TW491841B - Pyridinecarboxamide derivatives - Google Patents

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TW491841B
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Norio Oshida
Yoji Mimaki
Hiroaki Satoh
Shinji Yokoyama
Yukiko Muraki
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Nisshin Flour Milling Co
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Description

491841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（1) 【技術領域】 本發明為關於π比嗤羧釀胺衍生物°再詳言之，本發明為 _於Ν - (1 2 -硝醯十二烷基）-6 -哌畊基吡啶-3 -羧釀胺衍生 物、其製造方法及含有Μ其作為有效成分之醫藥組合物。 再者，本發明為關於含有上述吡啶羧醱胺衍生物作為有效 成分之腦血管損害治療藥劑或腦浮腫治療藥劑。再者，本 發明為關於由投予上述吡啶羧釀胺衍生物所搆成之腦血管 損害或腦浮腫之治療方法。再者，本發明為關於上逑咁啶 狻醯駿衍生物之合成中間體。 【背景技術】 神經细胞為對缺血圼琨盅脆弱且易被破壞，但於承受缺 血之神經细胞周邊中，存在稱為半影（P e n u in b r a )之可恢復 區域（Astrup，J〆，S i e s j ο , B , S y m ο n , L , , Stroke , 1 2 ： 7 2 3 -7 2 5 1981)。於腦血管損害急性期之治療中，重要為 由保護此半影區域神經顯胞之破壞，而維持腦之機能。 於缺血造成之腦血管損害中，已知於缺血中心部及半影 區域中，腦水分為異常增加，且伴隨腦浮腫（Kenji I n a m u r a and A k i r o terashi * Brain nerve* 4 4 ( 9 ) *7 7 9 -785,1992)。又，腦浮腫亦為經由腦腫瘤、腦炎、熱射病 、交通事故所造成之腦損傷所產生。浮腫雖令腦容量增加 ，但因腦為被密封於堅硬的頭蓋中，故變成令腦壓上升。 腦壓之急劇上升乃引起腦突出，使患者陷於生命危險之狀 Μμ 〇 腦浮腫被認為係伴隨細胞外比神經細胞内存在高濃度之 mV- I imatmt uml ImmMt —^ϋ —Bi^i an ϋ·— ml HBBIJ- HBJJ' —mmmmmmmt -1·『··Hi···— IB-ill· m·— ^ϋϋ an·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 491841 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 2) Ί 1 納 m 等 之 流 入 (淺 野 孝 雄 ·、 城 下 博 夫 Λ 後 藤 修 飞 Μ 1 腦 外 13 ：1 147- 1159 ， 1 9 8 5 ) 、1 流入之鈣： 為. 令丨 i丐 依 賴 性 酵 1 1 素 (蛋白 質 分 产解圈 脂 質 分 解 酶 :)' S化 ，结： 果： 造 成 綑 胞 骨 v 請 1 1 A 1 I 架 细 胞 膜 破 壞 0 聞 讀 1 背 1 又 ， 經 由 磷 脂 質 分 解 酶 m ： 脂 酶, k2\ 的 活 性 化 9 今 细 胞 膜 面 之 1 注 1 m 脂 質 m 雛 出 化 生 四 婦 酸 。若 此 ib : 生) m ί 酸 蓄 積 則 令 粒 線 意 φ 項 | 體 之 呼 吸 受 到 Ρ艮 制 並 減 少 ATP 〇 再 :者 經 丨由花生四烯酸代 再 填 謝 過 程 所 產 生 g 由 基 令 脂 質 過 氧 化 等 9 乃 引 起 细 胞 膜 損 馬 本 頁 1 害 > 亢 進 膜 之 透 過 性 並 發 展 成 浮 rtzc m Ο '—^ 1 I 除 —^ 此 類 急 速 神 經 细 胞 之 損 害 Μ 外 ， 乃 發 m 到 稱 延 m ':丨 I 性 神 經 细 胞 死 亡 之 現 象 (K ί Γ in 0 , Τ Br a i η Re S , j 2 39 ： 1 、1 ·- 0 / - δ 9， 1 9 8 2 ) 〇 此 為 承 受 短 時 間 缺 血 之 神 經 细 胞 於 數 曰 呑丁 1 數 週 後 脫 落 之 現 象 > 類 Μ 延 遲 性 神 經 细 胞 死 亡 之 细 胞 死 亡 1 1 亦 得 知 與 神 經 细 胞 內 鈣 濃 度 具 有 Μ 連 (0 g u r a 9 A ‘ j 1 I H i y a ΠΙ 0 t 0 9 Μ . Κ u d 0 * Y . Ex p t I . Β r a ί η R e s * 赘 7 3 : 447 - 1 ★ 1 1 458 , 1 9 8 8 ) 〇 如 此 對 者 生 命 之 預 後 性 症 狀 造 成 大 影 響 ， 或 成 急 性 及 遲 發 性 神 經 綑 胞 死 亡 之 原 因 y 故 抑 制 腦 浮 腫 1 乃 腦 血 官 損 害 急 性 期 治 療 中 之 重 要 亡田 m 題 0 1 1 琨 在 j +一 要 Μ 滲 透 壓 治 療 法 進 行 腦 浮 腫 — 治 療 〇 其 為 在 1 I 血 中 注 入 高 滲 透 壓 液 體 赘 提 高 血 中 之 滲 透 壓 j 並 由 浮 腫 組 1 1 I 識 油 出 水 分 〇 但 是 9 此 效 果 並 不 夠 冗 分 Η 故 期 望 與 ：修 :透 丨壓 1 1 1 治 療 法 不 同 的 新 穎 抗 腦 浮 腫 藥 劑 0 1 1 另 一 方 面 於 本 申 請 人 所 請 之 特 開 平 5- -326 30 號 中 9 1 1 揭 示 結 合 _ :胺 之 亞 甲 基 鍵 TIU mi 數 為 9- "Nw* 13 之i 啶 羧 醯 胺 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491841 A7 B7 五、發明説明（3) 衍生物，為具有腦血流增加作用。再者，依據櫻井等所報 告，上逑特開平5 - 3 2 6 3 0號之實施例1 0化合物N - (1 1 -硝釀 基-1-十一烷基）-6- (4-甲基-1-«畊基）菸鹼醯胺為在低氧 氣橫型及缺氧模型中，具有薩保護作用（Sakurai einosuke. J ρ η -J . Pharmacol M 61ffif » No, s u p p I , 1 PAGE. 2 8 9 頁，1 9 9 3 ) 〇 於具有腦保護作用（抗缺氧症作用）之化合物中，因為可 期待腦浮腫抑制作用，故進行具有抗缺氧症作用化合物之 選取。然而，於特開平5-32630號實施例10記載之化合物 中，因為察見N i s 〇 p h e η ο n e等之成為副作用問題之行動抑 制，故作為腦血管損害急性期之治療，乃為不佳之物質。 【發明之揭示】 本發明為Μ於式U)所示之咁啶 羧釀胺衍生物或其生 理容許鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --ΙΊ-1Ί_ 訂—— 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R，
.(CH2)i2〇NO (1)
(式中，R為表示乙基或異丙基）。 再者，本發明為關於式（2 )所示之化合物 〇 XC H2)l2X
(2) L# 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 491841 A7 B7 五、發明説明（4) (式中，R為具有同前述之意義，X為表示羥基·、甲攝釀氧
I 基、甲苯磺釀氧基·、溴原子或碘原子 再者，本發明為關於式（3)所示之6 -碾啩基咁啶-3 -狻酸 或其金屬鹽或其酸加成鹽
0H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 (3)
R (式中，R為具有同前逑之意義）。 '訂 再者，本發明為關於前逑式（1 )所示吡啶羧釀胺衍生物 之製造方法，其特黴為令前逑式（2)所示之化合物與硝酸 ΐ旨化劑反愿。 再者，本發明為關於前逑式（1 )所示噔啶羧醢胺衍生物 之製造方法，其特徵為令前逑式（3)所示之6-Ρ·畊基吡啶 - 3 -羧酸之鹼金屬鹽、鹵化物或酸酐與式（4)所示之12 -胺 烷基硝酸醋或其酸加成鹽反應。 經消部中央標^-^ΰ〈,τ-消贽合
HzN (CH2) ΐ2uH02 (4) 再者，本發明為關於由前逑式（1)所示之咁哺竣醢胺衍 生物或其生理容許鹽及製藥容許添加麵所組成之腦血管損 害、特別是腦血管損害急性期之治療藥爾。 再者，本發明為_於對於腦梗塞或備姝膜下岀血所造成 之腦血管損害急性期治療藥劑。 再者•本發明為關於由前述式u )所示之咁啶羧_胺衍 本紙張尺度適川中國家標枣（rNS ) Λ4規格（210 X 297公漦） - 7 - 491841 A7 B7 五、發明説明（5 ) 生物或其生理容許鹽及製藥容許添加劑所組成之腦浮腫治 療藥銷。
I 再者，本發明為關於將前逑式（1)所示之吡啶羧醱胺衍 生物或其生理容許鹽，投予至腦血管損害，特別是腦血管 損害急性期患者之腦血管損害，特別是腦血管損害急性期 之治療方法。 再者，本發明為關於將前逑式（1)所示之吡啶羧醢胺衍 生物或其生理容許鹽，投予至腦浮腫患者之腦浮腫治療方 、.Γ·· 防 ° 本發明之吡啶羧讓胺衍生_ (1)為具有優異的騰浮腫抑 制作用、遲發性神經ffl胞死亡抑_作用（抑制Ca流入神經 细胞之作用），且再具有腦保護作用（抗缺氧症作用）·、脂 質過氧化抑制作用，並無行動抑制作用之副作用，故極有 用於作為腦血管損害治療藥謂。本發明之臛血管損害治療 藥劑所適用之腦血管損害之病型，可列擧腦岀血·、腦梗塞 (腦血栓症·、腦梗塞症）·、一次性發作腦缺血、蜘姝膜下出 血等。本發明所諝的腦血管損害急性期，為指腦血管損害 發症後未滿1個月時期之腦血管損害。 腦浮腫為幾乎伴籠所有的急性期腦血管損害，肋長病巢 周圍的徵少循環損害且令腦之損害更為惡化。 遲發性神經细胞死亡為指經由暫時性的心臟停止等，而 產生重度的一次性全腦缺血時，於數日後脫落海馬C A等神 經細胞之綑胞死亡。其作用機制被認為是麩胺酸之上升及 其接連的_胞内鈣之上升，抑制此遲發性神經細胞死亡之 本紙张尺度適用中國囤家標導（CNS ) /\4现格（21〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 491841 A7 B7 五、發明説明（6) 本發明的咁啶羧醜胺衍生物，為可用於作為腦血管損害治 療藥劑。
