JP2815126B2 - ピリジンカルボン酸アミド誘導体 - Google Patents
ピリジンカルボン酸アミド誘導体Info
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- JP2815126B2 JP2815126B2 JP21501591A JP21501591A JP2815126B2 JP 2815126 B2 JP2815126 B2 JP 2815126B2 JP 21501591 A JP21501591 A JP 21501591A JP 21501591 A JP21501591 A JP 21501591A JP 2815126 B2 JP2815126 B2 JP 2815126B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なピリジンカルボ
ン酸アミド誘導体、その製造方法および該誘導体を含有
する医薬組成物に関する。
ン酸アミド誘導体、その製造方法および該誘導体を含有
する医薬組成物に関する。
【０００２】本発明によって提供されるピリジンカルボ
ン酸アミド誘導体およびその生理学的に許容し得る塩
は、椎骨動脈、総頸動脈、大腿動脈の血流増加作用およ
び血圧低下作用を有し、脳循環障害、末梢循環障害、虚
血性心疾患および高血圧症の治療および予防において有
効である。
ン酸アミド誘導体およびその生理学的に許容し得る塩
は、椎骨動脈、総頸動脈、大腿動脈の血流増加作用およ
び血圧低下作用を有し、脳循環障害、末梢循環障害、虚
血性心疾患および高血圧症の治療および予防において有
効である。
【０００３】
【従来の技術】循環器疾患治療剤として有用であるニコ
チン酸アミド誘導体は、特開昭62−286968号に開示され
ている。また、血管拡張剤として有用である硝酸エステ
ル誘導体は、特開昭62−205052号に開示されている。
チン酸アミド誘導体は、特開昭62−286968号に開示され
ている。また、血管拡張剤として有用である硝酸エステ
ル誘導体は、特開昭62−205052号に開示されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】これらの化合物は循環
器疾患治療剤としての薬効において必ずしも満足すべき
ものではないところからさらに薬効のすぐれた化合物が
求められている。
器疾患治療剤としての薬効において必ずしも満足すべき
ものではないところからさらに薬効のすぐれた化合物が
求められている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは薬理
効果が高くしかも工業的に容易に入手しうる実用上にお
いて充分満足できる化合物を開発すべく鋭意研究を重ね
た結果、下記の新規化合物を見出し本発明を完成したの
である。
効果が高くしかも工業的に容易に入手しうる実用上にお
いて充分満足できる化合物を開発すべく鋭意研究を重ね
た結果、下記の新規化合物を見出し本発明を完成したの
である。
【０００６】すなわち、本発明によれば、次の一般式
(Ｉ)
(Ｉ)
【化２】 （式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはジフェニ
ルメチルであり、Ｙは−ＮＨ(ＣＨ2)n−Ｒ2であり、Ｒ2
はＯＨまたは−ＯＮＯ2であり、ｌは２または３であ
り、ｎは９〜１３である）で表されるピリジンカルボン
酸アミド化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加
塩が提供される。
ルメチルであり、Ｙは−ＮＨ(ＣＨ2)n−Ｒ2であり、Ｒ2
はＯＨまたは−ＯＮＯ2であり、ｌは２または３であ
り、ｎは９〜１３である）で表されるピリジンカルボン
酸アミド化合物およびその生理学的に許容し得る酸付加
塩が提供される。
【０００７】本発明の化合物は次の一般式(II)
【化３】 Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）で表される
化合物と、次の一般式(III) ＮＨ2−(ＣＨ2)n−Ｒ2 (III) （式中、Ｒ2およびｎは上述したとおりである)で表され
るアミノ化合物とを反応させ、場合によりＲ2がＯＨで
ある得られたアミド化反応生成物を硝酸エステル化して
次の一般式(Ｉ)
化合物と、次の一般式(III) ＮＨ2−(ＣＨ2)n−Ｒ2 (III) （式中、Ｒ2およびｎは上述したとおりである)で表され
るアミノ化合物とを反応させ、場合によりＲ2がＯＨで
ある得られたアミド化反応生成物を硝酸エステル化して
次の一般式(Ｉ)
【化４】 （式中、Ｒ1、Ｙおよびｌは上述したとおりである）で
表される化合物を得るか、または必要によってこのよう
にして得られた化合物を生理学的に許容しうる酸付加塩
に変換することにより製造することができる。
表される化合物を得るか、または必要によってこのよう
にして得られた化合物を生理学的に許容しうる酸付加塩
に変換することにより製造することができる。
【０００８】別法として、次の一般式(IV)
【化５】 （式中、Ｘはハロゲンである）で表される化合物と、Ｎ
Ｈ2(ＣＨ2)nＯＨ（ｎは９〜13である）で表される化合
物とを有機溶媒中で反応させて次の一般式
Ｈ2(ＣＨ2)nＯＨ（ｎは９〜13である）で表される化合
物とを有機溶媒中で反応させて次の一般式
【化６】 （式中、Ｘおよびｎは上述したとおりである)で表され
る化合物を生成させ、さらにこの化合物を酸結合剤の存
在下に次の一般式
る化合物を生成させ、さらにこの化合物を酸結合剤の存
在下に次の一般式
【化７】 （式中、Ｒ1は上述したとおりである）で表される化合
物と縮合させて一般式(Ｉ)においてＹが−ＮＨ(ＣＨ2)n
−ＯＨである化合物を得るかあるいはこのようにして得
られた化合物を硝酸エステル化して一般式(Ｉ)において
Ｙが−ＮＨ(ＣＨ2)n−ＯＮＯ2である化合物とすること
により製造することができる。
物と縮合させて一般式(Ｉ)においてＹが−ＮＨ(ＣＨ2)n
−ＯＨである化合物を得るかあるいはこのようにして得
られた化合物を硝酸エステル化して一般式(Ｉ)において
Ｙが−ＮＨ(ＣＨ2)n−ＯＮＯ2である化合物とすること
により製造することができる。
【０００９】一般式(II)で表される化合物と一般式(II
I)で表される化合物との反応は、例えば一般式(II)で表
される化合物がエステル型である場合には過剰量の一般
式(III)で表される化合物と共に触媒例えば２−ヒドロ
キシピリジンの存在下に、または不在下に、有機溶媒中
または有機溶媒なしで行われる。この反応は常温〜１５
０℃の温度で数十分〜数十時間にわたって撹拌すること
によって達成される。目的化合物の精製単離は常法によ
り行われる。すなわち、反応終了後有機溶媒例えばジエ
チルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出
し、抽出液から抽出溶媒を留去し、残留物を再結晶操作
に付すかまたはクロマトグラフィーに付して精製された
縮合生成物を得る。
I)で表される化合物との反応は、例えば一般式(II)で表
される化合物がエステル型である場合には過剰量の一般
式(III)で表される化合物と共に触媒例えば２−ヒドロ
キシピリジンの存在下に、または不在下に、有機溶媒中
または有機溶媒なしで行われる。この反応は常温〜１５
０℃の温度で数十分〜数十時間にわたって撹拌すること
によって達成される。目的化合物の精製単離は常法によ
り行われる。すなわち、反応終了後有機溶媒例えばジエ
チルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンなどで抽出
し、抽出液から抽出溶媒を留去し、残留物を再結晶操作
に付すかまたはクロマトグラフィーに付して精製された
縮合生成物を得る。
【００１０】得られた縮合生成物でＲ2がＯＨである場
合には、これを氷冷下に発煙硝酸または発煙硝酸と無水
酢酸の混合物と混合し、１〜８時間撹拌することにより
硝酸エステル化してＲ2がＯＮＯ2である一般式(Ｉ)の化
合物を得ることができる。
合には、これを氷冷下に発煙硝酸または発煙硝酸と無水
酢酸の混合物と混合し、１〜８時間撹拌することにより
硝酸エステル化してＲ2がＯＮＯ2である一般式(Ｉ)の化
合物を得ることができる。
【００１１】また、一般式(II)で表される化合物が遊離
酸型である化合物の場合は、この化合物と一般式(III)
で表されるアミノアルコールまたはその硝酸エステルと
を適当なアミド化剤の存在下または不存在下に有機溶媒
中で縮合反応させて、一般式(Ｉ)で表される化合物とさ
れる。
酸型である化合物の場合は、この化合物と一般式(III)
で表されるアミノアルコールまたはその硝酸エステルと
を適当なアミド化剤の存在下または不存在下に有機溶媒
中で縮合反応させて、一般式(Ｉ)で表される化合物とさ
れる。
【００１２】これらの反応において、反応溶媒としては
ｎ−ヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、シ
クロヘキサンなどの脂環式化合物、四塩化炭素、クロロ
ホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトンなどの
脂肪族ケトン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いることがで
きる。この場合における目的化合物の精製、単離も常法
により行われる。すなわち、反応終了後溶媒を留去し、
残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機溶媒例
えばジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンな
どで抽出し抽出液から抽出溶媒を留去し、残留物を再結
晶操作に付すかまたはクロマトグラフィーに付して精製
された目的の縮合生成物を得る。
ｎ−ヘキサン、石油エーテルなどの脂肪族炭化水素、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、シ
クロヘキサンなどの脂環式化合物、四塩化炭素、クロロ
ホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタンなどのハロ
