JP3259916B2 - 新規なピリジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

新規なピリジンカルボキサミド誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、新規なピリジンカルボキサミド誘導体に関
する。さらに詳しくは、本発明はＮ−（ω−ニトロキシ
アルキル）−６−ピペラジニルピリジン−３−カルボキ
サミド誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とし
て含有する医薬組成物に関する。さらに本発明は、上記
ピリジンカルボキサミド誘導体を有効成分として含有す
る脳血管障害治療薬または脳浮腫治療薬に関する。さら
に本発明は、上記ピリジンカルボキサミド誘導体を投与
することからなる脳血管障害または脳浮腫の治療方法に
関する。さらに本発明は、上記ピリジンカルボキサミド
誘導体の合成中間体に関する。
背景技術 神経細胞は虚血に対し脆弱であり、破壊されやすい
が、虚血を受けた神経細胞の周辺にはペヌンブラ（Penu
mbra）と呼ばれる、回復可能な領域が存在する（Astru
p,J.,Siesjo,B.Symon,L.;Stroke,12:723−725 1981）。
脳血管障害急性期の治療では、このペヌンブラ領域の神
経細胞を破壊から守り、脳の機能を維持することが大切
である。
虚血による脳血管障害では、虚血中心部およびペヌン
ブラ領域に、脳の水分が異常に増加する、脳浮腫を伴う
ことが知られている（Kenji Inamura and Akiro terash
i:Brain nerve.44（９）:779−785,1992）。または脳浮
腫は脳腫瘍、脳炎、熱射病、交通事故による脳の損傷に
よっても生じる。浮腫は脳容量を増加させるが、脳は堅
い頭蓋の中に密閉されているため脳圧を上昇させること
になる。脳圧の急激な上昇は脳ヘルニアを起こし、患者
は生命の危険な状態に陥る。
脳浮腫は、神経細胞内に比べ細胞外に高濃度に存在す
るナトリウム、カルシウムなどの流入を伴い（浅野孝
雄、城下博夫、後藤修、他：脳外13:1147−1159,198
5）、流入したカルシウムはカルシウム依存性酵素（蛋
白質分解酵素、リン脂質分解酵素）を活性化させ、結果
的に細胞骨格、細胞膜の破壊をもたらすと考えられる。
またリン脂質分解酵素であるホスホリパーゼA2の活性
化により、細胞膜リン脂質からアラキドン酸が遊離す
る。このアラキドン酸が蓄積するとミトコンドリアの呼
吸が抑制され、ATPが減少する。さらにアラキドン酸の
代謝過程で産生されるフリーラジカルが脂質を過酸化す
ることなどにより、細胞膜の障害、膜の透過性亢進を引
き起こし浮腫が進展すると考えられている。
このような急速な神経細胞の障害の他に、遅延性神経
細胞死と呼ばれる現象が発見されている（Kirino.T.Bra
in Res.,239:57−69,1982）。これは短時間の虚血を受
けた神経細胞が数日〜数週間後に脱落する現象であり、
遅延性神経細胞死の様な遅い細胞死も神経細胞内のカル
シウム濃度と関連があることが明らかになってきた（Og
ura,A.,Miyamoto,M.Kudo.Y.Expil.Brain Res.,73:447−
458,1988）。このように患者の生命予後に大きな影響を
与え、また急性および遅発性神経細胞死の原因となる脳
浮腫を抑制することは、脳血管障害急性期の治療におけ
る重要な課題である。
現在、脳浮腫の治療では主に浸透圧療法が行われてい
る。これは血中に高浸透圧液を注入し血中の浸透圧を高
め、浮腫組織から水分を引き抜くものである。しかし、
これらの効果は十分なものではなく浸透圧療法と異な
る、新たな抗脳浮腫薬が望まれている。
一方、本出願人の出願に係る特開平５−32630号に
は、ピリジンカルボキサミド誘導体であってアミド窒素
に結合するメチレン鎖の炭素数が９〜13のものが脳血流
増加作用を有することが開示されている。さらに上記特
開平５−32630号の実施例10の化合物、Ｎ−（11−ニト
ロキシ−１−ウンデカニル）−６−（４−メチル−１−
ピペラジニル）ニコチンアミドは、低酸素モデル及び酸
欠モデルにおける脳保護作用を有することが、桜井らに
より報告されている（Sakurai einosuke.Jpn.J.Pharmac
ol Vol 61,No.suppl,1 PAGE.289p 1993）。
しかし、上記特開平５−32630号記載の化合物は、脳
血流増加作用を有する反面、血圧を低下させる作用も明
らかになった。脳血管障害急性期に血圧低下作用の強い
薬物を用いると、ペヌンブラ領域に虚血を引き起こし、
病巣を拡大する危険性の存在することが明らかになって
いる（Lisk DR et al.:Hypertension 50:855−862,199
3）。したがって上記特開平５−32630号記載の脳血流増
加剤は、脳血管障害慢性期に有用な薬物であるが、脳血
管障害急性期の治療薬として用いるには適当でない。
脳保護作用（抗アノキシア作用）を有する化合物に
は、脳浮腫抑制作用が期待できることから抗アノキシア
作用を有する化合物のピックアップを行った。しかし、
特開平５−32630号実施例10記載の化合物には、ニゾフ
ェノン等で副作用として問題となっている行動抑制が認
められたため、脳血管障害急性期の治療としては、好ま
しくないものであった。
発明の開示 本発明は、式（１） （式中、ｎは14〜18の整数を示し、Ｒは水素原子または
C1〜C4の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す）で
表されるピリジンカルボキサミド誘導体またはその生理
学的に許容される塩に関する。
さらに本発明は、式（２） （式中、ｎおよびＲは前述したものと同一意義を有し、
Ｘは水酸基、メシルオキシ基、トシルオキシ基、臭素原
子またはヨウ素原子を示す）で表される化合物に関す
る。
さらに本発明は、式（３） （式中、Ｒは前述したものと同一意義を有する）で表さ
れる６−ピペラジニルピリジン−３−カルボン酸または
その金属塩またはその酸付加塩に関する。
さらに本発明は、前記式（２）で表される化合物を硝
酸エステル化剤と反応させることを特徴とする前記式
（１）で表されるピリジンカルボキサミド誘導体の製造
方法に関する。
さらに本発明は、前記式（３）で表される６−ピペラ
ジニルピリジン−３−カルボン酸のアルカリ金属塩、ハ
ライドまたは酸無水物を式（４） H2N（CH2）nONO2 （４） （式中、ｎは前述したものと同一意義を有する）で表さ
れるω−アミノアルキル硝酸エステルまたはその酸付加
塩と反応させることを特徴とする前記式（１）で表され
るピリジンカルボキサミド誘導体の製造方法に関する。
さらに本発明は、前記式（１）で表されるピリジンカ
ルボキサミド誘導体またはその生理学的に許容される塩
および製薬的に許容し得る添加剤からなる医薬組成物に
関する。
さらに本発明は、前記式（１）で表されるピリジンカ
ルボキサミド誘導体またはその生理学的に許容される塩
および製薬的に許容し得る添加剤からなる脳血管障害、
特に脳血管障害急性期の治療薬に関する。
さらに本発明は、脳梗塞またはクモ膜下出血による脳
血管障害に対する上記脳血管障害急性期治療薬に関す
る。
さらに本発明は、前記式（１）で表されるピリジンカ
ルボキサミド誘導体またはその生理学的に許容される塩
および製薬的に許容し得る添加剤からなる脳浮腫治療薬
に関する。
さらに本発明は、前記式（１）で表されるピリジンカ
ルボキサミド誘導体またはその生理学的に許容される塩
を脳血管障害、特に脳血管障害急性期の患者に投与する
ことからなる脳血管障害、特に脳血管障害急性期の治療
方法に関する。
さらに本発明は、前記式（１）で表されるピリジンカ
ルボキサミド誘導体またはその生理学的に許容される塩
を脳浮腫患者に投与することからなる脳浮腫治療方法に
関する。
本発明のピリジンカルボキサミド誘導体（１）は、優
れた脳浮腫、殊に虚血性脳浮腫を抑制する作用および遅
発性神経細胞死抑制作用（神経細胞へのCa流入抑制作
用）を有している。脳浮腫は脳血管障害、特に脳血管障
害急性期に随伴する病態であるので、本発明のピリジン
カルボキサミド誘導体（１）は、脳浮腫抑制剤あるいは
脳血管障害治療薬として有用である。また、本発明のピ
リジンカルボキサミド誘導体（１）には、脳血管障害急
性期の治療においては副作用と考えられる血圧低下作用
がなく、行動抑制作用も殆どみられないので特に脳血管
障害急性期の治療薬として優れている。さらに本発明の
ピリジンカルボキサミド誘導体（１）は、脳保護作用
（抗アノキシア作用）、脳血流増加作用、脂質過酸化抑
制作用を有しており、これらの作用は本発明のピリジン
カルボキサミド誘導体（１）の脳血管障害治療薬として
の有用性をさらに高めるものである。
脳浮腫は、ほとんどすべての急性期脳血管障害に随伴
し、病巣周囲の微少循環障害を助長し脳の障害をさらに
増悪させる。
遅発性神経細胞死は一時的な心臓停止などによる重度
の一過性全脳虚血が生じた際、数日後に海馬CAなどの神
経細胞が脱落してくる細胞死を指す。この作用機序とし
てグルタミン酸の上昇とそれに続く細胞内カルシウムの
上昇が考えられており、この遅発性神経細胞死を抑制す
る本発明のピリジンカルボン酸アミド誘導体は脳血管障
害治療薬として有用である。
また、虚血によるエネルギー欠乏やグルタミン等の神
経伝達物質の放出は細胞内へのカルシウムイオンの流
入、フリーラジカルの発生を引き起こす。フリーラジカ
ルの過剰な産生は過酸化脂質の生成を亢進し、不可逆的
な細胞膜の障害、膜の透過性亢進を引き起こす。その結
果、脳浮腫、神経細胞死が生じる。したがって、カルシ
ウムイオンの流入の抑制および過酸化脂質の生成を抑制
する本発明のピリジンカルボン酸アミド誘導体は脳血管
障害急性期の治療薬として有用である。
本発明の脳血管障害治療薬が適用される脳血管障害の
病型としては、脳出血、脳梗塞（脳血栓症、脳梗塞
症）、一過性脳虚血発作、クモ膜下出血などがあげられ
る。本発明において、脳血管障害急性期とは、脳血管障
害の発症後１カ月未満の時期の脳血管障害をいう。
本発明の化合物（２）および化合物（３）はピリジン
カルボキサミド誘導体（１）の合成中間体として有用で
ある。
前記式（１）で表されるピリジンカルボキサミド誘導
体において、Ｒで表されるC1〜C4の直鎖状または分枝状
アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブ
チル基、sec−ブチル基が挙げられ、式（CH2）ｎで表さ
れる基の具体例としては、テトラデカメチレン基、ペン
タデカメチレン基、ヘキサデカメチレン基、ヘプタデカ
メチレン基、オクタデカメチレン基が挙げられる。特に
テトラデカメチレン基、ヘキサデカメチレン基、オクタ
デカメチレン基が好ましい。
式（１）で表されるピリジンカルボキサミド誘導体は
前記式（２）の化合物を無溶媒あるいは溶媒中、硝酸エ
ステル化剤、例えば硝酸、発煙硝酸、硝酸テトラブチル
アンモニウム、強塩基イオン交換樹脂（たとえばアンバ
ーリスト）の硝酸塩、硝酸銀あるいは硝酸カリウムと、
−40℃から120℃、好ましくは−40℃から室温で反応を
行い製造出来る。溶媒としてはジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、トルエン、アセトニトリル、無水酢酸、硫酸
等、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。前記式（１）
のピリジンカルボキサミドはまた前記式（３）で表され
る６−ピペラジニルピリジン−３−カルボン酸のアルカ
リ金属塩、ハライドまたは酸無水物と前記（４）で表さ
れる硝酸ω−アミノアルキルと反応させることによって
も製造できる。
硝酸ω−アミノアルキルは、式（１）の化合物と同様
の条件でω−アミノアルカノールまたはその反応活性体
であるω−ブロモアルキルアミン、ω−ヨードアルキル
アミン、メタンスルホン酸ω−アミノアルキル、ｐ−ト
ルエンスルホン酸ω−アミノアルキルから合成できる。
前記化合物（１）は、好ましくは６−（４−Ｒ−ピペ
ラジニル）ピリジン−３−カルボン酸ナトリウムまたは
６−（４−Ｒ−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボン
酸カリウムを0.5当量から４当量の硝酸ω−アミノアル
キル（４）の化合物と溶媒中、0.5当量から４当量の縮
合剤の存在下、−40℃から40℃、好ましくは０℃から室
温で反応させることで製造出来る。反応系中には0.5当
量から４当量の添加剤、及び塩基を加えても良い。溶媒
としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、及びそれ
らの混合溶媒が挙げられ、縮合剤としては、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等のカルボ
ジイミド類、ジフェニルホスホリルアジド等のアジド
類、カルボニルジイミダゾール、ジエチルピロカーボネ
ート等が挙げられ、添加剤としてはＮ−ヒドロキシスク
シンイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール等が挙
げられ、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
前記式（２）の化合物のうち、Ｘが臭素原子、ヨウ素
原子である化合物は、Ｘが水酸基である化合物を臭化水
素酸、ヨウ化水素酸と反応させることで合成することが
出来る。
式（２）の化合物のうち、Ｘがメシルオキシ基、トシ
ルオキシ基である化合物は、Ｘが水酸基である化合物を
塩化メシル、塩化トシルと塩基存在下に反応させること
で合成することが出来る。
式（２）の化合物は、前記式（３）の６−ピペラジニ
ルピリジン−３−カルボン酸またはそのアルカリ金属
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、ハライドなどの
反応性化合物を、式 H2N（CH2）nX （式中ｎ及びＸは前に定義した通りである）の化合物と
溶媒中、0.5当量から４当量の縮合剤の存在下、−40℃
から40℃の温度で反応させることで製造出来る。反応系
中には0.5当量から４当量の添加剤、及び塩基を加えて
も良い。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニ
トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、縮合剤として
は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩等のカルボジイミド類、ジフェニルホスホリルアジ
ド等のアジド類、カルボニルジイミダゾール、ジエチル
ピロカーボネート等が挙げられ、添加剤としてはＮ−ヒ
ドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール等が挙げられ、塩基としてはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が
挙げられる。
式（２）の化合物のうち、Ｘが水酸基である化合物
は、式（５） （式中ｎは前に定義した通りであり、Ｙは塩素、臭素、
ヨウ素等のハロゲン原子を表す）の化合物を無溶媒ある
いは溶媒中、１当量から100当量の式（６） （式中Ｒは前に定義した通りである）の化合物と、室温
から加熱還流の温度、または封管中で反応させることで
製造出来る。反応系中には0.05当量から10当量のヨウ化
ナトリウムまたはヨウ化カリウムを加えても良く、また
0.5当量から10当量の塩基を加えても良い。溶媒として
はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタ
ノール等、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、塩基とし
ては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸セシウム等の無機塩基あるいはトリエチルアミ
ン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられ
る。
式（２）の化合物はまた、前記式（５）の化合物を無
溶媒あるいは溶媒中、１当量から100当量のピペラジン
と室温から加熱還流または封管中で反応を行い式（７） （式中ｎは前に定義した通りである）の化合物に導いた
後、得られた式（７）の化合物を、無溶媒あるいは溶媒
中、１当量から10当量の式RZ［Ｒは前に定義した通りで
あり、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子また
は、スルホン酸エステル（たとえばメタンスルホニルオ
キシ基、トルエンスルホニルオキシ基）などの脱離基を
表す］で表される化合物と室温から加熱還流の温度また
は、封管中で反応させることで製造出来る。これらの反
応系中には0.05当量から４当量のヨウ化ナトリウムまた
はヨウ化カリウムを加えても良く、また0.5当量から10
当量の塩基を加えても良い。溶媒としてはジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、メタノール、エタノール等、及び
それらの混合溶媒が挙げられ、塩基としては炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウ
ム等の無機塩基あるいはトリエチルアミン、ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
式（５）の化合物は、式（８） （式中Ｙは前に定義した通りである）の化合物を0.5当
量から４当量の式（９） H2N（CH2）nOH （９） （式中ｎは前に定義した通りである）の化合物を溶媒
中、0.5当量から４当量の縮合剤の存在下、−40℃から4
0℃の温度で反応させることで製造出来る。反応系中に
は0.5当量から４当量の添加剤、及び塩基を加えても良
い。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、
及びそれらの混合溶媒が挙げられ、縮合剤としては、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等
のカルボジイミド類、ジフェニルホスホリルアジド等の
アジド類、カルボニルジイミダゾール、ジエチルピロカ
ーボネート等が挙げられ、添加剤としてはＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド、１−ヒドロキシベンズトリアゾール
等が挙げられ、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げら
れる。
式（５）の化合物はまた、式（10） （式中Ｙは前に定義した通りであり、Ｗは塩素、臭素、
ヨウ素等のハロゲン原子を表す）の化合物及び0.5当量
から４当量の一般式（９）の化合物を溶媒中、−40℃か
ら40℃の温度で反応させることで製造出来る。反応系中
には0.5当量から４当量の塩基を加えても良い。溶媒と
してはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テ
トラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、塩基と
しては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸セシウム等の無機塩基あるいはトリエチルア
ミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が挙げら
れる。
式（９）の化合物を得るためには、まず式（11） HO（CH2）nOH （11） （式中ｎは前に定義した通りである）の化合物を溶媒
中、0.2当量から２当量のアゾジカルボン酸エステル、
ホスフィン及びフタルイミドと−10℃から40℃の温度で
反応させることで式（12） （式中ｎは前に定義した通りである）の化合物に導く。
溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベン
ゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、
アゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸
ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙げら
れ、ホスフィンとしてはトリフェニルホスフィン、トリ
ブチルホスフィン等が挙げられる。
式（12）の化合物は、式（11）の化合物を臭化水素酸
と反応させ、モノブロモ体（ω−ブロモアルカノール）
とした後、フタルイミドカリウムと反応させても得るこ
とが出来る。
得られた式（12）の化合物を溶媒中、酸、塩基、また
はヒドラジンと０℃から加熱還流の温度で反応させるこ
とで式（９）の化合物を製造する事が出来る。溶媒とし
てはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テト
ラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、メタノール、エタノール、酢酸、水等、及びそ
れらの混合溶媒が挙げられ、酸としては塩酸、硫酸、酢
酸等が挙げられ、塩基としては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等が挙げられる。
式（９）の化合物を得るためには、まず式（13） QO（CH2）nOH （13） ［式中Ｑは保護基たとえばベンジル基、置換ベンジル基
（たとえばｐ−メトキシベンジル基）、アルキル基（た
とえばメチル基、tert−ブチル基）、置換メチル基（た
とえばメトキシメチル基）、置換エチル基（たとえば１
−エトキシエチル基）、シリル基（たとえばトリエチル
シリル基、tert−ブチルジメチルシリル基）、およびア
シル基（たとえばアセチル基、ベンゾイル基）を表し、
ｎは一般式７で定義したとおりである］の化合物を溶媒
中、0.2当量から２当量のアゾジカルボン酸エステル、
ホスフィン及びフタルイミドと−10℃から40℃の温度で
反応させることで式（14） （式中ｎ、Ｑは前に定義した通りである）の化合物に導
く。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、
ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等、及びそれらの混合溶媒が挙げら
れ、アゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジカルボ
ン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等が挙
げられ、ホスフィンとしてはトリフェニルホスフィン、
トリブチルホスフィン等が挙げられる。
得られた式（14）の化合物を溶媒中、酸、塩基、また
はヒドラジンと０℃から加熱還流の温度でＮ−フタルイ
ミドを分解させることで式（15） H2N（CH2）nOQ （15） （式中ｎ及びＱは前に定義した通りである）の化合物に
導く。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四
塩化炭素、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサ
ン、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、
酢酸、水等、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、酸とし
ては塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられ、塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
得られた式（15）の化合物の保護基を脱保護すること
で式（９）の化合物を製造出来るが、この脱保護はＮ−
フタルイミドの分解の前に行っても良い。脱保護反応は
保護基の種類に応じて通常使用される条件で行われる。
Ｑが置換ベンジル基の場合は溶媒中、触媒の存在下、
室温から加熱還流の温度で接触水素化により行われる。
反応系中には１当量から10当量の蟻酸アンモニウムを添
加しても良い。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エーテル、ジ
オキサン、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノー
ル、酢酸エチル、水等、及びそれらの混合溶媒が挙げら
れ、触媒としてはパラジウム炭素、酸化白金、ラネーニ
ッケル等が挙げられる。
Ｑが置換メチル基の場合は、無溶媒あるいは溶媒中、
酸と室温から加熱還流の温度で反応させることで行われ
る。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、
ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、メタノール、エタノール、酢酸エ
チル、水等、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、酸とし
ては塩酸、硫酸、酢酸、トリフロロ酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等が挙げられる。
Ｑがシリル基の場合溶媒中、酸あるいはフッ素試薬と
０℃から40℃の温度で反応させることで行われる。溶媒
としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、メタノール、エタノール、酢酸エチル、
水等、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、酸としては塩
酸、硫酸、酢酸、トリフロロ酢酸、ｐトルエンスルホン
酸等が挙げられ、フッ素試薬としてはフッ化水素、フッ
化カリウム、テトラブチルアンモニウムフロライド等が
挙げられる。
Ｑがアシル基の場合溶媒中、酸あるいは塩基と０℃か
ら加熱還流の温度で反応させることで行われる。溶媒と
してはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テ
トラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、メタノール、エタノール、酢酸エチル、水
等、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、酸としては塩
酸、硫酸、酢酸、トリフロロ酢酸、ｐトルエンスルホン
酸等が挙げられ、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
式（９）の化合物を得るためにはまた、まず式（16） HO（CH2）n-1COOR′ （16） （式中Ｒ′はC1〜C6の直鎖状または分枝状アルキル基ま
たはフェニル基を表し、ｎは前に定義した通りである）
の化合物を溶媒中、0.5当量から４当量のアゾジカルボ
ン酸エステル、ホスフィン及びフタルイミドと−10℃か
ら40℃の温度で反応させることで式（17） （式中ｎ及びＲ′は前に定義した通りである）の化合物
に導く。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサ
ン、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等、及びそれらの混合溶媒が
挙げられ、アゾジカルボン酸エステルとしては、アゾジ
カルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル
等が挙げられ、ホスフィンとしてはトリフェニルホスフ
ィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。
式（17）の化合物を溶媒中、酸、塩基、またはヒドラ
ジンと０℃から加熱還流の温度でＮ−フタルイミドを分
解させることで式（18） H2O（CH2）n-1COOR′ （18） （式中、及びＲ′は前に定義した通りである）の化合物
に導く。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサ
ン、ベンゼン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、
酢酸、水等、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、酸とし
ては塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられ、塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
式（18）の化合物を溶媒中、還元剤の存在下、−78℃
から加熱還流の温度で反応させることで式（９）の化合
物を製造出来る。この工程はＮ−フタルイミドの分解の
前に行っても良い。溶媒としてはジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、エーテ
ル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等、及
びそれらの混合溶媒が挙げられ、還元剤としては水素化
リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミニウム等の
アルミニウム試薬、またはジボラン等が挙げられる。
式（13）の化合物は式（11）の化合物を溶媒中、0.2
当量から２当量の塩基の存在下、0.2当量から２当量のQ
X′（式中Ｘ′は塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、ま
たはスルホン酸エステル等の脱離基を表し、Ｑは前に定
義した通りである）と０℃から加熱還流の温度で反応さ
せることで製造出来る。溶媒としてはジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、等、及びそれらの混合溶媒が挙げら
れ、塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基あるいは
トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダ
ゾール等の有機塩基が挙げられる。
式（13）の化合物を得るためにはまた、まず式（16）
の化合物を溶媒中、0.2当量から２当量の塩基の存在
下、0.2当量から２当量のＱ′Ｘ′［式中Ｘ′は塩素、
臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、またはスルホン酸エス
テル等（たとえばメタンスルホニルオキシ基、トルエン
スルホニルオキシ基）の脱離基を表し、Ｑ′はベンジル
基、置換ベンジル基（たとえばｐ−メトキシベンジル
基）、アルキル基（たとえばメチル基、tert−ブチル
基）、置換メチル基（たとえばメトキシエチル基）、置
換エチル基（たとえば１−エトキシエチル基）、および
シリル基（たとえばトリエチルシリル基、tert−ブチル
ジメチルシリル基）を表す］と０℃から加熱還流の温度
で反応させ式（19） Ｑ′Ｏ（CH2）n-1COOR′ （19） ［式中ｎ及びＲ′は前に定義した通りであり、Ｑ′はベ
ンジル基、置換ベンジル基（たとえばｐ−メトキシベン
ジル基）、アルキル基（たとえばメチル基、tert−ブチ
ル基）、置換メチル基（たとえばメトキシメチル基）置
換エチル基（たとえば１−エトキシエチル基）、および
シリル基（たとえばトリエチルシリル基、tert−ブチル
ジメチルシリル基）を表す］の化合物に導く。溶媒とし
てはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、及びそれらの
混合溶媒が挙げられ、塩基としては炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の
無機塩基あるいはトリエチルアミン、ジエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、イミダゾール等の有機塩基が挙げられる。
得られた式（19）の化合物を溶媒中、還元剤の存在
下、−78℃から加熱還流の温度で反応させることで式
（13）の化合物を製造出来る。溶媒としてはジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラ
ン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等、及びそれらの混合溶媒が挙げられ、還元剤とし
ては水素化リチウムアルミニウム、ジイソブチルアルミ
ニウム等のアルミニウム試薬、またはジボラン等が挙げ
られる。
前記式（１）の化合物の具体例としては、以下のもの
が挙げられる Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 前記式（２）の具体例としては以下のものが挙げられ
る。
Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（14−ヨードテトラデシル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ヨードテトラデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ヨードテトラデシル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ヨードテトラデシル）−６−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（14−ヨードテトラデシル）−６−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−ヨードテトラデシル）−６−（４−ブチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ヨードテトラデシル）−６−（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（14−ヨードテトラデシル）−６−（４−sec−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−ヨードペンタデシル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ヨードペンタデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ヨードペンタデシル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ヨードペンタデシル）−６−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（15−ヨードペンタデシル）−６−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−ヨードペンタデシル）−６−（４−ブチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ヨードペンタデシル）−６−（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（15−ヨードペンタデシル）−６−（４−sec−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−ヨードヘキサデシル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ヨードヘキサデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ヨードヘキサデシル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ヨードヘキサデシル）−６−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（16−ヨードヘキサデシル）−６−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−ヨードヘキサデシル）−６−（４−ブチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ヨードヘキサデシル）−６−（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（16−ヨードヘキサデシル）−６−（４−sec−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−ヨードヘプタデシル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ヨードヘプタデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ヨードヘプタデシル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ヨードペフタデシル）−６−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（17−ヨードヘプタデシル）−６−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−ヨードヘプタデシル）−６−（４−ブチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ヨードヘプタデシル）−６−（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（17−ヨードヘプタデシル）−６−（４−sec−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−ヨードオクタデシル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ヨードオクタデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ヨードオクタデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ヨードオクタデシル）−６−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（18−ヨードオクタデシル）−６−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−ヨードオクタデシル）−６−（４−ブチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ヨードオクタデシル）−６−（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（18−ヨードオクタデシル）−６−（４−sec−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−ブロモテトラデシル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ブロモテトラデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ブロモテトラデシル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ブロモテトラデシル）−６−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（14−ブロモテトラデシル）−６−