JP2005534684A - Cxcケモカインレセプタ配位子としての3,4−二置換シクロブテン−1,2−ジオン - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規な置換シクロブテンジオン化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびCXC−ケモカイン媒介疾患を治療する際のこれらの化合物および処方の使用に関する。
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍成長部位に引き付ける多種多様な細胞により、放出される。主に、2種類のケモカイン、すなわち、CXC−ケモカインおよびCC−ケモカインがある。その種類は、最初の2つのシステインが単一アミノ酸で切り離されているか(CXC−ケモカイン)隣接しているか(CC−ケモカイン)に依る。CXC−ケモカインには、インターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−1(NAP−1)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA−78、IP−10、MIGおよびPF4が挙げられる。CCケモカインには、RANTES、MIP−1α、MIP−2β、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3、GCP−2およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカイン系統の個々のメンバーは、少なくとも1個のケモカインレセプタにより結合されていることが知られており、CXCケモカインは、一般に、XCXR類レセプタのメンバーにより結合され、また、CCケモカインは、CCR類レセプタのメンバーににより結合される。例えば、IL−8は、CXCR−1レセプタおよびCXCR−2レセプタにより結合される。
447〜454)と相関している。ケモカインは、強力な走化因子であり、ELRCXCケモカインは、EC走化作用を誘発することが明らかとなっている。それゆえ、これらのケモカインは、多分、腫瘍の産生部位に向かう内皮細胞の相加作用を誘発する。これは、腫瘍の血管形成を誘発する重要な工程であり得る。CXCR2の阻害剤またはCXCR2およびCXCR1の二重阻害剤は、ELRCXCケモカインの血管形成作用を阻害し、従って、腫瘍の成長を阻止する。この抗腫瘍活性は、IL−8(Arenbergら、1996 J Clin Invest 97 p.2792〜2802)、ENA−78(Arenbergら、1998 J Clin Invest 102 p.465−72)およびGROα(Haghnegahdarら、J.Leukoc Biology 2000 67 p.53〜62)に対する抗体について、立証されている。
本発明は、そのような治療が必要な患者(例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒト)におけるケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該患者に、下記のように、式IAの少なくとも1種(例えば、1〜3種、通常、1種)の化合物(またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物)の有効量を投与する工程を包含し、該ケモカイン媒介疾患は、以下からなる群から選択される:慢性炎症、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、CNS血管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析(CAPD)に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、移植灌流傷害および早期移植拒絶、急性炎症および関節リウマチ。
任意の変数が、任意の部分において、1回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。また、置換基および/または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。
pは、1〜5である;
Xは、O、NHまたはSである;
Zは、1〜3である;
R2は、以下からなる群から選択される:水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、非置換複素環酸性官能基および置換複素環酸性官能基;ここで、該置換複素環酸性官能基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;
各R3およびR4は、別個に、以下からなる群から選択される:水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、
各R5およびR6は、同一または異なり、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13OR14、シアノ、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される;ここで、該置換アリール基上では、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;そして該置換ヘテロアリール基上では、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;
各R7およびR8は、別個に、以下からなる群から選択される:H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニル;ここで、該置換R7およびR8基上には、1個またはそれ以上(例えば、1個〜6個)の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)ハロゲン、
b)−CF3、
c)−COR13、
d)−OR13、
e)−NR13R14、
f)−NO2、
g)−CN、
h)−SO2OR13、
i)−Si(アルキル)3であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
j)−Si(アリール)3であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
k)−(R13)2R14Siであって、ここで、各R13は、別個に、選択される、
l)−CO2R13、
m)−C(O)NR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OC(O)R13、
q)−OC(O)NR13R14、
r)−NR13C(O)R14、および
s)−NR13CO2R14;
(フルオロアルキルは、ハロゲンで置換したアルキル基の1つの非限定的な系である);
R8aは、以下からなる群から選択される:水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル;
各R9は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)−R13、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2R13、
j)−SO2NR13R14、
k)−NR13COR14、
l)−CONR13R14、
m)−NR13CO2R14、
n)−CO2R13、
o)
q)1個またはそれ以上(例えば、1個)の−NR13R14基で置換したアルキル(例えば、−(CH2)qNR13R14であり、ここで、qは、1〜6、通常、1〜2、好ましくは、1である)、そして
r)−N(R13)SO2R14(例えば、R13は、Hであり、そしてR14は、アルキル(例えば、メチル)である);
各R10およびR11は、別個に、R13、水素、アルキル(例えば、C1〜C6(例えば、メチル))、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群から選択される;
R12は、以下からなる群から選択される:水素、−C(O)OR13、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキル基;ここで、該置換R12基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル(ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する);ここで、該置換R13およびR14基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−S(O)NR15R16、−C(O)R15、−SO2R15、但し、R15は、H、ハロゲンおよび−NHC(O)NR15R16ではない;または
R13およびR14は、それらが結合する−C(O)NR13R14基および−SO2NR13R14基内の窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員複素環)を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有する:O、SおよびNR18;ここで、該置換した環化R13およびR14基上では、1個〜3個の置換基が存在しており(すなわち、R13およびR14基が、それらが結合する窒素と一緒になるときに形成された環では、1個〜3個の置換基が存在している)、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15、但し、R15は、H、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基ではない(すなわち、少なくとも1個、好ましくは、1個の二重結合を有する複素環基、例えば、
R17は、以下からなる群から選択される:−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキルおよび−SO2ヘテロアリール;
R18は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;
各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;
R30は、以下からなる群から選択される:アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2または−SO2R15、但し、R15は、Hではない;
各R31は、別個に、以下からなる群から選択される:非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換シクロアルキル;ここで、該置換R31基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、ハロゲンおよび−CF3;
