JPS60226877A - ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

発明の目的 この発明は新規なピペリジン誘導体に関するものである
。さらに詳細には、この発明は優れた血圧降下作用を有
する新規なピペリジン誘導体およびその塩類、それらの
製造法およびそれらを含有する医薬組成物に関するもの
である。 これまで、血圧降下作用を有する化合物は知られている
が、それらの化合物は、血圧降下作用の強さと持続性、
副作用、安定性等の点で必ずしも満足されるものではな
く、血圧降下作用を有する新規化合物の創成が望まれて
いた。 発明の構成 問題点を解決するための手段 この発明の新規なピペリジン誘導体は次の一般式で示さ
れる。 ハロゲン、低級アルコキシ’ｊｔＵ）リハロメチルＲ３
は前と同じ意味】で示芒れる基またはピリジル基、Ｒは
ハロゲンを有していてもよいアロイｌし基をそれぞれ意
味する〕 ピペリジン誘導体（１）およびその塩類は、例えば下記
の製造法により製造することができる。 製造法１ 中 またはその塩類 製造法２ １−Ｘ α） まｆｃはその塩類 十 （′Ｖ） またはその塩類 ↓ １ （１） またはその塩類 （式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味、Ｘは酸残基を
意味する） 次に、この明細書における種々の用語の定義について、
以下に詳細に説明する。 °゛低級とは炭素数１〜６個を意味する。 °°ハロゲン″は弗素、塩素、臭素および沃素を含む。 °゛低級アルコキシ”としては、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキン、インブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシｌレオ
キシ等が麟げられる。 ′“トリハロメナｙｖ”としては、例えはトリフ７レオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、トリ
ョードメナｌし等が挙げられる。 ゛′アロイル”としては、例えばベンゾイル、トノレオ
イル、ナフトイル等が挙ケラれる。 １゛酸残基”としては、例えば塩素、臭素、沃素等のハ
ロゲンが挙げられる。 ピペリジン化合物（１）の塩類としては、福酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ｐ−トルエンヌル
ホン酸塩等の無機または有機酸との酸付７１１１１塩お
よびメナｌレヨーダイド、メチルクロリドの如きアルキ
ルハライド等との第四Ｍｍが挙げらＲ４■ｂ ル基、Ｘは酸残基をそれぞれ意味する】で示される基を
有するピペリジン化合物（１）のような第四級キノリニ
ウム塩が挙げられ、ここでＲ４における低Ｒ７ＪＶ　キ
Ｊし基としては、例えばメチル、ブチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシｌし等が挙げられる。 原料化合物１）の塩類としては、前で例示したような酸
付７１０ｍおよび、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
トリエチＩレアミン鴇等の無機または有機環基との塩類
が挙げられる。 原料化合物＠）、ωおよび（Ｖ）の塩類としては、前で
例示したような酸付ｍ樵が挙げられる。 次に、ピペリジン誘導体（１）およびその塩類の製造法
について以下に詳細に説明する。 製造法１ ピペリジン誘導体（１）およびその塩類は、化合物（１
）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体または
その塩類に、化合物Ｑｌ）またはそのピペリジン環の１
位における反応性誘導体またはその塩類を作用させるこ
とにより製造される。 原料化合物（Ｉｔ）は新規化合物および公知化合物を含
ミ、例え［４−４［７−ｔ　）　ｖフルオロメチル）−
４−キノリル〕アミノ〕安息香酸の福酸塩およびその製
法は、特許公開昭第５［Ｊ−１８４７９号公報に記載こ
れており、原料化合物（１）のその他の化合物もこれと
同様な方法で製造される。 原料化合物［有］）も新規化合物および公知化合物を含
ミ、例えば４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン
およびその製法は、ジャーナル・オプ・メディシナｌし
・ケミストリー第１３巻第１頁（１９７０年）に記載さ
れておシ、原料化合物（ＩＩＩ）のその他の化合物もこ
れと同様な方法で製造逼れる。 化合物（ＩＩ）のカルボギシ基における反応性誘導体と
しては、例えば酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハラ
イド、酸無水物、酸アジド、活性アミド、例えばスクシ
ンイミドエステル等の活性エステル等が挙げられる。 化合物（ＩＩＩ）のピペリジン環の１位における反応性
誘導体としては、化合物ｌ）と例えばビス（トリメチｌ
レシリル）アセトアミド、トリメナルシリルアセトアミ
ド等のシリル化合物との反応によシ形成これるシ＋７７
し誘導体等が挙げられる。 この反応は通常、有機塩基または無機塩基の存在下で行
なうのが好ましく、そのような塩基の例としては例えば
アルカリ金属

【例えば、ナトリウム等】、アルカリ土類
金属（例えば、カルシウム等）、水酸化アルカリまたは
アルカリ土類金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化力！レシウム等）、炭酸アルカリまた
はアルカリ土類金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸マ
グネシウム等〕、炭酸水素アルカリまたはアルカリ土類
金属（例えば、炭酸水素ナトリウム等）、アルカリまた
はアルカリ土類金属アルコラード（例えば、ナトリウム
エチラート、リチウムメチラート、マグネシウムメチラ
ート等）、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルア
ミン等）、ピリジン、ビシクロジアザ化合物（例えば、
１，５−ジアザビシクロしｓ、４．ｏｐノネン−５，１
，５−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ−ピン−５
等）等が挙げられる。そのような塩基のうち、液体のも
のは反応溶媒を兼ねて使用することもできる。 この反応において、化合物（］ＩＩが遊離酸として使用
される場合には、縮合剤の存在下に行うのが好１しく、
そのような縮合剤の例としては、例えば、Ｎ、Ｎ−シン
クロへキシルカルボジイミド、Ｎ　−シクロヘキシｌレ
ーＮ−モｌレホリノエチＪＶカルボジイミド、Ｎ−シク
ロヘキシｌノーＮ−（４−ジエナｌレアミノンクロヘキ
シｌし〕力ｌレボジイミド、Ｎ、Ｎ−ジエチル力！レボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ−ジイソプロヒｌレカルボジイミド、
Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメナＩレアミノプロヒｌし）
力）Ｖポジイミド、ｌ’ｌ、Ｎ−カＷポニルビヌ（２−
メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シ
クロヘキシルイミン、ジフェニ！レケテンーＮ−シクロ
ヘキシルイミン、アルコキシアセチレン、１−フルフキ
シー１−クロロエチレン、亜りん酸トリアｌレキ７し、
ポリりん酸エチｊＶ、ポリりん酸イソプロピｉｖ、オキ
シ福化シん、三塩化りん、チオニルクロライド、オキサ
リルクロライド、トリフェニルホヌフィン、２−エチル
−７−ヒトロキシベンズイソオキサジノウム塩、２−エ
チル−５−（３−スｉｖホフェニル〕イソオキサゾリウ
ムヒドロオキサイド、（クロロメチレン）ジメナルアン
モニウムクロリド、２、２．４．４．６．６−ヘキサク
ロロ−１，３，５，２，４，６−）リアザトリホスホリ
ン、１−ベンゼンスルホニルオキシ−６−クロロ−１Ｈ
−ベンゾトリアミド等）活性エステルし側光ば、メチ！
レナオエヌテル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフ
ェニルチオエステル、ｐ−タレジルチオエステル、力〜
ボキシメナ！レチオエヌテｌし、ビラニルエヌテ７し、
ピリジルエステル、ピペリジ７レエステル、８−キノリ
ル４−ｙＦエステル、およびＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキ
シルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン
、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミドまたは１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリア
ゾ−ＪＶとｔ７）ｘ　ｙ、　チルｖ等〕が挙げられる。 この反応は水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリｌ
し、酢酸エチル、ＮｌＮ−ジメチｌレホｌレムアミド、
ジメナルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピロリジンまたはそれらの混液等のこの