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−ブロモテトラデシル）−６−（４−ブチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ブロモテトラデシル）−６−（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（14−ブロモテトラデシル）−６−（４−sec−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−ブロモペンタデシル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ブロモペンタデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ブロモペンタデシル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ブロモペンタデシル）−６−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（15−ブロモペンタデシル）−６−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−ブロモペンタデシル）−６−（４−ブチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ブロモペンタデシル）−６−（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（15−ブロモペンタデシル）−６−（４−sec−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−ブロモヘキサデシル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ブロモヘキサデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ブロモヘキサデシル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ブロモヘキサデシル）−６−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（16−ブロモヘキサデシル）−６−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−ブロモヘキサデシル）−６−（４−ブチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ブロモヘキサデシル）−６−（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（16−ブロモヘキサデシル）−６−（４−sec−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−ブロモヘプタデシル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ブロモヘプタデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ブロモヘプタデシル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ブロモヘプタデシル）−６−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（17−ブロモヘプタデシル）−６−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−ブロモヘプタデシル）−６−（４−ブチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ブロモヘプタデシル）−６−（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（17−ブロモヘプタデシル）−６−（４−sec−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−ブロモオクタデシル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ブロモオクタデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ブロモオクタデシル）−６−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ブロモオクタデシル）−６−（４−プロピ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（18−ブロモオクタデシル）−６−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−ブロモオクタデシル）−６−（４−ブチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ブロモオクタデシル）−６−（４−イソブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド、 Ｎ−（18−ブロモオクタデシル）−６−（４−sec−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−メシルオキシテトラデシル）−６−（１−
ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−メシルオキシテトラデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−メシルオキシテトラデシル）−６−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−メシルオキシテトラデシル）−６−（４−
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（14−メシルオキシテトラデシル）−６−（４−
イソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（14−メシルオキシテトラデシル）−６−（４−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−メシルオキシテトラデシル）−６−（４−
イソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（14−メシルオキシテトラデシル）−６−（４−
sec−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（15−メシルオキシペンタデシル）−６−（１−
ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−メシルオキシペンタデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−メシルオキシペンタデシル）−６−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−メシルオキシペンタデシル）−６−（４−
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（15−メシルオキシペンタデシル）−６−（４−
イソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（15−メシルオキシペンタデシル）−６−（４−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−メシルオキシペンタデシル）−６−（４−
イソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（15−メシルオキシペンタデシル）−６−（４−
sec−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（16−メシルオキシヘキサデシル）−６−（１−
ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−メシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−メシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−メシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（16−メシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
イソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（16−メシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−メシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
イソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（16−メシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
sec−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（17−メシルオキシヘプタデシル）−６−（１−
ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−メシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−メシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−メシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（17−メシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
イソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（17−メシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−メシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
イソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（17−メシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
sec−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（18−メシルオキシオクタデシル）−６−（１−
ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−メシルオキシオクタデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−メシルオキシオクタデシル）−６−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−メシルオキシオクタデシル）−６−（４−
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（18−メシルオキシオクタデシル）−６−（４−
イソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（18−メシルオキシオクタデシル）−６−（４−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−メシルオキシオクタデシル）−６−（４−
イソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（18−メシルオキシオクタデシル）−６−（４−
sec−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（14−トシルオキシテトラデシル）−６−（１−
ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−トシルオキシテトラデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−トシルオキシテトラデシル）−６−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−トシルオキシテトラデシル）−６−（４−
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（14−トシルオキシテトラデシル）−６−（４−
イソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（14−トシルオキシテトラデシル）−６−（４−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（14−トシルオキシテトラデシル）−６−（４−
イソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（14−トシルオキシテトラデシル）−６−（４−
sec−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（15−トシルオキシペンタデチル）−６−（１−
ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−トシルオキシペンタデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−トシルオキシペンタデシル）−６−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−トシルオキシペンタデシル）−６−（４−
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（15−トシルオキシペンタデシル）−６−（４−
イソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（15−トシルオキシペンタデシル）−６−（４−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（15−トシルオキシペンタデシル）−６−（４−
イソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（15−トシルオキシペンタデシル）−６−（４−
sec−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（16−トシルオキシヘキサデシル）−６−（１−
ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−トシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−トシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−トシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（16−トシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
イソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（16−トシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（16−トシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
イソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（16−トシルオキシヘキサデシル）−６−（４−
sec−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（16−トシルオキシヘプタデシル）−６−（１−
ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−トシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−トシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−トシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（17−トシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
イソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（17−トシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（17−トシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
イソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（17−トシルオキシヘプタデシル）−６−（４−
sec−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（18−トシルオキシオクタデシル）−６−（１−
ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−トシルオキシオクタデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−トシルオキシオクタデシル）−６−（４−
エチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−トシルオキシオクタデシル）−６−（４−
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド、 Ｎ−（18−トシルオキシオクタデシル）−６−（４−
イソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド、 Ｎ−（18−トシルオキシオクタデシル）−６−（４−
ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミド、 Ｎ−（18−トシルオキシオクタデシル）−６−（４−
イソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミド、 Ｎ−（18−トシルオキシオクタデシル）−６−（４−
sec−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボキサミド。
前記式（４）のω−アミノアルキル硝酸エステルの具
体例としては以下のものが挙げられる。
硝酸14−アミノテトラデシル、 硝酸15−アミノペンタデシル、 硝酸16−アミノヘキサデシル、 硝酸17−アミノヘプタデシル、 硝酸18−アミノオクタデシル。
前記式（５）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−ブロモピ
リジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−ブロモピ
リジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ヒドロキシペンタデシル）−６−ブロモピ
リジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−ブロモピ
リジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−ブロモピ
リジン−３−カルボキサミド。
前記式（６）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
１−メチルピペラジン、 １−エチルピペラジン、 １−プロピルピペラジン、 １−イソプロピルピペラジン、 １−ブチルピペラジン、 １−イソブチルピペラジン、 １−sec−ブチルピペラジン。
前記式（７）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド。
前記式（８）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
６−クロロニコチン酸、 ６−ブロモニコチン酸。
前記式（９）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
14−アミノテトラデカノール、 15−アミノペンタデカノール、 16−アミノヘキサデカノール、 17−アミノヘプタデカノール、 18−アミノオクタデカノール、 前記式（10）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
６−クロロニコチン酸クロライド、 ６−ブロモニコチン酸クロライド。
前記式（11）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
1,14−テトラデカンジオール、 1,15−ペンタデカンジオール、 1,16−ヘキサデカンジオール、 1,17−ヘプタデカンジオール、 1,18−オクタデカンジオール。
前記式（12）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）フタルイミド、 Ｎ−（15−ヒドロキシペンタデシル）フタルイミド、 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）フタルイミド、 Ｎ−（17−ヒドロキシヘプタデシル）フタルイミド、 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）フタルイミド。
前記式（13）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
14−メトキシメトキシテトラデカノール、 15−メトキシメトキシペンタデカノール、 16−メトキシメトキシヘキサデカノール、 17−メトキシメトキシヘプタデカノール、 18−メトキシメトキシオクタデカノール。
前記式（14）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
Ｎ−（14−メトキシメトキシテトラデシル）フタルイ
ミド、 Ｎ−（15−メトキシメトキシペンタデシル）フタルイ
ミド、 Ｎ−（16−メトキシメトキシヘキサデシル）フタルイ
ミド、 Ｎ−（17−メトキシメトキシヘプタデシル）フタルイ
ミド、 Ｎ−（18−メトキシメトキシオクタデシル）フタルイ
ミド。
前記式（15）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
14−メトキシメトキシテトラデシルアミン、 15−メトキシメトキシペンタデシルアミン、 16−メトキシメトキシヘキサデシルアミン、 17−メトキシメトキシヘプタデシルアミン、 18−メトキシメトキシオクタデシルアミン。
前記式（16）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
14−ヒドロキシテトラデカン酸メチル、 15−ヒドロキシペンタデカン酸メチル、 16−ヒドロキシヘキサデカン酸メチル、 17−ヒドロキシヘプタデカン酸メチル、 18−ヒドロキシオクタデカン酸メチル、 14−ヒドロキシテトラデカン酸エチル、 15−ヒドロキシペンタデカン酸エチル、 16−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル、 17−ヒドロキシヘプタデカン酸エチル、 18−ヒドロキシオクタデカン酸エチル。
前記式（17）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
14−フタルイミドテトラデカン酸メチル、 15−フタルイミドペンタデカン酸メチル、 16−フタルイミドヘキサデカン酸メチル、 17−フタルイミドヘプタデカン酸メチル、 18−フタルイミドオクタデカン酸メチル、 14−フタルイミドテトラデカン酸エチル、 15−フタルイミドペンタデカン酸エチル、 16−フタルイミドヘキサデカン酸エチル、 17−フタルイミドヘプタデカン酸エチル、 18−フタルイミドオクタデカン酸エチル。
前記式（18）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
14−アミノテトラデカン酸メチル、 15−アミノペンタデカン酸メチル、 16−アミノヘキサデカン酸メチル、 17−アミノヘプタデカン酸メチル、 18−アミノオクタデカン酸メチル、 14−アミノテトラデカン酸エチル、 15−アミノペンタデカン酸エチル、 16−アミノヘキサデカン酸エチル、 17−アミノヘプタデカン酸エチル、 18−アミノオクタデカン酸エチル。
前記式（19）の化合物の具体例としては以下のものが
挙げられる。
14−メトキシメトキシテトラデカン酸メチル、 15−メトキシメトキシペンタデカン酸メチル、 16−メトキシメトキシヘキサデカン酸メチル、 17−メトキシメトキシヘプタデカン酸メチル、 18−メトキシメトキシオクタデカン酸メチル、 14−メトキシメトキシテトラデカン酸エチル、 15−メトキシメトキシペンタデカン酸エチル、 16−メトキシメトキシヘキサデカン酸エチル、 17−メトキシメトキシヘプタデカン酸エチル、 18−メトキシメトキシオクタデカン酸エチル。
本発明化合物の薬学的に許容される塩としては、例え
ば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、コ
ハク酸塩、マロン酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げら
れ、カルボキシの様な酸性官能基を複数含む化合物は、
対イオンがナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウ
ム、マグネシウム等の無機塩として単離し得る。
本発明の前記式（１）で示される化合物の一部は生体
内で代謝され、脳血管障害の治療に有効な、新規なピリ
ジン誘導体へと変換される。主な代謝部位を以下に示
す。
１）ピペラジン環４−位、ピリジン環１−位のＮオキシ
ド化。
２）ピペラジン環、ピリジン環、（CH2）ｎの水酸化
と、水酸化に伴うピペラジン環の開裂。
３）ピペラジン環４−位のアルキル基の水酸化、脱アル
キル化。
４）硝酸エステル、ピリジン−３−カルボキサミドの加
水分解。
本発明のピリジンカルボン酸アミド（１）の主な代謝
物を以下に示す。
Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミドＮ−オキシ
ド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミドＮ−オキシド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドＮ−オキシド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミドＮ−オキシド、 Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドＮ−オキシド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミドＮ−オキシ
ド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミドＮ−オキシド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドＮ−オキシド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミドＮ−オキシド、 Ｎ−（15−ニトロキシペンタデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドＮ−オキシド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミドＮ−オキシ
ド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミドＮ−オキシド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドＮ−オキシド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミドＮ−オキシド、 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドＮ−オキシド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミドＮ−オキシ
ド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミドＮ−オキシド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドＮ−オキシド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミドＮ−オキシド、 Ｎ−（17−ニトロキシヘプタデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドＮ−オキシド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミドＮ−オキシ
ド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミドＮ−オキシド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドＮ−オキシド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−ブ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドＮ−オキシド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−イ
ソブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミドＮ−オキシド、 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−se
c−ブチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドＮ−オキシド。
本発明の化合物（１）またはその薬学的に許容される
塩は、これに適当な賦形剤、補助剤、滑沢剤、防腐剤、
崩壊剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着
色剤、風味剤、または芳香剤を加えて、錠剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル
剤、懸濁剤、乳剤、注射剤等の剤型にして、経口または
非経口的に、好ましくは静脈内注射あるいは点滴静脈内
注射で投与することが出来る。
内服剤として製剤化する場合は、担体として、乳糖、
ショ糖、ソルビット、マンニット、ジャガイモ澱粉、と
うもろこし澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン等の通常
使用し得る助剤が適当であり、ステアリン酸マグネシウ
ム、カルボワックス、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤を添加することができ、有効成分とこれらとの混合物
を常法により、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等にすること
が出来る。
水性剤として製剤化する場合は、注射用蒸留水に主成
分を溶解し、必要に応じて抗酸化剤、安定剤、溶解補助
剤、水溶性界面活性剤、非水性溶剤、緩衝剤、pH調節
剤、保存剤、等張化剤、無痛化剤を加え、水溶液を常法
により濾過、充填、密封し高圧蒸気滅菌法、乾熱滅菌法
により滅菌して注射剤を調製することが出来る。
乳濁性注射剤として製剤化する場合は、滅菌した主成
分を非水性溶剤に溶解し、必要に応じて注射用蒸留水、
抗酸化剤、安定剤、溶解補助剤、水溶性界面活性剤、緩
衝剤、pH調節剤、保存剤、等張化剤、無痛化剤を加え、
乳濁液を常法により篩過、充填、密封し注射剤を調製す
ることが出来る。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の投
与量は、患者の体重、年齢、性別、発症後の経過時間、
疾患の分類等により選択でき、一日当たり１〜1000mgで
ある。
本発明を実施するための最良の形態 次に実施例、製造例、薬理効果および製剤例を挙げて
本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。
実施例 １ Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド 発煙硝酸5mLを−10℃に冷却しＮ−（14−ヒドロキシ
テトラデシル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ピリジン−３−カルボキサミド0.5gを徐々に加え、
30分間撹拌した。反応液を氷中にあけ、炭酸水素ナトリ
ウムで中和し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧留去した。得られた残査をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し標題化合物の無色結晶を
得た。
mp82〜83℃ 1H NMR（CDCl3）δ1.25−1.40（m,20H）,1.59（quin
t,2H）,1.71（quint,J＝6.8Hz,2H）,2.34（s,3H）,2.50
（t,J＝4.8Hz,4H）,3.42（t,J＝6.8Hz,2H）,3.66（t,J
＝4.8Hz,4H）,4.44（t,J＝6.8Hz,2H）,5.92（brs,1H）,
6.62（d,J＝9.2Hz,1H）,7.90（dd,J＝2.4,9.2Hz,1H）,
8.53（d,J＝2.4Hz,1H） 実施例２ Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド 実施例 ２−１ 硝酸14−アミノテトラデシル H2N（CH2）14ONO2 発煙硝酸（25mL）を−30℃に冷却し、14−アミノテト
ラデカノール（8.48g）の結晶を撹拌下に30分間かけて
加えた。さらに−20℃以下で30分間撹拌し、氷水中へそ
そぎ込み、炭酸水素ナトリウムにて中和しクロロホルム
抽出した。分離した有機層を減圧下留去し、標題化合物
の油状物を得た。本品は精製することなく、次反応に供
した。
実施例 ２−２ Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド ６−（４−メチルピペラジニル）ピリジン−３−カル
ボン酸ナトリウムと硝酸14−アミノテトラデシルに塩化
メチレン150mLを加え、室温、撹拌下に１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩（WSCI）6.80gと１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（HOBt）5.00gを加え、室温下に15時間攪拌した。反
応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、残
査を再結晶にて精製し、標題化合物の無色の結晶を得
た。
実施例 ３ Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド 実施例 ３−１ Ｎ−（14−ヨードテトラデシル）−６−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドの57％ヨウ化水素酸溶液を、120℃で30分間攪拌し
た。反応液を水で希釈し、クロロホルム抽出した。クロ
ロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、標題化合物を得た。
実施例 ３−２ Ｎ−（14−ニトロキシテトラヒドロ）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（14−ヨードテトラデシル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミドの
トルエン−アセトニトリル溶液に硝酸銀を加え、35℃で
3.5時間攪拌した。反応液を濾過した後、水とクロロホ
ルムを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後留去し、得られた残査をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を
得た。
実施例 ４ Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド 実施例 ４−１ Ｎ−（14−メシルオキシテトラデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドのクロロホルム溶液にトリエチルアミン、ピリジン、
塩化メタンスルホニルを加え、室温で30分間攪拌した。
反応液を水、3N−塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得ら
れた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、標題化合物を得た。
実施例 ４−２ アンバーリストＡ−26（ロームアンドハース社製）硝酸
型の調製 アンバーリストＡ−26（Cl型）50gをメタノール、
水、2.5N−水酸化ナトリウム水溶液各300mL、イオン交
換水350mLで順次洗浄後、1N−硝酸300mLで硝酸型へ変換
した。変換後、イオン交換水で中性になるまで洗浄し、
エタノール200mL及びアセトン100mLで置換した。得られ
たアンバーリストＡ−26（硝酸型）を50℃で２時間、減
圧乾燥した。
実施例 ４−３ Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（14−メシルオキシテトラデシル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミドのトルエン溶液にアンバーリストＡ−26（硝酸型）
を加え、３時間加熱還流した。イオン交換樹脂を濾去
し、濾液を留去した。得られた残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、標題化合物0.85gを得た。
実施例 ５ Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドを原料に用いて実施例１と同様に合成を行い標題化合
物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.13（t,J＝7Hz,3H）,1.21−1.44
（m,20H）,1.59（quint,J＝7Hz,2H）,1.72（quint,J＝7
Hz,2H）,2.47（q,J＝7Hz,2H）,2.54（t,J＝5Hz,4H）,3.