ゲン化炭化水素、アセトン、メチルエチルケトンなどの
脂肪族ケトン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどを用いることがで
きる。この場合における目的化合物の精製、単離も常法
により行われる。すなわち、反応終了後溶媒を留去し、
残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、有機溶媒例
えばジエチルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタンな
どで抽出し抽出液から抽出溶媒を留去し、残留物を再結
晶操作に付すかまたはクロマトグラフィーに付して精製
された目的の縮合生成物を得る。
【００１３】このようにして得られた一般式(Ｉ)の化合
物は常法によりその酸付加塩に変換することができる。
この酸付加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸、硝酸などの無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、
酒石酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができ
る。
物は常法によりその酸付加塩に変換することができる。
この酸付加塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸、硝酸などの無機酸との酸付加塩、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、酪酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、
酒石酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができ
る。
【００１４】本発明の化合物を合成するための出発原料
の一般式(II)で示される化合物は、次の一般式(Ｖ)
の一般式(II)で示される化合物は、次の一般式(Ｖ)
【化８】 （式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ3は水素またはＣ1〜Ｃ
6アルキルである）で表される化合物と、次の一般式(V
I)
6アルキルである）で表される化合物と、次の一般式(V
I)
【化９】 (式中、Ｒ1およびｌは上述したとおりである）で表され
る化合物とを酸結合剤の存在下に縮合させて得られる。
この縮合反応によって得られる化合物でＲ1が水素であ
る場合には、さらにこの化合物と式Ｒ1−Ｘ（式中、Ｒ1
およびＸは上述のとおりである）で表される化合物とを
酸結合剤の存在下に有機溶媒中で反応させることにより
一般式(II)の化合物とする。さらにまた上記縮合反応に
よって得られる化合物でＲ1が水素である化合物につい
てはホルムアルデヒド−蟻酸混合物と反応させてＲ1が
メチルである一般式(II)の化合物に変換することができ
る。なお、この反応はOrganic Syntheses vol. 3,723〜
725頁に記載の反応条件で行ないうる。
る化合物とを酸結合剤の存在下に縮合させて得られる。
この縮合反応によって得られる化合物でＲ1が水素であ
る場合には、さらにこの化合物と式Ｒ1−Ｘ（式中、Ｒ1
およびＸは上述のとおりである）で表される化合物とを
酸結合剤の存在下に有機溶媒中で反応させることにより
一般式(II)の化合物とする。さらにまた上記縮合反応に
よって得られる化合物でＲ1が水素である化合物につい
てはホルムアルデヒド−蟻酸混合物と反応させてＲ1が
メチルである一般式(II)の化合物に変換することができ
る。なお、この反応はOrganic Syntheses vol. 3,723〜
725頁に記載の反応条件で行ないうる。
【００１５】本発明の一般式(Ｉ)で表される化合物は、
温血動物に対して著しい血流増加作用および血圧低下作
用を有し、循環器疾患の治療および予防のために使用さ
れうる。この循環器疾患には例えば脳循環障害、末梢循
環障害、虚血性心疾患および高血圧症などがある。
温血動物に対して著しい血流増加作用および血圧低下作
用を有し、循環器疾患の治療および予防のために使用さ
れうる。この循環器疾患には例えば脳循環障害、末梢循
環障害、虚血性心疾患および高血圧症などがある。
【００１６】従って本発明はさらに上記疾患の治療およ
び予防のために使用される一般式(Ｉ)の化合物またはそ
の生理学的に許容しうる酸付加塩を活性成分として含有
する医薬組成物をも提供するものである。
び予防のために使用される一般式(Ｉ)の化合物またはそ
の生理学的に許容しうる酸付加塩を活性成分として含有
する医薬組成物をも提供するものである。
【００１７】この医薬組成物は、通常薬学的製剤の形態
で経口的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の
形態としては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、
シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハップ剤、
顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤
とともに二重層錠、多層錠とすることができる。さらに
錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもでき
る。
で経口的または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の
形態としては、錠剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤、
シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、ハップ剤、
顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤等がある。また他の薬剤
とともに二重層錠、多層錠とすることができる。さらに
錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、腸溶被錠、フィルムコート錠とすることもでき
る。
【００１８】固体製剤とする場合は、例えば、乳糖、白
糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチル
セルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレ
ングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等を添加剤として用いうる。
糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カ
ルシウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチル
セルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレ
ングリコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク等を添加剤として用いうる。
【００１９】半固体製剤とする場合は、植物性または合
成ロウまたは脂肪等が用いられる。液体製剤とする場合
は、例えば、塩化ナトリウム水溶液、ソルビトール、グ
リセリン、オリブ油、アーモンド油、プロピレングリコ
ール、エチルアルコール等を添加剤として用いうる。
成ロウまたは脂肪等が用いられる。液体製剤とする場合
は、例えば、塩化ナトリウム水溶液、ソルビトール、グ
リセリン、オリブ油、アーモンド油、プロピレングリコ
ール、エチルアルコール等を添加剤として用いうる。
【００２０】これらの製剤の成分の量は製剤の０.１〜
１００重量％であり、適当には経口投与のための製剤の
場合には１〜５０重量％であり、そして注射用製剤の場
合には０.１〜１０重量％である。
１００重量％であり、適当には経口投与のための製剤の
場合には１〜５０重量％であり、そして注射用製剤の場
合には０.１〜１０重量％である。
【００２１】この薬剤の投与方法および投与量にはとく
に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患
の程度などにより適宜選択されるが、有効成分の１日あ
たりの投与量は１〜1000mgである。
に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患
の程度などにより適宜選択されるが、有効成分の１日あ
たりの投与量は１〜1000mgである。
【００２２】本発明の化合物の代表的な例をあげれば次
のとおりである。 １) Ｎ−（１２−ヒドロキシ−１−ドデカニル）−６
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ２) Ｎ−（１２−ニトロキシ−１−ドデカニル）−６
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ３) Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−
６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド ４) Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）−
６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド ５) Ｎ−(９−ヒドロキシ−１−ノニル)−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ６) Ｎ−(９−ニトロキシ−１−ノニル)−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ７) Ｎ−（１０−ヒドロキシ−１−デカニル）−６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ８) Ｎ−（１０−ニトロキシ−１−デカニル）−６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ９) Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−