反応に悪影響を与えない溶媒中で通常行なわれる。 反応温度は特に限定されるものではなく、冷却下ないし
加熱下に行なえばよい。 製造法２ ピペリジン（１）またはその塩類は化合物（ｖ）または
その塩類に化合物（Ｖ）−ｔたはその塩ｉを作用させる
ことにより製造される。 原料化合物（Ｖ）は新規化合物であシ、例えばいくつか
の化合物は下記実施例で詳述するような方法で製造する
ことができ、その他の化合物もこれらと同様な方法で製
造することができる。 この反応は、例えばメタノール、エタノ−１し、プロパ
ツール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸
エチル、Ｎ、Ｎ−ジメナルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ
ロホｌレム、ピリジン、Ｎ−メチ１２モルホリン、Ｎ−
メチルピロリジンまたはそれらの混液等のこの反応に恕
影諸を与えない溶媒中で通常行なわれる。 反応温度は特に限定されるものではなく、冷却下ないし
加熱下に行なえばよい。 上記製造法１〜２で得られる目的物質（１）は反応液か
ら常法によシ単離精製され、所望の塩に導くことができ
る。 この発明のピペリジン誘導体（１）は血圧降下作用を有
し、血圧降下剤として有用であり、それを遊離塩基のま
ま、または医薬として許容され得るその塩（例えば、塩
酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩等の
酸付加塩）の形態で患者に投与することができる。 目的化合物（１）または医薬として許容されるその塩は
通常人を含む哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセル
、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エアゾル、
吸入剤、溶液、注射液、懸濁液、エマルジョン、坐剤、
軟膏等のような慣用の医薬組成物の形で投与することが
できる。 この発明の医薬組成物は例えは蔗糖、でん粉、マンニッ
ト、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タルり
、燐酸カルシウム、炭酸カルシウムｌ賦形剤、セルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ７レセルロー
ス、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム
、ボリエナレングリコーｌし、蔗糖、でん粉等の結合剤
、例えばでン粉、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロ
ヒルでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の
崩解剤、例えばヌテアリン酸マグネシウム、夕ｌレク、
ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、例えばクエン酸、
メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、安息香
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン
、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸ナ
トリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁剤、分散剤、例えば水等の水性希釈剤例えばカカオ
脂、ポリエナレングリコーＩし、白色ワセリン等のべ−
７・ワックスのような医薬用として常用される種々の有
機１念は無機担体を含んでいてもよい。 目的化合物（１）の投与量は患当の体重および／または
年齢および／またはアレｌレイ−性疾患の段階およびさ
らには投与経路の種類のような種々の要因によって変化
する。一般的には有効投与量は、人に対して０．１〜１
００４１ｙ／ｋｑ／日の範囲内から適宜選択される。 次に、この発明を実施例により説明する。 実施例１ （１）　４−［Ｃ７−４）リフルオロメチル）−４−キ
ノリル〕アミノ〕安息香酸クロリドの塩酸塩（０，７５
１７）を、４−（４−フルオロベンシイ）ｖ）ピペリジ
ン（０，４０ｇＬ　）リエチルアミン［０，５９ｇ）、
テトラヒドロフラン（２３がｌ）および塩化メチレン（
１１，５ｍ／　）からなる混合物に室温で攪拌下加える
。反応液を同温で２時間撹拌した後、減圧濃縮し、次い
でエーテルおよび水で希釈する。生じた沈でんを炉取し
、水、エーテルおよびメタノールで順次洗浄し、乾燥し