I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 又，缺血所造成之能量缺乏和麵胺釀.駿等神經傳遞物質 的釋岀，乃引起鈣離子流入則胞內，並且發生自由基。自 由基的過量產生乃令過氧化脂質之生成亢進，並且引起不 可逆的细胞膜損害、膜的透過性亢進。其结果，發生腦浮 腫、神經顯胞死亡。因此，抑制鈣離子之流入及抑制過氧 化脂質之生成的本發明吡啶羧醯胺衍生物，為可用於作為 腦血管損害急性期的治療藥薄j。 本發明之化合物（2 )及化合物（3)為可用於作為啪啶羧釀 胺衍生_ (1)之合成中間體。 前逑式（I)所示之咁啶羧醢胺衍生物可經由令前逑式（2) 化合物於無溶劑或溶麵中，與硝酸酷化麵例如發煙硝酸、 硝酸四丁基銨、強鹼性交換樹脂例如大孔樹脂）之硝酸鹽 、硝酸銀或硝酸鉀，於-4 0 °C至1 2 0 °C，較佳為-4 0 °C至室 溫下進行反應而製造。溶蘭可列擧二氯甲烷、氯仿·、四氯 化碳·、二乙醚、四氫呋哺、甲苯·、乙腈·、醋酸酐、硫酸等 、及其混合溶劑。 再者，前述式（1)所示之吡啶狻隨胺衍生_亦可經由令 12-胺基十二烷基硝酸酯或其鹽，與前述式（3)之化合物之 鹽或其反應性中間薩之縮合而合成。 1 2 _胺基十二烷基硝酸旨旨之鹽的具體例可列擧硝酸鹽、 鹽酸鹽等。 前逑式ί 3 )化合物之鹽或其反應性中間體之具體例可列 本紙張尺度適用中國阀家標率（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -9 - 經满部中央標準局ΰ(_τ消Φ;合竹社印繁 491841 A7 B7 五、發明説明（7) 擧6-(4 -乙基-卜派哺基）¾啶-3-羧酸鈉、6-(4 -乙基-卜哌 喵基）咁啶-3 -羧酸鉀、6 - ( 4 -乙基-1 - 畊基）吡啶-3 -羰基 ) 氯、6 -(4-異丙基嗜基）¾啶-3-羧酸鉀、6-(4-異丙 基-1-·哺基）啦啶-3 -羧酸鉀 、δ-(4 -異丙基-1 - 哺基）°tt 暖-^ -扱基m寺。 令化合物（3)之鹽與0. 5當量至4當量之硝酸（2-胺基十二 烷酿或其鹽於溶劑中，0.5當量至4當量之縮合劑存在下， -40 υ Μ 4〇υ，較佳為〇υ至室溫下反應則可製造化合物 (1)。於反應系中亦可加入0.5當量至4當量之添加麵、及 鹼。溶爾可列擧二氯甲烷·、氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、 二乙醚、二噚烷、苯、甲苯、二甲苯·、乙腈、二甲基甲醯 胺、二甲基亞顳等、及其混合溶則，縮合劑可列擧二環己 基碳化二亞胺、1-乙基-3-(3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺* 鹽酸鹽等之碳化二亞胺類、二苯基磷釀疊氮等之疊氮類、 羰基二眯唑、焦碳酸二乙酯等，添加劑可列舉羥基琥珀 釀亞胺、1-羥基苯並三唑等，鹼可列擧三乙駿·、二異丙基 乙胺、啶等之有機鹼。 硝酸1 2 -胺基十二燒酶（4〉或其鹽，可在同於化合物（1 ) 之條淨下，由12 -胺基十二烷醇或其活性中間體之12 -溴十 二烷胺、12-碘十二烷胺、甲磺酸12-胺基十二烷酯、對-甲苯磺酸12 -胺基十二烷g旨合成。 式（2 )化合物中，X為溴原子、碘原子之化合物，可令X 為羥基之化合物與氫溴酸、氫碘酸反應而合成 式（2 )化合物中，X為嶼原子之化合物亦可由X為甲磺薩 本紙張尺度適用屮國囤家標净（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） -1 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 訂 經 t部中-^^^i:1b〈_T.7;c β y Ή 491841 A7 B7 五、發明説明（8 ) 氧基、甲苯磺_氧基之化合物於丙嗣中，與碘化納和碘化 鉀反應而合成。 式（2 )化合物中，X為甲磺釀氧基、甲苯磺釀氧基之化合 物，可令X為羥基之化合物與甲磺釀氯、甲苯磺釀氯於鹼 存在下反應而合成。 式（2 )化合物可令前述式（3 )化合物或其鈉鹽、鉀鹽、釀 基S等之反應性中間體，與式（5)
HzN (CH2) 1 2X (5) (式中X為溴原子、碘原子·、甲磺釀氧基、甲苯磺釀氧基或 羥基）於溶繭中，0.5當量至4當量之縮合劑存在下，-40 °C 至40 t!之溫度下反應而製造。於反應系中亦可加入0.5當 量至4當量之添加劑、及鹼。溶劑可列擧二氯甲烷、氯仿 •、四氯化碳、四氫呋晴、二乙謎、二曙烷、苯、甲苯、二 甲苯·、乙請、二甲基甲麵胺、二甲基亞礙等、及其混合落 謂，縮合劑可列擧二環己基碳化二亞胺、1-乙基- 3-(3-二 甲胺丙基）碳化二亞胺，鹽酸鹽等之碳化二亞胺類、二苯 基磷醒疊氮等之疊氮類.、羰基二眯唑、焦碳酸二乙g旨等 ，添加劑可列舉H-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯並三唑等， 驗可列擧三乙胺、二異丙基乙胺·、啦鞋等之有機鹼《:， 式（2)化合物中，X為羥基之化合物可令式（6) ^^严心ΟΗ 11 J Η (6) (式中，Υ為表不氯、溴、赎等之鹵原子）之化合物於無溶 i紙張尺度诚州中國國家標準（Gs ) Λ4規格（210/ 297公釐] =ΐ 1 ~- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -訂 491841 A7 B7 五、發明説明（9) 劑或溶劑中，與1當量至100當量之式（7) 經滴部中夾標卑而員Η消抡合竹社印54 广NH （7) (式中R為如前述定義）之化合物於室溫至加熱遲流之溫度 、或在密封管中反應而製造。於反應系中亦可添加0.05當 量至1 0當量之驗化_或礦化鉀，又亦可添加0 . 5當量至1 0 當量之鹼。溶劑可列舉二氯甲烷、氯仿、四氯化碳·、四氫 呋晴、二乙醚、二噚烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二甲 基甲釀胺、二甲基亞碾、甲醇、乙醇等、及其混合溶劑， 錶可與擧碳酸氫鈉、>碳酸納、碳酸鉀·、碳酸飽等之無機鹼 或三乙胺、二乙胺、二異丙胺·、二異丙基乙胲、啪啶等之 —^一- J-/V n m m ° 式（2 )化合物或式（6 )化合物可在無溶劑或溶劑中，與1 當量全1 0 0當量之,，於室溫至加熱迴流或在密封管中 進行反應，導成式（8 ) 〇/(ch2)12〇h
之化合物後，令所得之式（8 )化合物於無溶劑或溶麵中， 與1當蠆至1 0當量之式R Z [ R為如前述定義，Z為表示氯、溴 、礙等之鹵原子或礦酸酯（例如甲礦釀氧基、甲苯磺_氧 本紙张尺度適州屮阀阀家標潭.（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 491841 A7 B7五、發明説明（10) 基）等之離去基]，於室溫至加熱迴流之溫度或在密封管中 反應而製造。於此些反應：系中亦可添加0.05當量至4當量 I 之碘化鈉或碘化鉀，又亦可添加0 , 5當量至1 0當量之_。 溶爾可列擧二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋晴、二乙 謎、二Of综·、苯·、甲苯、二甲苯·、乙腈、二甲基甲釀胺、 二甲基亞、甲_、乙醇等·、及其混合溶劑，鹼可列舉碳 酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀·、碳酸筢等之無機鹼或三乙胺、 二乙胺·、二異丙胺·、二異丙基乙胺、啪啶等之有機驗。 式（6 )化合物可令式（9 ) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
C Ο OH (9) 經滴部中次樣來.^UC_T.消费合作私印¥ (式中Y為如前逑定義）之化合物輿0,5當量至4當量之式 / i A \ κ I υ } H 2H (CH 2 ) ! 20Η (10) 之化合物，於溶劑中0.5當量至4當量之縮合劑存在下， -4(TC至40 aC之溫度下反應而製造。於反應：系中亦可加入 0 * 5當量至4當量之添加劑、及鹼。溶劑可列擧二氯甲燒、 氯仿、四氯化碳、四氫呋喃、二乙醚、二鳄烷、苯、甲苯 、二甲苯、乙腈、二甲基甲釀胺、二甲基亞碱等、及其混 合溶麵，縮合劑可列擧二環己基碳化二亞胺、1 -乙基-3 -( 3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺*鹽酸鹽等之碳化二亞胺類、 二苯基磷釀疊氮等之#氮類、羰基二_唑、焦碳酸二乙 本紙張尺度適川中國囤家標蹲.（（’NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -1 491841 A7 B7五、發明説明（11) 酯等，添加劑可列舉N -羥基號珀醯亞胺、1-羥基苯並三唑 等，鹼可列擧三乙胺、二異丙基乙胺、批陡等之有機驗。 ) 式（3 .)化合物又可令式（1 1 ) γ
COW (11) 經滴部中央標準局只-Τ-消合杉社印則木 (式中Y為如前逑定義，W為表示氯、溴、磺等之鹵原子）之 化合物及0 · 5當量至4當量之化合物（1 0 )於溶謂中，-4 0 °C 至40 °C之溫度下反應而製造。於反應系中亦可添加〇 . 5當 量至4當量之鹼。溶劑可列舉二氯甲烷、氯仿、四氯化碳 •、四氫呋β南·、二乙醒、二Of烷、苯、甲苯.、二甲苯、乙腈 、二甲基甲釀胺、二甲基亞51、甲醇、乙醇等·、及其混合 溶劑，鹼可列擧碳酸氫納、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋等之 無擺鹼或三乙胺、二乙胺、二異丙藤、二異丙基乙胺、吡 啶等之有機鹼。 化合物（1 0 )是由從式（1 2 ) HO(Cn2)12〇H (12) 之化合物來合成式（1 3 )之化合物
〇 (13) 再來化合物《 1 3 )依照作加水分解之下而得之化合物。 今式（1 2 )化合物於溶劑中，與0 . 2當量至2當量之偶氮二 本紙尺度適州屮阈阀家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） —14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .Β衣· ¥— 丁 、\呑 491841 A7 B7 五、發明説明（12) 羧酸_、膦及酸醒亞駿，於-10^至40t!之溫度下反應。 溶劑可列擧二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氫呋晴、乙醚 .1 •、二噚烷、苯、乙腈、二甲基甲醜胺、二甲基亞碉等·、及 其混合溶謂、偶氮二羧酸酯可列擧偶氮二羧酸二乙酯、偶 氮二羧酸二異丙酯等，膦可列擧三苯膦·、三丁膦等。 式（1 3 )化合物亦可令式（1 2 )化合物與氫溴酸反應，作成 1 2 -溴十二規醇後，與酞酸亞胺鉀反應而取得。 所得之式（1 3 >化合物於溶麵中，與酸、·鹼或Μ於〇 ac至 加熱迴流溫度下反應，則可製造式（10)之化合物。溶劑可 列擧二氯甲烷、氯仿·、四氯化碳·、四氫咲哺、乙醚、二Hf 烷、苯、乙請、二甲基甲釀胺、二甲基亞礙、甲醇、乙醇 •、醋酸、水等、及其混合溶劑，酸可列擧鹽酸·、硫酸、醋 酸等，鹼可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等。 式（1 0 )化合物亦可經由令式（14) H2N (CH2) 1 iCOOH (14) 之化合物或其衍生物之g旨體、Boc體MLiAlfU和BH3遷原而 合成。 