６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド １０) Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド １１) Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）
−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド １２) Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）
−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド １３) Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）
−６−ピペラジニルニコチンアミド。
のとおりである。 １) Ｎ−（１２−ヒドロキシ−１−ドデカニル）−６
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ２) Ｎ−（１２−ニトロキシ−１−ドデカニル）−６
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ３) Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−
６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド ４) Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）−
６−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコ
チンアミド ５) Ｎ−(９−ヒドロキシ−１−ノニル)−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ６) Ｎ−(９−ニトロキシ−１−ノニル)−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ７) Ｎ−（１０−ヒドロキシ−１−デカニル）−６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ８) Ｎ−（１０−ニトロキシ−１−デカニル）−６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド ９) Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−
６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド １０) Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド １１) Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）
−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド １２) Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）
−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド １３) Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）
−６−ピペラジニルニコチンアミド。
【００２３】以下に本発明を実施例によりさらに説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２４】実施例１ Ｎ−（１２−ヒドロキシ−１−ドデカニル）−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 ６−クロロニコチン酸１.８０ｇに、塩化チオニル１.０
mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この混合物
を２時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留去し
て６-ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶を
テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、１２−アミノドデ
カノール１.３９ｇとトリエチルアミン１.４mlのテトラ
ヒドロフラン２５ml溶液中に氷冷下滴下し、室温まで徐
々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を留去して残留物
に水を加えクロロホルムで抽出、水および飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
してＮ−（１２−ヒドロキシ−１−ドデカニル）−６−
クロロニコチンアミドを得た。これと１−メチルピペラ
ジン３.１５ｇおよびジイソプロピルアミン６.４０ｇを
ｐ−キシレン１５mlに溶解し、触媒量のヨウ化ナトリウ
ムを加えて１２０〜１３０℃で５時間撹拌した。この反
応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出、水および飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製してＮ
−（１２−ヒドロキシ−１−ドデカニル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド２.１５ｇ
（４５％）を得た。 IR νKBr max(cm-1) 3300, 1615, 16061 H-NMR(CDCl3)δ 8.50(1H,s), 7.89(1H,d,J＝8.0Hz),
6.60(1H,d,J＝8.0Hz),6.25(1H,m), 3.61(6H,m), 3.38(2
H,m), 2.48(4H,t,J＝4.9Hz)，2.33(3H,s), 1.76-1.20(2
0H,m)。
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 ６−クロロニコチン酸１.８０ｇに、塩化チオニル１.０
mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この混合物
を２時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留去し
て６-ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶を
テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、１２−アミノドデ
カノール１.３９ｇとトリエチルアミン１.４mlのテトラ
ヒドロフラン２５ml溶液中に氷冷下滴下し、室温まで徐
々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を留去して残留物
に水を加えクロロホルムで抽出、水および飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
してＮ−（１２−ヒドロキシ−１−ドデカニル）−６−
クロロニコチンアミドを得た。これと１−メチルピペラ
ジン３.１５ｇおよびジイソプロピルアミン６.４０ｇを
ｐ−キシレン１５mlに溶解し、触媒量のヨウ化ナトリウ
ムを加えて１２０〜１３０℃で５時間撹拌した。この反
応混合物を水にあけ、クロロホルムで抽出、水および飽
和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製してＮ
−（１２−ヒドロキシ−１−ドデカニル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド２.１５ｇ
（４５％）を得た。 IR νKBr max(cm-1) 3300, 1615, 16061 H-NMR(CDCl3)δ 8.50(1H,s), 7.89(1H,d,J＝8.0Hz),
6.60(1H,d,J＝8.0Hz),6.25(1H,m), 3.61(6H,m), 3.38(2
H,m), 2.48(4H,t,J＝4.9Hz)，2.33(3H,s), 1.76-1.20(2
0H,m)。
【００２５】実施例２ Ｎ−（１２−ニトロキシ−１−ドデカニル）−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 Ｎ−（１２−ヒドロキシ−１−ドデカニル）−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド２.００
ｇをアセトニトリル４０mlに懸濁し、氷冷下、発煙硝酸
０.８mlと無水酢酸１.９mlの混液を滴下し、６時間撹拌
する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩化メチ
レンで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮してＮ−（１２−ニトロキシ−
１−ドデカニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル)ニコチンアミド１.５４ｇ(６９％)を得た。 融点７４〜７６℃ IR νKBr max(cm-1) 3400, 1630, 16001 H-NMR(CDCl3)δ 8.53(1H,d,J=2.9Hz), 7.89(1H,dd,J=
8.6, 2.9Hz), 6.62(1H,d,J=8.6Hz), 5.97(1H,m), 4.43
(2H,t,J=5.7Hz), 3.67(4H,t,J=5.7Hz), 3.44(2H,m), 2.
