JPS60226877A - ピペリジン誘導体 - Google Patents
ピペリジン誘導体Info
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- JPS60226877A JPS60226877A JP437685A JP437685A JPS60226877A JP S60226877 A JPS60226877 A JP S60226877A JP 437685 A JP437685 A JP 437685A JP 437685 A JP437685 A JP 437685A JP S60226877 A JPS60226877 A JP S60226877A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
発明の目的
この発明は新規なピペリジン誘導体に関するものである
。さらに詳細には、この発明は優れた血圧降下作用を有
する新規なピペリジン誘導体およびその塩類、それらの
製造法およびそれらを含有する医薬組成物に関するもの
である。 これまで、血圧降下作用を有する化合物は知られている
が、それらの化合物は、血圧降下作用の強さと持続性、
副作用、安定性等の点で必ずしも満足されるものではな
く、血圧降下作用を有する新規化合物の創成が望まれて
いた。 発明の構成 問題点を解決するための手段 この発明の新規なピペリジン誘導体は次の一般式で示さ
れる。 ハロゲン、低級アルコキシ’jtU)リハロメチルR3
は前と同じ意味】で示芒れる基またはピリジル基、Rは
ハロゲンを有していてもよいアロイlし基をそれぞれ意
味する〕 ピペリジン誘導体(1)およびその塩類は、例えば下記
の製造法により製造することができる。 製造法1 中 またはその塩類 製造法2 1−X α) まfcはその塩類 十 (′V) またはその塩類 ↓ 1 (1) またはその塩類 (式中、R1およびR2は前と同じ意味、Xは酸残基を
意味する) 次に、この明細書における種々の用語の定義について、
以下に詳細に説明する。 °゛低級とは炭素数1〜6個を意味する。 °°ハロゲン″は弗素、塩素、臭素および沃素を含む。 °゛低級アルコキシ”としては、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキン、インブ
トキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシlレオ
キシ等が麟げられる。 ′“トリハロメナyv”としては、例えはトリフ7レオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、トリ
ョードメナlし等が挙げられる。 ゛′アロイル”としては、例えばベンゾイル、トノレオ
イル、ナフトイル等が挙ケラれる。 1゛酸残基”としては、例えば塩素、臭素、沃素等のハ
ロゲンが挙げられる。 ピペリジン化合物(1)の塩類としては、福酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、p−トルエンヌル
ホン酸塩等の無機または有機酸との酸付71111塩お
よびメナlレヨーダイド、メチルクロリドの如きアルキ
ルハライド等との第四Mmが挙げらR4■b ル基、Xは酸残基をそれぞれ意味する】で示される基を
有するピペリジン化合物(1)のような第四級キノリニ
ウム塩が挙げられ、ここでR4における低R7JV キ
Jし基としては、例えばメチル、ブチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシlし等が挙げられる。 原料化合物1)の塩類としては、前で例示したような酸
付710mおよび、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
トリエチIレアミン鴇等の無機または有機環基との塩類
が挙げられる。 原料化合物@)、ωおよび(V)の塩類としては、前で
例示したような酸付m樵が挙げられる。 次に、ピペリジン誘導体(1)およびその塩類の製造法
について以下に詳細に説明する。 製造法1 ピペリジン誘導体(1)およびその塩類は、化合物(1
)またはそのカルボキシ基における反応性誘導体または
その塩類に、化合物Ql)またはそのピペリジン環の1
位における反応性誘導体またはその塩類を作用させるこ
とにより製造される。 原料化合物(It)は新規化合物および公知化合物を含
ミ、例え[4−4[7−t ) vフルオロメチル)−
4−キノリル〕アミノ〕安息香酸の福酸塩およびその製
法は、特許公開昭第5[J−18479号公報に記載こ
れており、原料化合物(1)のその他の化合物もこれと
同様な方法で製造される。 原料化合物[有])も新規化合物および公知化合物を含
ミ、例えば4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン
およびその製法は、ジャーナル・オプ・メディシナlし
・ケミストリー第13巻第1頁(1970年)に記載さ
れておシ、原料化合物(III)のその他の化合物もこ
れと同様な方法で製造逼れる。 化合物(II)のカルボギシ基における反応性誘導体と
しては、例えば酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハラ
イド、酸無水物、酸アジド、活性アミド、例えばスクシ
ンイミドエステル等の活性エステル等が挙げられる。 化合物(III)のピペリジン環の1位における反応性
誘導体としては、化合物l)と例えばビス(トリメチl
レシリル)アセトアミド、トリメナルシリルアセトアミ
ド等のシリル化合物との反応によシ形成これるシ+77
し誘導体等が挙げられる。 この反応は通常、有機塩基または無機塩基の存在下で行
なうのが好ましく、そのような塩基の例としては例えば
アルカリ金属
。さらに詳細には、この発明は優れた血圧降下作用を有
する新規なピペリジン誘導体およびその塩類、それらの
製造法およびそれらを含有する医薬組成物に関するもの
である。 これまで、血圧降下作用を有する化合物は知られている
が、それらの化合物は、血圧降下作用の強さと持続性、
副作用、安定性等の点で必ずしも満足されるものではな
く、血圧降下作用を有する新規化合物の創成が望まれて
いた。 発明の構成 問題点を解決するための手段 この発明の新規なピペリジン誘導体は次の一般式で示さ
れる。 ハロゲン、低級アルコキシ’jtU)リハロメチルR3
は前と同じ意味】で示芒れる基またはピリジル基、Rは
ハロゲンを有していてもよいアロイlし基をそれぞれ意
味する〕 ピペリジン誘導体(1)およびその塩類は、例えば下記
の製造法により製造することができる。 製造法1 中 またはその塩類 製造法2 1−X α) まfcはその塩類 十 (′V) またはその塩類 ↓ 1 (1) またはその塩類 (式中、R1およびR2は前と同じ意味、Xは酸残基を
意味する) 次に、この明細書における種々の用語の定義について、
以下に詳細に説明する。 °゛低級とは炭素数1〜6個を意味する。 °°ハロゲン″は弗素、塩素、臭素および沃素を含む。 °゛低級アルコキシ”としては、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキン、インブ
トキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシlレオ
キシ等が麟げられる。 ′“トリハロメナyv”としては、例えはトリフ7レオ
ロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、トリ
ョードメナlし等が挙げられる。 ゛′アロイル”としては、例えばベンゾイル、トノレオ
イル、ナフトイル等が挙ケラれる。 1゛酸残基”としては、例えば塩素、臭素、沃素等のハ
ロゲンが挙げられる。 ピペリジン化合物(1)の塩類としては、福酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、p−トルエンヌル
ホン酸塩等の無機または有機酸との酸付71111塩お
よびメナlレヨーダイド、メチルクロリドの如きアルキ
ルハライド等との第四Mmが挙げらR4■b ル基、Xは酸残基をそれぞれ意味する】で示される基を
有するピペリジン化合物(1)のような第四級キノリニ
ウム塩が挙げられ、ここでR4における低R7JV キ
Jし基としては、例えばメチル、ブチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシlし等が挙げられる。 原料化合物1)の塩類としては、前で例示したような酸
付710mおよび、例えばナトリウム塩、カリウム塩、
トリエチIレアミン鴇等の無機または有機環基との塩類
が挙げられる。 原料化合物@)、ωおよび(V)の塩類としては、前で
例示したような酸付m樵が挙げられる。 次に、ピペリジン誘導体(1)およびその塩類の製造法
について以下に詳細に説明する。 製造法1 ピペリジン誘導体(1)およびその塩類は、化合物(1
)またはそのカルボキシ基における反応性誘導体または
その塩類に、化合物Ql)またはそのピペリジン環の1
位における反応性誘導体またはその塩類を作用させるこ
とにより製造される。 原料化合物(It)は新規化合物および公知化合物を含
ミ、例え[4−4[7−t ) vフルオロメチル)−
4−キノリル〕アミノ〕安息香酸の福酸塩およびその製
法は、特許公開昭第5[J−18479号公報に記載こ
れており、原料化合物(1)のその他の化合物もこれと
同様な方法で製造される。 原料化合物[有])も新規化合物および公知化合物を含
ミ、例えば4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン
およびその製法は、ジャーナル・オプ・メディシナlし
・ケミストリー第13巻第1頁(1970年)に記載さ
れておシ、原料化合物(III)のその他の化合物もこ
れと同様な方法で製造逼れる。 化合物(II)のカルボギシ基における反応性誘導体と
しては、例えば酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハラ
イド、酸無水物、酸アジド、活性アミド、例えばスクシ
ンイミドエステル等の活性エステル等が挙げられる。 化合物(III)のピペリジン環の1位における反応性
誘導体としては、化合物l)と例えばビス(トリメチl
レシリル)アセトアミド、トリメナルシリルアセトアミ
ド等のシリル化合物との反応によシ形成これるシ+77
し誘導体等が挙げられる。 この反応は通常、有機塩基または無機塩基の存在下で行
なうのが好ましく、そのような塩基の例としては例えば
アルカリ金属
【例えば、ナトリウム等】、アルカリ土類
金属(例えば、カルシウム等)、水酸化アルカリまたは
アルカリ土類金属(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化力!レシウム等)、炭酸アルカリまた
はアルカリ土類金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸マ
グネシウム等〕、炭酸水素アルカリまたはアルカリ土類
金属(例えば、炭酸水素ナトリウム等)、アルカリまた
はアルカリ土類金属アルコラード(例えば、ナトリウム
エチラート、リチウムメチラート、マグネシウムメチラ
ート等)、トリアルキルアミン(例えば、トリエチルア
ミン等)、ピリジン、ビシクロジアザ化合物(例えば、
1,5−ジアザビシクロしs、4.opノネン−5,1
,5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデ−ピン−5
等)等が挙げられる。そのような塩基のうち、液体のも
のは反応溶媒を兼ねて使用することもできる。 この反応において、化合物(]IIが遊離酸として使用
される場合には、縮合剤の存在下に行うのが好1しく、
そのような縮合剤の例としては、例えば、N、N−シン
クロへキシルカルボジイミド、N −シクロヘキシlレ
ーN−モlレホリノエチJVカルボジイミド、N−シク
ロヘキシlノーN−(4−ジエナlレアミノンクロヘキ
シlし〕力lレボジイミド、N、N−ジエチル力!レボ
ジイミド、N、N−ジイソプロヒlレカルボジイミド、
N−エチル−N−(3−ジメナIレアミノプロヒlし)
力)Vポジイミド、l’l、N−カWポニルビヌ(2−
メチルイミダゾール)、ペンタメチレンケテン−N−シ
クロヘキシルイミン、ジフェニ!レケテンーN−シクロ
ヘキシルイミン、アルコキシアセチレン、1−フルフキ
シー1−クロロエチレン、亜りん酸トリアlレキ7し、
ポリりん酸エチjV、ポリりん酸イソプロピiv、オキ
シ福化シん、三塩化りん、チオニルクロライド、オキサ
リルクロライド、トリフェニルホヌフィン、2−エチル
−7−ヒトロキシベンズイソオキサジノウム塩、2−エ
チル−5−(3−スivホフェニル〕イソオキサゾリウ
ムヒドロオキサイド、(クロロメチレン)ジメナルアン
モニウムクロリド、2、2.4.4.6.6−ヘキサク
ロロ−1,3,5,2,4,6−)リアザトリホスホリ
ン、1−ベンゼンスルホニルオキシ−6−クロロ−1H
−ベンゾトリアミド等)活性エステルし側光ば、メチ!
レナオエヌテル、フェニルチオエステル、p−ニトロフ
ェニルチオエステル、p−タレジルチオエステル、力〜
ボキシメナ!レチオエヌテlし、ビラニルエヌテ7し、
ピリジルエステル、ピペリジ7レエステル、8−キノリ
ル4−yFエステル、およびN、N−ジメチルヒドロキ
シルアミン、1−ヒドロキシ−2−(IH)−ピリドン
、N−ヒドロキシフタルイミド、N−ヒドロキシフタル
イミドまたは1−ヒドロキシ−6−クロロベンゾトリア
ゾ−JVとt7)x y、 チルv等〕が挙げられる。 この反応は水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリl
し、酢酸エチル、NlN−ジメチlレホlレムアミド、
ジメナルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ピリジン、N−メチルモルホリ
ン、N−メチルピロリジンまたはそれらの混液等のこの
反応に悪影響を与えない溶媒中で通常行なわれる。 反応温度は特に限定されるものではなく、冷却下ないし
加熱下に行なえばよい。 製造法2 ピペリジン(1)またはその塩類は化合物(v)または
その塩類に化合物(V)−tたはその塩iを作用させる
