하스사제) 질산형의 조제
안바리스트 A-26 (Cl 형) 50 g을 메탄올, 물, 2.5N-수산화나트륨 수용액 각 300 ㎖, 이온교환수 350 ㎖ 로 순차적으로 세정후, 1 N 의 질산 300 ㎖ 로 질산형으로 변환하였다. 변환후, 이온교환수로 중성이 될 때까지 세정하고, 에탄올 200 ㎖ 및 아세톤 100 ㎖ 로 치환하였다. 얻어진 안바리스트 A-26 (질산형)을 50 ℃ 에서 2 시간 감압건조하였다.
실시예 4-3
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-메실옥시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드의 톨루엔용액에 안바리스트 A-26 (질산형)을 더하고, 3 시간 가열환류하였다. 이온교환수지를 여과하여 여액을 증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 행하여 표제 화합물 0.85 g 을 얻었다.
실시예 5
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-에틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(4-에틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드를 원료로 이용하여 실시예 1 과 동일하게 합성을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 6
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드를 원료로 이용하여 실시예 1 과 동일하게 합성을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 7
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-프로필-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(4-프로필-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드를 원료로 이용하여 실시예 1 과 동일하게 합성을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 8
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-이소프로필-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(4-이소프로필-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드를 원료로 이용하여 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 9
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(16-히드록시헥사데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드를 원료로 이용하여 실시예 1 과 동일하게 합성을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
m.p.: 85 ∼ 87.5 ℃
실시예 10
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-에틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(16-히드록시헥사데실)-6-(4-에틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드를 원료로 이용하여 실시예 1 과 동일하게 합성을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 11
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-이소프로필-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(16-히드록시헥사데실)-6-(4-이소프로필-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드를 원료로 이용하여 실시예 1 과 동일하게 합성을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 12
N-(16-니트록시헥사데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(16-히드록시헥사데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드를 원료로 이용하여 실시예 1 과 동일하게 반응을 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 13
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드를 원료로 이용하여 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
m.p.: 88.5 ∼ 89.5 ℃
실시예 14
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(18-니트록시옥타데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드를 원료로 이용하여 실시예 1 과 동일하게 반응을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 1
N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-니트록시테트라데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드 1.0 g 에 1-메틸피페라진 5 ㎖ 를 더하여, 160 ℃ 에서 30 분간 가열하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하여 물로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 행하여 표제 화합물의 결정을 얻었다.
m.p.: 118.5 ∼ 120 ℃
제조예 2
N-(14-히드록시테트라데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드
14-아미노테트라데칸올 1.0 g 및 6-클로로니코틴산 0.68 g 의 디클로로메탄 20 ㎖ 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 (WSCI) 0.83 g 을 더하여 밤새 교반하였다. 석출물을 클로로포름으로 여과추출하고, 수세하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 결정은 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
제조예 3
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(4-에틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-히드록시테트라데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드 및 1-에틸피페라진을 원료로 이용하여 제조예 1 과 동일하게 합성을 하여 표제 화합물의 결정을 얻었다. 얻어진 결정은 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.
제조예 4
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-히드록시테트라데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드의 2.50 g 의 톨루엔 50 ㎖ 현탁액에 피페라진 3.0 g 을 더하여 10 시간 가열환류한 후, 반응액을 감압증류하였다. 얻어진 결정은 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.
제조예 5
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(4-프로필-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드, 1-브로모프로판, 및 탄산칼륨의 디메틸포름아미드 용액을 100 ℃ 에서 3 시간 가열하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하고, 물, 포화식염수로 차례차례 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압증류하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 행하여, 표제 화합물의 결정을 얻었다. 얻어진 결정은 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.
제조예 6
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(4-이소프로필-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(14-히드록시테트라데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드 및 2-브로모프로판을 원료로 이용하여 제조예 5 와 동일하게 합성을 실시하여 표제 화합물의 결정을 얻었다. 얻어진 결정은 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.
제조예 7
N-(16-히드록시헥사데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드
16-아미노헥사데칸올 및 6-클로로니코틴산을 원료로 이용하여 제조예 2 와 동일하게 합성을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 결정은 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.
제조예 8
N-(16-히드록시헥사데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(16-히드록시헥사데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드 및 1-메틸피페라진을 원료로 이용하여 제조예 1 과 동일하게 합성을 실시하여 표제 화합물을 결정으로 얻었다.