經滴部中决枕準局ϋ(,τ消贽合啊社印 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B 〇 c化後，予Μ B Η 3還原所得之式（1 5 ) Β 〇 c N H ( C Η 2 ) ! 2 0 Η (15) 之化合物亦可與碘、甲磺醻氯、甲苯磺醢氯及視需要於鹼 和三苯膦存在下反應後，以酸予Μ脫Boc，合成X為碘、甲 5黃釀氧、甲苯購釀氧基之化合物。 本發明之咁啶羧釀胺衍生物（1 )的具體例可列擧下列化 合物·> 本紙張尺度通州中國國家標率（（’NS ) Λ4規格（210 X 297公漦） -15 - 491841 A7 B7 五、發明説明（13 ) N-U2-硝酿十二院基）-6-(4-乙基-1-p辰研基）¾啶-3-羧 藤胺、 ) N - ( 1 2 -硝SM十二燒基）-6 - ( 4 -異内基-1 - ί派，基）啦嗤-3 - iTZ^ m m Hit ^ 前逑式（2 )之具體例可列擧下列化合物。 N-(12-羥基十二烷基）-6-(4-乙基-1-«岍基）哦啶-3-羧 釀駿、 N-(12-羥基十二烷基）-6 -(4-異丙基-卜哌哺基）¾啶-3-羧釀胺、 N-U2-碘十二烷基）-6-(4-乙基-1-p辰嗜基）¾啶-3-菝釀 胺、 N - ( 1 2 -鑛十二综基）-6 - ( 4 -異丙基-1 - 哺基）带：喷-3 -绥 釀胺、 Ν-Π2-溴十二烷基）-6-(4-乙基-1-«哺基）咁啶-3-狻懸 胺、 H - U2-溴十二烷基）-6- (4-異丙基- Ι-p辰哺基）吡啶-3-羧 ΤΓ-3**? 01 胺.、 經滴部中央樣準局ui工消贽合：^社印％ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N -（12-甲磺麵氧基十二烷基>-6-（4-乙基-卜p嚴畊基）吡 転-3 -竣釀胺、 M -(12 -甲磺麵氧基十二烷基）-6-(4 -異丙基-1 - β底唷基） 咁啶-3 -羧釀胺、 Μ - ( 1 2 -甲苯磺_氧基十二烷基）-6 - ( 4 -乙基-ΐ -暖哺S ) 啦嗤-3 -段釀胺、 Ν- ( 12-甲苯磺釀氧基十二烷基丨-6- (4-異丙基-1-«哺基 本紙張尺度14州屮國國家標冷（rNS ) Λ4規格（210X297公釐） -16- 491841 A7 B7 五、發明説明（14 ) )¾¾ - 3 -疫釀肢 ° 前逑式（7 )化合物之具體例可列擧下列化合物。 ! 1 -乙基碾岍、 1 -異内基·哺ϋ 前逑式（9)化合物之具體例可列舉下列化合物。 〇 - m於酸 .、 6-溴菸酸。 . 前逑式（5)化合物之具體例可列舉下列化合物。 12-胺基十二烷醇、 1 2 -溴十二筵談、 12 -磺十二t完胺、 甲磺酸I旨1 2 -胺基十二 _、 對-甲苯磺酸酯12 -胺基十二烷酯。 前述式（η)化合物之具體例可列舉下列化合物。 £\ ΛΤΤΓ ο-虱於酿m _、 6 -溴菸釀氯。 經滴部中次標準而员工消贽合仍社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 所謂本發明咁啶羧薩胺衍生物（1)的生理容許鹽，可列 舉洌如鹽酸鹽·、硫酸鹽·、硝酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、順 丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽 、丙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、甲酸 鹽·、醋酸鹽、三氟醋酸鹽等，含有多數如羧基之酸性官能 基的化合物，其成對離子可Μ納、鉀、鋰、鈣、轉等之無 機鹽型式輩離取得。 本發明之前述式（1 ΐ所示之吡啶羧ϋ胺衍生物之部分為 本紙張尺度適州中國國家標苹（rNS ) /\4規格（210X 297公釐） -I 7 ~ 491841 A7 B7 五、發明説明（15 謝 生 第 代衍環 内啶哺 體咁丨« 生的 ：" 在穎 位 新 之 害 損 管 。 血 化 腦-物 療下ft 治 於氧 於 示 N 效位 之 有部位 成謝I 換代 變的 被 要 且 主 並。 第 環 αΛ 2 )派畊環、sit啶環、（C Η 2) u之氫氧化·、和伴隨氬氧化之 哌畊環的裂開。 3 )岍環第4位烷基之氫氧化、脫烷基化。 4)硝酸_、％啶-3 -羧醯胺之水解。 主要的代謝鞠示於下。 N-(12-硝釀十二烷基）-6 -(4-乙基-1-€畊基）¾啶-3-羧 醒胺氧化物、 «-（12-硝釀十二_基）-6-(4-異丙基-1-1_哺基）嗌啶-3-狻釀胺N -氧化物。 本發明之化合物（1)或其藥學容許鹽可於其中加入適當 的賦形劑、輔助麵、潤.滑劑·、防腐劑、崩散劑、緩衝劑、 结合劑·、安定劑、濕濶_j、乳化麵、著色_ ·、風味爾、或 芳香謂，作成錠劑、顆粒劑、涯粒劑、散劑·、膠囊劑、糖 漿劑、_劑、懸浮劑·、乳劑·、注射劑等之劑型，可經口或 非經口地，較佳Μ靜脈內注射或點滴靜脈內注射下，進行 投予。 於製劑化作成内服劑之情形中，Κ乳糖、蔗糖、山梨糖 醇、甘露糖醇、馬鈐薯澱粉、王米澱粉、纖維素衍生物、 明膠等之通常可使用之肋劑作為載體為適當，且可添加硬 脂酸鎂、聚乙二醇等之潤滑麵，有效成分和此些混合物的 混合可侬常法*作成顆粒劑、錠劑、膠囊_等。 本紙ί卜尺度適州中國國家標缚（rNS ) Λ4规格（210X297公漦） -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中次枕準而θ,τ.消费合刊社印y 491841 A7 B7 五、發明説明（16) 於製謂化作成水性麵之情形中，可將主成分溶解於注射 兩蒸if水中，且視需要可加入抗氧化劑·、安定_、肋溶劑 •、水溶性界面活性麵·、非水性溶劑、緩衝劑、p Η調節劑、 保存劑·、等張化劑、無痛化劑，並將水溶液依據常法予Μ 過濾、充填·、密封，並經由高壓蒸氣滅菌法、乾熱滅菌法 予Μ滅菌，則可調製注射劑。 於製劑化作成乳濁性注射劑之情形中，可將經滅菌之主 成分溶解於非水性溶劑，且視需要加入注射用蒸餾水、抗 氧化劑、安定謂、肋溶麵、水溶性界面活性麵、緩衝劑、 ρ Η調節劑·、保存謂·、等張化劑、無痛化爾，並將懸浮（乳 濁）液依據常法予Μ過濾、充填、密封，則可調製注射劑〇 本發明之化合物或其藥學容許鹽的投予量，可依據患者 之體重·、年齡·、性別·、發症後之經過時間·、疾病之分類等 而選擇，每日可為1〜1 〇 〇 〇毫克ύ 實施本發明之最佳形態 其次列擧實施例、製造例·、藥理效果及製劑例，再具體 說明本發明，但本發明並不被其所限定。 實施例ί 8-(12-硝釀十二烷基）-6-(4 -乙基-卜赧哺基〉啪聢-3 -羧 釀胺 〇 N^(CH2)l2〇N〇2
广人J H 本紙張尺度诚川中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 .A衣· 丨訂 —19 - 491841 A7 B7五、發明説明（17) 將發煙硝酸30毫升冷卻至-30T；並歷30分鐘加入N-(羥基 十二烷基）-6 -(4 -乙基-卜哌啩基）¾啶-3-羧釀胺7,9克， I ' 且在-30·---20 °C下攪拌40分鐘。將反應液倒在泳中，Μ 5炭 酸氫納中和，並Μ氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸 除。將所得之殘渣令Κ矽膠層析，並Μ甲醇水溶液進行再 结晶，取得標題化合物之结晶。 熔點71〜72t NMR (CDa3)(5 1.13 (t J = 7. 3 Hz, 3H), 1.27 - 1.42 (m, 16H), 1.59 (五$ , J = 6·8 Hz，2H), L71 (五輋，J = 6·8 Hz，2H)，2.46 (q，J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.42 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 5.94 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.68 (d, T = 2.4 Hz, 1H) S m f !1 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ν-Π2 -硝釀十二燒基）-6-(4 -異丙基-卜€哺基）哦啶-3-蒙 釀證
經濟部中央摞率局ΰ〈工消费合竹社印Y
XCH2)l2〇N〇2 於原料使用N - ( 1 2 -羥基十二烷基）-6 - ί 4 -異丙基-卜派哺 基）aJ：M定-3 -後釀胺，與實_洌1同樣地進行合成，取得無 色結晶之標題化合物。 熔點5 6〜5 8 本紙張尺度適用中國阀家標缚.（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 2 0 - 491841 A7 B7五、發明説明（18 ) ^ NMR (CDa3)(5 1.08 (d, J = 6. 3 Hz, 6H), 1.26 - 1.36 (m, 16H), 1.57 一 1·60 (m, 2H), 1. 67 - 1.73 (m，2H)，1.61 (t J = 4.8 Hz, 4H), 2. 73 (七峯，J = 6.3 Hz, 1H), 3.41 (q，J = 6, 8 Hz，2H)，3.65 (t J = 4.8 Hz, 4H), 4.44 (t, J = 6. 8 Hz,. 2H), 5.96 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 9. 2 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2. 4 Hz, 1H) 實施 N -（ 1 2 -硝釀十二焼基） (4 -乙基-1-Pi哺基）哦啶-3 -羧釀 胺
Er
XCH2)l20N02 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於硝酸 胺基十二烷酶♦鹽酸鹽5,7克之二氯甲烷80毫 升溶液中，將6-(4-乙基咁啩基）¾啶-3-羧酸IW5.21克、 1-羥基苯並三_(H0Bt)3,91兒、1-乙基-3 -（3 -二甲胺丙基 )碳化二亞胺*鹽酸鹽（WSC I) 2 . 76克於冰冷下依序加入， 於室溫下攪拌一夜。反應液Μ氯仿稀釋並Μ水、飽和碳酸 氫納水溶液、鉋和食鹽水之順序洗淨後，Μ無水硫酸納乾 燥並減壓蒸除。將所得之殘渣令Κ矽膠柱層析，取得漂題 化合鞠之结晶8 . 5 6克。 •(12-硝醯十二烷基）- 6 一 /! 一 乙基-1 - Ρ辰哺基）咐啶-3 -竣 胺 本紙張尺度適州中國國家標净（rNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 491841 A7 B7 五、發明説明（19 )
XCH2)l2〇N〇2 經滴部中央標準局炅工消贽合竹社印y