42（q,J＝7Hz,2H）,3.67（t,J＝5Hz,4H）,4.44（t,J＝7
Hz,2H）,5.86−5.94（brm,1H）,6.63（d,J＝9Hz,1H）,
7.90（dd,J＝2,9Hz,1H）,8.53（d,J＝2Hz,1H） 実施例 ６ Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（１−ピペ
ラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミドを原料に用
いて実施例１と同様に合成を行い標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.18−1.44（m,20H）,1.60（quin
t,J＝7Hz,2H）,1.72（quint,J＝7Hz,2H）,1.76−2.04
（b,1H）,3.02（t,J＝5Hz,4H）,3.43（q,J＝7Hz,2H）,
3.66（t,J＝5Hz,4H）,4.44（t,J＝7Hz,2H）,5.87−5.96
（brs,1H）,6.63（d,J＝9Hz,1H）,7.91（dd,J＝2,9Hz,1
H）,8.54（d,J＝2Hz,1H） 実施例 ７ Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−プロ
ピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−プ
ロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサ
ミドを原料に用いて実施例１と同様に合成を行い標題化
合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ0.93（t,J＝7Hz,3H）,1.18−1.44
（m,20H）,1.49−1.67（m,4H）,1.72（quint,J＝7Hz,2
H）,2.35（t,J＝7Hz,2H）,2.54（t,J＝5Hz,4H）,3.42
（q,J＝7Hz,2H）,3.66（t,J＝5Hz,4H）,4.44（t,J＝7H
z,2H）,5.86−5.95（bm,1H）,6.62（d,J＝9Hz,1H）,7.9
0（dd,J＝2,9Hz,1H）,8.53（d,J＝2Hz,1H） 実施例 ８ Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６−（４−イソ
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドを原料に用い実施例１と同様に反応を行い標題
化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.09（d,J＝7Hz,6H）,1.20−1.42
（m,20H）,1.55−1.62（m,2H）,1.72（quint,J＝7Hz,2
H）,2.56−2.68（m,4H）,2.68−2.81（m,1H）,3.42（q,
J＝7Hz,2H）,3.61−3.70（m,4H）,4.44（t,J＝7Hz,2
H）,5.84−5.96（bm,1H）,6.62（d,J＝9Hz,1H）,7.89
（dd,J＝2,9Hz,1H）,8.53（d,J＝2Hz,1H） 実施例 ９ Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドを原料に用い実施例１と同様に合成を行い無色結晶の
標題化合物を得た。
mp85〜87.5℃ 1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.41（m,24H）,1.55−1.62
（m,2H）,1.67−1.75（m,2H）,2.34（s,3H）,2.50（t,J
＝4.8Hz,4H）,3.42（q,J＝6.8Hz）,3.66（t,J＝4.8Hz,4
H）,4.44（t,J＝6.8Hz,2H）,5.91（brs,1H）,6.62（d,J
＝9.2Hz,1H）,7.90（dd,J＝2.9,9.2Hz,1H）,8.53（d,J
＝2.9Hz,1H） 実施例 10 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドを原料に用い実施例１と同様に合成を行い無色結晶の
標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.13（t,J＝7Hz,3H）,1.21−1.44
（m,24H）,1.49−1.65（m,2H）,1.71（quint,J＝7Hz,2
H）,2.47（q,J＝7Hz,2H）,2.55（t,J＝5Hz,4H）,3.42
（q,J＝7Hz,2H）,3.68（t,J＝5Hz,4H）,4.44（t,J＝7H
z,2H）,5.85−5.93（bm,1H）,6.63（d,J＝9Hz,1H）,7.9
0（dd,J＝2Hz,9Hz,1H）,8.53（d,J＝2Hz,1H） 実施例 11 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（４−イソ
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−イ
ソプロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボ
キサミドを原料に用い実施例１と同様に合成を行い無色
結晶の標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.08（d,J＝6Hz,6H）,1.18−1.44
（m,24H）,1.49−1.65（m,2H）,1.72（quint,J＝7Hz,2
H）,2.56−2.67（m,4H）,2.67−2.81（m,1H）,3.42（q,
J＝7Hz,2H）,3.60−3.71（m,4H）,4.44（t,J＝7Hz,2
H）,5.85−5.93（bm,1H）,6.62（d,J＝9Hz,1H）,7.89
（dd,J＝2Hz,9Hz,1H）,8.53（d,J＝2Hz,1H） 実施例 12 Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６−（１−ピペ
ラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミドを原料に用
い実施例１と同様に反応を行い標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.25−1.50（m,24H）,1.59−1.67
（m,2H）,1.72（quint,J＝7Hz,2H）,2.98（t,J＝5Hz,4
H）,3.42（q,J＝7Hz,2H）,3.62（t,J＝5Hz,4H）,4.44
（t,J＝7Hz,2H）,5.83−5.96（brm,1H）,6.62（d,J＝9H
z,1H）,7.90（dd,J＝2,9Hz,1H）,8.53（d,J＝2Hz,1H） 実施例 13 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ドを原料に用い実施例１と同様に反応を行い無色結晶の
標題化合物を得た。
mp88.5〜89.5℃ 1H NMR（CDCl3）δ1.22−1.41（m,28H）,1.59（quin
t,J＝7.3Hz,2H）,1.67−1.75（m,2H）,2.34（s,3H）,2.
51（t,J＝4.8Hz,4H）,3.42（q,J＝7.3Hz,2H）,3.66（t,
J＝4.8Hz,4H）,4.44（t,J＝6.8Hz,2H）,5.90（brs,1
H）,6.62（d,J＝8.7Hz,1H）,7.90（dd,J＝2.4,8.7Hz,1
H）,8.53（d,J＝2.4Hz,1H） 実施例 14 Ｎ−（18−ニトロキシオクタデシル）−６−（１−ピペ
ラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミドを原料に用
い実施例１と同様に合成を行い無色結晶の標題化合物を
得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.18−1.44（m,28H）,1.60（quin
t,J＝7Hz,2H）,1.71（quint,J＝7Hz,2H）,3.00（t,J＝5
Hz,4H）,3.43（q,J＝7Hz,2H）,3.64（t,J＝5Hz,4H）,4.
44（t,J＝7Hz,2H）,5.86−5.96（b,1H）,6.62（d,J＝9H
z,1H）,7.91（dd,J＝2Hz,9Hz,1H）,8.53（d,J＝2Hz,1
H） 製造例 １ Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド1.0gに１−メチルピペラジ
ン5mLを加え、160℃で30分間加熱した。反応液をクロロ
ホルムで希釈し水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し標題化合物の結晶を得た。
mp118.5〜120℃ 1H NMR（CDCl3）δ1.25−1.32（m,20H）,1.53−1.61
（m,4H）,2.34（s,3H）,2.51（t,J＝4.8Hz,4H）,3.39−
3.44（m,2H）,3.62−3.67（m,6H）,5.91（brs,1H）,6.6
2（d,J＝9.2Hz,1H）,7.90（dd,J＝2.4,9.2Hz,1H）,8.52
（d,J＝2.4Hz,1H）． 製造例 ２ Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−クロロピリ
ジン−３−カルボキサミド 14−アミノテトラデカノール1.0g及び６−クロロニコ
チン酸0.68gのジクロロメタン20mL懸濁液に１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
・塩酸塩（WSCI）0.83gを加え、一夜撹拌した。析出物
をクロロホルムで濾取、水洗し無色結晶の標題化合物を
得た。得られた結晶は精製することなく次の反応に用い
た。
製造例 ３ Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド及び１−エチルピペラジン
を原料に用いて製造例１と同様に合成を行い標題化合物
の結晶を得た。得られた結晶は精製することなく次の反
応に用いた。
製造例 ４ Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（１−ピペ
ラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミドの2.50gトルエン50mL懸濁
液にピペラジン3.0gを加え10時間加熱還流した後、反応
液を減圧留去した。得られた結晶は精製することなく次
の反応に用いた。
製造例 ５ Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−プロ
ピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミ
ド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド、１−ブロ
モプロパン、及び炭酸カリウムのジメチルホルムアミド
溶液を100℃で３時間加熱した。反応液をクロロホルム
で希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残査
をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標題化合物の
結晶を得た。得られた結晶は精製することなく次の反応
に用いた。
製造例 ６ Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（４−イソ
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）−６−（１−ピ
ペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド及び２−ブ
ロモプロパンを原料に用いて製造例５と同様に合成を行
い標題化合物の結晶を得た。得られた結晶は精製するこ
となく次の反応に用いた。
製造例 ７ Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−クロロピリ
ジン−３−カルボキサミド 16−アミノヘキサデカノール及び６−クロロニコチン
酸を原料に用いて製造例２と同様に合成を行い無色結晶
の標題化合物を得た。得られた結晶は精製することなく
次の反応に用いた。
製造例 ８ Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド及び１−メチルピペラジン
を原料に用いて製造例１と同様に合成を行い標題化合物
を結晶として得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.38（m,24H）,1.53−1.62
（m,4H）,2.34（s,3H）,2.50（t,J＝4.8Hz,4H）,3.42
（q,J＝6.8Hz,2H）,3.62−3.67（m,6H）,5.94（brs,1
H）,6.62（d,J＝8.7Hz,1H）,7.90（dd,J＝2.4,8.7Hz,1
H）,8.53（d,J＝2.4Hz,1H） 製造例 ９ Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド及び１−エチルピペラジン
を原料に用いて製造例１と同様に合成を行い標題化合物
を結晶として得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.13（t,J＝7Hz,3H）,1.19−1.41
（m,2H）,1.50−1.64（m,4H）,2.46（q,J＝7Hz,2H）,2.
54（t,J＝5Hz,4H）,3.42（q,J＝7Hz,2H）,3.64（t,J＝7
Hz,2H）,3.67（t,J＝5Hz,4H）,5.86−5.95（bm,1H）,6.