50(4H,t,J=5.7Hz), 2.33(3H,s), 1.85-1.20(20H,m)。
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 Ｎ−（１２−ヒドロキシ−１−ドデカニル）−６−（４
−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド２.００
ｇをアセトニトリル４０mlに懸濁し、氷冷下、発煙硝酸
０.８mlと無水酢酸１.９mlの混液を滴下し、６時間撹拌
する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩化メチ
レンで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮してＮ−（１２−ニトロキシ−
１−ドデカニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル)ニコチンアミド１.５４ｇ(６９％)を得た。 融点７４〜７６℃ IR νKBr max(cm-1) 3400, 1630, 16001 H-NMR(CDCl3)δ 8.53(1H,d,J=2.9Hz), 7.89(1H,dd,J=
8.6, 2.9Hz), 6.62(1H,d,J=8.6Hz), 5.97(1H,m), 4.43
(2H,t,J=5.7Hz), 3.67(4H,t,J=5.7Hz), 3.44(2H,m), 2.
50(4H,t,J=5.7Hz), 2.33(3H,s), 1.85-1.20(20H,m)。
【００２６】実施例３ Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−６−
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチン
アミドの製造 ６−クロロニコチン酸１.８０ｇに、塩化チオニル１.０
mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この混合物
を２時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留去し
て６−ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶を
テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、１１−アミノウン
デカノール２.０４ｇ、トリエチルアミン１.４mlおよび
テトラヒドロフラン１００mlの混合物中に氷冷下滴下
し、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を
留去して残留物に水を加えクロロホルムで抽出、水およ
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去してＮ−（１１−ヒドロキシ−１−ウン
デカニル）−６−クロロニコチンアミドを得た。これと
４−ジフェニルメチルピペラジン２.８８ｇおよびジイ
ソプロピルアミン６.４０ｇをｐ−キシレン１５mlに溶
解し、触媒量のヨウ化ナトリウムを加えて１２０〜１３
０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を水にあけ、ク
ロロホルムで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール
＝２０：１）により精製してＮ−（１１−ヒドロキシ−
１−ウンデカニル）−６−（４−ジフェニルメチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド２.５９ｇ(４１％)を
得た。 IR νKBr max(cm-1) 3384, 1631, 1605, 14931 H-NMR(CDCl3) δ 8.51(1H,d,J=2.4Hz), 7.88(1H,dd,J=
8.8, 2.4Hz), 7.48-7.12(10H,m), 6.56(1H,d,J=8.8Hz),
6.10-5.98(1H,m), 4.26(1H,s), 3.68-3.54(6H,m), 3.4
6-3.32(2H,m), 2.49(4H,t,J=4.9Hz), 1.76-1.20(18H,
m)。
（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチン
アミドの製造 ６−クロロニコチン酸１.８０ｇに、塩化チオニル１.０
mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この混合物
を２時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留去し
て６−ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶を
テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、１１−アミノウン
デカノール２.０４ｇ、トリエチルアミン１.４mlおよび
テトラヒドロフラン１００mlの混合物中に氷冷下滴下
し、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を
留去して残留物に水を加えクロロホルムで抽出、水およ
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去してＮ−（１１−ヒドロキシ−１−ウン
デカニル）−６−クロロニコチンアミドを得た。これと
４−ジフェニルメチルピペラジン２.８８ｇおよびジイ
ソプロピルアミン６.４０ｇをｐ−キシレン１５mlに溶
解し、触媒量のヨウ化ナトリウムを加えて１２０〜１３
０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を水にあけ、ク
ロロホルムで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃縮物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール
＝２０：１）により精製してＮ−（１１−ヒドロキシ−
１−ウンデカニル）−６−（４−ジフェニルメチル−１
−ピペラジニル）ニコチンアミド２.５９ｇ(４１％)を
得た。 IR νKBr max(cm-1) 3384, 1631, 1605, 14931 H-NMR(CDCl3) δ 8.51(1H,d,J=2.4Hz), 7.88(1H,dd,J=
8.8, 2.4Hz), 7.48-7.12(10H,m), 6.56(1H,d,J=8.8Hz),
6.10-5.98(1H,m), 4.26(1H,s), 3.68-3.54(6H,m), 3.4
6-3.32(2H,m), 2.49(4H,t,J=4.9Hz), 1.76-1.20(18H,
m)。
【００２７】実施例４ Ｎ−(１１−ニトロキシ−1−ウンデカニル）−６−(４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ドの製造 Ｎ−(１１−ヒドロキシ−1−ウンデカニル）−６−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド０.６６ｇを塩化メチレン１５mlに溶解し、氷冷下、
発煙硝酸０.２mlと無水酢酸０.５mlの混液を滴下し、６
時間撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ
塩化メチレンで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）により精製してＮ−(１１−ニトロキシ−１
−ウンデカニル）−６−（４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジニル）ニコチンアミド０.４１ｇ(５７％)を得
た。 IR νKBr max(cm-1) 3400, 1630, 16001 H-NMR(CDCl3) δ 8.51(1H,J=2.4Hz), 7.88(1H,dd,J=8.
8, 2.4Hz), 7.50-7.14(10H,m), 6.57(1H,d,J=8.8Hz),
5.98-5.85(1H,m), 4.43(2H,t,J=6.6Hz),4.23(1H,s), 3.
62(4H,t,J=4.9Hz), 3.48-3.34(2H,m), 2.49(4H,t,J=4.9
Hz), 1.80-1.20(18H,m)。
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ドの製造 Ｎ−(１１−ヒドロキシ−1−ウンデカニル）−６−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド０.６６ｇを塩化メチレン１５mlに溶解し、氷冷下、
発煙硝酸０.２mlと無水酢酸０.５mlの混液を滴下し、６
時間撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ
塩化メチレンで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）により精製してＮ−(１１−ニトロキシ−１
−ウンデカニル）−６−（４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジニル）ニコチンアミド０.４１ｇ(５７％)を得
た。 IR νKBr max(cm-1) 3400, 1630, 16001 H-NMR(CDCl3) δ 8.51(1H,J=2.4Hz), 7.88(1H,dd,J=8.
8, 2.4Hz), 7.50-7.14(10H,m), 6.57(1H,d,J=8.8Hz),
5.98-5.85(1H,m), 4.43(2H,t,J=6.6Hz),4.23(1H,s), 3.
62(4H,t,J=4.9Hz), 3.48-3.34(2H,m), 2.49(4H,t,J=4.9
Hz), 1.80-1.20(18H,m)。
【００２８】実施例５ Ｎ−(９−ヒドロキシ−１−ノニル）−６−(４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 ６−クロロニコチン酸１.８０ｇに、塩化チオニル１.０
mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この混合物
を２時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留去し
て６−ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶を
テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、９−アミノノナノ
ール２.５５ｇとトリエチルアミン１.４mlのテトラヒド
ロフラン２５ml溶液中に氷冷下滴下し、室温まで徐々に
昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を留去して残留物に水
を加えクロロホルムで抽出、水および飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
てＮ−（９−ヒドロキシ−１−ノニル）−６−クロロニ
コチンアミドを得た。これと１−メチルピペラジン３.