ことにより製造される。 原料化合物(V)は新規化合物であシ、例えばいくつか
の化合物は下記実施例で詳述するような方法で製造する
ことができ、その他の化合物もこれらと同様な方法で製
造することができる。 この反応は、例えばメタノール、エタノ−1し、プロパ
ツール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸
エチル、N、N−ジメナルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ
ロホlレム、ピリジン、N−メチ12モルホリン、N−
メチルピロリジンまたはそれらの混液等のこの反応に恕
影諸を与えない溶媒中で通常行なわれる。 反応温度は特に限定されるものではなく、冷却下ないし
加熱下に行なえばよい。 上記製造法1〜2で得られる目的物質(1)は反応液か
ら常法によシ単離精製され、所望の塩に導くことができ
る。 この発明のピペリジン誘導体(1)は血圧降下作用を有
し、血圧降下剤として有用であり、それを遊離塩基のま
ま、または医薬として許容され得るその塩(例えば、塩
酸塩、硫酸塩、酢酸塩、p−)ルエンスルホン酸塩等の
酸付加塩)の形態で患者に投与することができる。 目的化合物(1)または医薬として許容されるその塩は
通常人を含む哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセル
、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エアゾル、
吸入剤、溶液、注射液、懸濁液、エマルジョン、坐剤、
軟膏等のような慣用の医薬組成物の形で投与することが
できる。 この発明の医薬組成物は例えは蔗糖、でん粉、マンニッ
ト、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タルり
、燐酸カルシウム、炭酸カルシウムl賦形剤、セルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ7レセルロー
ス、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム
、ボリエナレングリコーlし、蔗糖、でん粉等の結合剤
、例えばでン粉、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロ
ヒルでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の
崩解剤、例えばヌテアリン酸マグネシウム、夕lレク、
ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、例えばクエン酸、
メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、安息香
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン
、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸ナ
トリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁剤、分散剤、例えば水等の水性希釈剤例えばカカオ
脂、ポリエナレングリコーIし、白色ワセリン等のべ−
7・ワックスのような医薬用として常用される種々の有
機1念は無機担体を含んでいてもよい。 目的化合物(1)の投与量は患当の体重および/または
年齢および/またはアレlレイ−性疾患の段階およびさ
らには投与経路の種類のような種々の要因によって変化
する。一般的には有効投与量は、人に対して0.1〜1
0041y/kq/日の範囲内から適宜選択される。 次に、この発明を実施例により説明する。 実施例1 (1) 4−[C7−4)リフルオロメチル)−4−キ
ノリル〕アミノ〕安息香酸クロリドの塩酸塩(0,75
17)を、4−(4−フルオロベンシイ)v)ピペリジ
ン(0,40gL )リエチルアミン[0,59g)、
テトラヒドロフラン(23がl)および塩化メチレン(
11,5m/ )からなる混合物に室温で攪拌下加える
。反応液を同温で2時間撹拌した後、減圧濃縮し、次い
でエーテルおよび水で希釈する。生じた沈でんを炉取し
、水、エーテルおよびメタノールで順次洗浄し、乾燥し
て、淡黄色粉末状の4−(4−フルオロベンゾイアし]
−1−[4−(C7−()リフルオロメチル)−4−キ
ノリIし〕アミノコベンゾイルコピペリジン(0,70
g>を得る。 m、p224−9°C 工R(Nujol)=3250.1675.1610.
1595.157!lXf 1NMR(CF3COOH
、δ):1.9−2.6 (4H、m ) 、 3.4
−4.4(4H,m) 、4.85(1’H,ml、7
.1−8.85N3a、ml、9.45t1n、bs>
(214−(4−フルオロベンシイl+/)−1L 4
−07−()リフルオロノナlし)−4−キノリル〕ア
ミノ〕ベンゾイアし〕ピペリジンL1.1511’)の
メタノ−)V懸濁液を塩化水素のエタノ−1し溶成で処
Aして、4−+4−フルオロベンシイlし】−1−[4
−LC7−L )リフルオロメチJv) −4−キノリ
ル〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸m(1,2
0g)を得る。これをエタノ−1しよシ再結晶して同一
物質の黄色粉末(0,80g)を得る。 ml)268−271°C 工R(Nujol ):ろ420.3170,2660
,1675.1615゜159シ「1 NMR(CF3COOH,δl:1.85−2.9(4
H,m) 。 3.35−5.15(5H,m)ニア、1−8.9(’
13H。 m) 実施例2 (1) 4−[C7−()リフルオロメチル)−4=キ
ノリル〕アミノ〕安息香酸クロリドの塩酸塩(1,37
g)を4−ベンゾイルピペリジンの塩酸塩(0,8Of
)、トリエチルアミン(1,7M>および塩化メチレン
(42++r/)からなる混合物に家事で攪拌しながら
、除々に加える。反応液を同温で2時間攪拌する。生じ
た沈殿を枦取し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して無色
粉末状の4−ベンゾイル−1−(4−[[、7−()リ
フlレオコメチル)−4−キノリlし〕アミノ〕ベンゾ
イル〕ヒベリジン11.40g)を得る。 mp 220−223°C 1R(Nujol):3290.1675.1610,
1600.1580f1NMR(CF3COOH、δG
1.8−2.6(4H,m)、3.35−4.5(4I
(、m)、4.5−5.3(IH,m)。 7.15−=8.9N4H,m)、9.46t1a、b
s)(2)4−ベンゾイル−1−[4−L12−11−
リフルオロノナル)−4−キノリル〕アミノ〕ベンゾイ
ル〕ピペリジン(1,2(J Q ) f 塩化ノナv
yとメタノ−1しの混液に懸濁し、塊化水素のエタノ
ール#液で処理して、4−ベンシイ)v−IC4−し[
,7−()リフルオロメチル)−4−キノリlし〕アミ