63（d,J＝9Hz,1H）,7.90（dd,J＝2Hz,9Hz,1H）,8.53
（d,J＝2Hz,1H） 製造例 10 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（４−イソ
プロピル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキ
サミド Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド及び１−イソプロピルピペ
ラジンを原料に用いて製造例１と同様に合成を行い標題
化合物を結晶として得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.08（d,J＝6Hz,6H）,1.19−1.45
（m,24H）,1.49−1.69（m,4H）,2.62（t,J＝5Hz,4H）,
2.73（sept,J＝6Hz,1H）,3.42（q,J＝7Hz,2H）,3.57−
3.73（m,6H）,5.91（bt,J＝6Hz,1H）,6.62（d,J＝9Hz,1
H）,7.89（dd,J＝2Hz,9Hz,1H）,8.53（d,J＝2Hz,1H） 製造例 11 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−（１−ピペ
ラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミドのトルエン懸濁液にピペラ
ジンを加え、10時間加熱還流した後、反応液を減圧留去
した。残査をシリカゲルクロマトグラフィーに付し標題
化合物の結晶を得た。
製造例 12 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−クロロピリ
ジン−３−カルボキサミド 18−アミノオクタデカノール及び６−クロロニコチン
酸を原料に用いて製造例２と同様に合成を行い無色結晶
の標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.13−1.39（m,28H）,1.55−1.66
（m,4H）,3.46（q,J＝7.3Hz,2H）,3.64（t,J＝6.8Hz,2
H）,6.08（brs,1H）,7.41（d,J＝8.3Hz,1H）,8.07（dd,
J＝2.4,8.3Hz,1H）,8.71（d,J＝2.4Hz,1H） 製造例 13 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド及び１−メチルピペラジン
を原料に用いて製造例１と同様に合成を行い、標題化合
物の結晶を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.38（m,28H）,1.54−1.62
（m,4H）,2.35（s,3H）,2.51（t,J＝4.8Hz,4H）,3.42
（q,J＝6.8Hz,2H）,3.63（t,J＝6.8Hz,2H）,3.66（t,J
＝4.8Hz,4H）,6.91（brs,1H）,6.62（d,J＝8.7Hz,1H）,
7.90（dd,J＝2.4,8.7Hz,1H）,8.52（d,J＝2.4Hz,1H） 製造例 14 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−（１−ピペ
ラジニル）ピリジン−３−カルボキサミド Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）−６−クロロピ
リジン−３−カルボキサミド2.00gをトルエン60mLに懸
濁し、ピペラジン4.00gを加え、５時間加熱還流した
後、３夜放置した。析出した結晶を水に分散し、結晶を
濾取した。水洗後、減圧乾燥し、標題化合物の粗結晶を
得た。結晶を熱クロロホルムに溶解し、不溶物を濾去し
た。濾液を常圧留去し、ヘキサンを加え、析出した結晶
を濾取、減圧乾燥し、標題化合物の結晶1.47gを得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.18−1.42（28H,m,14×CH2）,1.4
7−1.65（4H,m,2×CH2）,2.97（4H,t,J＝5Hz,Piperaz
3,5−Ｈ）,3.42（2H,q,J＝7Hz,1−CH2）,3.61（4H,t,J
＝5Hz,Piperaz 2,6−Ｈ）,3.64（2H,t,J＝7Hz,18−CH
2）,5.86−5.95（1H,b,CONH）,6.62（1H,d,J＝9Hz,Py 5
−Ｈ）,7.90（1H,dd,J＝2Hz,9Hz,Py 4−Ｈ）,8.53（1H,
d,J＝2Hz,Py 2−Ｈ） 製造例 15 テトラデカン二酸ジエチル テトラデカン二酸5.0gのエタノール100mL溶液に硫酸
0.2mLを加え、１時間加熱還流した後、減圧留去した。
残査を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し淡黄色油状の標題化合物を得た。
1H NMR（CD3OD）δ1.23−1.28（m,22H）,1.59−1.63
（m,4H）,2.38（t,J＝7.8Hz,4H）,4.12（q,J＝7.3Hz,4
H） 製造例 16 1,14−テトラデカンジオール テトラデカン二酸ジエチル6.0gのテトラヒドロフラン
80mL溶液に氷冷下水素化アルミニウムリチウム1.5gを加
え、１時間撹拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え
た後、析出した不溶物を濾過し、減圧留去し標題化合物
を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.30−1.38（m,20H）,1.48−1.53
（m,4H）,3.52（t,J＝6.8Hz,4H） 製造例 17 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）フタルイミド 1,14−テトラデカンジオール4.0g、トリフェニルホス
フィン4.56g及びフタルイミド2.25gのテトラヒドロフラ
ン150mL懸濁液にジエチルアゾジカルボキシラート7.59m
L（40％／トルエン）のテトラヒドロフラン10mL溶液を
０℃で滴下し、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧留去
し、残渣にジエチルエーテルを加え析出物を濾過した。
濾液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを行い標題化合物の結晶を得た。得られた結晶は精製
することなく次の反応に用いた。
製造例 18 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）フタルイミド 1,14−テトラデカンジオール19.5gにトルエン200mLと
48％臭化水素酸29.5mLを加え、２時間加熱還流した。反
応後炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を留去し
た。
反応液を留去し、得られた残査にフタルイミドカリウ
ム30gとDMF 200mLを加え、100℃で３時間反応した。反
応液に留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、標題化合物の無色の結晶を得た。
製造例 19 14−アミノテトラデカノール HO（CH2）14NH2 Ｎ−（14−ヒドロキシテトラデシル）フタルイミドを
メタノール100mLに懸濁し、ヒドラジン一水和物0.87gを
加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残渣
を1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで
二回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。シリカゲル
クロマトグラフィーを行い、無色結晶の標題化合物を得
た。
製造例 20 16−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル HO（CH2）15COOEt 16−ヒドロキシヘキサデカン酸5.0gのエタノール100m
L溶液に硫酸0.2mLを加え、１時間加熱還流した後、減圧
留去した。残査を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し標題化合物を得
た。
1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.27（m,27H）,1.54−1.61
（m,2H）,2.28（t,J＝7.3Hz,2H）,3.64（t,J＝6.3Hz,2
H）,4.12（q,J＝7.3Hz,2H） 製造例 21 16−メトキシメトキシヘキサデカン酸エチル MOMO（CH2）15COOEt 16−ヒドロキシヘキサデカン酸エチル5.44gのジクロ
ロメタン80mL溶液に氷冷下、メトキシメチルクロライド
1.63mLを加えた後、ジイソプロピルエチルアミン4.1mL
を滴下し一夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去し
た。シリカゲルクロマトグラフィーを行い無色油状の標
題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.27（m,27H）,1.55−1.63
（m,2H）,2.28（t,J＝7.3Hz,2H）,3.36（s,3H）,3.51
（t,J＝6.8Hz,2H）,4.12（q,J＝7.3Hz,2H）,4.62（s,2
H） 製造例 22 16−メトキシメトキシヘキサデカノール MOMO（CH2）16OH 16−メトキシメトキシヘキサデカン酸エチル3.0gのテ
トラヒドロフラン50mL溶液に氷冷下、水素化アルミニウ
ムリチウム1.5gを加え、１時間撹拌した。飽和硫酸ナト
リウム水溶液を加えた後、析出した不溶物を濾過し、減
圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーを行い無色
油状の標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.36（m,24H）,1.53−1.62
（m,4H）,3.36（s,3H）,3.51（t,J＝6.8Hz,2H）,3.63−
3.64（m,2H）,4.62（s,2H） 製造例 23 Ｎ−（16−メトキシメトキシヘキサデシル）フタルイミ
ド 16−メトキシメトキシヘキサデカノール1.0g、トリフ
ェニルホスフィン0.86g、フタルイミド0.48gのテトラヒ
ドロフラン25mL溶液に氷冷下ジエチルアゾジカルボキシ
ラートのテトラヒドロフラン5mL溶液を滴下し一夜撹拌
した。反応液を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーを行い無色結晶の標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.22−1.36（m,24H）,1.54−1.68
（m,4H）,3.36（s,3H）,3.51（t,J＝6.8Hz,2H）,3.67
（t,J＝7.3Hz,2H）,4.62（s,2H）,7.69−7.71（m,2H）,
7.83−7.85（m,2H） 製造例 24 16−メトキシメトキシヘキサデシルアミン MOMO（CH2）16NH2 Ｎ−（16−メトキシメトキシヘキサデシル）フタルイ
ミド0.97gのエタノール50mL懸濁液にヒドラジン一水和
物0.4mLを加え２時間加熱還流した。反応液を減圧留去
し、残査をクロロホルムで希釈し、1N水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧留去し
た。シリカゲルクロマトグラフィーを行い無色油状の標
題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.46（m,26H）,1.55−1.62
（m,2H）,2.68（t,J＝6.8Hz,2H）,3.36（s,3H）,3.51
（t,J＝6.8Hz,2H）,4.62（s,2H） 製造例 25 16−アミノヘキサデカノール HO（CH2）16NH2 16−メトキシメトキシヘキサデシルアミン0.65gのメ
タノール40mL懸濁液に濃塩酸1mLを加え１時間加熱還流
した。反応液を減圧留去し、残査を1N水酸化ナトリウム
水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧留去し無色結晶の標題化合物を
得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.28（m,24H）,1.41−1.46
（m,2H）,1.53−1.60（m,2H）,2.67（t,J＝6.8Hz,2H）,
3.63（t,J＝6.3Hz,2H） 製造例 26 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）フタルイミド 1,16−ヘキサデカンジオールを原料に用いて製造例18
と同様に合成を行い標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.17−1.40（m,24H）,1.50−1.61
（m,2H）,1.61−1.70（m,2H）,3.63（t,J＝6Hz,2H）,3.