１５ｇおよびジイソプロピルアミン６.４０ｇをｐ−キ
シレン１５mlに溶解し、触媒量のヨウ化ナトリウムを加
えて１２０〜１３０℃で５時間撹拌した。この反応混合
物を水にあけ、クロロホルムで抽出、水および飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝１５：１）により精製してＮ−（９
−ヒドロキシ−１−ノニル）−６−（４−メチル−１−
ピペラジニル)ニコチンアミド２.４８ｇ（６０％）を得
た。 IR νKBr max(cm-1) 3400, 2950, 1640, 16001 H-NMR(CDCl3) δ 8.55(1H,d,J=2.5Hz), 7.90(1H,dd,J=
9.2, 2.3Hz), 6.62(1H,d,J=8.7Hz), 6.20(1H,m), 3.66
(6H,m), 3.44(2H,m), 2.50(4H,t,J=5.3Hz), 2.34(3H,
s), 1.80-1.30(14H,m)。
−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 ６−クロロニコチン酸１.８０ｇに、塩化チオニル１.０
mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この混合物
を２時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留去し
て６−ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶を
テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、９−アミノノナノ
ール２.５５ｇとトリエチルアミン１.４mlのテトラヒド
ロフラン２５ml溶液中に氷冷下滴下し、室温まで徐々に
昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を留去して残留物に水
を加えクロロホルムで抽出、水および飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
てＮ−（９−ヒドロキシ−１−ノニル）−６−クロロニ
コチンアミドを得た。これと１−メチルピペラジン３.
１５ｇおよびジイソプロピルアミン６.４０ｇをｐ−キ
シレン１５mlに溶解し、触媒量のヨウ化ナトリウムを加
えて１２０〜１３０℃で５時間撹拌した。この反応混合
物を水にあけ、クロロホルムで抽出、水および飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。濃
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝１５：１）により精製してＮ−（９
−ヒドロキシ−１−ノニル）−６−（４−メチル−１−
ピペラジニル)ニコチンアミド２.４８ｇ（６０％）を得
た。 IR νKBr max(cm-1) 3400, 2950, 1640, 16001 H-NMR(CDCl3) δ 8.55(1H,d,J=2.5Hz), 7.90(1H,dd,J=
9.2, 2.3Hz), 6.62(1H,d,J=8.7Hz), 6.20(1H,m), 3.66
(6H,m), 3.44(2H,m), 2.50(4H,t,J=5.3Hz), 2.34(3H,
s), 1.80-1.30(14H,m)。
【００２９】実施例６ Ｎ−(９−ニトロキシ−1−ノニル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 Ｎ−(９−ヒドロキシ−1−ノニル)−６−(４−メチル−
１−ピペラジニル）ニコチンアミド１.６７ｇをアセト
ニトリル４０mlに懸濁し、氷冷下、発煙硝酸０.８mlと
無水酢酸１.９mlの混液を滴下し、６時間撹拌する。こ
れを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩化メチレンで抽
出、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮してＮ−(９−ニトロキシ−１−ノニル)
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド１.３０ｇ(６９％)を得た。 融点 ９０〜９２℃ IR νKBr max(cm-1) 3300, 1630, 16101 H-NMR(CDCl3)δ 8.55(1H,d,J=2.9Hz), 7.90(1H,dd,J=
8.8, 2.4Hz), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 6.01(1H,m), 4.46
(2H,t,J=6.3Hz), 3.67(4H,t,J=4.9Hz), 3.47(2H,m), 2.
50(4H,t,J=5.3Hz), 2.33(3H,s), 1.85-1.40(14H,m)。
−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 Ｎ−(９−ヒドロキシ−1−ノニル)−６−(４−メチル−
１−ピペラジニル）ニコチンアミド１.６７ｇをアセト
ニトリル４０mlに懸濁し、氷冷下、発煙硝酸０.８mlと
無水酢酸１.９mlの混液を滴下し、６時間撹拌する。こ
れを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩化メチレンで抽
出、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮してＮ−(９−ニトロキシ−１−ノニル)
−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミ
ド１.３０ｇ(６９％)を得た。 融点 ９０〜９２℃ IR νKBr max(cm-1) 3300, 1630, 16101 H-NMR(CDCl3)δ 8.55(1H,d,J=2.9Hz), 7.90(1H,dd,J=
8.8, 2.4Hz), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 6.01(1H,m), 4.46
(2H,t,J=6.3Hz), 3.67(4H,t,J=4.9Hz), 3.47(2H,m), 2.
50(4H,t,J=5.3Hz), 2.33(3H,s), 1.85-1.40(14H,m)。
【００３０】実施例７ Ｎ−（１０−ヒドロキシ−１−デカニル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 ６−クロロニコチン酸４.６８ｇに、塩化チオニル５.０
mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この混合物
を３時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留去し
て６−ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶を
テトラヒドロフラン３０mlに溶解し、１０−アミノデカ
ノール５.１５ｇとトリエチルアミン５.０mlのテトラヒ
ドロフラン３００ml溶液中に氷冷下滴下し、室温まで徐
々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を留去して残留物
に水を加えクロロホルムで抽出、水及び飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
てＮ−（１０−ヒドロキシ−１−デカニル）−６−クロ
ロニコチンアミドを得た。これと１−メチルピペラジン
８.８０ｇをｐ−キシレン５０mlに溶解し、触媒量のヨ
ウ化ナトリウムを加えて１３０〜１４０℃で５時間撹拌
した。この反応混合物を濃縮して、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝１５：１）により精製してＮ−（１０−ヒドロキシ−
１−デカニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ニコチンアミド８.３１ｇ（７４％）を得た。 IR νKBr max(cm-1）3398, 3314, 1629, 16111 H-NMR (CDCl3) δ 8.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.90(1H,dd,J
=8.7,2.3Hz), 6.63(1H,d,J=8.7Hz), 6.02-5.90(1H,m),
3.74-3.56(6H,m), 3.50-3.36(2H,m), 2.50(4H,t,J=5.1H
z), 2.35(3H,s), 1.76-1.20(16H,m)。
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 ６−クロロニコチン酸４.６８ｇに、塩化チオニル５.０
mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この混合物
を３時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留去し
て６−ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶を
テトラヒドロフラン３０mlに溶解し、１０−アミノデカ
ノール５.１５ｇとトリエチルアミン５.０mlのテトラヒ
ドロフラン３００ml溶液中に氷冷下滴下し、室温まで徐
々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を留去して残留物
に水を加えクロロホルムで抽出、水及び飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
てＮ−（１０−ヒドロキシ−１−デカニル）−６−クロ
ロニコチンアミドを得た。これと１−メチルピペラジン
８.８０ｇをｐ−キシレン５０mlに溶解し、触媒量のヨ
ウ化ナトリウムを加えて１３０〜１４０℃で５時間撹拌
した。この反応混合物を濃縮して、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝１５：１）により精製してＮ−（１０−ヒドロキシ−
１−デカニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ニコチンアミド８.３１ｇ（７４％）を得た。 IR νKBr max(cm-1）3398, 3314, 1629, 16111 H-NMR (CDCl3) δ 8.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.90(1H,dd,J
=8.7,2.3Hz), 6.63(1H,d,J=8.7Hz), 6.02-5.90(1H,m),
3.74-3.56(6H,m), 3.50-3.36(2H,m), 2.50(4H,t,J=5.1H
z), 2.35(3H,s), 1.76-1.20(16H,m)。
【００３１】実施例８ Ｎ−（１０−ニトロキシ−１−デカニル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 Ｎ−（１０−ヒドロキシ−１−デカニル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド６.００ｇ
を氷冷下、発煙硝酸２０mlに加え、−５℃以下で４時間
撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩化
メチレンで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝２０：１）により精製し、アセトン−ヘキサンから再
結晶してＮ−（１０−ニトロキシ−１−デカニル）−６
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド
２.８０ｇ（４２％）を得た。 融点 ６２〜６４℃ IR νKBr max(cm-1） 3320, 1624, 1604, 1279, 8651 H-NMR (CDCl3) δ 8.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.90(1H,dd,J
=8.8,2.4Hz), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 5.98-5.86(1H,m),