Er 大孔樹 I 旨（A in b e r 1 y s t.) A - 2 6 ( R 〇 h in & Η o u s e 公司製）硝酸型 之調製 將大孔樹脂A - 2 6 ( C5)型M甲醇、水、2 , 5 N -氫氧化_水 溶疲各3 0 0毫升、離子交換水3 5 0毫升依序洗淨後，並Μ IN-硝酸300毫升令其變換成硝酸型。變換後，Μ離子交換 水洗淨至呈中性，並Μ乙醇200毫升及丙_100毫升取代。 所得之大孔樹脂Α-26(硝酸型）於5〇υ下減壓乾燥2小時。 於Ν-(12-甲磺醢氧基十二姨基）-6-(4-乙基-1-¾哺基） 咁啶-3-羧釀駿1.0克之甲苯溶液中，加入大孔樹脂A-26( 硝酸型）4.0克，並加熱迴流3小時，濾除離子交換樹詣， 並蒸除虜液。將所得之殘渣令以矽膠柱層析，取得標題化 合物0. 8 5克。 同樣地KN-( 12-甲苯磺_氧基十二烷基）-6-(:4-乙基-1-,巻）3定-3 -铵釀胺、N - ( 1 2 -碘十二综基）-6 - ( 4 -乙基 - 1-{«哺基）¾啶-3-羧酿胺、N-U2 -溴十二烷基）-6-(4 -乙 基-卜看畊基）¾啶-3-羧_胺作為原料，取得標題化合物I: 實施例5 Η - U 2 -硝釀十二烷基）-6 - ( 4 -乙基-1 -哌哺基）咁啶-3 -羧_ 胺 ΕΓ
.(CH2)l2〇N02 本紙张尺度適州中國國家標準（〔NS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491841 A7 B7五、發明説明（20) 於苯fe麵氧基十二焼基）-β-(4 -乙基-1-¾研基 )¾啶-3 -羧釀胺76毫克之甲苯溶液中，加入硝酸四丁基銨 70毫克，並迴流3小時。於反應液中加入水和氯仿，並Μ 飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後蒸除，將所 得Ζ殘渣令Μ砂膠柱層析，取得標題化合物6 3 . 1毫克。 i 口J标地奴Η -(丄2 -甲本觸迦氧莖十一^筑楚）- D - ( 4： -乙春-1 - 囉喵基）¾啶-3 -羧釀胺、Ν-(12 -碘十二烷基）-6-(4 -乙基 -1 -啧基）¾啶-3-狻薩胺、K12-湊十二烷基）-6-(4-乙 基-1-暖哺基）哦啶-3-羧釀胺作為原科，取得標題化合物。 霣施例6 N-(12-硝釀十二烷基）-6-(4-乙基-1-«啧基）¾啶-3-羧釀 胺 〇 ^(CH2)l20N02
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經滴部中决樣準局u〈Jr.消贽合竹社印％ 於N - ( 1 2 -碘十二烷基）-6 - ( 4 -乙基--哌哺基）咁啶-3 -羧 釀胺1 · 3 0克之甲苯-乙腈溶液中，加入硝酸銀1. 4 6克並於 3 5 υ下攪拌3 , 5小時。將反應液過濾後，加入水和氯仿， 並_和食鹽水洗淨。有機層X無水疏酸鎮乾燥後蒸除， 將所得之殘渣令M S々膠注層祈，取得_題ib合物丨，11克。 问丨乗地Μ N - 5 1 2 -續十一 ：¾¾基）-6 -（ 4 -乙基- 1 -峨fl幷基）°[七 本紙张尺度適川中國囤家標冷（rNS ) Λ4規格（210X297公慶） 491841 A7 B7 五、發明説明 (21 ) u定-3 -發釀胺作為原料，取得標題化合彻 實施例 H-(12 -碘十二烷基）-6-(4 -乙基- Ι- β/g哺基）哦啶-3 -羧釀胺
Er
.(CH2)l2 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中决標準^U〈,T.消贽合仍社印 於碘化鉀（K26克之磷酸之毫升溶液中，加入N-(12 -羥基 十二综泰）-6 - ( 4 -乙基-1 -卩辰，基）啦G定-3 -矮釀胺0 + 1 0克， 並於1101下攪拌3小時。反應液Μ水稀釋並加入飽和碳酸 氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液，且Μ氯仿萃取。有機層 Μ水洗淨後，並Μ無水硫酸納乾燥。將溶爾於減壓下蒸除 ，取得標題化合物0 . 11克。 lH NMR (CDa3)5 1.13 (t J = 7. 2 Hzf 3H), 1.27 - 1. 38 (m, 16H), 1.56 - 1·60 (m，2H), 1.82 (五峯，J = 7.1 Hz，2H), 2.47 (q，J = 7.2Hz，2H)， 2.54 (t J = 5.1 Hz, 4H), 3.19 (t J = 7.1Hz, 4H), 3.42 (q, J = 6. 7Hz, 2H), 3.67(t, J = 5.1Hz, 4H), 5.90 (bs, 1H), 6.62 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2, 4Hz, 8. 8Hz. 1H), 8.53 (d, J = 2. 4Hz, 1H) 實施例8 N-(12 -碘十二综基）-6-(4 -乙基-1- d辰，基）啦_ - 3-羧麵胺
XC H2), 本紙張尺度過川中國國家標卒（「NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 24 491841 A7 B7 五、發明説明（22) 將N-U2 -羥基十二烷基）-6-(4 -乙基-1-·畊基）¾啶- 3-
I 续釀胺2 · 0 9克之5 7 %氫磺酸水溶液於1 2 0 °C下攪拌3 0分鐘。 反應液K水稀釋，並Μ氯仿萃取。氯仿層K飽和碳酸氫納 水落液、飽和食鹽水洗淨後，Κ無水硫酸鎂乾‘燥。將溶麵 於減壓下蒸除，並將所得之殘渣令以5夕_柱層析，取得_ 題化合物1，9 4克。 實5¾例 9 Η -（12-溴十二烷基）-6-(4-乙基-卜《嗜基啶-3-狻 胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
Er
X C Η 2 ) I 2 B 訂 於Η - (1 2 -羥基十二烷基）-6 - (4 -乙基-1 - Ρ辰唠基吡啶- 3 -羧釀胺4 1 9毫克之甲苯2 0毫升溶液中，加入4 7 氫溴酸水溶 疲（Κ 6 0毫升，並加熱迴流1小時。反應液Μ水、飽和碳酸 氫_水溶液、飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂乾燥。將 溶劑於減壓下蒸除，並將所得之殘渣令Μ矽膠柱層析，取 得標題化合物4 0 0毫克。 lHNMR(CDa3)(5 1.13(t,J = 7.2Hz.3H),1.27 - 1.44 (m，16H),1.56_ 1·63 (π 2H)、1.85(五峯，J = 7·2Ηζ· 2H)，2·47 (q· J = 7.2Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5. 1Hz, 4H)，3. 39 - 3.45 (m，4H)· 3.67 (t，J = 5. 1Hz, 4H), 5.90 (bs, 1H), 6；62 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2. 4Hz, 8. 81lz, UO, 8.53 (d, J = 2. 41Iz, 111) 本紙張尺度適州中國囤家標率（rNS ) Λ4規格（210X297公漦） 線
經滴部中次標準^ncJ.消资合仍社印Y 2 5 491841 A7 B7 五、發明説明（23 ) 實施輝1 〇 Ν-Π2 -碘十二烷基）-6-(4 -乙基- Ι- Pf哺基）¾啶-3-羧釀胺
乂 CH2)i
Er 於12_碘十二烷基胺碘酸鹽170毫克中，加入6-(4 -乙基 -1 - 嗜基）¾啶-3-羧酸鈉120毫克、二氯甲烷10毫升、 1，3-二環己基碳化二亞胺（DCC) 95毫克、1-羥基苯並三唑 (HOBt) 12毫克，並於室溫下攪拌3小時。濾除不溶鞠，將 濾液令Μ矽膠柱層析，取得標題化合物169 . 5毫克。 Ν -(12 -碘十二烷基）-6-(4 -乙基 暖哺基）嗞啶-3-羧釀胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夾標準局兑_T消资合刊社印製
Er
乂 CH2)i 於6- (4-乙基-卜哌哨基）咁啶-3-羧酸納0 . 20克之二氯甲 烷1 0毫升懸浮液中，加入草釀氯0 . 2毫升並加熱迴流1小時 。將反應液於減壓下蒸除，並於殘渣中加入二氯甲烷10毫 升〜加人三乙駿0 · 3毫升、1 2 -碘十二燒基胺-鹽酸鹽〇 . 1 7 克並攪伴一夜。反應；·夜M m仿稀釋，並Μ 1 N -観氧化納水 溶液、水、飽和食鹽水依序洗淨後，Μ無水硫酸訥乾燥。 本紙張尺度通州中國國家標枣（rNS ) Λ4規格（210X297公漦） 491841 A7 B7 五、發明説明（24 ) 將溶劑蒸除，所得之殘渣令Μ矽膠柱層析，取得標題化合 物0 . 2 1克。 I 實施例1 2
Er
-（ch2): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M衣. 經濟部中夾樣^Λΰ(工消费合社印y 於N - (1 2 -甲磺醱氧基十二烷基）-6 - ( 4 -乙基-1 - pjg岍基） 吡啶-3-羧薩胺72毫克之丙_溶液中，加入碘化鈉130毫克 ，並加熱迺流10小時。於反應液中加入水和氯仿，並Μ氯 仿萃取。氯仿層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥 。將溶劑於減壓下蒸除*並將所得之殘渣令以矽膠柱層析 ，取得標題化合物69.0毫克。 同樣地MN-C12-甲苯磺_氧基十二烷基）_6-U-乙基-1-哺基.）咁啶-3 -羧釀胺作為原料，取得標題化合物。 實施例1 3 Ν -（12-甲磺醒氧基十二㈣基）一6 -（4 一乙基一 1— a幷基）哦転 -3 -羧釀胺
XC H2)I2OMs 訂 於甲磺酸 胺基 克之二氯甲烷 本紙張尺度適用中國阀家橒苹（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 491841 A7B7五、發明説明（25) 100毫升溶液中，冰冷下將6-U -乙基-1-P·啩基）¾啶-3- 狻酸鈉3. 60克、1-羥基苯並三唑（HOB t )2.89克、1-乙基-3 ) -(3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺*鹽酸鹽（WSCI)L99克依序 加入，並攪拌一夜。反應液Μ氯仿稀釋，並Μ水、飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依序统淨後，Μ無水硫酸鈉乾 燥並減壓蒸除。將所得之殘渣令Μ矽膠柱層析，取得標題 化合物4 . 9 6克。 iH NMR (CDa3)5 1.13 (t, J = 7·3Ηζ, 3Η), 1‘27 _ 1. 33 (m, 16Η), 1·57 -1.61 On, 2Η), 1·75 (五峯，J = 7·2Ηζ，2Η), 2·47 (q, J = 7·3Ηζ, 2Η), 2.54 (t, J = 5.1Hz，4Η), 3·00 (s, 3Η), 3. 42 (q, J = 6·6Ηζ, 2Η), 3·67(ΐ，J = 5.1Hz, 4H), 4.22 (t, J = 6. 6Hz, 2H), 5.92 (bs, 1H), 6.62 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.4Hz, 8.8Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.4Hz, 1H) 實崩例1 4 N-(12-甲_磺釀氧基十二焼基）-6-(4 -乙基-1 - _哺基）¾ 〇定-3 -羧釀胺〇 ^(CH2)l2OTs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 '訂 經消部中次拉本局Τ, 合^