67（t,J＝7Hz,2H）,7.70（dd,J＝3,5Hz,2H）,7.84（dd,
J＝3,5Hz,2H） 製造例 27 16−アミノヘキサデカノール HO（CH2）16NH2 Ｎ−（16−ヒドロキシヘキサデシル）フタルイミドを
原料に用いて製造例19と同様に合成を行い標題化合物を
得た。
製造例 28 16−ヒドロキシヘキサデカン酸メチル 16−ヒドロキシヘキサデカン酸とメタノールから製造
例20と同様に合成を行い無色結晶の標題化合物を得た。
製造例 29 16−フタルイミドヘキサデカン酸メチル 16−ヒドロキシヘキサデカン酸メチルを原料に用いて
製造例23と同様に合成を行い無色結晶の標題化合物を得
た。
1H NMR（CDCl3）δ1.19−1.37（m,22H）,1.54−1.71
（m,4H）,2.30（t,J＝8Hz,2H）,3.66（s,3H）,3.67（t,
J＝7Hz,2H）,7.70（dd,J＝3Hz,5Hz,2H）,7.84（dd,J＝3
Hz,5Hz,2H） 製造例 30 16−アミノヘキサデカン酸メチル H2N（CH2）15COOMe 16−フタルイミドヘキサデカン酸メチル3.08gをエタ
ノール100mLに懸濁し、ヒドラジン一水和物3mLを加え、
１夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を留去した。得ら
れた残渣を熱クロロホルムで三回抽出した。有機層を合
わせて留去し、無色結晶の標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.20−1.36（m,22H）,1.43（quin
t,J＝7Hz,2H）,1.62（quint,J＝7Hz,2H）,2.30（t,J＝8
Hz,2H）,2.67（t,J＝7Hz,2H）,3.67（s,3H） 製造例 31 16−アミノヘキサデカノール HO（CH2）16NH2 水素化リチウムアルミニウム1.0gをイソプロピルエー
テル75mLとテトラヒドロフラン25mLの混合溶媒に懸濁
し、室温撹拌下に16−アミノヘキサデカン酸メチル2.45
gの結晶を加え、１夜撹拌した。水1mL、10％水酸化ナト
リウム水溶液1mL、水3mLを順次加え、析出した不溶物を
濾過した。不溶物をクロロホルム−メタノール混合溶媒
で抽出した後、濾液と合わせて留去し、無色結晶の標題
化合物を得た。
製造例 32 16−メトキシメトキシヘキサデカナール MOMO（CH2）15CHO オキサリルクロライド1.23mLのジクロロメタン60mL溶
液にジメチルスルホキシド2.0mLのジクロロメタン2mL溶
液を−78℃で滴下し10分間撹拌後、16−メトキシメトキ
シヘキサデカノール2.13gのジクロロメタン30mL溶液を
滴下し−20℃までゆっくり昇温し15分間撹拌した。トリ
エチルアミン5.9mLを加え０℃で１時間撹拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去し
た。シリカゲルクロマトグラフィーを行い無色油状の標
題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.22−1.29（m,22H）,1.37−1.66
（m,4H）,2.42（dt,J＝1.9,7.3Hz,2H）,3.36（s,3H）,
3.51（t,J＝6.8Hz,2H）,4.62（s,2H）,9.76（t,J＝1.9H
z,1H） 製造例 33 （Ｅ）−18−メトキシメトキシ−２−オクタデセン酸エ
チル 水素化ナトリウム0.31gのテトラヒドロフラン50mL懸
濁液にジエチルホスホノ酢酸エチル1.73mLのテトラヒド
ロフラン5mL溶液を０℃で滴下し１時間撹拌後、16−メ
トキシメトキシヘキサデカノール2.17gのテトラヒドロ
フラン30mL溶液を滴下し1.5時間撹拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
減圧留去した。シリカゲルクロマトグラフィーを行い無
色油状の標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.30（m,25H）,1.37−1.48
（m,2H）,1.55−1.62（m,2H）,2.18（dq,J＝1.4,7.3Hz,
2H）,3.36（s,3H）,3.51（t,J＝6.3Hz,2H）,4.18（q,J
＝7.3Hz,2H）,4.62（s,2H）,5.80（dt,J＝1.4,15.6Hz,1
H）,6.96（dt,J＝6.8,15.6Hz,1H） 製造例 34 18−メトキシメトキシオクタデカン酸エチル （Ｅ）−18−メトキシメトキシ−２−オクタデセン酸
エチル0.51gのエタノール30mL溶液に10％パラジウム炭
素0.06gを加え、水素雰囲気下、一夜撹拌した。触媒を
濾過後、減圧留去し無色油状の標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.23−1.37（m,29H）,1.55−1.65
（m,4H）,2.28（t,J＝7.3Hz,2H）,3.36（s,3H）,3.51
（t,J＝6.8Hz,2H）,4.12（q,J＝7.8Hz,2H）,4.62（s,2
H） 製造例 35 18−メトキシメトキシオクタデカノール MOMO（CH2）18OH 18−メトキシメトキシオクタデカン酸エチルを原料に
用いて製造例22と同様に合成を行い無色結晶の標題化合
物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.22−1.38（m,28H）,1.53−1.62
（m,4H）,3.36（s,3H）,3.51（t,J＝6.8Hz,2H）,3.61−
3.66（m,2H）,4.62（s,2H） 製造例 36 Ｎ−（18−メトキシメトキシオクタデシル）フタルイミ
ド 18−メトキシメトキシオクタデカノールを原料に用い
て製造例23と同様に合成を行い無色結晶の標題化合物を
得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.22−1.36（m,28H）,1.55−1.70
（m,4H）,3.36（s,3H）,3.51（t,J＝6.8Hz,2H）,3.67
（t,J＝7.3Hz,2H）,4.62（s,2H）,7.69−7.71（m,2H）,
7.83−7.85（m,2H） 製造例 37 18−メトキシメトキシオクタデシルアミン MOMO（CH2）18NH2 Ｎ−（18−メトキシメトキシオクタデシル）フタルイ
ミドを原料に用いて製造例24と同様に合成を行い無色ワ
ックス状の標題化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.22−1.35（m,28H）,1.37−1.47
（m,2H）,1.55−1.62（m,2H）,2.68（t,J＝6.8Hz,2H）,
3.36（s,3H）,3.51（t,J＝6.8Hz,2H）,4.62（s,2H） 製造例 38 18−アミノオクタデカノール HO（CH2）18NH2 18−メトキシメトキシオクタデシルアミンを原料に用
いて製造例25と同様に合成を行い無色結晶の標題化合物
を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.24−1.46（m,30H）,1.56（quin
t,J＝6.8HzN,2H）,2.67（t,J＝6.8Hz,2H）,3.63（t,J＝
6.8Hz,2H） 製造例 39 1,18−オクタデカン二酸ジメチル 1,18−オクタデカン二酸10.18gをメタノール200mLに
懸濁し、室温、攪拌下に塩化チオニル1mLを滴下した
後、50分間攪拌した。反応液を60℃で１時間攪拌した後
放冷し、析出した結晶を濾取し、標題化合物10.78gを得
た。
1H NMR（CDCl3）δ1.17−1.37（m,2H）,1.62（quint,
J＝7Hz,4H）,2.30（t,J＝8Hz,4H）,3.67（s,6H） 製造例 40 1,18−オクタデカンジオール 1,18−オクタデカン二酸ジメチルを原料に用いて製造
例16と同様に合成を行い、標題化合物の無色結晶を得
た。
1H NMR（CDCl3）δ1.16−1.40（m,28H）,1.57（quin
t,J＝7Hz,4H）,3.64（t,J＝7Hz,4H） 製造例 41 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）フタルイミド 1,18−オクタデカンジオールを原料に用いて製造例17
と同様に合成を行い、標題化合物の結晶を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.16−1.41（m,28H）,1.50−1.62
（m,2H）,1.67（quint,J＝7Hz,2H）,3.64（q,J＝6Hz,2
H）,3.67（t,J＝7Hz,2H）,7.70（dd,J＝3Hz,5Hz,2H）,
7.84（dd,J＝3Hz,5Hz,2H） 製造例 42 18−アミノオクタデカノール HO（CH2）18NH2 Ｎ−（18−ヒドロキシオクタデシル）フタルイミドを
原料に用いて製造例19と同様に合成を行い、標題化合物
の結晶を得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.18−1.39（m,28H）,1.43（quin
t,J＝7Hz,2H）,1.56（quint,J＝7Hz,2H）,2.68（q,J＝7
Hz,2H）,3.64（t,J＝7Hz,2H） 製造例 43 １−イソプロピルピペラジン 製造例 43−１ １−アセチル−４−イソプロピルピペラジン ピペラジン12.95g、ヨウ化ナトリウム0.75g、炭酸カ
リウム3.46gにメタノール25mL、２−ブロモプロパン6.1
5gを順次加え、60℃で４時間攪拌した。クロロホルムを
加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、無水酢酸12mLを徐々に加
え、2.5時間室温下に攪拌した。反応液を氷中に注ぎ、
クロロホルムを加えた後、炭酸ナトリウムで中和した。
クロロホルム抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、溶媒留去後１夜放置し
た。析出したジアセチルピペラジンを濾去し、標題化合
物の油状物7.26gを得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.04（d,J＝6Hz,6H）,2.08（s,3
H）,2.47（t,J＝5Hz,2H）,2.51（t,J＝5Hz,2H）,2.71
（sept,J＝6Hz,1H）,3.46（t,J＝5Hz,2H）,3.62（t,J＝
5Hz,2H） 製造例 43−２ １−イソプロピルピペラジン １−アセチル−４−イソプロピルピペラジン7.26gに
メタノール100mLと水酸化カリウム10gを加え、17時間加
熱還流した。溶媒を留去後水とクロロホルムを加え、ク
ロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、標題化合物の油状物5.78gを得た。
1H NMR（CDCl3）δ1.05（d,J＝6Hz,6H）,2.49（bt,J
＝5Hz,4H）,2.75（sept,J＝6Hz,1H）,2.90（t,J＝5Hz,4
H） 製造例 44 ６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−
カルボン酸ナトリウム 水酸化ナトリウム1.48gを水4mLに溶解し、メタノール
40mLと６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジン
−３−カルボン酸メチル8.70gを加え、２時間加熱還流
した。水酸化ナトリウム0.20gを加えてさらに１時間加
熱還流し、溶媒を留去した。残査をアセトンに分散し、
濾取、減圧乾燥し、標題化合物の結晶を得た。本品は精
製することなく、次反応に供した。
製造例 45 ６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−
カルボン酸メチル ６−クロロニコチン酸メチル10.2gにメチルピペラジ
ン6.24g、ジイソプロピルアミン6g、ヨウ化ナトリウム
6.1g、DMF 60mlを加え、120℃４時間撹拌した。水を加
えた後、酢酸エチル抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後、減圧留去し、標題化合物の結晶を得た。
次に本発明のピリジンカルボン酸アミド誘導体（１）
についての薬理試験結果を示す。
比較として特開平５−32630号の実施例10の化合物、
Ｎ−（11−ニトロキシ−１−ウンデカニル）−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（以下
「比較化合物１」という）及び実施例２の化合物、Ｎ−
（12−ニトロキシ−１−ドデカニル）−６−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド（以下「比較化
合物２」という）を用いた。
また、本発明の化合物は実施例番号を用いて示した。
例えば、「化合物１」は実施例１の化合物であることを
示す。
1.行動抑制作用 本発明のピリジンカルボン酸アミド誘導体のマウスの
一般行動への影響について検討した。
７週令のddY系マウスを用い、被験物質を100μ/10s
ecで尾静脈より投与し、１時間行動を観察した。投与
後、鎮静したものは鎮静と、運動抑制を示したものは抑
制と評価した。
化合物１、５、６、７、８、９、10、11、13には一般
行動に異常は認められなかった。しかし、比較化合物１
は、副作用である鎮静作用、すなわち行動抑制を示した