て、淡黄色粉末状の４−（４−フルオロベンゾイアし］
−１−［４−（Ｃ７−（）リフルオロメチル）−４−キ
ノリＩし〕アミノコベンゾイルコピペリジン（０，７０
ｇ＞を得る。 ｍ、ｐ２２４−９°Ｃ 工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）＝３２５０．１６７５．１６１０．
１５９５．１５７！ｌＸｆ　１ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ
、δ）：１．９−２．６　（４Ｈ、ｍ　）　、　３．４
−４．４（４Ｈ，ｍ）　、４．８５（１’Ｈ，ｍｌ、７
．１−８．８５Ｎ３ａ、ｍｌ、９．４５ｔ１ｎ、ｂｓ＞
（２１４−（４−フルオロベンシイｌ＋／）−１Ｌ　４
−０７−（）リフルオロノナｌし）−４−キノリル〕ア
ミノ〕ベンゾイアし〕ピペリジンＬ１．１５１１’）の
メタノ−）Ｖ懸濁液を塩化水素のエタノ−１し溶成で処
Ａして、４−＋４−フルオロベンシイｌし】−１−［４
−ＬＣ７−Ｌ　）リフルオロメチＪｖ）　−４−キノリ
ル〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸ｍ（１，２
０ｇ）を得る。これをエタノ−１しよシ再結晶して同一
物質の黄色粉末（０，８０ｇ）を得る。 ｍｌ）２６８−２７１°Ｃ 工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ　）：ろ４２０．３１７０，２６６０
，１６７５．１６１５゜１５９シ「１ ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ，δｌ：１．８５−２．９（４
Ｈ，ｍ）　。 ３．３５−５．１５（５Ｈ，ｍ）ニア、１−８．９（’
１３Ｈ。 ｍ） 実施例２ （１）　４−［Ｃ７−（）リフルオロメチル）−４＝キ
ノリル〕アミノ〕安息香酸クロリドの塩酸塩（１，３７
ｇ）を４−ベンゾイルピペリジンの塩酸塩（０，８Ｏｆ
）、トリエチルアミン（１，７Ｍ＞および塩化メチレン
（４２＋＋ｒ／）からなる混合物に家事で攪拌しながら
、除々に加える。反応液を同温で２時間攪拌する。生じ
た沈殿を枦取し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して無色
粉末状の４−ベンゾイル−１−（４−［［、７−（）リ
フｌレオコメチル）−４−キノリｌし〕アミノ〕ベンゾ
イル〕ヒベリジン１１．４０ｇ）を得る。 ｍｐ　２２０−２２３°Ｃ １Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）：３２９０．１６７５．１６１０，
１６００．１５８０ｆ１ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ、δＧ
１．８−２．６（４Ｈ，ｍ）、３．３５−４．５（４Ｉ
（、ｍ）、４．５−５．３（ＩＨ，ｍ）。 ７．１５−＝８．９Ｎ４Ｈ，ｍ）、９．４６ｔ１ａ、ｂ
ｓ）（２）４−ベンゾイル−１−［４−Ｌ１２−１１−
リフルオロノナル）−４−キノリル〕アミノ〕ベンゾイ
ル〕ピペリジン（１，２（Ｊ　Ｑ　）　ｆ　塩化ノナｖ
　ｙとメタノ−１しの混液に懸濁し、塊化水素のエタノ
ール＃液で処理して、４−ベンシイ）ｖ−ＩＣ４−し［
，７−（）リフルオロメチル）−４−キノリｌし〕アミ
ン〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩を得る。 これを酢酸エチル、エタ７７−１しおよびメタノールの
混液より再結晶して同一物質の淡黄色粉末（０，９１〕
を得る。 ｍｐ　１８７−．１９１°Ｃ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：３４１０．３１９０．３１５［Ｊ
、３０４０，２６２０ｔｂｒｏａａ）、１６Ｂ０，１６
１５，１６θ（Ｊ　、　１５９ｍｌＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ
ＯＨ、δ）：１．８−２．８（４Ｈ，ｍ）、３．４−５
．１５ｔ　５８．ｍ）、７．１５−８．９（１４Ｈ。 ｍ）、９．５３（ＩＨ，ｂｓ） 実施例６ 実施例２と同様にして次のｆじ金物を得る。 ４−（４−クロロベンシイｔｖ　）−１［４−Ｌ１２−
Ｌ）リフルオロノナｌし）−４−キノリｌし〕アミノ〕
ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩。 ｍｐ　２３８−２４３°Ｃ（ジイソプロピルエーテル、
イソプロパツール及び水の混合溶媒から再結晶）実施例
４ （１）４−（４−フルオロベンシイＩＶ）ピペリジンの
塩酸塩＜４．Ｏｆ）、トリエチルアミンｔ４．９８１）