제조예 9
N-(16-히드록시헥사데실)-6-(4-에틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(16-히드록시헥사데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드 및 1-에틸피페라진을 원료로 이용하여 제조예 1 과 동일하게 합성을 실시하여 표제 화합물을 결정으로 얻었다.
제조예 10
N-(16-히드록시헥사데실)-6-(4-이소프로필-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(16-히드록시헥사데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드 및 1-이소프로필피페라진을 원료로 이용하여 제조예 1 과 동일하게 합성을 실시하여 표제 화합물을 결정으로 얻었다.
제조예 11
N-(16-히드록시헥사데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(16-히드록시헥사데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드의 톨루엔 현탁액에 피페라진을 더하고, 10 시간 가열환류한 후, 반응액을 감압증류하였다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 행하여 표제 화합물의 결정을 얻었다.
제조예 12
N-(18-히드록시옥타데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드
18-아미노옥타데칸올 및 6-클로로니코틴산을 원료로 이용하여 제조예 2 와 동일하게 합성을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 13
N-(18-히드록시옥타데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(18-히드록시옥타데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드 및 1-메틸피페라진을 원료로 이용하여 제조예 1 과 동일하게 합성을 실시하여, 표제 화합물의 결정을 얻었다.
제조예 14
N-(18-히드록시옥타데실)-6-(1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드
N-(18-히드록시옥타데실)-6-클로로피리딘-3-카르복사미드 2.00 g 을 톨루엔 60 ㎖ 에 현탁하고, 피페라진 4.00 g 을 더하여 5 시간 가열환류한 후, 3 일밤을 방치하였다. 석출된 결정을 물에 분산하여 결정을 여과추출하였다. 수세후, 감압건조하여 표제 화합물의 정제되지 않은 결정을 얻었다. 결정을 뜨거운 클로로포름에 용해하여 불용물을 여과제거하였다. 여액을 상압증류하여 헥산을 더하고, 석출된 결정을 여과추출하고 감압건조하여, 표제 화합물의 결정 1.47 g 을 얻었다.
제조예 15
테트라데칸이산디에틸
테트라데칸이산 5.0 g 의 에탄올 100 ㎖ 용액에 황산 0.2 ㎖ 를 더하여, 1 시간 가열환류한 후, 감압증류하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 순서대로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여 담황색 유상의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 16
1,14-테트라데칸디올
테트라데칸이산디에틸 6.0 g 의 테트라히드로푸란 80 ㎖ 용액에 빙냉하 수소화리튬알루미늄 1.5 g 을 더하고, 1 시간 교반하였다. 포화황산나트륨수용액을 더한 후 석출된 불용액을 여과하고, 감압증류하여 표제 화합물을 얻`었다.
제조예 17
N-(14-히드록시테트라데실)프탈이미드
1,14-테트라데칸디올 4.0 g, 트리페닐포스핀 4.56 g 및 프탈이미드 2.25 g 의 테트라히드로푸란 150 ㎖ 현탁액에 디에틸아조디카르복시라이트 7.59 ㎖ (40 %/톨루엔) 의 테트라히드로푸란 10 ㎖ 용액을 0 ℃ 에서 적하하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압증류하여, 잔류물에 디에틸에테르를 더하여 석출물을 여과하였다. 여액을 감압증류하여, 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물의 결정을 얻었다. 얻어진 결정은 정제하지 않고 다음의 반응에 이용하였다.
제조예 18
N-(14-히드록시테트라데실)프탈이미드
1,14-테트라데칸디올 19.5 g 에 톨루엔 200 ㎖ 와 48 % 브롬화수소산 29.5 ㎖ 를 더하고, 2 시간 가열환류하였다. 반응후 탄산수소나트륨수용액으로 세정하고, 용매를 증류하였다.
반응액을 증류하여, 얻어진 잔류물에 프탈이미드칼륨 30 g 과 DMF 200 ㎖ 를 더하여, 100 ℃ 에서 3 시간 반응하였다. 반응액을 증류후 실리카겔칼럼크로마토그래피를 행하여, 표제 화합물의 무색 결정을 얻었다.
제조예 19
14-아미노테트라데칸올
HO(CH2)14NH2
N-(14-히드록시테트라데실)프탈이미드를 메탄올 100 ㎖ 에 현탁하고, 히드라진-수화물 0.87 g 을 더하여, 3 시간 가열환류하였다. 반응액을 감압증류하여, 잔류물을 1N 수산화나트륨수용액으로 희석하고, 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 유기층을 합쳐 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압증류하였다.