於N -（12-羥基十二烷基）-6 -（4-乙基-l· -喊哺基）咁啶-3 -羧釀胺2 1 0毫克之二氯甲烷1 0毫升懸浮液中，加入咁啶 ().0 3毫升、甲苯磺釀氯11 5毫克和觸媒量之4 -二甲胺基咁 啶，並於室溫下授伴1小時。反應液以水、飽和食鹽水洗 淨後，Μ無水硫酸_乾燥。將溶_於減壓下蒸除，並將所 -28 - 本紙張尺度適中國阀家標峰（ΓΝ8 ) Λ4規格（21〇Χ 297公漦） 491841 A7 B7 五、發明説明（26 ) 得之殘渣令Μ矽膠柱層析，取得標題化合物219毫克。 W NMR (CDa3)5 1·14 (t，J = 7.2Hz，3Η)，1·21 - 1.26 (m，16Η)，1.57 -L65 (m，4Η)，2.45 (s, 3Η), 2.46 - 2.50 (m，16Η), 2.55(t, J = 5. 2Hz，4Η)， 3.42(q, J = 6·6Ηζ，2H), 3.67 (t，J = 5·2Ηζ，4H), 4.02 (t，J = 6·3Ηζ，2H)， 5.94 (bs, 1H)，6.62 (d, J = 8.8Hz，1H), 7·34 (d, J = 8. 3Hz，2H), 7.78 (d， J = 8·3Ηζ, 2H)，7.89 (dd, J = 2.4Hz，8·8Ηζ，1H), 8. 53(d，J = 2·4Ηζ，1H) 實胞例1 5 N -（ 1 z -甲碌鐘琪空十—^ fe基j - 6 _ ( 4 -乙基-1 - _： s井基）啦捉 -3-狻麵胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
Er
，（C H2)12〇Ms *11 於 羥基十二烷基）-6-U_乙基-1-囉嗜基）¾啶 經滴部中央標準局妇X消资合社 羧醢胺1 · 2 6克之氯仿2 0毫升溶液中，加入三乙胺4 . 2毫升 ·、咁啶5毫升·、甲磺醢氯1 · 〇毫升，並於室溫下攪拌3 0分S 。反應液Μ水、3N-1I酸、飽和食鹽水依序洗淨，並Μ無 水硫酸鎂乾.燥。減壓蒸除溶劑，並將所得之殘渣令以矽| 柱層析，取得標題化合物1 , 1 1克ϋ 實施例1 6 δ肖酸1 2 -胺基十二烷_ ♦鹽酸鹽 Η 2 N ( C Η 2 ) ! 2 0 Ν Ο 2 · Η C i 於發煙硝酸1 2毫升中，-2 Ot下加人i 2 -胺基十二烷醇 3 * 0克，並攪伴3 ()分鐘。將反應液倒在冰水中並Μ氯仿萃 29 本紙張尺度適川中國囤家標卒（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 經滴部中次精^-^u〈J-7/n^pi 合仍，^'ΞΓ 491841 A7 B7 五、發明説明（27) 取，且Μ飽和碳酸氫鈉水溶液·、飽和食鹽水侬序洗淨。以 無水_酸鈉乾燥後，於冰冷下加入氯化氫-醋酸乙酯溶液 3.7毫升，並減壓蒸除。所得之殘渣由氯仿-己烷再结晶， 取得標題化合物3 .0 3克。 lH NMR (CDa3)(5 1.20 - 1.42 (m, 16H), 1.68 - 1.80 (m, 4H), 2.94 -3·01 (m, 2H), 4·44 (t, J = 6.8Hz，2H), 8.22 - 8. 33 (brs，3H) 製造例1 N-(12-羥基十二烷基）-6-(4-乙基-1-嗜基）¾啶-3-¾讓 胺 〇
^J^n^(CH2)12〇H
於N-(12 -羥基十二烷基）-6-氯咁啶-3 -菝釀胺0,6克中， 加入1-乙基哌明5毫升並於160aC下攪拌30分鐘。反應液Μ 氯仿稀釋並Κ水洗淨。Κ無水硫酸鈉乾燥，並減壓蒸除° 令Μ矽膠柱層祈，取得標題化合物。 溶點1 0 8 , 5〜1 1 0 Ό 'H NMR (CDa3)(5 1.13 (t, I = 7. 3 Hzf 3H), 1.27 - L 32 (m, 16H), 1.52-1. 63 (m, 4H), 2. 47 (q, J = 7. 3 Hz, 2H), 2. 54 (t, J = 4. 8 Hz, 4H), 3 42 (q, J = 6. 8 Hz, 2H), 3.62 - 3.67 (ai, 6H)r 5.93 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, lH),e7. 90 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz. 1H), 8.53 (d. J = 2. 4 Hz, 1H) 製造例2 N - ( 1 2 -羥基十二烷基）-6 - ( 4 -異丙S -卜哌畊基）n比啶—3 -俊 本紙張尺度適川中國國家標肀（（’NS ) Λ4規格（210Χ297公漦） 3 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 491841 A7 B7 五、發明説明（28 議胺
.(CH2)i2〇H 於N-(12-羥基十二烷基）-6-氯咁啶-3-羧釀胺2 + 78克中 ，加入1-異丙基n辰哺4. 15克並於160 °C下攪拌30分鐘。反 懕液Μ氯仿稀釋並Μ水洗淨。Μ無水硫酸鎂乾並減壓蒸 除。令Μ矽膠柱層析，取得標題化合鞠之結晶2 . 2克。 lH NMR (CDCi3)5 1.08 (d, J = 6. 8 Hz, 6H), 1.27 - 1.32 (m, 16H), 1.52-1·65 On, 4H)，2.61 (t J = 4.8 H2，4H)，2.73 (7th，J = 6.8 Hz，1H), 3.42 (q，J = 6. 8 Hz, 2H), 3.62 - 3. 66 On, 6H), 5. 92 (brs，1H)，6. 61 (d，J = 8. 7 Hz，1,H), 7.89 (dd, J = 2.4，8·7 Hz, 1H)，8.52 (d，J = 2.4 Hz, 1H) 製造例3 N-(12-羥基十二烷基）-6-(4-乙基- l-雜喏基）¾啶-3_羧釀 胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經滴部中决*?^-^1,只Η淡竹合
Er
乂 ch2)12〇h 製造例 本紙張尺度谪州中國囤家標苹（rNS ) Λ4規格（210X297公漦） 491841 A7 B7 五、發明説明（29)
於6 -氯菸醱胺0 . 5克中加入1 -乙基哌岍3毫升，並於1 1 0 °C下攪拌2小時。反應液Μ醋酸乙酯稀釋並水洗後，Μ無 水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶麵，取得標題化合物0 . 1 0克。 H NMR (CDC^3) δ 1. 13 (t, J = 7. 3Hz, 3H), 2. 46 (q, J = 7. 3Hz, 2H) 2.54 (t, J = 5.3Hz, 4H), 3.69 (t, J = 5. 3Hz, 4H), 5.60 - 5.80 (brs, 2H), 6.63 (d, J = 8. 7Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 8. 7Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H) 製造例3 - 2 N -（12-羥基十二燒基）-6-(4 -乙基- l- _ a井基）¾:喷-3-缓釀 胺 於6-(4 -乙基-1-哌嗜基）吡啶-3-羧釀胺0,055克·、硫酸 氫化四丁基銨Ο . Ο 1 1克·、氫氧化鈉0 . 1 1克及碳酸評0 , 0 5克 之甲策3毫升懸浮液中，於7 0 t!下滴入1 2 -溴十二综醇0 . 0 6 δ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、1Τ 下 Ρ ο 7 於 並 液 溶 Γ.Γ 毫 拌 Μ 液 應 反 ο 時 乾 標 鈉 得 酸取 硫 ， 水析 無 層 Μ柱 膠 後矽 淨 Μ 洗 令 水渣 鹽殘 食 之 和 得 飽 所 、 將 水 並Μ ， 1 2 並 , ο , |餘 ο 苯釋除物 4 甲稀S合 例 之仿 。 化造 克氯 燥題製 克 烷 二 基 羥 基 丙 異 羧 - 3 I 啶
例 胺造 釀 I 本紙張尺度適用中國國家標率（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公漦） 491841 A7 B7 五、發明説明（30) N -(12 -羥基十二烷基）-6-(哺基）¾啶-3 -羧醒胺
HN
XCH2)l2〇H 於N-U2-羥基十二烷基）-6-氯咁啶-3-羧釀胺2,38克之 甲苯5 0毫升懸浮疲中，加入n辰哺3 + 0克並加熱迴流1 0小時 後。減壓蒸除反應液。將所得之殘渣令Μ矽膠柱層析，取 得淡黃色结晶之標題化合物。 lE NMR (CDC^3)5 1.27 - 1.33 (m, 16H), 1.52 - 1.61 (m, 4H), 2.97 (t J = 4.8 Hzf 4H), 3.42 (q, J = 6. 8 Hz, 2H), 3.59 - 3.65 (m, 6H), 5.92 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2. 4 Hz, 1H) 製造例4-2 N - (12 -羥基十二烷基 胶 (4 -異丙基-1-¾ 3幷基）¾啶-3-羧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將H- 羥基十二烷基 基）喵啶-3-羧釀胺 ^滴部中次精率而 IhcT-T·;:: ^^ 0,7克、異丙基溴0.24克、碳酸鉀0.7克之二甲基甲醢胺20 毫升於1 00 t下授拌3小時。反應液Μ氯仿稀釋，並Μ水、 飽和食鹽水依序洗淨，並Μ無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶 劑，並將所得之殘渣令Κ矽膠柱層析，取得標題化合物之 结晶。 製造例 Π2 -羥基十二烷基）-6-(4 -乙基-卜«哺 胺 本紙張尺度適州中國國家標率（rNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 咁啶 491841 A7 B7 五、發明説明（31)
(CH2)i2〇H 於 (4 -乙基-1 - p辰哺基）咐B定-3 -羧酸鉀4 . 0 7克和1 2 -胺 基十二烷醇3.00克中加入氯仿50毫升，並於室温、攪拌下 加入1-羥基苯並三唑（H0Bt)2,01克和1,3 -二環碳化二亞該 (DC C) 3. 07克，且在室溫下攪拌17小時。再加入50毫升氯 仿並攪拌，濾除不溶物。Μ氯仿將清紙上之殘渣洗淨後與 氯仿瀋液合併，並Μ 1 0冑氫氧化鈉水溶液统淨，Μ無水硫 酸_乾燥。將氯仿濃縮後加入二異丙醚，濾取析出之結晶 ，減壓乾燥，取得標題化合物之结晶5 . 1 0克。 製造例6 Ν-(12-羥基十二基）-6-(4-乙基-1-·嗜基）¾啶-3-狻釀 妝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 衣. 、11 經滴部中夾標卑局兑_τ消费合仍社印¥