各R40は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよびシクロアルキル;そして
tは、0、1または2である。
R13およびR14がそれぞれメチルであること以外は、実施態様4、5、8および9で記述したとおりであり、そして他の全ての置換基は、式IAの化合物について定義したとおりである。
(1)式IAの置換基Aは、好ましくは、以下の(a)および(b)からなる群から選択される:
(a)
(2)式IAの置換基Bは、好ましくは、以下からなる群から選択される:
(1)式IAの置換基Aは、さらに好ましくは、以下の(a)および(b)からなる群から選択される:
(a)
(b)
(2)式IAの置換基Bは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13;および−C(O)OR13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3、ハロゲンおよび−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
各R10およびR11は、別個に、以下からなる群から選択される:R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノ;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル;または
R13およびR14は、−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員環)を形成し、該複素環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を有する:O、SまたはNR18;ここで、R18は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;ここで、各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;ここで、置換し環化したR13およびR14基上では、1個〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基)が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲン;ここで、各R15およびR16は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
式IAの置換基Aは、さらにより好ましくは、以下の(a)および(b)からなる群から選択される:
(a)
(b)
(1)式IAの置換基Aは、さらにより好ましくは、以下の(a)および(b)からなる群から選択される:
(a)
(b)
(2)式IAの置換基Bは、好ましくは、以下からなる群から選択される:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13;および−C(O)OR13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;そして
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
R11は、以下からなる群から選択される:H、ハロゲンおよびアルキル;そして
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル;または
R13およびR14は、−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員環)を形成し、該複素環は、必要に応じて、O、SまたはNR18から選択される1個の追加ヘテロ原子を有する;ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20から選択される;ここで、各R19およびR20は、別個に、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される;ここで、置換し環化したR13およびR14基上では、1個〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基)が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲン;ここで、各R15およびR16は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
(1)式IAの置換基Aは、さらにより好ましくは、以下の(a)および(b)からなる群から選択される:
(a)
(b)
(2)式IAの置換基Bは、さらにより好ましくは、以下からなる群から選択される:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノおよび−SO2R13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;そして
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
R11は、以下からなる群から選択される:H、ハロゲンおよびアルキル;そして
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:メチルおよびエチル。
(1)式IAの置換基Aは、最も好ましくは、以下からなる群から選択される:
R2は、−OHである;
R3は、以下からなる群から選択される:−SO2NR13R14および−CONR13R14;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−CH3および−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:Hおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、−CH3および−CF3;
R11は、Hである;そして
R13およびR14は、メチルである。
(1)式IAの置換基Aは、以下の(a)および(b)からなる群から選択される:
(a)
(2)式IAの置換基Bは、以下である:
(1)式IAの置換基Aは、以下の(a)および(b)からなる群から選択される:
(a)
(2)式IAの置換基Bは、以下である:
R3は、以下からなる群から選択される:−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13;および−C(O)OR13;
R11は、以下からなる群から選択される:R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2NR13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノ;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル;または
R13およびR14は、−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員環)を形成し、該複素環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を有する:O、SまたはNR18;ここで、R18は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;ここで、各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;ここで、置換し環化したR13およびR14基上では、1個〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基)が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲン;ここで、各R15およびR16は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
(1)式IAの置換基Aは、さらに好ましくは、以下の(a)および(b)からなる群から選択される:
(a)
(b)
(2)式IAの置換基Bは、以下である:
R3は、−SO2NR13R14である;
R11は、以下からなる群から選択される:R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2NR13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノ;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル;または
R13およびR14は、−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員環)を形成し、該複素環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を有する:O、SまたはNR18;ここで、R18は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;ここで、各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;ここで、置換し環化したR13およびR14基上では、1個〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基)が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲン;ここで、各R15およびR16は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
(1)式IAの置換基Aは、以下の(a)および(b)からなる群から選択される:
(a)
(b)
(2)式IAの置換基Bは、以下である:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13、−NHSO2R13;および−C(O)OR13;
R11は、以下からなる群から選択される:H、ハロゲンおよびアルキル;そして
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル。
(1)式IAの置換基Aは、以下の(a)および(b)からなる群から選択される:
(a)
(b)
(2)式IAの置換基Bは、以下である:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13(好ましくは、−OH);
R3は、−SO2NR13R14である;
R11は、以下からなる群から選択される:H、ハロゲンおよびアルキル(好ましくは、H);そして