실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여, 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 20
16-히드록시헥사데칸산에틸
HO(CH2)15COOEt
16-히드록시헥사데칸산 5.0 g 의 에탄올 100 ㎖ 용액에 황산 0.2 ㎖ 를 더하고, 1 시간 가열환류한 후 감압증류하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하고 물, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 차례대로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조후, 감압증류하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 21
16-메톡시메톡시헥사데칸산에틸
MOMO(CH2)15COOEt
16-히드록시헥사데칸산에틸 5.44 g의 디클로로메탄 80 ㎖ 용액에 빙냉하, 메톡시메틸클로라이드 1.63 ㎖ 를 더한 후, 디이소프로필에틸아민 4.1 ㎖ 를 적하하여 밤새 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석하여 물로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압증류하였다. 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 무색 유상의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 22
16-메톡시메톡시헥사데칸올
MOMO(CH2)16OH
16-메톡시메톡시헥사데칸산에틸 3.0 g 의 테트라히드로푸란 50 ㎖ 용액에 빙냉하, 수소화리튬알루미늄 1.5 g 을 더하여, 1 시간 교반하였다. 포화황산나트륨수용액을 더한 후, 석출된 불용액을 여과하여, 감압증류하였다.
실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 무색 유상의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 23
N-(16-메톡시메톡시헥사데실)프탈이미드
16-메톡시메톡시헥사데칸올 1.0 g, 트리페닐포스핀 0.86 g, 프탈이미드 0.48 g 의 테트라히드로푸란 25 ㎖ 용액에 빙냉하 디에틸아조디카르복시라이트의 테트라히드로푸란 5 ㎖ 용액을 적하하여 밤새 교반하였다. 반응액을 감압증류하여, 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 24
16-메톡시메톡시헥사데실아민
MOMO(CH2)16NH2
N-(16-메톡시메톡시헥사데실)프탈이미드 0.97 g 의 에탄올 50 ㎖ 의 현탁액에 히드라진-수화물 0.4 ㎖ 를 더하여 2 시간 가열환류하였다. 반응액을 감압증류하여, 잔류물을 클로로포름으로 희석하고, 1N 수산화나트륨수용액으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조하여 감압증류하였다. 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 무색 유상의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 25
16-아미노헥사데칸올
HO(CH2)16NH2
16-메톡시메톡시헥사데실아민 0.65 g 의 메탄올 40 ㎖ 현탁액에 진한 염산 1 ㎖ 를 더하여 1 시간 가열환류하였다. 반응액을 감압증류하여, 잔류물을 1N 수산화나트륨수용액으로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조후, 감압증류하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻엇다.
제조예 26
N-(16-히드록시헥사데실)프탈이미드
1,16-헥사데칸디올을 원료로 이용하여 제조예 18 과 동일하게 합성을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 27
16-아미노헥사데칸올
HO(CH2)16NH2
N-(16-히드록시헥사데실)프탈이미드를 원료로 이용하여 제조예 19 와 동일하게 합성을 실시하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 28
16-히드록시헥사데칸산메틸
16-히드록시헥사데칸산과 메탄올로부터 제조예 20 과 동일하게 합성을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 29
16-프탈이미드헥사데칸산메틸
16-히드록시헥사데칸산메틸을 원료로 이용하여 제조예 23 과 동일하게 합성을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 30
16-아미노헥사데칸산메틸
H2N(CH2)15COOMe