〇vA^n^(CH2)12OH Η 於6 - ί 4 -乙基-1 - _哺基）咁啶-3 -竣酸鉀4.07克和12 -胺 基十二烷醇3 * 0 0克中加入二氯甲烷5 0毫升，於室溫授拌下 加入1 -乙基- 3 甲胺丙基）碳化二亞胺· _酸_ ( W S C [) .8 6克和1 -羥基苯並三唑（Η ΰ B t ) 克，並於室溫T Μ伴 本紙張尺度通州屮國Κ家標率（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公漦 ~ 3 4 491841 A7 B7 五、發明説明（32) 1 5小時。於反應液中加入水和二異丙_，減壓乾燥，取得 標題化合物之結晶5 . 6 7克。 I 製造例7 Ν-Π2-趕基十二院基）-13-(4-乙基-Ι-p辰哺基）啦嗤-3 -竣釀 胺
(CH2)l2〇H 於6 - ( 4 -乙基-1 - _明基）咐_ - 3 -羧酸Ιβ 0 , 2 2克之二氯甲 烷1 0毫升懸浮液中，加入草醯氯0 . 2毫升並加熱迴流1小時 。減壓蒸除反應液並於殘渣中加入二氯甲燒1 0毫升、三乙 胺0.3毫升、12-胺基十二烷醇（Κ15克並攪拌一夜。反應液 Μ氯仿稀釋，並Μ 1 Ν -氫氧化_水溶液、水·、飽和食鹽水 依序洗淨，且Μ無水硫酸鈉乾燥。蒸除溶劑，將所得之殘 渣令Μ矽膠柱層析，取得標題化合物0 , 2 1克。 製造例8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Μ衣· 訂 經濟部中央標準扃只Τ,消贽合作社印y 12 -碘十二烷基胺♦碘酸鹽 Η 2 Η i C Η 2 ) ! 2 I * HI 將12-胺基十二烷_ 100毫克之57¾氫碘酸水溶液加熱迴 流1小時。於反應疲中加入氯仿，並K水、1 〇 %硫代硫酸鍊 水溶液、_和食鹽水依序洗淨，Μ無水硫酸鎭乾燥。將淫 劑減壓蒸除後，將所得之殘渣令Μ矽膠柱層析，取得_ I 化合物1 7 1毫克。 本紙張尺度適州中國囤家標卒（（’NS ) Λ4規格（210X297公漦） 35 491841 A7 B7 五、發明説明（33) NHR (CDC^3)5 1.27 - 1.39 (m, 16H), 1.65 (bs, 2H), 1.73 - 1.86 (m, 4H), 2. 98 (t, J = 7.8Hz, 211), 3.19 (t, J = 7.1Hz, 2H). 8. 21 (bs, 1H), 6. 62 (d, J = 8. 8Hz, 1H) 製造例9 12-鞍基十二烷醇 H2N (CHz) ! 2oh 將N - (1 2 -羥基十二烷基）酞醯亞胺4 8 . 0克於加溫下溶解 於甲酵6 0 0奪升中。於室溫、攪拌下加入肪水合_ 5 0毫升 ，並攪拌1夜。濾除析岀之结晶，並蒸除溶劑。殘渣Μ熱 氯仿萃取，並議除不溶物。蒸除浦液，所得之殘渣以熱氯 仿（1 0 0毫升X 3 )萃取後，蒸除溶兩。將殘渣溶於甲醇，並 由甲醋酸乙_取得題化合審之结晶21, 6克。 1 NMR (CDa3)5 1.22 - 1.47 On, 16Η)，1·43 (五峯，J = 7Hz，2Η)， 1·56 (五峯，J = 7Hz, 2Η), 2.68 (q, J = 7Hz，2Η), 3· 64 (t J = 7Hz, 2Η) 製造例10 N-(12 -羥基十二烷基）¾釀亞胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
將12 -溴十二烷醇45克溶解於二甲基甲_胺500¾升中， 加入酞釀亞胺鉀7 5克，並於10 0 下攪伴3小時。反應終了 後蒸除溶麵*加水令其分散，濾収析出之结晶。由甲醇再 结晶，取得標題化合物之结晶5 4克。 本紙張尺度適州中國國家標苹（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 491841 A7 B7 五、發明説明（34) lH NMR (CDa3)5 1.19 - 1.41 (m，16H)，1.56 (五峯，J = 7Hz，2H). 1·67 (五峯，J = 711ζ, 2Η)，3.64 (q，J = 6Hz, 2Η), 3·68 (t, J = 7Hz，2Η)，7.71 (dd, J = 3Hz, 5Hz, 210, 7.84 (dd, J = 3Hz, 5Hz, 211) 製造例1 1 12 -溴十二烷_ B r ( C Η 2 ) 1 2 0 Η 於12 -十二烷二醇3(Κ25克中，加入甲苯350毫升和48¾氫 溴酸水溶液52毫升，並於共沸條件下加熱遲流2小時。冷 卻反應液，濾除析出之原料。蒸除廳液，由己烷再结晶， 取得標題化合物之结晶3(K2克。 製造例1 2 12 -胺基十二烷醇-鹽酸鹽 H2n(CH2)120H* HC1 經消部中夾標準局Θ.Τ消合Μίι-印y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於N - i. 1 2 -羥基十二焼基）胺甲酸第三丁酯5 . 0克之甲醇2 5 毫升懸浮液中，加入謹酸3毫升並加熱迴流1小時。減壓蒸 除反應液並加入醋酸乙醋，濾取析出之结晶，減壓乾燥， 取得標題化合物3 , 2 3克。 M NMR (CD30D)5 1.28 - 1·40 (m，16H)，1.51 (五峯，J = 6·8Ηζ, 2H), 1·63 (五峯，J = 7.3Hz, 2Η)，2·89 (t J = 7·8Ηζ，2H), 3.52 (t, J = 6.8Hz, 2H) 製造例1 3 甲礦酸1 2 -胺基十二综酯*鹽酸鹽
Η 2 Ν ί C Η 2 ) 1 2 0 M s * H C I 本紙張尺度適州屮國囤家標苹（ms) Λ4規格（210X297公漦） 經濟部中*樣卑局資工消贽合印來 491841 A7 B7 五、發明説明（35 ) 於N - ( 1 2 -甲磺釀十二烷基）胺甲酸第三丁 _ 8 , 0 6克之顏 酸乙酯60毫升溶液中，冰冷下加入鹽酸1〇毫升，並於室溫 ! 下攪拌1小時。將反應液冰冷，加入己烷，濾取析盅之结 晶，並減壓乾燥，取得標題化合物。 NMR'(CDa3)5 1.23 - 1.42 (m, 16H), 1.71 - 1.83 (m, 4H), 2.94 -3. 01 (m，2H), 3.00 (s，3H), 4. 22 (t J = 6·3Ηζ，2H), 8.19 - 8.27 (brs， 3H) 製造例1 4 N-(12 -甲磺薩氧基十二烷基）胺甲酸第三丁醮 B 〇 c N H ( C Η 2 ) ! 2 0 iM s 於N-(lt羥基十二烷基）胺甲酸第三丁酯8,96克之四氫呋 晴60毫升溶液中，冰冷下依序滴入甲磺釀氯2+1毫升、三 乙胲3.8毫升，並攪拌1小時。於反應液中加入麵酸乙酷， 並K水、飽和碳酸氫鈉水溶液·、水、鉋和食鹽水依序洗淨 ，且Μ無水硫酸鈉乾。減壓蒸除溶簡1，取得標題化合物 8 * 0 6 克。 iH NMR (CDa3)<5 1.23 _ 1. 47 (in, 18Η), 1.44 (s, 9Η), 1·71 - 1 78 (m 2H), 3.00 (s，3H), 3·07 -3.12〇n，2H),4.22(t,J = 6.3Hz,2H),4.45- 4.51 (m, 1H) 製造例1 5 12 -碘十二烷基胺♦鹽酸_ Η 2 Η ( C Η 2 ) 1 2 I * H C 1 於Ν - ( 1 2 -碘十二烷基）胺甲酸第三丁酯〇 . 3 3克之醋酸乙 酯2 5毫升溶液中，加入鹽酸2 . 6毫升，並攪拌（〉.5小時。減 本紙張尺度適川中國囤家標苹（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 »今 訂 491841 A 7 B7 五、發明説明（36) 壓蒸除反應液，並將殘渣溶於氯仿，水洗後，並Μ無水硫 酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，並由醋酸乙酯-己烷結晶化， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取得標題化合物0 + 1 7克。 iH NMR (CDa3)5 1·20 _ 1.43 (m, 16Η), 1·70 _ 1. 85 (m，4Η), 2·92 - 3.02 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 8. 13 - 8.35 (m, 3H) 製造例ΐ 6
N -（12-碘十二烷基）胺甲酸第三丁酯 B 〇 c N H ( C Η 2 ) 1 2 I 於N-U 2-羥基十二烷基）胺甲酸第三丁酯0.5克之甲苯15 毫升懸浮液中，加入眯唑0.28克、三苯膦1,09克、碘（K84 克並攪拌0.5小時後，再加入四氫呋喃5毫升並攪拌2小時 ϋ於反應液中加入醋酸乙酯，並Μ 1 01硫代硫酸鈉水溶液 、水依序洗淨，且Μ無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，將 所得之殘渣令Μ矽膠柱層析，取得標題化合物（Κ 4 2克。 1H NMR1.23 — 1.47 (οι, 18Η)，1.44 (s, 9Η), 1.81 (五峯，J = 7. 3Hz, 2H), 2.99 - 3.12 (m, 2H), 3.18 (t, J = 7. 3Hz, 2H)f 4.45 - 4.53 (m, 1H) 製造洌17 N - i 1 2 -羥基十二烷基）胺甲酸第三丁酯 B 〇 c N H ( C Η , ) 1 2 0 Η 於氫_化納1 , 2克之四氫呋喃（Τ Η F ) 1 0毫升懸浮液中，冰 冷下滴入碘3 . 6克之T Η卩2 0毫升溶液，並携伴1小時後，滴 下1 2 -(第三丁氧基羧_胺基）十二酸7 . 5克之T H F 2 5毫升溶 本紙張尺度適州中國國家標岑（（’NS ) Λ4規格（210Χ297公漦） 經滴部中央標準局MJ-消费合竹社印¥ 491841 Μ Β7 五、發明説明（37) 液，並於室溫下攪拌1小時。於反應液中依序加入水、檸 樣酸水溶液，並Μ醋酸乙g旨。有機層Μ檸檬酸水溶液、 i 1 Ν -氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水依序洗淨後，並Μ 無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得之殘渣由函酸乙酯 -己烷再結晶，取得標題化合物4 . 7克。 β NMR (CDC€3)5 1. 23 - 1·47 (m，18Η)，1.44 (s, 9Η)，1·56 (五峯，J = 7·3Ηζ，2Η)，3,07 - 3.12 (m’ 2Η)，3. 64 (t, J = 6·8Ηζ，2Η), 4·45 - 4·53 (m, 1Η) 製造例1 8 1 2 -（第三丁氧基羧釀胺基）十二酸 B 〇 c Ν H ( C Η 2) ! ! C Ο Ο Η 於1 2 -胺基十二酸2 ♦ 1 5克中，加入二°f 综2 0毫升和水1 Ο 毫升，並於冰冷下加入二碳酸二-第三丁 112.39克和1Η-氫 氧化鈉水溶液1 0毫升，於室溫下攪拌一夜c減壓蒸除反應 液，於殘渣中加入1 ΟI檸檬酸水溶液使呈酸性，並Μ醋酸 乙酯萃取。有機層Κ水、飽和食鹽水依序洗淨，並以無水 硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶麵，取得標題化合物3,09克。 lH NMR (CDCi3)(5 1，22 - 1，49 (m, 16Η), 1.44 (s, 9Η), 1.59 - 1.64 (m, 2H)f 2.34 (t J = 7.3Hz, 2H), 3.05 - 3.12 (m, 2H), 4.49 - 4.54 (m, 1H) 製造例1 9 ' 6 - ( 4 -乙基-1 -派-畊基）卩定-3 -梭酸鈉