および塩化メチレン（１１０ｍ／）からなる混合物に、
４−二トロ安息香酸クロリドｔ３．０８ｇ＋を、室温で
、攪拌゛下徐々にｍえる。反応液を同温で１時間攪拌し
た後、１Ｎｊ１４酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和塩化すｌ−ＩＪウム水溶液で順次洗浄し、他を酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧＃縮する。残渣を、アセトン
とメタノールとの混合溶媒から再結晶し、無色結晶の４
−（４−）ｙオロベンソ゛イｌし）−１−＋４−二トロ
ベンゾイ１し）ピペリジン（５，０ｇ〕を得る。 ｍｐ　１６８．５−１７０”Ｃ （２）　４−（４−フルオロベンゾイル）−１−［４−
二トロベンゾイル）ピペリジン（４，７５９）−ｑ鉄粉
（４，７５ｇ＋、塩化アンモニウム（０，５Ｌ７）、水
（２８，５／　）、エタノールｔ３８＊ｔ′ｔおよびメ
チルセロソルブ（７６＋ｍ？）からなる混合物に、攪拌
還流下僚々に加える。反応液を６０分間攪拌還流し、沖
過する。沖ｇｌｌを減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで２度抽出する。 抽出液を飽和塩花ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残漬をエタノ−１し
よシ再結晶し、淡黄色結晶の１−（４−アミノベンゾイ
ル）−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（３
，６１ｉ＋）を得る。 ｍｐ１８２−１８４°Ｃ （３）　４，７−ジクロロキノリン（。、−１’）、１
−（４−アミノベンゾイル）−４−（４−フルオロベン
ゾイルコピペリジン（０，４０ｆ）およびエタノール（
８＋ｌからなる混合物を６．５時間攪拌還流する。生じ
た粉末を戸数し、エタノールで洗浄し、黄色粉末の１−
１４−［７−クロロ−４−キノリｌレアミノ〕ベンシイ
ＪＶ：Ｊ−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン
のｍＥＩＨ０，５５ｆ　）を得る。 ｍｐ２８１−２８６”Ｃ 実施例５ 実施例４と同様にして次の化合物を得る。 １−［４−（４−ギノリ！レアミノ）ベンゾイル］−４
−（４−フルオロベンゾイル〕ヒベリジンの塩酸塩。 ｍｐ１７７−１８２°Ｃ（水から再結晶］実施例６ （１）４−二トロ安息香酸クロリド（４，３６ｇ）を、
６−ピペリジンカルボン酸（３，ＯｇＬ　）リエチルア
ミンｔ７．０４１）、炭酸水素ナトリウム＋７．８０ｇ
）、塩化メチレン（７４＋Ｚ）および水（６０ｍ？）か
らなる混合物に、水冷攪拌下、徐々に加える。反応液を
、水冷下にて６時間、次いで室温にて１６時間攪拌する
。水層を分離し、塩化メチレン層を減圧濃縮する。残渣
を、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、エーテル洗浄
する。水層を合し、濃塩酸で酸性にし、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチルエステルで洗浄し、無色粉末
の１−（４−ニトロペンシイｌし）−３−ピペリジンカ
ルボン酸ｕ、（Ｊ７ｇＨ７得る。 ｍｐ　１７５．５−１７８”Ｃ （２）１−（４−ニトロベンゾイルツー５−ピペリジン
カルボン酸（１，０ｇ）と塩化チオニル（７，１ｒｐｒ
ｌ）とからなる混合物を、室温で２１時間攪拌し、減圧
濃縮乾固する。固状残渣を石油エーテルで洗浄し、無色
粉末の１−（４−ニトロベンゾイル）−６−ビベリジン
カルボン酸クロリドｔ１．ＩＬ＋５！＋を得る。 ｍｐ１４３℃（分解） （３）　フルオロベンゼン（２，１ｍｌ　）　ト塩化ア
ルミニウム（３，３４＋７１とからなる混合物に、１−
（４−＝）ロベンゾイル）−３−ピペリジンカルホン酸
りロリＦ（０，９８ｇ）を、室温で徐々に加える。 反応液を、２時間攪拌還流後、フルオロベンシイ（１，
０肩ｌ）と塩化アルミニウムｔ０．２２ｆｒとを追加す
る。反応液をさらに、１．５時間撹拌還流後、冷却し、
氷水を加える。塩化メチレンでろ度抽出し、抽出液を飽
和炭酸水素す）　ＩＪウムボ溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧ａｋ３乾固する。粉末状残漬をジ
イソプロビルエーテルテ洗浄し、淡黄色粉末の３−（４
−フルオロベンゾイル）−１−（４−二トロベンゾイル
）ピペリジン（１，０４／Ｉ）を得る。 ｍｐ　１３４．５−１３９℃ （４）実施例４（２）と同様にして、次の化合物を得る
。 １−（４−アミノベンゾイル）−３−（４−フルオロベ