16-프탈이미드헥사데칸산메틸 3.08 g 을 에탄올 100 ㎖ 에 현탁하고, 히드라진-수화물 3 ㎖ 를 더하여, 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하여 여액을 증류하였다. 얻어진 잔류물을 뜨거운 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 유기층을 모두 증류하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 31
16-아미노헥사데칸올
HO(CH2)16NH2
수소화리튬알루미늄 1.0 g 을 이소프로필에테르 75 ㎖ 와 테트라히드로푸란 25 ㎖ 의 혼합용매에 현탁하고, 실온교반하에 16-아미노헥사데칸산메틸 2.45 g 의 결정을 더하여, 밤새 교반하였다. 물 1 ㎖, 10 % 수산화나트륨수용액 1 ㎖, 물 3 ㎖ 를 순차적으로 더하여, 석출된 불용액을 여과하였다. 불용액을 클로로포름-메탄올 혼합용매로 추출한 후, 여액과 합쳐 증류하여, 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 32
16-메톡시메톡시헥사데카날
MOMO(CH2)15CHO
옥자릴클로라이드 1.23 ㎖ 의 디클로로메탄 60 ㎖ 용액에 디메틸술폭시드 2.0 ㎖ 의 디클로로메탄 2 ㎖ 용액을 -78 ℃ 에서 적하하여 10 분간 교반후, 16-메톡시메톡시헥사데칸올 2.13 g 의 디클로로메탄 30 ㎖ 용액을 적하하여 -20 ℃ 까지 천천히 승온하여 15 분간 교반하였다. 트리에틸아민 5.9 ㎖ 를 더하여 0 ℃ 에서 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 더하여, 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압증류하였다. 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 무색 유상의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 33
(E)-18-메톡시메톡시-2-옥타데센산에틸
수소화나트륨 0.31 g 의 테트라히드로푸란 50 ㎖ 현탁액에 디포스포노아세트산에틸 1.73 ㎖ 의 테트라히드로푸란 5 ㎖ 용액을 0 ℃ 에서 적하하여 1 시간 교반후, 16-메톡시메톡시헥사데카날 2.17 g 의 테트라히드로푸란 30 ㎖ 용액을 적하하여 1.5 시간 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄수용액을 더하여 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조하여 감압증류하였다. 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여 무색 유상의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 34
18-메톡시메톡시옥타데칸산에틸
(E)-18-메톡시메톡시-2-옥타데센산에틸 0.51 g 의 에탄올 30 ㎖ 용액에 10 % 파라듐탄소 0.06 g 을 더하여, 수소분위기하, 밤새 교반하였다. 촉매를 여과후, 감압증류하여 무색 유상의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 35
18-메톡시메톡시옥타데칸올
MOMO(CH2)18OH
18-메톡시메톡시옥타데칸산에틸을 원료로 이용하여 제조예 22 와 동일하게 합성을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 36
N-(18-메톡시메톡시옥타데실)프탈이미드
18-메톡시메톡시옥타데칸올을 원료로 이용하여 제조예 23 과 동일하게 합성을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 37
18-메톡시메톡시옥타데실아민
MOMO(CH2)18NH2
N-(18-메톡시메톡시옥타데실)프탈이미드를 원료로 이용하여 제조예 24 와 동일하게 합성을 하여 무색 왁스상의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 38
18-아미노옥타데칸올
HO(CH2)18NH2
18-메톡시메톡시옥타데실아민을 원료로 이용하여 제조예 25 와 동일하게 합성을 실시하여 무색 결정의 표제 화합물을 얻었다.
제조예 39
1,18-옥타데칸이산디메틸
1,18-옥타데칸이산 10.18 g 을 메탄올 200 ㎖ 에 현탁하고, 실온, 교반하에 염화티오닐 1 ㎖ 를 적하한 후, 50 분간 교반하였다. 반응액을 60 ℃ 에서 1 시간 교반한 후 빙냉하여, 석출된 결정을 여과추출하여, 표제 화합물 10.78 g 을 얻었다.
제조예 40
1,18-옥타데칸디올
1,18-옥타데칸이산메틸을 원료로 이용하여 제조예 16 과 동일하게 합성을 실시하여, 표제 화합물의 무색 결정을 얻었다.
제조예 41
N-(18-히드록시옥타데실)프탈이미드
1,18-옥타데칸디올을 원료로 이용하여 제조예 17 과 동일하게 합성을 실시하여, 표제 화합물의 결정을 얻었다.
제조예 42
18-아미노옥타테칸올
HO(CH2)18NH2
N-(18-히드록시옥타테실)프탈이미드를 원료로 이용하여 제조예 19 와 동일하게 합성을 실시하여, 표제 화합물의 결정을 얻었다.