4.44(2H,t,J=6.6Hz), 3.66(4H,t,J=5.1Hz), 3.50-3.34
(2H,m), 2.50(4H,t,J=5.1Hz), 2.35(3H,s), 1.80-1.20
(16H,m)。
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製造 Ｎ−（１０−ヒドロキシ−１−デカニル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド６.００ｇ
を氷冷下、発煙硝酸２０mlに加え、−５℃以下で４時間
撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩化
メチレンで抽出、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝２０：１）により精製し、アセトン−ヘキサンから再
結晶してＮ−（１０−ニトロキシ−１−デカニル）−６
−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド
２.８０ｇ（４２％）を得た。 融点 ６２〜６４℃ IR νKBr max(cm-1） 3320, 1624, 1604, 1279, 8651 H-NMR (CDCl3) δ 8.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.90(1H,dd,J
=8.8,2.4Hz), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 5.98-5.86(1H,m),
4.44(2H,t,J=6.6Hz), 3.66(4H,t,J=5.1Hz), 3.50-3.34
(2H,m), 2.50(4H,t,J=5.1Hz), 2.35(3H,s), 1.80-1.20
(16H,m)。
【００３２】実施例９ Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製
造 ６−クロロニコチン酸６.２４ｇに、塩化チオニル６.８
mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この混合物
を３時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留去し
て６−ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶を
テトラヒドロフラン４０mlに溶解し、１１−アミノウン
デカノール７.４１ｇとトリエチルアミン６.８mlのテト
ラヒドロフラン４００ml溶液中に氷冷下滴下し、室温ま
で徐々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を留去して残
留物に水を加えクロロホルムで抽出、水及び飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去してＮ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−
６−クロロニコチンアミドを得た。これと１−メチルピ
ペラジン１１.７０ｇをｐ−キシレン１００mlに溶解
し、触媒量のヨウ化ナトリウムを加えて１３０〜１４０
℃で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１５：１）により精製してＮ−（１１
−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド１０.１２ｇ（６
５％）を得た。 IR νKBr max(cm-1） 3316, 1629, 1611, 14971 H-NMR (CDCl3) δ 8.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.90(1H,dd,J
=8.8,2.4Hz), 6.62(1H,d,J=8.8Hz), 6.04-5.92(1H,m),
3.70-3.65(6H,m), 3.49-3.34(2H,m), 2.50(4H,t,J=5.1H
z), 2.34(3H,s), 1.72-1.20(18H,m)。
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製
造 ６−クロロニコチン酸６.２４ｇに、塩化チオニル６.８
mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この混合物
を３時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを留去し
て６−ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この結晶を
テトラヒドロフラン４０mlに溶解し、１１−アミノウン
デカノール７.４１ｇとトリエチルアミン６.８mlのテト
ラヒドロフラン４００ml溶液中に氷冷下滴下し、室温ま
で徐々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を留去して残
留物に水を加えクロロホルムで抽出、水及び飽和食塩水
で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去してＮ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−
６−クロロニコチンアミドを得た。これと１−メチルピ
ペラジン１１.７０ｇをｐ−キシレン１００mlに溶解
し、触媒量のヨウ化ナトリウムを加えて１３０〜１４０
℃で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝１５：１）により精製してＮ−（１１
−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−６−（４−メチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド１０.１２ｇ（６
５％）を得た。 IR νKBr max(cm-1） 3316, 1629, 1611, 14971 H-NMR (CDCl3) δ 8.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.90(1H,dd,J
=8.8,2.4Hz), 6.62(1H,d,J=8.8Hz), 6.04-5.92(1H,m),
3.70-3.65(6H,m), 3.49-3.34(2H,m), 2.50(4H,t,J=5.1H
z), 2.34(3H,s), 1.72-1.20(18H,m)。
【００３３】実施例１０ Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）−６−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製
造 Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−デカニル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド６.１０ｇ
を氷冷下、発煙硝酸２０mlに加え、−５℃以下で４時間
撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩化
メチレンで抽出、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
２０：１）により精製し、クロロホルム−ヘキサンから
再結晶してＮ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニ
ル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン
アミド５.４７ｇ（８０％）を得た。 融点 ９５〜９６℃ IR νKBr max(cm-1） 3320, 1621, 1607, 1281, 8671 H-NMR (CDCl3) δ 8.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.90(1H,dd,J
=8.8,2.4Hz), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 5.98-5.85(1H,m),
4.44(2H,t,J=6.8Hz), 3.66(4H,t,J=5.1Hz), 3.50-3.36
(2H,m), 2.50(4H,t,J=5.1Hz), 2.35(3H,s), 1.78-1.20
(18H,m)。
（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製
造 Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−デカニル）−６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド６.１０ｇ
を氷冷下、発煙硝酸２０mlに加え、−５℃以下で４時間
撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩化
メチレンで抽出、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
２０：１）により精製し、クロロホルム−ヘキサンから
再結晶してＮ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニ
ル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチン
アミド５.４７ｇ（８０％）を得た。 融点 ９５〜９６℃ IR νKBr max(cm-1） 3320, 1621, 1607, 1281, 8671 H-NMR (CDCl3) δ 8.53(1H,d,J=2.4Hz), 7.90(1H,dd,J
=8.8,2.4Hz), 6.63(1H,d,J=8.8Hz), 5.98-5.85(1H,m),
4.44(2H,t,J=6.8Hz), 3.66(4H,t,J=5.1Hz), 3.50-3.36
(2H,m), 2.50(4H,t,J=5.1Hz), 2.35(3H,s), 1.78-1.20
(18H,m)。
【００３４】実施例１１ Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−２−
（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製
造 ２−ヒドロキシニコチン酸３.１５ｇに、塩化チオニル
４.０mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この
混合物を２時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを
留去して２−ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この
結晶をテトラヒドロフラン３０mlに溶解し、１１−アミ
ノウンデカノール３.７５ｇとトリエチルアミン４.０ml
のテトラヒドロフラン２００ml溶液中に氷冷下滴下し、
室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を留去
して残留物に水を加えクロロホルムで抽出、水及び飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去してＮ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニ
ル）−２−クロロニコチンアミドを得た。これとＮ−エ
チルピペラジン３.４３ｇをｐ−キシレン３０mlに溶解
し、触媒量のヨウ化ナトリウムを加えて１３０〜１４０
℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）により精製してＮ−（１１
−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−２−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド７.０８ｇ（８７
％）を得た。 IR νfilm max(cm-1） 3300,1645, 15841 H-NMR (CDCl3) δ 8.70-8.58(1H,m), 8.36(1H,dd,J=4.