ン〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩を得る。 これを酢酸エチル、エタ77−1しおよびメタノールの
混液より再結晶して同一物質の淡黄色粉末(0,91〕
を得る。 mp 187−.191°C IR(Nujol):3410.3190.315[J
、3040,2620tbroaa)、16B0,16
15,16θ(J 、 159mlNMR(CF3CO
OH、δ):1.8−2.8(4H,m)、3.4−5
.15t 58.m)、7.15−8.9(14H。 m)、9.53(IH,bs) 実施例6 実施例2と同様にして次のfじ金物を得る。 4−(4−クロロベンシイtv )−1[4−L12−
L)リフルオロノナlし)−4−キノリlし〕アミノ〕
ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩。 mp 238−243°C(ジイソプロピルエーテル、
イソプロパツール及び水の混合溶媒から再結晶)実施例
4 (1)4−(4−フルオロベンシイIV)ピペリジンの
塩酸塩<4.Of)、トリエチルアミンt4.981)
および塩化メチレン(110m/)からなる混合物に、
4−二トロ安息香酸クロリドt3.08g+を、室温で
、攪拌゛下徐々にmえる。反応液を同温で1時間攪拌し
た後、1Nj14酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和塩化すl−IJウム水溶液で順次洗浄し、他を酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧#縮する。残渣を、アセトン
とメタノールとの混合溶媒から再結晶し、無色結晶の4
−(4−)yオロベンソ゛イlし)−1−+4−二トロ
ベンゾイ1し)ピペリジン(5,0g〕を得る。 mp 168.5−170”C (2) 4−(4−フルオロベンゾイル)−1−[4−
二トロベンゾイル)ピペリジン(4,759)−q鉄粉
(4,75g+、塩化アンモニウム(0,5L7)、水
(28,5/ )、エタノールt38*t′tおよびメ
チルセロソルブ(76+m?)からなる混合物に、攪拌
還流下僚々に加える。反応液を60分間攪拌還流し、沖
過する。沖gllを減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで2度抽出する。 抽出液を飽和塩花ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残漬をエタノ−1し
よシ再結晶し、淡黄色結晶の1−(4−アミノベンゾイ
ル)−4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン(3
,61i+)を得る。 mp182−184°C (3) 4,7−ジクロロキノリン(。、−1’)、1
−(4−アミノベンゾイル)−4−(4−フルオロベン
ゾイルコピペリジン(0,40f)およびエタノール(
8+lからなる混合物を6.5時間攪拌還流する。生じ
た粉末を戸数し、エタノールで洗浄し、黄色粉末の1−
14−[7−クロロ−4−キノリlレアミノ〕ベンシイ
JV:J−4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン
のmEIH0,55f )を得る。 mp281−286”C 実施例5 実施例4と同様にして次の化合物を得る。 1−[4−(4−ギノリ!レアミノ)ベンゾイル]−4
−(4−フルオロベンゾイル〕ヒベリジンの塩酸塩。 mp177−182°C(水から再結晶]実施例6 (1)4−二トロ安息香酸クロリド(4,36g)を、
6−ピペリジンカルボン酸(3,OgL )リエチルア
ミンt7.041)、炭酸水素ナトリウム+7.80g
)、塩化メチレン(74+Z)および水(60m?)か
らなる混合物に、水冷攪拌下、徐々に加える。反応液を
、水冷下にて6時間、次いで室温にて16時間攪拌する
。水層を分離し、塩化メチレン層を減圧濃縮する。残渣
を、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、エーテル洗浄
する。水層を合し、濃塩酸で酸性にし、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチルエステルで洗浄し、無色粉末
の1−(4−ニトロペンシイlし)−3−ピペリジンカ
ルボン酸u、(J7gH7得る。 mp 175.5−178”C (2)1−(4−ニトロベンゾイルツー5−ピペリジン
カルボン酸(1,0g)と塩化チオニル(7,1rpr
l)とからなる混合物を、室温で21時間攪拌し、減圧
濃縮乾固する。固状残渣を石油エーテルで洗浄し、無色
粉末の1−(4−ニトロベンゾイル)−6−ビベリジン
カルボン酸クロリドt1.IL+5!+を得る。 mp143℃(分解) (3) フルオロベンゼン(2,1ml ) ト塩化ア
ルミニウム(3,34+71とからなる混合物に、1−
(4−=)ロベンゾイル)−3−ピペリジンカルホン酸
りロリF(0,98g)を、室温で徐々に加える。 反応液を、2時間攪拌還流後、フルオロベンシイ(1,
0肩l)と塩化アルミニウムt0.22frとを追加す
る。反応液をさらに、1.5時間撹拌還流後、冷却し、
氷水を加える。塩化メチレンでろ度抽出し、抽出液を飽
和炭酸水素す) IJウムボ溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧ak3乾固する。粉末状残漬をジ
イソプロビルエーテルテ洗浄し、淡黄色粉末の3−(4
−フルオロベンゾイル)−1−(4−二トロベンゾイル
)ピペリジン(1,04/I)を得る。 mp 134.5−139℃ (4)実施例4(2)と同様にして、次の化合物を得る
。 1−(4−アミノベンゾイル)−3−(4−フルオロベ
ンシイJl/)ヒベリジン エR(Flm):3460.3360.324[J、1
680.16[]OGr1NMR(DMSO−d6.δ
) :1.5−2.15 (4H、m ) 。 2.8−4.45(5H,m)、5.50[2H,s)
。 6.59(2H,d、J−=3Hz)、7.1−7.5
(4H、m、) 、 7.9−8.15(2H、m )
(5)4−クロロ−7−(トリフルオロノナlし)キノ
リン(0,32g)、1−(4−アミノベンゾイル)−
3−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン(0,45
g)およびエタノール(8肩t)からなる混合物を1.
5時間撹拌還流し、次いで減圧濃縮する。残渣を、エタ
ノール(3肩t′)(枯濁し、撹拌する。不溶粉末をp
取し、黄色粉末の6−(4−フルオロベンシイlしンー
1−C4−4[、、7−(トリフルオロメチlしンー′
4−キノリIし〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩
酸jlX(0,4tJg)を得る。 mp23[J−235°C 実施例γ 実施例6(5)と同様にして、次の化合物を得る。 4−(4−フルオロベンゾイル)−1−C4−〔(7−
メドキシー4−キノリル)アミノ〕ベンゾイル〕ピペリ
ジンの塩酸塩。 mp 222−227℃(インプロパツールおよびエタ