제조예 43
1-이소프로필피페라진
제조예 43-1
1-아세틸-4-이소프로필피페라진
피페라진 12.95 g, 요오드화 나트륨 0.75 g, 탄산칼륨 3.46 g 에 메탄올 25 ㎖, 2-브로모프로판 6.15 g 을 순차적으로 더하여, 60 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 클로로포름을 더하여, 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하고 무수아세트산 12 ㎖ 를 서서히 더하여, 2.5 시간 실온하에 교반하였다. 반응액을 얼음 속에 쏟아 클로로포름을 더한 후, 탄산나트륨으로 중화하였다. 클로로포름으로 추출후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피를 실시하여, 용매증류후 밤새 방치하였다. 석출한 디아세틸피페라진을 여과추출하여, 표제 화합물의 유상물 7.26 g 을 얻었다.
제조예 43-2
1-이소프로필피페라진
1-아세틸-4-이소프로필피페라진 7.26 g 에 메탄올 100 ㎖ 와 수산화칼륨 10 g 을 더하여, 17 시간 가열환류하였다. 용매를 증류후 물과 클로로포름을 더하고, 클로로포름추출하여 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압증류하여, 표제 화합물의 유상물 5.78 g 을 얻었다.
제조예 44
6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복실산나트륨
수산화나트륨 1.48 g 을 물 4 ㎖ 에 용해하고, 메탄올 40 ㎖ 와 6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복실산메틸 8.70 g 을 더하여, 2 시간 가열환류하였다. 수산화나트륨 0.20 g 을 더하여 다시 1 시간 가열환류하여, 용매를 증류하였다. 잔류물을 아세톤으로 분산하고, 여과추출하고 감압증류하여, 표제 화합물의 결정을 얻었다. 본 생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
제조예 45
6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복실산메틸
6-클로로니코틴산메틸 10.2 g 에 메틸피페라진 6.24 g, 디이소프로필아민 6 g, 요오드화나트륨 6.1 g, DMF 60 ㎖ 를 더하여, 120 ℃ 에서 4 시간 교반하였다. 물을 더한 후, 아세트산에틸 추출하여, 포화염화나트륨수용액으로 세정후, 감압증류하여, 표제 화합물의 결정을 얻었다.
다음에 본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체 (1) 에 대한 약리실험결과를 나타낸다.
비교로서 일본 공개특허공보 평5-32630 호의 실시예 10 의 화합물, N-(11-니트록시-1-운데카닐)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 (이하, "비교화합물 1" 이라 함) 및 실시예 2 의 화합물, N-(12-니트록시-1-도데카닐)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)니코틴아미드 (이하 "비교화합물 2" 라함)을 이용하였다.
또, 본 발명의 화합물은 실시예번호를 이용하여 나타냈다. 예를 들면 "화합물 1" 은 실시예 1 의 화합물인 것을 나타낸다.
1. 행동억제작용
본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체의 생쥐의 일반 행동으로의 영향에 대하여 검토하였다.
생후 7 주된 ddY 계 생쥐를 이용하여, 피험물질을 100 ㎕/10 sec 로 꼬리정맥에서 투여하여, 1 시간 행동을 관찰하였다. 투여 후, 진정한 것은 진정으로, 운동억제를 나타낸 것은 억제로 평가하였다.
피험물질 R n 행동억제(10 ㎎/㎏)
화합물 1 Me 14 무
화합물 5 Et 14 무
화합물 6 H 14 무
화합물 7 n-Pr 14 무
화합물 8 i-Pr 14 무
화합물 9 Me 16 무
화합물 10 Et 16 무
화합물 11 i-Pr 16 무
화합물 13 Me 18 무
비교화합물 1 Me 11 진정작용
화합물 1,5,6,7,8,9,10,11,13 에는 일반행동에 이상은 볼 수 없었다. 그러나, 비교화합물 1 은, 부작용인 진정작용, 즉 행동억제를 나타냈기 때문에, 뇌혈관장해 치료약으로 적합하지 않음이 밝혀졌다.
2. 뇌보호작용
본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체의 뇌보호작용 (항아노키시아작용)을 생쥐 산소결핍 모델을 이용하여 검토하였다.
생후 6 주된 ddY 계 수컷생쥐를 이용하여, 꼬리정맥에서 피험물질로서 화합물 1, 화합물 10, 화합물 11을 1.0 ㎎/㎏ 의 투여량으로 정맥내 투여하였다. 투여후 30 분후에 단두하여 헐떡거리는 호흡의 시간을 측정하였다. 이 측정은, 피험물질을 알고 있지않은 2 명이 담당하고, 그 평균을 데이터로 하였다. 또, 피험물질 대신에 비교화합물 1을 투여한 것 이외에는 동일하게 실험을 실시하였다.