ため、脳血管障害治療薬として好ましくないことが明ら
かになった。
2.脳保護作用 本発明のピリジンカルボン酸アミド誘導体の脳保護作
用（抗アノキシア作用）をマウス酸欠モデルを用いて検
討した。
６週令のddY系雄性マウスを用い、尾静脈から被験物
質として化合物１、化合物10、化合物11を1.0mg/kgの投
与量で静脈内投与した。投与後30分後に断頭し喘ぎ呼吸
の時間を測定した。この測定は、被験物質を知らされて
いない２名が担当し、その平均をデータとした。また、
被験物質の代わりに比較化合物１を投与した以外は同様
に実験を行った。
比較化合物１の喘ぎ呼吸の時間（Gasping duration）
を１とした時の各化合物の作用を、表２に示した。
表 ２ 被験物質 Ｒ ｎ Gasping duration 化合物１ Me 14 2.6 化合物10 Et 16 1.7 化合物11 ｉ−Pr 16 1.4 比較化合物１ Me 11 1 本発明のピリジンカルボン酸アミド誘導体は、比較化
合物１の1.4倍から2.6倍の脳保護作用を有していた。
断頭後のあえぎ呼吸は呼吸中枢によって制御されてお
り、呼吸中枢で神経機能が保持されていれば、あえぎ呼
吸の持続時間は延長すると考えられている。また、断頭
虚血は脳の栄養成分として必須と考えられている脳内グ
ルコースの減少と関連することが示唆されている。した
がって、あえぎ呼吸を延長する本発明のピリジンカルボ
ン酸アミド誘導体は、脳保護薬として有用である。
3.抗脳浮腫作用（ポリビニル酢酸を用いた閉塞脳虚血モ
デル） ポリビニル酢酸を用いた、閉塞脳虚血モデルでの脳浮
腫抑制作用を検討した。
閉塞モデルの作成は、以下のようにして行った。（Hi
royoshi Nishi et al.,Stroke 1989,20:1236−1240） Wistar系雄性ラット（体重200g〜350g）を用いエーテ
ル麻酔下、仰臥位に固定し、左総頚動脈、内頚動脈、外
頚動脈を剥離した。外頚動脈を結紮し口蓋動脈をクレン
メで止め、外頚動脈から内頚動脈と総頚動脈の分枝に向
かい逆行性にカニューレを挿入した。３％ポリビニル酢
酸/52％エタノール水溶液５μｌを注入し30秒後に口蓋
動脈のクレンメを外し縫合した。24時間後、断頭し大脳
を取り出し、120秒以内に右大脳、左大脳の湿重量を測
定した。左右大脳は105℃オーブンで24時間乾燥後、乾
重量を測定した。次式に従い脳水分量を算出した。
脳水分量（％）＝｛（湿重量−乾燥重量）／湿重量｝
×100 化合物１、化合物９は、ポリビニル酢酸投与５分前に
1.0mg/kg、3.0mg/kgを尾静脈から静脈内投与した。
ポリビニル酢酸を用いた脳浮腫モデルにおける、脳浮
腫の抑制率を表３に示した。
表 ３ 被験物質 Ｒ ｎ 1mg/kg 化合物１ Me 14 44.0％ 化合物９ Me 16 33.3％ 化合物１、化合物９は脳浮腫をそれぞれ、44.0％、3
3.3％抑制した。
4.抗脳浮腫作用（SHR−SPを用いた虚血再潅流モデル） 本発明のピリジンカルボン酸アミド誘導体の脳浮腫抑
制作用をSHR−SP（脳卒中易発症高血圧ラット）を用い
たモデルで検討した。
15〜17週齢の雄性SHR−SPを前日血圧測定し、群分け
を行った。35kg/kgペンバルビタール麻酔下、両総頚動
脈を剥離し、クレンメにより総頚動脈を止め虚血にし
た。２時間後、クレンメを外し再開通した。その２時間
後エーテル麻酔下、断頭し大脳を摘出した。105℃で24
時間、乾燥機で大脳を乾燥させ脳水分量（％）を算出し
た。
脳水分量（％）＝（湿重量−乾燥重量）／乾燥重量×
100 化合物１および比較化合物２は、虚血直後と再開通直
前の２回、尾静脈より1mg/kgの用量を静脈内投与した。
化合物１および比較化合物２の脳浮腫の抑制率を表３
−２に示した。
表 ３−２ Ｒ ｎ 化合物１ Me 14 63％ 比較化合物２ Me 12 −90％ 化合物１は、強い抗脳浮腫作用を示した。しかし、比
較化合物２は脳浮腫を悪化させた。
5.遅発性神経細胞死抑制率 MON/Jms/Gbs系雄性スナネズミ（体重60〜80g）を1.5
〜2.0％ハロセン麻酔下、仰臥位に固定し、総頚動脈を
剥離した。総頚動脈を３分間クレンメで止め虚血し、再
開通した。７日後、エーテル麻酔下、脳を摘出し10％ホ
ルマリンで２日間固定し、海馬の組織切片を作製した。
海馬CA1細胞をHE染色を用いて染色し、CA1細胞の生存率
を評価した。
化合物１は、0.5mg/kgの用量を虚血直後、頚静脈より
投与した。薬物を投与しない場合をコントロールとし
て、下記式にて抑制率を算出した。
抑制率＝（１−（化合物１投与時のCA1細胞の生存率
／コントロールのCA1細胞の生存率）×100（％） 表 ４ Ｒ ｎ 抑制率 化合物１ Me 14 47％ 6.血圧低下作用 血圧に対する作用をラットを用いて検討した。
Wistar系雄性ラットを用い、チオペンタールの腹腔内
投与により麻酔後、気管カニューレ、右大腿動脈に血圧
測定用のカニューレ、右大腿静脈に持続麻酔用のカニュ
ーレ、左大腿静脈に化合物１、化合物５、化合物８、お
よび化合物９の投与用のカニューレを挿入した。右大腿
動脈カニューレはトランスデューサー（Gould,CA9303）
を介して血圧測定用アンプ（日本光電,AG−601G）で測
定した。右大腿静脈カニューレからαクロラロースを40
mg/kg/hrで投与し、麻酔を持続した。気管カニューレを
人工呼吸器（Harvard,MODEL 683）に接続、50strokes/m
in,1ml/100g b.w.の調節呼吸を施した。また、人工呼吸
器の吸気口には100％酸素を負荷し、酸素量は流量計を
用いて50ml/minに調整した。直腸温はheating padによ
り37℃に維持した。
血圧が安定した後、被験物質1.0mg/kgを静脈カニュー
レより投与した。また対照物質として比較化合物２を同
様に投与した。
被験物質の投与１分後の血圧値を測定し、投与前の血
圧値に対する百分率を算出した。
表５より本発明のピリジンカルボン酸アミド誘導体
は、血圧にほとんど影響を与えない。しかし、比較化合
物２記載化合物は44％の血圧低下を示したことから、脳
血管障害由来の虚血状態を増悪し、脳浮腫の治療薬とし
ては好ましくないと考えられる。
7.脂質過酸化抑制作用 ラット脳ホモジネートでの脂質過酸化抑制作用を検討
した。
Wistar系雄性ラット（体重230g〜300g）を断頭し、素
早く大脳を取り出し４倍量の50mMリン酸0.142mM NaCl
（pH7.4）溶液を加えホモジネートし、これを3000rpmで
10分間遠心した。得られた上清は蛋白質が2mg/mlになる
ように調製した。
過酸化脂質の測定は、TBA法（チオバルビツール酸）
を用いて行なった。脳ホモジネートに化合物１、化合物
５、化合物６、化合物８、化合物９、化合物11および化
合物14を被験物質として最終濃度10-4Mとなるように加
え反応を開始し37℃で15分間インキュベーションした
後、35％過塩素酸溶液を加え氷中において反応を停止さ
せた。４℃1000rpm 5分間遠心し、得られた上清に0.5％
TBA溶液を加え100℃15分間煮沸した。冷却後532nmで吸
光度を測定した。標準物質として1,1,3,3−テトラエト
キシプロパンを同様に反応させ、その吸光度から過酸化
脂質量すなわちマロンジアルデヒド（MDA）の生成量を
求めた。
脂質過酸化抑制率は下記の式より算出した。
脂質過酸化抑制率＝〔１−｛MDA nmol（被験物質;15
分間インキュベーション時）−MDA nmol（被験物質０分
間インキュベーション時）｝／｛MDA nmol（溶媒15分間
インキュベーション時）−MDA nmol（溶媒０分間インキ
ュベーション時）｝〕×100（％） 表 ６ 被験物質 Ｒ ｎ 脂質過酸化抑制率（％） 化合物１ Me 14 91 化合物５ Et 14 69 化合物６ Ｈ 14 59 化合物８ ｉ−Pr 14 70 化合物９ Me 16 72 化合物11 ｉ−Pr 16 53 化合物14 Ｈ 18 75 表６の結果より、本願のピリジンカルボン酸アミド誘
導体は、脂質過酸化抑制作用が認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/803 Ｃ０７Ｄ 213/803 (72)発明者 横山 信二 長野県小諸市大字和田483番12 日清製 粉株式会社小諸工場内 (72)発明者 村木 由紀子 埼玉県入間郡大井町鶴ケ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 西村 寿美 埼玉県入間郡大井町鶴ケ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 濱田 民子 埼玉県入間郡大井町鶴ケ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 櫻井 英之助 埼玉県入間郡大井町鶴ケ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 坂井 博 埼玉県入間郡大井町鶴ケ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 菅井 利寿 埼玉県入間郡大井町鶴ケ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 外ノ池 知美 埼玉県入間郡大井町鶴ケ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (72)発明者 伊藤 弘一 埼玉県入間郡大井町鶴ケ岡５丁目３番１ 号 日清製粉株式会社創薬研究所内 (56)参考文献 特開 平２−229162（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開708085（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/82 A61K 31/00 - 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（１） （式中、ｎは14〜18の整数を示し、Ｒは水素原子または
    C1〜C4の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す）で
    表されるピリジンカルボキサミド誘導体またはその生理
    学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】前記式（１）において、ｎは14、16または
    18である請求項１に記載のピリジンカルボキサミド誘導
    体またはその生理学的に許容される塩。
  3. 【請求項３】前記式（１）において、Ｒが水素原子、メ
    チル基、エチル基またはイソプロピル基である請求項１
    または２に記載のピリジンカルボキサミド誘導体または
    その生理学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】Ｎ−（14−ニトロキシテトラデシル）−６
    −（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カ
    ルボキサミドである請求項１記載のピリジンカルボキサ
    ミド誘導体またはその生理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】Ｎ−（16−ニトロキシヘキサデシル）−６
    −（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジン−３−カ
    ルボキサミドである請求項１記載のピリジンカルボキサ
    ミド誘導体またはその生理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】式（２） （式中、ｎは14〜18の整数を示し、Ｒは水素原子または
    C1〜C4の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｘ
    は水酸基、メシルオキシ基、トシルオキシ基、臭素原子
    またはヨウ素原子を示す）で表される化合物。
  7. 【請求項７】前記式（２）で表される化合物を硝酸エス
    テル化剤と反応させることを特徴とする前記式（１）で
    表されるピリジンカルボキサミド誘導体の製造方法。
  8. 【請求項８】式（３） （式中、Ｒは水素原子またはC1〜C4の直鎖状または分枝
    鎖状のアルキル基を示す）で表される６−ピペラジニル
    ピリジン−３−カルボン酸のアルカリ金属塩、ハライド
    または酸無水物を、式（４） H2N（CH2）nONO2 （４） （式中、ｎは14〜18の整数を示す）で表されるω−アミ
    ノアルキル硝酸エステルまたはその酸付加塩と反応させ
    ることを特徴とする前記式（１）で表されるピリジンカ
    ルボキサミド誘導体の製造方法。
  9. 【請求項９】前記式（１）で表されるピリジンカルボキ
    サミド誘導体またはその生理学的に許容される塩および
    製薬的に許容し得る添加剤からなる脳血管障害治療薬。
  10. 【請求項１０】脳血管障害急性期の治療薬である請求項
    ９記載の脳血管障害治療薬。
  11. 【請求項１１】脳梗塞による脳血管障害急性期の治療薬
    である請求項10記載の脳血管障害治療薬。
  12. 【請求項１２】クモ膜下出血による脳血管障害急性期の
    治療薬である請求項10記載の脳血管障害治療薬。
  13. 【請求項１３】前記式（１）で表されるピリジンカルボ
    キサミド誘導体またはその生理学的に許容される塩およ
    び製薬的に許容し得る添加剤からなる脳浮腫治療薬。
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