ノールの混合溶媒から再結晶) 実施例8 4−クロロピリジンの塩酸塩(0,4!M)、1−(4
−アミノベンシイ/L’) −4−(4−)lレオロベ
ンゾイIV)ピペリジン(0,98g)および酢酸(5
,9+?)からなる混合物を6,5時間、攪拌還流し、
減圧濃縮する。残渣に5%水酸化カリウム水溶液を加え
、塩化メチレンで2度抽出する。抽出液を、飽和塩化ナ
トUウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧a縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレンとメタノールとから
なる混合溶媒(9:1)で溶出し、油状物を得る。この
油状物を、塩化水素のメタノ−7し溶液で処理すること
によシ、相当する塩酸塩にかえ、酢酸エチルで洗浄し、
淡黄色粉末の4−(4−フルオロベンゾイアし)−1−
14−(4−ピリジルアミノ]ベンゾイル〕ピペリジン
の塩酸mt0.55f)を得る。 mp 227−260”C 実施例9 (1)4−クロロ−7−(トリフルオロメチV)キノリ
ン(4,09)とヨウ化メチル(13+/)とからなる
混合物を、66.5時間、還流攪拌する。生じた粉末を
加数し、エタノールよシ再結晶し、黄色針状晶の4−ク
ロロ−1−メチル−7−[)リフルオロメチ/L/)キ
ノリニウムヨーダイト(0,80fンを得る。 mp194”C(分解〕 (2)4−クロロ−1−ノナノV−7−(トリフ7レオ
ロメチ7L/)キノリニウムヨーダイト(1,10g八
へ−(4−アミノベンシイIV)−4−14−フルオロ
ベンゾイル】ピペリジン(0,96g)、)リエナルア
ミンu)、68g)およびエタノール(27,511)
からなる混合物を、25時間攪拌還流する。生じた粉末
を卵数して、黄色粉末の4−(4−)lレオロベンゾイ
lし)−1−[4−C’I −メチル−7−(トリフル
オロメチノ”]−4(1H)−キノリリデンアミノ〕ベ
ンゾイル〕ピペリジン(1,60g)を得る。 mp 226−230”C (3)4−(4−フルオロベンゾイル)−1−(4−5
1−メチル−7−(トリフルオロメチノL’l−4(1
H)−キノリリデンアミノコベンゾイル」ピペリジン(
0,65iの塩化メチレン浴面ヲ、塩化水系のエーテル
浴喉で処理し、次いでイソプロパツールとエタノールと
の混合溶媒より再結晶して、淡黄色粉末の4−L [4
−4L 4−+ 4−フルオロベンゾイル)ピペリジノ
コ力!レボニル〕フェニル〕アミノ3−i−メチル−7
−)!Jフルオロメチルキノリニウムクロリドto、s
og)tiる。 mp 183.5−185°C 実施例1u 4−クロロ−7−<)リフルオロメチル)キナゾリン(
0,32g)、1−(4−アミノベンゾイル)−4−(
4−フルオロベンゾイル)ピペリジン(0,45171
およびエタノール(10*4)からなる混合物を50分
間60°Cで撹拌する。生じた粉末を加数し、エタノー
ルで洗浄して、黄色粉末の4−(4−)lレオロベンゾ
イル)−1−(4−[(7−[)リフルオロメチ/L/
)4−キナゾリル ニ)〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩(0,
5017)を得る。 mp 233−236.5”C 実施例11 4−(4−フルオロベンゾイル)− 1−[4−07−< )リフルオロ メチル)−4−キノリル〕アミン〕 ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩 500(g)でん粉
1487 上記の成分を常法により混合し、硬質ゼラチンカプセル
に充てんして、活性成分50〜を含むカプセル剤を10
,000個製造する。 発明の効果 この発明のピペリジン誘導体は優れた血圧降下作用を有
するが、これについて以下の試験例でより詳細に説明す
る。 試験例 (1)試験化合物 (+) 試験化合物A 一般式 %式% ) 左腎臓を摘出した5週令の雄性ウイヌターラソトニ7’
オギシコルナコヌテロンアセテー)(DOCA)のビー
ナツツオイル懸濁i’&(3GW/lnl )ei過間
に2回皮下投与(投与量: 0.1m//1 rJOQ
)する。DOCA投与開始と同時に飲料水の代わりに
1%食堆ホを与える。5〜7過間後、平均血圧が150
〜20 Q WTmxjQになった動物を選び、試験化
合物0.5%メチルセルロース水浴液に懸濁し、経口投
与(投与量: 5ynl/kg ) した。血圧は大腿
動脈に挿入したカニユーレを血圧用トランスジューサに
連結し電気的に平均血圧を測定する。臥験fヒ合物投与
後の平均血圧の最大降下率を下記表に示す。 特許出願人藤沢薬品工業株式会社 第1頁の続き [株]Int、C1,’ 識別記号 庁内整理番号23
9:叩) 7156−4(。
金属(例えば、カルシウム等)、水酸化アルカリまたは
アルカリ土類金属(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化力!レシウム等)、炭酸アルカリまた
はアルカリ土類金属(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸マ
グネシウム等〕、炭酸水素アルカリまたはアルカリ土類
金属(例えば、炭酸水素ナトリウム等)、アルカリまた
はアルカリ土類金属アルコラード(例えば、ナトリウム
エチラート、リチウムメチラート、マグネシウムメチラ
ート等)、トリアルキルアミン(例えば、トリエチルア
ミン等)、ピリジン、ビシクロジアザ化合物(例えば、
1,5−ジアザビシクロしs、4.opノネン−5,1
,5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデ−ピン−5
等)等が挙げられる。そのような塩基のうち、液体のも
のは反応溶媒を兼ねて使用することもできる。 この反応において、化合物(]IIが遊離酸として使用
される場合には、縮合剤の存在下に行うのが好1しく、
そのような縮合剤の例としては、例えば、N、N−シン
クロへキシルカルボジイミド、N −シクロヘキシlレ
ーN−モlレホリノエチJVカルボジイミド、N−シク
ロヘキシlノーN−(4−ジエナlレアミノンクロヘキ
シlし〕力lレボジイミド、N、N−ジエチル力!レボ
ジイミド、N、N−ジイソプロヒlレカルボジイミド、
N−エチル−N−(3−ジメナIレアミノプロヒlし)
力)Vポジイミド、l’l、N−カWポニルビヌ(2−
メチルイミダゾール)、ペンタメチレンケテン−N−シ
クロヘキシルイミン、ジフェニ!レケテンーN−シクロ
ヘキシルイミン、アルコキシアセチレン、1−フルフキ
シー1−クロロエチレン、亜りん酸トリアlレキ7し、
ポリりん酸エチjV、ポリりん酸イソプロピiv、オキ
シ福化シん、三塩化りん、チオニルクロライド、オキサ
リルクロライド、トリフェニルホヌフィン、2−エチル
−7−ヒトロキシベンズイソオキサジノウム塩、2−エ
チル−5−(3−スivホフェニル〕イソオキサゾリウ
ムヒドロオキサイド、(クロロメチレン)ジメナルアン
モニウムクロリド、2、2.4.4.6.6−ヘキサク
ロロ−1,3,5,2,4,6−)リアザトリホスホリ
ン、1−ベンゼンスルホニルオキシ−6−クロロ−1H
−ベンゾトリアミド等)活性エステルし側光ば、メチ!