비교화합물 1 의 헐떡거리는 호흡의 시간 (Gasping duration)을 1 로 한 경우의 각 화합물의 작용을 표 2 에 나타냈다.
피험물질 R n 호흡의 시간
화합물 1 Me 14 2.6
화합물 10 Et 16 1.7
화합물 11 i-Pr 16 1.4
비교화합물 1 Me 11 1
본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체는, 비교화합물 1 의 1.4 배 내지 2.6 배의 뇌보호작용을 갖고 있었다.
단두후의 헐떡이는 호흡은 호흡중추에 의해 제어되어 있고, 호흡중추에서 신경기능이 유지되어 있으면, 헐떡이는 호흡의 지속시간은 연장된다고 생각되고 있다. 또, 단두허혈은 영양성분으로서 필수로 생각되고 있는 뇌내 글루코스의 감소와 관련되는 것이 시사되어 있다. 따라서, 헐떡이는 호흡을 연장하는 본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체는, 뇌보호약으로 유용하다.
3. 항뇌부종작용 (폴리비닐아세트산을 이용한 폐색뇌허혈모델)
폴리비닐아세트산을 이용한, 폐색뇌허혈모델에서의 뇌부종억제작용을 검토하였다.
폐색모델의 작성은, 이하와 같은 방법으로 실시하였다. (Hiroyoshi Nishi et al.,Stroke 1989, 20:1236-1240).
Wistar 계 수컷 쥐 (체중 200 g ∼ 350 g) 를 이용하여 에테르 마취하, 똑바로 누운자세로 고정하여, 죄총경동맥, 내경동맥, 외경동맥을 박리하였다. 외경동맥을 결찰하여 구개동맥을 클렘프로 고정하여, 외경 동맥으로부터 내경 동맥과 총경동맥의 분기를 향하여 역행성으로 카뉴레 (Cannula) 를 삽입하였다. 3 % 폴리비닐아세트산/52 % 에탄올수용액 5 ㎕ 를 주입하여 30 초 후에 구개동맥의 클렌메를 떼어내 봉합하였다. 24 시간 후, 단두하여 대뇌를 꺼내, 120 초 이내에 우대뇌, 좌대뇌의 습중량을 측정하였다. 좌우대뇌는 105 ℃ 오픈하여 24 시간 건조후, 건중량을 측정하였다. 다음식에 따라 뇌수분량을 산출하였다.
뇌수분량 (%) = ｛(습중량 - 건조중량)/습중량｝× 100
화합물 1, 화합물 9 는 폴리비닐아세트산 투여 5 분전에 1.0 ㎎/㎏, 3.0 ㎎/㎏을 꼬리정맥으로부터 정맥내 투여하였다.
폴리비닐아세트산을 이용한 뇌부종 모델에서의, 뇌부종의 억제율을 표 3 에 나타냈다.
피험물질 R n 1 ㎎/㎏
화합물 1 Me 14 44.0%
화합물 9 Me 16 33.3%
화합물1, 화합물 9 는 뇌부종을 각각, 44.0 %, 33.3 % 억제하였다.
4. 항뇌부종작용 (SHR-SP를 이용한 허혈재관류 모델)
본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체의 뇌부종 억제작용을 SHR-SP (뇌졸중이발증 고혈압 쥐)를 이용한 모델로 검토하였다.
생후 15 ∼ 17 주된 수컷 SHR-SP를 전날 혈압측정하여, 군분리를 실시하였다. 35 ㎏/㎏ 펜발비탈 마취하, 내총경동맥을 박리하여, 클렌메로 총경동맥을 고정하여 허혈로 하였다. 2 시간 후, 클렌메를 떼어내고 재개통하였다. 그 2 시간 후 에테르마취하, 단두하여 대뇌를 적출하였다. 105 ℃ 에서 24 시간, 건조기로 대뇌를 건조시켜 뇌수분량 (%)을 산출하였다.
뇌수분량 (%) = (습중량 - 건조중량)/건조중량 × 100
화합물 1 및 비교화합물 2 는, 허혈직후와 재개통 직전의 2 회, 꼬리정맥에서 1 ㎎/㎏ 의 용량을 정맥내 투여하였다.
화합물 1 및 비교화합물 2 의 뇌부종의 억제율을 표 3-2 에 나타냈다.