ンシイＪｌ／）ヒベリジン エＲ（Ｆｌｍ）：３４６０．３３６０．３２４［Ｊ、１
６８０．１６［］ＯＧｒ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．δ
）　：１．５−２．１５　（４Ｈ、ｍ　）　。 ２．８−４．４５（５Ｈ，ｍ）、５．５０［２Ｈ，ｓ）
。 ６．５９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−＝３Ｈｚ）、７．１−７．５
（４Ｈ、ｍ、）　、　７．９−８．１５（２Ｈ、ｍ　）
（５）４−クロロ−７−（トリフルオロノナｌし）キノ
リン（０，３２ｇ）、１−（４−アミノベンゾイル）−
３−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（０，４５
ｇ）およびエタノール（８肩ｔ）からなる混合物を１．
５時間撹拌還流し、次いで減圧濃縮する。残渣を、エタ
ノール（３肩ｔ′）（枯濁し、撹拌する。不溶粉末をｐ
取し、黄色粉末の６−（４−フルオロベンシイｌしンー
１−Ｃ４−４［、、７−（トリフルオロメチｌしンー′
４−キノリＩし〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩
酸ｊｌＸ（０，４ｔＪｇ）を得る。 ｍｐ２３［Ｊ−２３５°Ｃ 実施例γ 実施例６（５）と同様にして、次の化合物を得る。 ４−（４−フルオロベンゾイル）−１−Ｃ４−〔（７−
メドキシー４−キノリル）アミノ〕ベンゾイル〕ピペリ
ジンの塩酸塩。 ｍｐ　２２２−２２７℃（インプロパツールおよびエタ
ノールの混合溶媒から再結晶） 実施例８ ４−クロロピリジンの塩酸塩（０，４！Ｍ）、１−（４
−アミノベンシイ／Ｌ’）　−４−（４−）ｌレオロベ
ンゾイＩＶ）ピペリジン（０，９８ｇ）および酢酸（５
，９＋？）からなる混合物を６，５時間、攪拌還流し、
減圧濃縮する。残渣に５％水酸化カリウム水溶液を加え
、塩化メチレンで２度抽出する。抽出液を、飽和塩化ナ
トＵウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧ａ縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレンとメタノールとから
なる混合溶媒（９：１）で溶出し、油状物を得る。この
油状物を、塩化水素のメタノ−７し溶液で処理すること
によシ、相当する塩酸塩にかえ、酢酸エチルで洗浄し、
淡黄色粉末の４−（４−フルオロベンゾイアし）−１−
１４−（４−ピリジルアミノ］ベンゾイル〕ピペリジン
の塩酸ｍｔ０．５５ｆ）を得る。 ｍｐ　２２７−２６０”Ｃ 実施例９ （１）４−クロロ−７−（トリフルオロメチＶ）キノリ
ン（４，０９）とヨウ化メチル（１３＋／）とからなる
混合物を、６６．５時間、還流攪拌する。生じた粉末を
加数し、エタノールよシ再結晶し、黄色針状晶の４−ク
ロロ−１−メチル−７−［）リフルオロメチ／Ｌ／）キ
ノリニウムヨーダイト（０，８０ｆンを得る。 ｍｐ１９４”Ｃ（分解〕 （２）４−クロロ−１−ノナノＶ−７−（トリフ７レオ
ロメチ７Ｌ／）キノリニウムヨーダイト（１，１０ｇ八
へ−（４−アミノベンシイＩＶ）−４−１４−フルオロ
ベンゾイル】ピペリジン（０，９６ｇ）、）リエナルア
ミンｕ）、６８ｇ）およびエタノール（２７，５１１）
からなる混合物を、２５時間攪拌還流する。生じた粉末
を卵数して、黄色粉末の４−（４−）ｌレオロベンゾイ
ｌし）−１−［４−Ｃ’Ｉ　−メチル−７−（トリフル
オロメチノ”］−４（１Ｈ）−キノリリデンアミノ〕ベ
ンゾイル〕ピペリジン（１，６０ｇ）を得る。 ｍｐ　２２６−２３０”Ｃ （３）４−（４−フルオロベンゾイル）−１−（４−５
１−メチル−７−（トリフルオロメチノＬ’ｌ−４（１
Ｈ）−キノリリデンアミノコベンゾイル」ピペリジン（
０，６５ｉの塩化メチレン浴面ヲ、塩化水系のエーテル
浴喉で処理し、次いでイソプロパツールとエタノールと
の混合溶媒より再結晶して、淡黄色粉末の４−Ｌ　［４
−４Ｌ　４−＋　４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ
コ力！レボニル〕フェニル〕アミノ３−ｉ−メチル−７
−）！Ｊフルオロメチルキノリニウムクロリドｔｏ、ｓ
ｏｇ）ｔｉる。 ｍｐ　１８３．５−１８５°Ｃ 実施例１ｕ ４−クロロ−７−＜）リフルオロメチル）キナゾリン（
０，３２ｇ）、１−（４−アミノベンゾイル）−４−（
４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（０，４５１７１
およびエタノール（１０＊４）からなる混合物を５０分
間６０°Ｃで撹拌する。生じた粉末を加数し、エタノー
ルで洗浄して、黄色粉末の４−（４−）ｌレオロベンゾ