本紙張尺度適川中國囤家標苹（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） -1()- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _訂 491841 A7 B7 五、發明説明（38) 將氫氧化鈉3 + 1克溶於水1 5毫升中，並加於甲醇7 5毫升 1 。加入6-(4 -乙基-1-哌哺基）¾啶-3 -羧酸甲_ 15克並加熱 迺流1.5小時。減壓蒸除溶劑，於所得之殘渣中加入熱丙 醒，並濾取析ώ之結晶。再度Μ熱丙醒洗淨，取得標題化 合_之结晶17,2克。 製造例20 6-(4-乙基-1-·哺基）¾啶-3-綾酸鉀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •加今
訂 經滴部中夾標枣局贸,χ消贽合作社印¥ 於δ - ( 4 -乙泰-1 -哌哺基）啦π定-3 -羧酸乙_ 6 9 . 8 1克之甲 醇2 8 0毫升溶液中，加入氫氧化鉀3 7克和少量水，並加熱 迴流1小時。於反應液中加入甲醇和異丙醇，濾取析έΒ之 结晶，減壓乾燥，取得標題化合物之無色纟吉晶7 0 . 6 5克。 lH NMR (CD30D)5 1.14 (t, J = 7. 2Hz, 3H), 2.48 (q, J = 7. 2Hz, 2H), 2.58 (t J = 5. 1Hz，4H), 3.61 (t J = 5.1Hz, 4H), 6. 75 (d, J = 8.8Hz， 1H), 8.05 (dd, J = 2.4Hz, 8. 8Hz, 1H), 8.69 (df J = 2.4Hz, 1H) 製造例2 1 6-(4 -乙基-1-i®哺基）¾:喃-3 -羧酸甲酯
本紙張尺度诚川屮國阀家標卒（rNS ) Λ4規格（210X 297公漦） -4 1 - 491841 A7 B7 五、發明説明（39) 將1-乙基_哺100克於80TC中加熱，並在80〜loot下攪 I 拌加入6 -氯祖：啶-3 -羧酸甲ί旨50克。於反應液中加水0.5公 升並攪拌，且瀘除生成之结晶，並減壓乾_，取得標題化 合物之結晶68,8克。 製造例22 6-(4-乙基-l-fif畊基）¾啶 羧酸乙_
Er
〇Et 於 6 - SC ύΆ Μ 羧酸乙酯5 5 . 6 9克中，加入1 -乙基啧 115毫升，並加熱攪拌5分鐘（55〜13710)。反應終了後， 減壓蒸除1-乙基缓喷，並將殘渣由水-甲_结晶化。结晶 Μ水洗淨後 壓乾燥，取得標題化合物之無色结晶 7L 89 克。 ^ NMR (CDCi3)<? 1.13(t J = 7. 2Hzt 3H), 1.36 (t J = 7.1Hz, 3H), 2.47 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5. lHzt 4H)f 3.71 (t, J = 5. iHz, 4H), 4.33 (q. J = 7.1Hz, 2H), 6.58 (dt J = 8. 8Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 2 4Hz 8.8Hz, 1H)，8.80 (d, J = 2.4Hz, 1H) 製造例23 異丙基哌畊 Η • Ν' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適州中國國家標卒（（，NS ) Λ4規格（21〇Χ 297公釐） 42 491841 A7 B7 五、發明説明（40) 製造例2 3 - 1 1 -乙釀基-4-異丙基«哨 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中次if^局另工消於合•多 於暖畊1 2 . 9 5克、碘化鈉0 . 7 5克、碳酸鉀3 . 4 6克中，依 序加入甲醇2 5毫升、2 -溴丙烷6 + 1 5克，並於6 () 下授拌4 小時。加入氯仿，並Μ飽和食鹽水洗淨後，Μ無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶謂，並慢慢加入醋酸酐1 2毫升，旦於室 溫下攪拌2,5小詩。將反應液注入冰中，加入氯仿後，Κ 碳酸鈉中和。氯仿萃取後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除 溶劑，將所得之殘渣令Μ矽膠柱層析，蒸除溶爾後放置一 夜。濾除析出之二乙醯基哌啩，取得標題化合物之油狀鞠 7 . 2 6 克。 ^ NMR (CDa3)5 1. 04 (d, J = 6Hz, 6H), 2.08 (s, 3H), 2.47 (t J = 5Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5Hz, 2H), 2.71 (ir 峯，J = 6Hz, 1H)，3. 46 (t, J = 5Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5Hz, 2H) 製造_ 2 3 - 2 1 -異丙基礮哺 於1 -乙釀基-4 -異丙基_哨7 . 2 6克中，加入甲醇ΐ () 0毫升 和氫氧化鉀1 0克，並加熱迴流1 7小時。蒸除溶麵後加入水 本紙张尺度適州中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公f ) ， 491841 A7 B7 五、發明説明（41) 和氯仿，並Μ氯仿萃取，且K無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除 溶_，取得標題化合物之.油狀物5 , 7 8克。 ]lH NMR (CDa3)5 1.05 (d, J = 6Hz, 6Η), 2.49 (bt, J = 5Hz，4Η)，2. 75(七峯，J = 6Hz, 1Η), 2.90 (t, J = 5Ηζ, 4Π) 製造例2 4 1 -異丙基· _ r^NH丫 ο 甲釀基-4 -異丙基唠
•CHO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣· -訂 經濟部中央標準局只工消费合竹社印％ 於甲釀ρ辰哺1 ♦ 0 2克之丙嗣9 0毫升溶液中，加入5 %鈀/碳 0 . 1克，並於氫氛隱氣下攪拌6 0小時。濾除觸媒並減壓蒸 除取得標題化合物1 , 3 1克。1 NMR (CDC心1. 04 (d，J = 6·3Ηζ，6H)，2.48 (t，J 二 4·8Ηζ，2H), 2.51 (t, J = 4. 8Hz, 2Η), 2·74 (七荽，J = 6. 3Hz，1Η), 3·37 (t, J = 4. 8Hz, 2H), 3.55 (t J = 4.8Hz, 2H), 8.01 (brs, 1H) ί -異丙基r派哺 於ΐ -甲釀基-4 -異丙基派哺Ο . 2 9之甲醇10毫升溶液中， 加入鹽酸0 . 5毫升和水1毫升並加熱迴流2小時。減壓蒸除 反應液，並加入1 N -氫氧化納水溶液且Μ氯仿萃取，Μ無 本紙張尺度1¾州中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐） 4 4 - 經滴部中决標準扃只-T-消贽合竹社印製 491841 A7 B7 五、發明説明（42‘） 水碲酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，取得標題化合物〇, 1克。 其次示出本發明咁啶羧醢胺衍生物u)之藥理試驗结果。 ) 尚，使用特開平5 -3 2 6 30號之實施例10化合物N-(1 1-硝 釀基-卜十一烷基）-6- (4-甲基-卜哌啩基）菸醢胺（K下稱 為「比較化合_ 1」）、及實施例2化合物N - (1 2 -硝釀基-卜 十二烷基）-6-(4-甲基-卜i«哺基）菸釀胺（M下稱為「比較 化合物2」）作為比較。 又，本發明之化合物為Μ實施例編號表示。例如，Γ化 合物1 j為表示實施例1之化合物。 1 .行動抑制作用 撿討關於本發明之啪啶羧醢胺衍生物對於鼠之一般行動〇 使用7週齡ddY系鼠，並由尾靜脈投予100^丨/10秒之受 試物質，且觀察1小時行動。投予後，Μ鎮靜者評價為鎮 靜、顯示出抑制運勤者則評價為抑制。 表_1_ 丄上 行動抑制（1 〇毫升/公斤） 化合物1 E t 12 無 化合物2 ί-Pr 12 無 比較化合物1 Me 11 鎮靜 於化合物1、化合物2中未察見行動抑制。但，比較化合 物1因顯示出副作用之鎮靜作用，即行動抑制，故可知其 不佳作為腦血管損害治療_謂。 2 .腦保護作用 使用缺氯fM型ί®討本發明之咐啼竣薩胺衍生物的腦保護 本紙張尺度適州中國囤家標枣（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -4 5 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — 丁 ,\呑 491841 A7 B7 五、發明説明（43) 作用（抗缺氧症作用） 使用6週齡ddY系公鼠，並由尾靜脈將化合物1或2 10毫