피험물질 R n 억제율
화합물 1 Me 14 63 %
화합물 2 Me 12 -90 %
화합물 1 은 강한 항뇌부종작용을 나타냈다. 그러나, 비교화합물 2 는 뇌부종을 악화시켰다.
5. 지발성 신경세포 뇌사억제율
MON/Jms/Gbs 계 수컷의 작은 쥐 (체중 60 ∼ 80 g)를 1.5 ∼ 2.0 % 할로센 마취하, 똑바로 누운 자세로 고정하고, 총경동맥을 박리하였다. 총경동맥을 3 분간 클렌메로 고정하여 허혈하고, 재개통하였다. 7 일 후, 에테르 마취하, 뇌를 적출하여 10 % 포르말린으로 2 일간 고정하여, 해마의 조직절편을 제작하였다. 해마 CA1 세포를 HE 염색을 이용하여 염색하고, CA1 세포의 생존율을 평가하였다.
화합물 1 은, 0.5 ㎎/㎏ 의 용량을 허혈 직후, 경정맥에서 투여하였다. 약물을 투여하지 않은 경우를 컨트롤하여, 하기식으로 억제율을 산출하였다.
억제율 = (1-(화합물 1 투여시의 CA1 세포의 생존율/컨트롤의 CA1 세포의 생존율) × 100 (%)
피험 물질 R n 억제율
화합물 1 Me 14 47 %
6. 혈압저하작용
혈압에 대한 작용을 쥐를 이용하여 검토하였다.
Wistar 계 수컷 래트를 이용하여, 티오펜탈의 복강내 투여로 마취후, 기관 카뉴레, 우대퇴동맥에 혈압측정용의 카뉴레, 우대퇴정맥에 지속마취용의 카뉴레, 좌대퇴정맥에 화합물 1, 화합물 5, 화합물 8 및 화합물 9 투여용의 카뉴레를 삽입하였다. 우대퇴정맥 카뉴레는 트랜스듀서 (Gould, CA9303)를 통하여 혈압측정용 앰프 (일본 광전, AP-601G) 로 측정하였다. 우대퇴정맥 카뉴레로부터 α 크롤라로스를 40 ㎎/㎏/hr 로 투여하여, 마취를 지속하였다. 기관카뉴레를 인공호흡기 (Harvard, MODEL 683) 에 접속, 50 strokes/min, 1㎖/100 g b.w. 의 조절호흡을 실시하였다. 또, 인공호흡기의 흡입구에는 100 % 산소를 부하하여, 산소량은 유량계를 이용하여 50 ㎖/min 으로 조정하였다. 직장 온도는 가열 패드에 의해 37 ℃ 로 유지하였다.
혈압이 안정된 후, 피험물질 1.0 ㎎/㎏을 정맥카뉴레로부터 투여하였다. 또, 대조물질로서 비교화합물 2 를 동일하게 투여하였다.
피험물질의 투여 1 분후의 혈압치를 측정하여, 투여전의 혈압치에 대한 백분율을 산출하였다.
피험물질 R n 혈압 저하(%)
화합물 1 Me 14 11.2
화합물 5 Et 14 15.2
화합물 8 i-Pr 14 10.2
화합물 9 Me 16 7.7
비교화합물 2 Me 12 43.9
표 5에서 본 발명의 피리딘카르복사미드 유도체는, 혈압에 거의 영향을 주지 않는다. 그러나, 비교화합물 2 기재 화합물은 44% 의 혈압저하를 나타낸 것으로부터, 뇌혈관장해 유래의 허혈상태를 더 악화시켜, 뇌부종의 치료약으로서는 바람직하지 않다고 생각된다.
7. 지질과산화 억제작용
쥐의 뇌 호모지네이트 (homogenate) 에서의 지질과산화 억제작용을 검토하였다.
Wistar 계 수컷 쥐 (체중 230 g ∼ 300 g) 를 단두하여, 재빨리 대뇌를 꺼내 4 배량의 50 mM 인산 0.142 mM NaCl (pH 7.4) 용액을 더하여 호모지네이트하고, 이것을 3000 rpm 으로 10 분간 원심하였다. 얻어진 상징 (上澄) 은 단백질이 2 ㎎/㎖ 가 되도록 조제하였다.