レナオエヌテル、フェニルチオエステル、p−ニトロフ
ェニルチオエステル、p−タレジルチオエステル、力〜
ボキシメナ!レチオエヌテlし、ビラニルエヌテ7し、
ピリジルエステル、ピペリジ7レエステル、8−キノリ
ル4−yFエステル、およびN、N−ジメチルヒドロキ
シルアミン、1−ヒドロキシ−2−(IH)−ピリドン
、N−ヒドロキシフタルイミド、N−ヒドロキシフタル
イミドまたは1−ヒドロキシ−6−クロロベンゾトリア
ゾ−JVとt7)x y、 チルv等〕が挙げられる。 この反応は水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリl
し、酢酸エチル、NlN−ジメチlレホlレムアミド、
ジメナルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン、クロロホルム、ピリジン、N−メチルモルホリ
ン、N−メチルピロリジンまたはそれらの混液等のこの
反応に悪影響を与えない溶媒中で通常行なわれる。 反応温度は特に限定されるものではなく、冷却下ないし
加熱下に行なえばよい。 製造法2 ピペリジン(1)またはその塩類は化合物(v)または
その塩類に化合物(V)−tたはその塩iを作用させる
ことにより製造される。 原料化合物(V)は新規化合物であシ、例えばいくつか
の化合物は下記実施例で詳述するような方法で製造する
ことができ、その他の化合物もこれらと同様な方法で製
造することができる。 この反応は、例えばメタノール、エタノ−1し、プロパ
ツール、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸
エチル、N、N−ジメナルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロ
ロホlレム、ピリジン、N−メチ12モルホリン、N−
メチルピロリジンまたはそれらの混液等のこの反応に恕
影諸を与えない溶媒中で通常行なわれる。 反応温度は特に限定されるものではなく、冷却下ないし
加熱下に行なえばよい。 上記製造法1〜2で得られる目的物質(1)は反応液か
ら常法によシ単離精製され、所望の塩に導くことができ
る。 この発明のピペリジン誘導体(1)は血圧降下作用を有
し、血圧降下剤として有用であり、それを遊離塩基のま
ま、または医薬として許容され得るその塩(例えば、塩
酸塩、硫酸塩、酢酸塩、p−)ルエンスルホン酸塩等の
酸付加塩)の形態で患者に投与することができる。 目的化合物(1)または医薬として許容されるその塩は
通常人を含む哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセル
、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エアゾル、
吸入剤、溶液、注射液、懸濁液、エマルジョン、坐剤、
軟膏等のような慣用の医薬組成物の形で投与することが
できる。 この発明の医薬組成物は例えは蔗糖、でん粉、マンニッ
ト、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タルり
、燐酸カルシウム、炭酸カルシウムl賦形剤、セルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ7レセルロー
ス、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム
、ボリエナレングリコーlし、蔗糖、でん粉等の結合剤
、例えばでン粉、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロ
ヒルでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の
崩解剤、例えばヌテアリン酸マグネシウム、夕lレク、
ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、例えばクエン酸、
メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、安息香
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン
、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸ナ
トリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁剤、分散剤、例えば水等の水性希釈剤例えばカカオ
脂、ポリエナレングリコーIし、白色ワセリン等のべ−
7・ワックスのような医薬用として常用される種々の有
機1念は無機担体を含んでいてもよい。 目的化合物(1)の投与量は患当の体重および/または
年齢および/またはアレlレイ−性疾患の段階およびさ
らには投与経路の種類のような種々の要因によって変化
する。一般的には有効投与量は、人に対して0.1〜1
0041y/kq/日の範囲内から適宜選択される。 次に、この発明を実施例により説明する。 実施例1 (1) 4−[C7−4)リフルオロメチル)−4−キ
ノリル〕アミノ〕安息香酸クロリドの塩酸塩(0,75
17)を、4−(4−フルオロベンシイ)v)ピペリジ
ン(0,40gL )リエチルアミン[0,59g)、
テトラヒドロフラン(23がl)および塩化メチレン(
11,5m/ )からなる混合物に室温で攪拌下加える
。反応液を同温で2時間撹拌した後、減圧濃縮し、次い
でエーテルおよび水で希釈する。生じた沈でんを炉取し
、水、エーテルおよびメタノールで順次洗浄し、乾燥し
て、淡黄色粉末状の4−(4−フルオロベンゾイアし]
−1−[4−(C7−()リフルオロメチル)−4−キ
ノリIし〕アミノコベンゾイルコピペリジン(0,70
g>を得る。 m、p224−9°C 工R(Nujol)=3250.1675.1610.
1595.157!lXf 1NMR(CF3COOH
、δ):1.9−2.6 (4H、m ) 、 3.4
−4.4(4H,m) 、4.85(1’H,ml、7
.1−8.85N3a、ml、9.45t1n、bs>
(214−(4−フルオロベンシイl+/)−1L 4
−07−()リフルオロノナlし)−4−キノリル〕ア
ミノ〕ベンゾイアし〕ピペリジンL1.1511’)の
メタノ−)V懸濁液を塩化水素のエタノ−1し溶成で処
Aして、4−+4−フルオロベンシイlし】−1−[4
−LC7−L )リフルオロメチJv) −4−キノリ
ル〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸m(1,2
0g)を得る。これをエタノ−1しよシ再結晶して同一
物質の黄色粉末(0,80g)を得る。 ml)268−271°C 工R(Nujol ):ろ420.3170,2660
,1675.1615゜159シ「1 NMR(CF3COOH,δl:1.85−2.9(4
H,m) 。 3.35−5.15(5H,m)ニア、1−8.9(’
13H。 m) 実施例2 (1) 4−[C7−()リフルオロメチル)−4=キ
ノリル〕アミノ〕安息香酸クロリドの塩酸塩(1,37
g)を4−ベンゾイルピペリジンの塩酸塩(0,8Of
)、トリエチルアミン(1,7M>および塩化メチレン
(42++r/)からなる混合物に家事で攪拌しながら
、除々に加える。反応液を同温で2時間攪拌する。生じ
た沈殿を枦取し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して無色
粉末状の4−ベンゾイル−1−(4−[[、7−()リ
フlレオコメチル)−4−キノリlし〕アミノ〕ベンゾ
イル〕ヒベリジン11.40g)を得る。 mp 220−223°C 1R(Nujol):3290.1675.1610,
1600.1580f1NMR(CF3COOH、δG
1.8−2.6(4H,m)、3.35−4.5(4I
(、m)、4.5−5.3(IH,m)。 7.15−=8.9N4H,m)、9.46t1a、b
s)(2)4−ベンゾイル−1−[4−L12−11−
リフルオロノナル)−4−キノリル〕アミノ〕ベンゾイ
ル〕ピペリジン(1,2(J Q ) f 塩化ノナv
yとメタノ−1しの混液に懸濁し、塊化水素のエタノ
ール#液で処理して、4−ベンシイ)v−IC4−し[
,7−()リフルオロメチル)−4−キノリlし〕アミ
ン〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩を得る。 これを酢酸エチル、エタ77−1しおよびメタノールの
混液より再結晶して同一物質の淡黄色粉末(0,91〕
を得る。 mp 187−.191°C IR(Nujol):3410.3190.315[J
、3040,2620tbroaa)、16B0,16
15,16θ(J 、 159mlNMR(CF3CO
OH、δ):1.8−2.8(4H,m)、3.4−5
.15t 58.m)、7.15−8.9(14H。 m)、9.53(IH,bs) 実施例6 実施例2と同様にして次のfじ金物を得る。 4−(4−クロロベンシイtv )−1[4−L12−
L)リフルオロノナlし)−4−キノリlし〕アミノ〕
ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩。 mp 238−243°C(ジイソプロピルエーテル、