イル）−１−（４−［（７−［）リフルオロメチ／Ｌ／
）４−キナゾリル ニ）〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩（０，
５０１７）を得る。 ｍｐ　２３３−２３６．５”Ｃ 実施例１１ ４−（４−フルオロベンゾイル）− １−［４−０７−＜　）リフルオロ メチル）−４−キノリル〕アミン〕 ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩　５００（ｇ）でん粉
　１４８７ 上記の成分を常法により混合し、硬質ゼラチンカプセル
に充てんして、活性成分５０〜を含むカプセル剤を１０
，０００個製造する。 発明の効果 この発明のピペリジン誘導体は優れた血圧降下作用を有
するが、これについて以下の試験例でより詳細に説明す
る。 試験例 （１）試験化合物 （＋）　試験化合物Ａ 一般式 ％式％ ） 左腎臓を摘出した５週令の雄性ウイヌターラソトニ７’
オギシコルナコヌテロンアセテー）（ＤＯＣＡ）のビー
ナツツオイル懸濁ｉ’＆（３ＧＷ／ｌｎｌ　）ｅｉ過間
に２回皮下投与（投与量：　０．１ｍ／／１　ｒＪＯＱ
　）する。ＤＯＣＡ投与開始と同時に飲料水の代わりに
１％食堆ホを与える。５〜７過間後、平均血圧が１５０
〜２０　Ｑ　ＷＴｍｘｊＱになった動物を選び、試験化
合物０．５％メチルセルロース水浴液に懸濁し、経口投
与（投与量：　５ｙｎｌ／ｋｇ　）　した。血圧は大腿
動脈に挿入したカニユーレを血圧用トランスジューサに
連結し電気的に平均血圧を測定する。臥験ｆヒ合物投与
後の平均血圧の最大降下率を下記表に示す。 特許出願人藤沢薬品工業株式会社 第１頁の続き ［株］Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号２３
９：叩）　７１５６−４（。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 累、ハロゲン、低級アルコキシまたはトリハロたはピリ
   ジル基、Ｒ２はハロゲンを有していてもよいアロイル基
   をそれぞれ意味する〕テ示すれるピペリジン誘導体およ
   びその塩類。 （２）一般式 （式中、只２はハロゲンを刊していてもよいアロイルＬ
   　Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルコキシまたはトリハ
   ロメチルを意味する）で示される特許請求の範囲第１項
   記載のピペリジン誘導体およびその塩類。 （３）　ピペリジン誘導体が、４−（４−フルオロベン
   ゾイノｖ）−１−（４−０７−（トリフルオロメチル）
   −４−キノリル〕アミノ〕ベンシイＩし〕ピペリジンで
   ある特許請求の範囲第２項記載のピペリジン誘導体およ
   びその塩類。 （４）　ピペリジン誘導体が、４−ベンゾイル−１−４
   ４−（（７−（）リフルオロメチル）−４−キノリル〕
   アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンである特許請求の範囲
   第２項記載のピペリジン誘導体およびその塩類。 （５）ピペリジン誘導体が、４−（４−クロロベンゾイ
   ル）−１−〔４−（Ｌ７−（）リフルオロメチル）−４
   −キノリル〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンである特
   許請求の範囲第２項記載のピペリジン誘導体およびその
   塩類。 （６）　ピペリジン誘導体が、’　１−Ｃ４−Ｌ　（７
   −クロロ−４−キノリル］アミノ〕ペンシイｌし〕−４
   −（４−フルオロベンゾイル）ヒベリジンである特許請
   求の範囲第２項記載のピペリジン誘導体およびその塩類
   。 （７Ｘａｌ　一般式 水素、ハロゲン、低級アルコキシまたはトリハロメチル
   を意味する）で示される基、式示される基またはピリジ
   ル基を意味する〕で示される化合物またはそのカルボキ
   シ基における反応性誘導体またはその塩類に （式中、Ｒ２はハロゲンを有していてもよいアロイｌし
   基を意味する〕 で示される化合物捷たはそのピペリジン環の一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味〕で示されるピ
   ペリジン誘導体またはその塩類の製造法。 （８）一般式 素、ハロゲン、低級アルコキシまたはトリハロ（式中、
   Ｒ３は前と同じ意味）で示される基またはピリジル基、
   Ｒ２はハロゲンを有していてもよいアロイル基をそれぞ
   れ意味する〕で示きれるピペリジン誘導体またはその塩
   類の１種捷たば２種以上を含有する医薬組成物。