과산화지질의 측정은, TBA 법 (티오발비트루산)을 이용하여 실시하였다. 뇌 호모지네이트에 화합물 1, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 9, 화합물 11 및 화합물 14 를 피험물질로서 최종농도 10-4M 이 되도록 더하여 반응을 개시하고 37 ℃ 에서 15 분간 인큐베이션한 후, 35% 과염소산용액을 더하여 얼음속에서 반응을 정지시켰다. 4 ℃ 1000 rpm 5 분간 원심하고, 얻어진 상징에 0.5 % TBA 용액을 더하여 100 ℃ 에서 15 분간 끓였다. 냉각후 532 ㎚으로 흡광도를 측정하였다. 표준물질로서 1,1,3,3-테트라에톡시프로판을 동일하게 반응시키고, 그 흡광도로부터 과산화지질량 즉 마론디알데히드 (MDA) 의 생성량을 구하였다.
지질과산화 억제율은 하기식으로 산출하였다.
지질과산화억제율 = [1-{MDA nmol (피험물질 ; 15 분간 인큐베이션의 경우) - MDA nmol (피험물질의 0 분간 인큐베이션의 경우)}/{MDA nmol (용매 15 분간 인큐베이션의 경우) - MDA nmol (용매 0 분간 인큐베이션의 경우)}]× 100(%)
피험물질 R n 지질 과산화 억제율(%)
화합물 1 Me 14 91
화합물 5 Et 14 69
화합물 6 H 14 59
화합물 8 i-Pr 14 70
화합물 9 Me 16 72
화합물 11 i-Pr 16 53
화합물 14 H 18 75
표 6 의 결과로부터, 본원의 피리딘카르복사미드 유도체는 지질과산화 억제작용을 볼 수 있었다.

Claims (15)

  1. 화학식 (1):
    (식중, n 은 14 ∼ 18 의 정수를 나타내고, R 은 수소 원자 또는 C1∼ C4의 직쇄상 또는 측쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 나타나는 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (1) 에서, n 이 14, 16 또는 18 인 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 (1) 에서, R 가 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기인 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, N-(14-니트록시테트라데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드인 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, N-(16-니트록시헥사데실)-6-(4-메틸-1-피페라지닐)피리딘-3-카르복사미드인 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염.
  6. 화학식 (2):
    (식중, n 은 14 ∼ 18 의 정수를 나타내고, R 은 수소 원자 또는 C1∼ C4의 직쇄상 또는 측쇄상의 알킬기를 나타내며, X 는 수산기, 메실옥시기, 토실옥시기, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다) 로 나타나는 화합물.
  7. 화학식 (3):
    (식중, R 은 수소 원자 또는 C1∼ C4의 직쇄상 또는 측쇄상의 알킬기를 나타낸다) 로 나타나는 6-피페라지닐피리딘-3-카르복실산 또는 그 금속염 또는 그 산부가염.
  8. 상기 화학식 (2) 의 화합물을 질산에스테르화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (1) 의 피리딘카르복사미드 유도체의 제조방법.
  9. 상기 화학식 (3) 의 6-피페라지닐피리딘-3-카르복실산의 알칼리금속염, 할라이드 또는 산무수물을 화학식 (4):
    H2N(CH2)nONO2(4)
    (식중, n 은 14 ∼ 18 의 정수를 나타낸다) 으로 나타나는 ω-아미노알킬질산에스테르 또는 그 산부가염과 반응시키는 것을 특징으로 하는 상기 화학식 (1) 의 피리딘카르복사미드 유도체의 제조방법.
  10. 상기 화학식 (1) 의 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및 제약적으로 허용될 수 있는 첨가제로 이루어지는 의약.
  11. 상기 화학식 (1) 의 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및 제약적으로 허용될 수 있는 첨가제로 이루어지는 뇌혈관장해 치료약.
  12. 제 11 항에 있어서, 뇌혈관장해 급성기의 치료약인 뇌혈관장해 치료약.
  13. 제 12 항에 있어서, 뇌경색에 의한 뇌혈관장해 급성기의 치료약인 뇌혈관장해 치료약.
  14. 제 12 항에 있어서, 지주막하 출혈에 의한 뇌혈관장해 급성기의 치료약인 뇌혈관장해 치료약.
  15. 상기 화학식 (1) 의 피리딘카르복사미드 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염 및 그 제약적으로 허용할 수 있는 첨가제로 이루어지는 뇌부종 치료약.
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