イソプロパツール及び水の混合溶媒から再結晶)実施例
4 (1)4−(4−フルオロベンシイIV)ピペリジンの
塩酸塩<4.Of)、トリエチルアミンt4.981)
および塩化メチレン(110m/)からなる混合物に、
4−二トロ安息香酸クロリドt3.08g+を、室温で
、攪拌゛下徐々にmえる。反応液を同温で1時間攪拌し
た後、1Nj14酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和塩化すl−IJウム水溶液で順次洗浄し、他を酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧#縮する。残渣を、アセトン
とメタノールとの混合溶媒から再結晶し、無色結晶の4
−(4−)yオロベンソ゛イlし)−1−+4−二トロ
ベンゾイ1し)ピペリジン(5,0g〕を得る。 mp 168.5−170”C (2) 4−(4−フルオロベンゾイル)−1−[4−
二トロベンゾイル)ピペリジン(4,759)−q鉄粉
(4,75g+、塩化アンモニウム(0,5L7)、水
(28,5/ )、エタノールt38*t′tおよびメ
チルセロソルブ(76+m?)からなる混合物に、攪拌
還流下僚々に加える。反応液を60分間攪拌還流し、沖
過する。沖gllを減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を注ぎ、塩化メチレンで2度抽出する。 抽出液を飽和塩花ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。残漬をエタノ−1し
よシ再結晶し、淡黄色結晶の1−(4−アミノベンゾイ
ル)−4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン(3
,61i+)を得る。 mp182−184°C (3) 4,7−ジクロロキノリン(。、−1’)、1
−(4−アミノベンゾイル)−4−(4−フルオロベン
ゾイルコピペリジン(0,40f)およびエタノール(
8+lからなる混合物を6.5時間攪拌還流する。生じ
た粉末を戸数し、エタノールで洗浄し、黄色粉末の1−
14−[7−クロロ−4−キノリlレアミノ〕ベンシイ
JV:J−4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン
のmEIH0,55f )を得る。 mp281−286”C 実施例5 実施例4と同様にして次の化合物を得る。 1−[4−(4−ギノリ!レアミノ)ベンゾイル]−4
−(4−フルオロベンゾイル〕ヒベリジンの塩酸塩。 mp177−182°C(水から再結晶]実施例6 (1)4−二トロ安息香酸クロリド(4,36g)を、
6−ピペリジンカルボン酸(3,OgL )リエチルア
ミンt7.041)、炭酸水素ナトリウム+7.80g
)、塩化メチレン(74+Z)および水(60m?)か
らなる混合物に、水冷攪拌下、徐々に加える。反応液を
、水冷下にて6時間、次いで室温にて16時間攪拌する
。水層を分離し、塩化メチレン層を減圧濃縮する。残渣
を、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、エーテル洗浄
する。水層を合し、濃塩酸で酸性にし、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチルエステルで洗浄し、無色粉末
の1−(4−ニトロペンシイlし)−3−ピペリジンカ
ルボン酸u、(J7gH7得る。 mp 175.5−178”C (2)1−(4−ニトロベンゾイルツー5−ピペリジン
カルボン酸(1,0g)と塩化チオニル(7,1rpr
l)とからなる混合物を、室温で21時間攪拌し、減圧
濃縮乾固する。固状残渣を石油エーテルで洗浄し、無色
粉末の1−(4−ニトロベンゾイル)−6−ビベリジン
カルボン酸クロリドt1.IL+5!+を得る。 mp143℃(分解) (3) フルオロベンゼン(2,1ml ) ト塩化ア
ルミニウム(3,34+71とからなる混合物に、1−
(4−=)ロベンゾイル)−3−ピペリジンカルホン酸
りロリF(0,98g)を、室温で徐々に加える。 反応液を、2時間攪拌還流後、フルオロベンシイ(1,
0肩l)と塩化アルミニウムt0.22frとを追加す
る。反応液をさらに、1.5時間撹拌還流後、冷却し、
氷水を加える。塩化メチレンでろ度抽出し、抽出液を飽
和炭酸水素す) IJウムボ溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧ak3乾固する。粉末状残漬をジ
イソプロビルエーテルテ洗浄し、淡黄色粉末の3−(4
−フルオロベンゾイル)−1−(4−二トロベンゾイル
)ピペリジン(1,04/I)を得る。 mp 134.5−139℃ (4)実施例4(2)と同様にして、次の化合物を得る
。 1−(4−アミノベンゾイル)−3−(4−フルオロベ
ンシイJl/)ヒベリジン エR(Flm):3460.3360.324[J、1
680.16[]OGr1NMR(DMSO−d6.δ
) :1.5−2.15 (4H、m ) 。 2.8−4.45(5H,m)、5.50[2H,s)
。 6.59(2H,d、J−=3Hz)、7.1−7.5
(4H、m、) 、 7.9−8.15(2H、m )
(5)4−クロロ−7−(トリフルオロノナlし)キノ
リン(0,32g)、1−(4−アミノベンゾイル)−
3−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン(0,45
g)およびエタノール(8肩t)からなる混合物を1.
5時間撹拌還流し、次いで減圧濃縮する。残渣を、エタ
ノール(3肩t′)(枯濁し、撹拌する。不溶粉末をp
取し、黄色粉末の6−(4−フルオロベンシイlしンー
1−C4−4[、、7−(トリフルオロメチlしンー′
4−キノリIし〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩
酸jlX(0,4tJg)を得る。 mp23[J−235°C 実施例γ 実施例6(5)と同様にして、次の化合物を得る。 4−(4−フルオロベンゾイル)−1−C4−〔(7−
メドキシー4−キノリル)アミノ〕ベンゾイル〕ピペリ
ジンの塩酸塩。 mp 222−227℃(インプロパツールおよびエタ
ノールの混合溶媒から再結晶) 実施例8 4−クロロピリジンの塩酸塩(0,4!M)、1−(4
−アミノベンシイ/L’) −4−(4−)lレオロベ
ンゾイIV)ピペリジン(0,98g)および酢酸(5
,9+?)からなる混合物を6,5時間、攪拌還流し、
減圧濃縮する。残渣に5%水酸化カリウム水溶液を加え
、塩化メチレンで2度抽出する。抽出液を、飽和塩化ナ
トUウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧a縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレンとメタノールとから
なる混合溶媒(9:1)で溶出し、油状物を得る。この
油状物を、塩化水素のメタノ−7し溶液で処理すること
によシ、相当する塩酸塩にかえ、酢酸エチルで洗浄し、
淡黄色粉末の4−(4−フルオロベンゾイアし)−1−
14−(4−ピリジルアミノ]ベンゾイル〕ピペリジン
の塩酸mt0.55f)を得る。 mp 227−260”C 実施例9 (1)4−クロロ−7−(トリフルオロメチV)キノリ
ン(4,09)とヨウ化メチル(13+/)とからなる
混合物を、66.5時間、還流攪拌する。生じた粉末を
加数し、エタノールよシ再結晶し、黄色針状晶の4−ク
ロロ−1−メチル−7−[)リフルオロメチ/L/)キ
ノリニウムヨーダイト(0,80fンを得る。 mp194”C(分解〕 (2)4−クロロ−1−ノナノV−7−(トリフ7レオ
ロメチ7L/)キノリニウムヨーダイト(1,10g八
へ−(4−アミノベンシイIV)−4−14−フルオロ
ベンゾイル】ピペリジン(0,96g)、)リエナルア
ミンu)、68g)およびエタノール(27,511)
からなる混合物を、25時間攪拌還流する。生じた粉末
を卵数して、黄色粉末の4−(4−)lレオロベンゾイ
lし)−1−[4−C’I −メチル−7−(トリフル
オロメチノ”]−4(1H)−キノリリデンアミノ〕ベ
ンゾイル〕ピペリジン(1,60g)を得る。 mp 226−230”C (3)4−(4−フルオロベンゾイル)−1−(4−5
1−メチル−7−(トリフルオロメチノL’l−4(1
H)−キノリリデンアミノコベンゾイル」ピペリジン(
0,65iの塩化メチレン浴面ヲ、塩化水系のエーテル
浴喉で処理し、次いでイソプロパツールとエタノールと
の混合溶媒より再結晶して、淡黄色粉末の4−L [4
−4L 4−+ 4−フルオロベンゾイル)ピペリジノ
コ力!レボニル〕フェニル〕アミノ3−i−メチル−7
−)!Jフルオロメチルキノリニウムクロリドto、s
og)tiる。 mp 183.5−185°C 実施例1u 4−クロロ−7−<)リフルオロメチル)キナゾリン(
0,32g)、1−(4−アミノベンゾイル)−4−(
4−フルオロベンゾイル)ピペリジン(0,45171
およびエタノール(10*4)からなる混合物を50分