9,2.0Hz), 8.29(1H,dd,J=7.5,2.0Hz), 7.07(1H,dd,J=7.
8,4.9Hz), 3.63(2H,t,J=6.4Hz), 3.52-3.36(2H,m), 3.2
5(4H,t,J=4.9Hz), 2.61(4H,t,J=4.9Hz), 2.49(2H,q,J=
7.3Hz), 1.72-1.22(18H,m), 1.14(3H,t,J=7.3Hz)。
（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製
造 ２−ヒドロキシニコチン酸３.１５ｇに、塩化チオニル
４.０mlおよびジメチルホルムアミド数滴を加え、この
混合物を２時間加熱還流した後、過剰の塩化チオニルを
留去して２−ニコチン酸クロライドの結晶を得た。この
結晶をテトラヒドロフラン３０mlに溶解し、１１−アミ
ノウンデカノール３.７５ｇとトリエチルアミン４.０ml
のテトラヒドロフラン２００ml溶液中に氷冷下滴下し、
室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した。溶媒を留去
して残留物に水を加えクロロホルムで抽出、水及び飽和
食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶
媒を留去してＮ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニ
ル）−２−クロロニコチンアミドを得た。これとＮ−エ
チルピペラジン３.４３ｇをｐ−キシレン３０mlに溶解
し、触媒量のヨウ化ナトリウムを加えて１３０〜１４０
℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）により精製してＮ−（１１
−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−２−（４−エチル
−１−ピペラジニル）ニコチンアミド７.０８ｇ（８７
％）を得た。 IR νfilm max(cm-1） 3300,1645, 15841 H-NMR (CDCl3) δ 8.70-8.58(1H,m), 8.36(1H,dd,J=4.
9,2.0Hz), 8.29(1H,dd,J=7.5,2.0Hz), 7.07(1H,dd,J=7.
8,4.9Hz), 3.63(2H,t,J=6.4Hz), 3.52-3.36(2H,m), 3.2
5(4H,t,J=4.9Hz), 2.61(4H,t,J=4.9Hz), 2.49(2H,q,J=
7.3Hz), 1.72-1.22(18H,m), 1.14(3H,t,J=7.3Hz)。
【００３５】実施例１２ Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）−２−
（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製
造 Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−２−
（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド５.
４５ｇをアセトニトリル１００mlに懸濁し、氷冷下、発
煙硝酸２.０mlと無水酢酸５.２mlの混液を滴下し、５時
間撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩
化メチレンで抽出、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）により精製してＮ−（１１−ニトロキシ−１−
ウンデカニル）−２−（４−エチル−１−ピペラジニ
ル）ニコチンアミド２.５２ｇ（４２％）を得た。 IR νfilm max(cm-1） 3300,1657, 1631, 12801 H-NMR (CDCl3) δ 8.70-8.56(1H,m), 8.36(1H,dd,J=4.
9,2.0Hz), 8.29(1H,dd,J=7.8,2.0Hz), 7.08(1H,dd,J=7.
8,4.9Hz), 4.443(2H,t,J=6.6Hz), 3.52-3.38(2H,m), 3.
26(4H,t,J=4.9Hz), 2.61(4H,t,J=4.9Hz), 2.49(2H,q,J=
7.3Hz), 1.80-1.20(18H,m), 1.14(3H,t,J=7.3Hz)。
（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミドの製
造 Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−２−
（４−エチル−１−ピペラジニル）ニコチンアミド５.
４５ｇをアセトニトリル１００mlに懸濁し、氷冷下、発
煙硝酸２.０mlと無水酢酸５.２mlの混液を滴下し、５時
間撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ塩
化メチレンで抽出、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２
０：１）により精製してＮ−（１１−ニトロキシ−１−
ウンデカニル）−２−（４−エチル−１−ピペラジニ
ル）ニコチンアミド２.５２ｇ（４２％）を得た。 IR νfilm max(cm-1） 3300,1657, 1631, 12801 H-NMR (CDCl3) δ 8.70-8.56(1H,m), 8.36(1H,dd,J=4.
9,2.0Hz), 8.29(1H,dd,J=7.8,2.0Hz), 7.08(1H,dd,J=7.
8,4.9Hz), 4.443(2H,t,J=6.6Hz), 3.52-3.38(2H,m), 3.