I 克/公斤卞K靜脈闪投予。投予3 0分鐘後測定喘息呼吸時 間。此測定為K未感覺受試物質之2名擔任，且K其平均 作為數據。又，將比較化合物1同樣地授予。 斷頭後的喘息呼吸為由呼吸中樞所控制，故認為若呼吸 中爾保持神經機能，則可延長喘息呼吸的持續詩間。又， 已提岀斷頭缺血為與腦營養成分所需之腦内葡萄糖之減少 具有關連。因此，延長喘息呼吸之本發明的啪啶羧醯胺衍 生物，可用於作為腦保護藥麵。 tb較化合物1之端息呼吸時間（G a s ρ ί n g d u r a t i ο η )為1時 之各化合物之作用示於表2。 _2_ κ η _息持漬 化合物1 E t 12 1 . 4 化合物 2 i - P r 12 1 . 5 比較化合物 Me 11 1,5 化合物1及化合物2之作用分別為比較化合物1之1 . 4倍、 1 . 5倍，察見較比較化合物1更強的腦保護作用。 3 .鈣流入抑制作用 _輕麻醉下，由S D :系大公鼠摘出腦。K微切片製作出 厚度4 0 0毫米之海馬切片，並保存於入工腦脊髓液中。將 切Η浸於f u r a - 2 / A Μ 1 0 m M中1小時，令其承載色素。將 3 S 0 n m fl] 3 4 0 n m激癌波Μ所得之螢光影像攻入A r g u s - 5 0系統進 本紙張尺度適/Π中國囤家標率（rNS ) Λ4規格（21〇X 297公漦） -4 6 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 491841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44) 行解析。測定開始後，由3分鐘至1 0分鐘為止，Μ經N 2 / C02混合氣體使圼飽和之不含葡萄糖液灌流，作出缺血跃 態。藥物為溶解於灌流液並於缺血前20分鐘至缺血後10分 鐘為止使用。 數據為Μ計算3 4 0 n m / 3 8 0 η πι之比，算S缺血終了後2分鐘 至1 6分鐘為止之平均。 使用不溶解藥物之灌流液，同樣地進行實驗，作為對照 組。Μ對照組之值視為1001時之變化率為如下逑。 化合物1 95.2¾ 比較化合物2 105 + 6« 化合物1為抑制鈣流入腦神經细胞。此處，若比較變化 率，則雖於化合物1及比較化合物2投予群未察見很大之差 ， 別，但於回復相（缺血後約1 0分鐘）則K化合物1較早恢復 至基線。 4.抗腦浮腫作用(使用聚醋酸乙烯酯之閉塞腦缺血模型） 本發明之吡啶羧釀胺衍生物的抗浮腫作用，為Μ使用聚 醋酸乙烯酯之閉塞腦缺血模型進行檢討。 閉塞模型之作成為如下進行。（參照Η ί r 〇 y 〇 s h ί Η ί s h i等 ，Stroke 1989， 20^1236-1240) 使用Wista「系大公鼠（體重200克〜350克）於醚麻醉下， Μ仰臥位固定，並剝離在總頸動脈、内頸動脈、外頸動脈 。结紮外頸動脈並M C 1 e n m e止注上顎動暖，且於外頸動脈 至内頸動脈與鏡頸動脈之分枝將套管以逆行性進入。注入 3 聚釀酸乙烯酯/ 5 2 %乙醇水溶液5徽升且於3 0秒後將上顎 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 47 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝· 訂 一線 491841 A7 B7 五、發明説明us) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 動 脈 之 C I e η me 解 開並鏠合。 2 4小時後 斷 頭， 取i ^大腦， 並 於 1 2 0秒Μ内測定右大 腦.、 左大腦之濕重量 0 -JL-* 右 大 腦 於 1051烘箱乾燥24小時 後， 測定乾重量< )依 據 下 式 算 出 脂 水 分 量 0 腦 水 分 量 (I) = (i i重量一乾燥重 量 )/濕重量Y :100 化 /、' 物 i、 化合物2或比較化合物2為在投 予 聚 m 酸 乙 % 爵旨 5分鐘® ϊ , K 1 .0毫克/公 斤、3 . 0毫 克 /公 由 尾 靜 脈 進 行 靜 脈 內 投 予 〇 於使用聚醋酸乙烯酯 之 腦浮腫模型中， 腦 浮 腫 之 抑 市丨j 率 示 於表3 〇 表 3 R η 1毫克/公 斤 3 毫 克 / > \ ^ / ^ nr 化 合 物 1 Et 12 29.0¾ 6 1 . 9% 化 合 物 2 i - P r 12 59… 1¾ 比 較 化 •八' 物 9 Me 12 21」 51 1 1 ♦ 3% 本 案 化 合 物 1、 、化合 物2顯示出601左右的 腦 浮 腫 抑 制 0 但 ·， 比 較 化 合 物 2則僅 顯示 出201左右 .的 抑制〃 ) 5 , 抗 腦 浮 腫 作 用 (使用 S H R - •S P之缺血 -rxr 再濯沉 模 型 V Μ 使 用 S H R - •SP (腦中 風易 發症高血 壓大鼠 模 型 ， 檢 討 本 發 明 之 吡 啶 羧 K胺衍生物的腦浮函 i抑 制作用< 測 定 1 5 1 7 ，週 齡S H R -SP公鼠之前曰 血 壓 ，並進行分群。 於 35毫 克 /公斤戊巴必 妥之 麻醉下， 剝1 雖兩 個 頸 動 脈 ， 並 Μ C 1 e η in e ‘夾 丨主 總頸動脈/ 争其缺血。 2小時 後 解 開 C 1 I e η 1 今 其 再 流 通 0 2小時後 於醚 臟酔下斷 頭 ，並 摘 出 大 腦 〇 Μ 1 0 5 υ 2 4小時之乾燥磯 將大 腦乾燥並 且 g出 腦 水 分 量 (^ 丨;卜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -48 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 491841 A7 B7 五、發明説明（46 ) 腦水分量U)=(濕重量一乾燥重量）/乾燥重量X 100 化合物1、化合物2及比較化合物2為在缺血後立即和在 再流通前立即之2次，由尾靜脈Μ 1毫克/公斤之用量予Μ 靜脈内投予。 化合物1、化合物2及比較化合物2之腦浮腫抑制率示於 表 3 - 2 〇 表3 - 2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合獅1 E t 1 2 6 3 ¾ 化合物2 i-Pr 12 7U 比較化合物2 Me 12 -90¾ 化合物1、化合物2為顯示出強的抗腦浮腫作用。但，比 較化合物2則令腦浮腫惡化。 6 ,遲發性神經细胞死亡抑制率 將MON/Jms/Gbs公沙鼠（體重60〜80克）於15〜2,0¾ Halocen癥醉下，Μ仰臥位固定，並剝離總頸動脈。總頸 動脈MCUnme止住3分鐘予Μ缺血，並再開通。7日後，於 S靡醉下摘出腦，並Μ10%福馬林固定2日，且製作海馬之 組織切片。使用Η Ε染色將海馬C A 1綑胞予以染色，並評價 C A 1綑胞之生存率。 化合物1為以0 . 5毫克/公斤之用量，於缺血後立即由頸 靜脈投予。以未投予藥物之情況作為對照組，並Μ下述式 算出抑制率。 抑制率=(1 -(化合物1投予時之（：/\1姻胞的生存率/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 一 49 - 491841 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（47 ) 對照組之C A 1綑胞的生存率）X 1 0 0 (:¾ ) 表_4 R _n_ 抑制率 化合物1 E t 1 2 2 0 ¾ 7 .脂質過氧化抑制作用 使用大鼠腦均質物，檢討脂質過氧化抑_作用。 將s t a r系大公鼠（體重2 3 0克〜3 0 0克）斷頭，並儘铗取 出大腦且加人4倍量的50ιπΜ磷酸，0,142mM NaCl (PH7.4) 溶液作成均質物，並將其於3 00 0 r 下離心10分鐘。將所 得之上清液調製成蛋白質為2毫克/毫千。 過氧化脂質之測定為使用TBA法（硫代巴比土酸）予Μ進 行° 於腦均質物中加入最終濃度1 0 ~ 4 Μ之化合物2並開始反 應，於37它下培養15分鐘後，加入351過氯酸溶疲並於冰 中令反懕停止。於4 t! 1 0 0 0 r p m下離心5分鐘，於所得之上 清液中加入0.5¾ TBA溶液並於1001煮沸15分鐘。冷卻後 ，以532ηπι溺定吸光度。Ml,l，3,3 -四乙氧基丙烷作為標 準物質並同樣地令其反應，由其吸光度算出過氧化脂質量 即丙二醇（M D A )之生成量。抑制率為由下逑式算岀。 脂質過氧化抑制率二[1 - { M D Α η ιπ ο 1 (化合物2 ;培養 1 5分鐘時）一 M D A n in 〇丨（化合物2 ;培養0分鐘時）} / { M D A n m ο 1 (溶劑；培養1 5分鐘時.）一 M D Α η πι ο 1 (溶劑； 培養0分鐘時）}] x 1 0 0 ( % ) 表_5_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） __ 5 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491841 A7 B7 五、發明説明（48) ; 過 (%' 質 率 脂 制見 抑察 化中 氧71物 過生 質衍 脂胺 醒 羧 2 啶 Π 1 > i 吡 之 ΡΓ明 R1-0 本 ο 於 T5用 可 ,作 2 5 制 物表抑 合 由 化 化 氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 5

Claims (1)

  1. 491841
    A8 B8 C8 Τ1Γ m. ΐ2β 11 修正本 申請專利範圍
    I 一種式（1 )所示之吡啶羧醯胺衍生物或其生理容許鹽 〇
    XCH2)l2〇N〇2 (1) (式中，R爲表示乙基或異丙基） 2 . —種式（2 )所示之化合物 乂 ch2)12x
    (2) (式中，R爲表示乙基或異丙基，X爲表示羥基、甲磺醯氧 基、甲苯磺醯氧基、溴原子或碘原子）。 3 . —種式(:3 )所示之6 -哌哄基吡啶-3 -羧酸.或其金屬鹽 或其酸加成鹽 -----rr ---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合阼?i印製 R
    0.H (3) (式中，R爲表示乙基或異丙基）。 4/ 一種申請專利範圍第1項之式（1 )所示之吡啶羧醯胺 衍生物之製造方法，其特徵爲：令申請專利範圍第2項之 式（2)所示之化合物與硝酸酯化劑反應。 5 . —種Φ請專利範圍第1項之式（1 )所示之吡啶羧醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491841 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 衍生物之製造方法，其特徵爲：令申請專利範圍第3項之 式（3 )所示之6 -哌·畊基吡啶-3-羧酸之鹼金屬鹽、鹵化物或 酐與式（4 ) H2N(CH2)120N02 (4) 所示之12 -胺基十二烷基硝酸酯或其酸加成鹽反應。 6.—種用於腦血管損害治療之醫藥組成物，其係包含申 請專利範圍第i項之式（1 )所示之吡啶羧醯胺衍生物或其 生理容許鹽爲其活性成分，以及製藥容許添加劑。 7 .如申請專利範圍第6項記載之用於腦血管損害治療之 醫藥組成物，其中，其係爲腦血管損害急性期之治療藥劑。 8 ,如申請專利範圍第7項記載之用於腦血管損害治療之 醫藥組成物，其中，其係爲腦梗塞所造成之腦血管損害急 性期的治療藥劑。 9 .如申請專利範圍第7項記載之用於腦血管損害治療之 醫_組成物，其中1其係爲蜘銖膜下出血所造成之腦血管 損害急性期的治療藥劑。 1 0 . —種用於腦浮腫治療之醫藥組成物，其係包含申請專 利範圍第1項之式（1 )所示之吡啶羧醯胺衍生物或其生理 容許鹽爲其活性成分，以及製藥容許添加劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------------r f Ll· ---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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