間60°Cで撹拌する。生じた粉末を加数し、エタノー
ルで洗浄して、黄色粉末の4−(4−)lレオロベンゾ
イル)−1−(4−[(7−[)リフルオロメチ/L/
)4−キナゾリル ニ)〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩(0,
5017)を得る。 mp 233−236.5”C 実施例11 4−(4−フルオロベンゾイル)− 1−[4−07−< )リフルオロ メチル)−4−キノリル〕アミン〕 ベンゾイル〕ピペリジンの塩酸塩 500(g)でん粉
1487 上記の成分を常法により混合し、硬質ゼラチンカプセル
に充てんして、活性成分50〜を含むカプセル剤を10
,000個製造する。 発明の効果 この発明のピペリジン誘導体は優れた血圧降下作用を有
するが、これについて以下の試験例でより詳細に説明す
る。 試験例 (1)試験化合物 (+) 試験化合物A 一般式 %式% ) 左腎臓を摘出した5週令の雄性ウイヌターラソトニ7’
オギシコルナコヌテロンアセテー)(DOCA)のビー
ナツツオイル懸濁i’&(3GW/lnl )ei過間
に2回皮下投与(投与量: 0.1m//1 rJOQ
)する。DOCA投与開始と同時に飲料水の代わりに
1%食堆ホを与える。5〜7過間後、平均血圧が150
〜20 Q WTmxjQになった動物を選び、試験化
合物0.5%メチルセルロース水浴液に懸濁し、経口投
与(投与量: 5ynl/kg ) した。血圧は大腿
動脈に挿入したカニユーレを血圧用トランスジューサに
連結し電気的に平均血圧を測定する。臥験fヒ合物投与
後の平均血圧の最大降下率を下記表に示す。 特許出願人藤沢薬品工業株式会社 第1頁の続き [株]Int、C1,’ 識別記号 庁内整理番号23
9:叩) 7156−4(。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式 累、ハロゲン、低級アルコキシまたはトリハロたはピリ
ジル基、R2はハロゲンを有していてもよいアロイル基
をそれぞれ意味する〕テ示すれるピペリジン誘導体およ
びその塩類。 (2)一般式 (式中、只2はハロゲンを刊していてもよいアロイルL
R3は水素、ハロゲン、低級アルコキシまたはトリハ
ロメチルを意味する)で示される特許請求の範囲第1項
記載のピペリジン誘導体およびその塩類。 (3) ピペリジン誘導体が、4−(4−フルオロベン
ゾイノv)−1−(4−07−(トリフルオロメチル)
−4−キノリル〕アミノ〕ベンシイIし〕ピペリジンで
ある特許請求の範囲第2項記載のピペリジン誘導体およ
びその塩類。 (4) ピペリジン誘導体が、4−ベンゾイル−1−4
4−((7−()リフルオロメチル)−4−キノリル〕
アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンである特許請求の範囲
第2項記載のピペリジン誘導体およびその塩類。 (5)ピペリジン誘導体が、4−(4−クロロベンゾイ
ル)−1−〔4−(L7−()リフルオロメチル)−4
−キノリル〕アミノ〕ベンゾイル〕ピペリジンである特
許請求の範囲第2項記載のピペリジン誘導体およびその
塩類。 (6) ピペリジン誘導体が、’ 1−C4−L (7
−クロロ−4−キノリル]アミノ〕ペンシイlし〕−4
−(4−フルオロベンゾイル)ヒベリジンである特許請
求の範囲第2項記載のピペリジン誘導体およびその塩類
。 (7Xal 一般式 水素、ハロゲン、低級アルコキシまたはトリハロメチル
を意味する)で示される基、式示される基またはピリジ
ル基を意味する〕で示される化合物またはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体またはその塩類に (式中、R2はハロゲンを有していてもよいアロイlし
基を意味する〕 で示される化合物捷たはそのピペリジン環の一般式 (式中、R1およびR2は前と同じ意味〕で示されるピ
ペリジン誘導体またはその塩類の製造法。 (8)一般式 素、ハロゲン、低級アルコキシまたはトリハロ(式中、
R3は前と同じ意味)で示される基またはピリジル基、
R2はハロゲンを有していてもよいアロイル基をそれぞ
れ意味する〕で示きれるピペリジン誘導体またはその塩
類の1種捷たば2種以上を含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8401092 | 1984-01-16 | ||
GB848401092A GB8401092D0 (en) | 1984-01-16 | 1984-01-16 | Piperidine derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60226877A true JPS60226877A (ja) | 1985-11-12 |
Family
ID=10555056
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP437685A Pending JPS60226877A (ja) | 1984-01-16 | 1985-01-14 | ピペリジン誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60226877A (ja) |
GB (1) | GB8401092D0 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4735952A (en) * | 1985-02-11 | 1988-04-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylthio piperidinamide of (4-quinolinylamino)benzoic acid and S-oxidized derivatives |
WO2004033427A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Astrazeneca Ab | 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors |
WO2005046685A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Astrazeneca Ab | Substituted piperidines for the treatment of metabolic syndrome |
WO2005047250A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Astrazeneca Ab | N-acylated-3- (benzoyl) - pyrrolidines as 11-beta-hsd1 inhibitors useful for the treatment of metabolic disorders. |
-
1984
- 1984-01-16 GB GB848401092A patent/GB8401092D0/en active Pending
-
1985
- 1985-01-14 JP JP437685A patent/JPS60226877A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4735952A (en) * | 1985-02-11 | 1988-04-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Arylthio piperidinamide of (4-quinolinylamino)benzoic acid and S-oxidized derivatives |
WO2004033427A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Astrazeneca Ab | 1,4-disubstituted piperidine derivatives and their use as 11-betahsd1 inhibitors |
WO2005047250A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Astrazeneca Ab | N-acylated-3- (benzoyl) - pyrrolidines as 11-beta-hsd1 inhibitors useful for the treatment of metabolic disorders. |
WO2005046685A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-26 | Astrazeneca Ab | Substituted piperidines for the treatment of metabolic syndrome |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8401092D0 (en) | 1984-02-15 |
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