26(4H,t,J=4.9Hz), 2.61(4H,t,J=4.9Hz), 2.49(2H,q,J=
7.3Hz), 1.80-1.20(18H,m), 1.14(3H,t,J=7.3Hz)。
【００３６】実施例１３ Ｎ−（１１−ニトロキシ−１−ウンデカニル）−６−ピ
ペラジニルニコチンアミドの製造 Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−６−ク
ロロニコチンアミド２.３６ｇとピペラジン３.１５ｇを
トルエン５０mlに懸濁し、１２０〜１３０℃で５時間撹
拌した。この反応混合物を濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝５：１）により精製してＮ−（１１−ヒドロキシ−１
−ウンデカニル）−６−ピペラジニルニコチンアミドを
定量的に得た。
ペラジニルニコチンアミドの製造 Ｎ−（１１−ヒドロキシ−１−ウンデカニル）−６−ク
ロロニコチンアミド２.３６ｇとピペラジン３.１５ｇを
トルエン５０mlに懸濁し、１２０〜１３０℃で５時間撹
拌した。この反応混合物を濃縮して残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
＝５：１）により精製してＮ−（１１−ヒドロキシ−１
−ウンデカニル）−６−ピペラジニルニコチンアミドを
定量的に得た。
【００３７】これを氷冷下、発煙硝酸１０mlに加え、５
℃以下で４時間撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水
溶液にあけ塩化メチレンで抽出、水及び飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝５：１）により精製して、クロロホル
ム−ヘキサンから再結晶してＮ−（１１−ニトロキシ−
１−ウンデカニル）−６−ピペラジニルニコチンアミド
０.５ｇ（１５％）を得た。 融点 ７８〜８０℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.54(1H,d,J=2.0Hz), 7.90(1H,dd,J
=8.8,2.0Hz), 6.64(1H,d,J=8.8Hz), 6.04-5.93(1H,m),
4.44(2H,t,J=6.8Hz), 3.64(4H,t,J=4.9Hz), 3.42(2H,d
d,J=6.3,6.3Hz), 3.00(4H,t,J=4.9Hz), 1.75-1.64(2H,
m), 1.64-1.52(2H,m), 1.44-1.20(14H,m)。
℃以下で４時間撹拌する。これを炭酸水素ナトリウム水
溶液にあけ塩化メチレンで抽出、水及び飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝５：１）により精製して、クロロホル
ム−ヘキサンから再結晶してＮ−（１１−ニトロキシ−
１−ウンデカニル）−６−ピペラジニルニコチンアミド
０.５ｇ（１５％）を得た。 融点 ７８〜８０℃1 H-NMR (CDCl3) δ 8.54(1H,d,J=2.0Hz), 7.90(1H,dd,J
=8.8,2.0Hz), 6.64(1H,d,J=8.8Hz), 6.04-5.93(1H,m),
4.44(2H,t,J=6.8Hz), 3.64(4H,t,J=4.9Hz), 3.42(2H,d
d,J=6.3,6.3Hz), 3.00(4H,t,J=4.9Hz), 1.75-1.64(2H,
m), 1.64-1.52(2H,m), 1.44-1.20(14H,m)。
【００３８】本発明の代表的な化合物の血流増加作用お
よび血圧低下作用を以下の方法により評価した。
よび血圧低下作用を以下の方法により評価した。
【００３９】〔実験方法〕ペントバルビタールで麻酔を
かけたイヌの右椎骨動脈血流および右総頸動脈血流を非
観血的に電磁血流計を用いて測定した。大腿動脈平均血
圧は圧トランスデューサーで測定した。供試化合物はエ
タノール：ポリエチレングリコール４００：生理食塩液
＝１：１：２に溶解して０.１mg／kgを静脈内へ投与し
た。試験結果は供試化合物投与後の変化を投与前の値に
対する百分率であらわした。その結果を以下の表１に示
す。
かけたイヌの右椎骨動脈血流および右総頸動脈血流を非
観血的に電磁血流計を用いて測定した。大腿動脈平均血
圧は圧トランスデューサーで測定した。供試化合物はエ
タノール：ポリエチレングリコール４００：生理食塩液
＝１：１：２に溶解して０.１mg／kgを静脈内へ投与し
た。試験結果は供試化合物投与後の変化を投与前の値に
対する百分率であらわした。その結果を以下の表１に示
す。
【００４０】
【表１】
【００４１】次に本発明の製剤例を示す。なお、活性成
分としては実施例６の化合物を用いた。
分としては実施例６の化合物を用いた。
【００４２】製剤例１ 錠剤（１錠） 各成分を均一に混合し直打用粉末とする。これをロータ
リー式打錠機で直径６mm、重量１００mgの錠剤に成型す
る。
リー式打錠機で直径６mm、重量１００mgの錠剤に成型す
る。
【００４３】製剤例２ 顆粒剤（１分包） 活性成分 １０mg 乳 糖 ９０mg トウモロコシデンプン ５０mg 結晶セルロース ５０mg ヒドロキシプロピルセルロース １０mg エタノール ９０mg
【００４４】活性成分、乳糖、トウモロコシデンプンお
よび結晶セルロースを均一に混合した後、ヒドロキシプ
ロピルセルロースおよびエタノールを加えて練合し、押
出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥する。
乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍにふる
い分けたものを顆粒剤とする。１分包量を２００mgとす
る。
よび結晶セルロースを均一に混合した後、ヒドロキシプ
ロピルセルロースおよびエタノールを加えて練合し、押
出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥する。
乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍにふる
い分けたものを顆粒剤とする。１分包量を２００mgとす
る。
【００４５】製剤例３ シロップ剤
【００４６】白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の
活性成分を温水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンお
よびエタノールに溶解した香味料の溶液を加える。次に
この混合物に水を加えて１００mlにする。
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび上記の
活性成分を温水６０ｇに溶解する。冷却後グリセリンお
よびエタノールに溶解した香味料の溶液を加える。次に
この混合物に水を加えて１００mlにする。
【００４７】製剤例４ 注射液 塩化ナトリウムおよび活性成分を蒸留水を加えて溶解
し、全量を１.０mlとする。
し、全量を１.０mlとする。
【００４８】製剤例５ 坐剤
【００４９】グリセリンを活性成分に加えて溶解する。
そこへ、ポリエチレングリコール4000を加えて加温し溶
解後、坐剤型に注入して冷却固化し、１個当たり１.５
ｇの坐剤を製造する。
そこへ、ポリエチレングリコール4000を加えて加温し溶
解後、坐剤型に注入して冷却固化し、１個当たり１.５
ｇの坐剤を製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/81 Ｃ０７Ｄ 213/81 (72)発明者 櫻井 英之助 埼玉県入間郡大井町緑ヶ丘２丁目23番16 号 (72)発明者 堀米 正人 東京都足立区新田２丁目９番３号 (56)参考文献 特開 平３−7258（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/82 A61K 31/00 - 31/455 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 次の一般式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキルまたはジフェニ
ルメチルであり、 Ｙは−ＮＨ(ＣＨ2)n−Ｒ2であり、 Ｒ2はＯＨまたは−ＯＮＯ2であり、 ｌは２または３であり、 ｎは９〜１３である）で表されるピリジンカルボン酸ア
ミド誘導体およびその生理学的に許容し得る酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21501591A JP2815126B2 (ja) | 1990-08-31 | 1991-08-27 | ピリジンカルボン酸アミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-228381 | 1990-08-31 | ||
| JP22838190 | 1990-08-31 | ||
| JP41855090 | 1990-12-28 | ||
| JP2-418550 | 1990-12-28 | ||
| JP21501591A JP2815126B2 (ja) | 1990-08-31 | 1991-08-27 | ピリジンカルボン酸アミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532630A JPH0532630A (ja) | 1993-02-09 |
| JP2815126B2 true JP2815126B2 (ja) | 1998-10-27 |
Family
ID=27329705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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1991
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