各R13およびR14は、別個に、Hおよびエチルからなる群から選択され、好ましくは、R13およびR14は、エチルである。
(1)式IAの置換基Aは、以下からなる群から選択される:
R2、R4、R5およびR6は、式IAについて定義したとおりである;そして
R3は、以下からなる群から選択される:水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NHR、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリールであって、ここで、該置換アリール基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;ここで、該置換ヘテロアリール基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;
実施態様69は、式IAの化合物を使用する治療方法に関し、ここで:
(1)置換基Aは、実施態様39で定義したとおりである;そして
(2)式IAの置換基Bは、好ましくは、以下からなる群から選択される:
(1)置換基Aは、実施態様40で定義したとおりである;そして
(2)式IAの置換基Bは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13;および−C(O)OR13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;そして
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
各R10およびR11は、以下からなる群から選択される:R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2NR13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノ;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル;または
R13およびR14は、−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員環)を形成し、該複素環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を有する:O、SまたはNR18;ここで、R18は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;ここで、各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;ここで、置換し環化したR13およびR14基上では、1個〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基)が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲン;ここで、各R15およびR16は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
(1)置換基Aは、実施態様42で定義したとおりである;そして
(2)式IAの置換基Bは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13;および−C(O)OR13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;そして
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
R11は、以下からなる群から選択される:H、ハロゲンおよびアルキル;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル;または
R13およびR14は、−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14基中にて、それらが結合する窒素と一緒になるとき、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員環)を形成し、該複素環は、必要に応じて、O、SまたはNR18から選択される1個の追加ヘテロ原子を有する:;ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20から選択される;ここで、各R19およびR20は、別個に、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される;ここで、置換し環化したR13およびR14基上では、1個〜3個の置換基(すなわち、R13およびR14が、それらが結合する窒素原子と一緒になったときに形成される環上の置換基)が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲン;ここで、各R15およびR16は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
(1)置換基Aは、実施態様42で定義したとおりである;そして
(2)式IAの置換基Bは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノおよび−SO2R13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;そして
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
R11は、以下からなる群から選択される:H、ハロゲンおよびアルキル;そして
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:メチルおよびエチル。
(1)置換基Aは、実施態様42で定義したとおりである;そして
(2)式IAの置換基Bは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される:
R2は、−OHである;
R3は、以下からなる群から選択される:−SO2NR13R14および−CONR13R14;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−CH3および−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:Hおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、−CH3および−CF3;
R11は、Hである;そして
R13およびR14は、メチルである。
置換基B、R7、R8、R9およびR12は、式IAについて定義したとおりである。
本発明の化合物は、CXC−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置に有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイにより立証されるように、それらがIL−8およびGRO−αを阻害する能力により、明らかになる。
(CXCR1 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルについて、100μl中の10μgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物を、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES(pH7.8)、2mM CaCl2、1mM MgCl2、125mM NaCl、0.1% BSA)(Sigma)中に調製した。リガンド[125I]−IL−8(NEN)の0.4nMストックを、CXCR1アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中に調製した。IL−8(R&D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、96ウェルアッセイプレート(PerkinElmer)に添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR1アッセイ緩衝液またはIL−8ストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終リガンド濃度=0.1nM)。アッセイプレートを、プレート振盪機上で5分間振盪し、次いで、8時間インキュベートし、その後、cpm/ウェルを、Microbeta Triluxカウンター(PerkinElmer)で測定した。総結合NSB(250nM IL−8)の阻害%を、IC50値について測定した。本発明の化合物は、<20μMのIC50を有していた。最も好ましい化合物は、3nM〜1120nMの範囲内のKiを有していた。
96ウェルプレートの各ウェルについて、100μl中の4μgのhCXCR2−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物を、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES(pH7.4)、2mM CaCl2、1mM MgCl2)中に調製した。リガンド[125I]−IL−8(NEN)の0.4nMストックを、CXCR2アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中に調製した。GRO−α(R&D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、96ウェルアッセイプレート(PerkinElmerまたはCorning)に添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR2アッセイ緩衝液またはGRO−αストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終リガンド濃度=0.1nM)。DMSO中の試験化合物の40×ストック溶液を調製した場合、5μlの試験化合物またはDMSOおよび45μlのCXCR2アッセイ緩衝液を用いて、上記プロトコルを使用した。アッセイプレートを、プレート振盪機上で5分間振盪し、次いで、2〜8時間インキュベートし、その後、cpm/ウェルを、Microbeta Triluxカウンター(PerkinElmer)で測定した。総結合−非特異的結合(250nM Gro−αまたは50μM アンタゴニスト)の阻害%を測定し、IC50値を計算した。本発明の化合物は、<5μMのIC50を有していた。最も好ましい化合物は、0.8nM〜40nMの範囲内のKiを有していた。実施例360.31の化合物は、3nMのKiを有していた。
hCXCR2およびGα1/qを安定にトランスフェクトしたHEK 293細胞を、ポリ−D−リジンブラック/クリアプレート(Becton Dickinson)中に10,000細胞/ウェルでプレートし、5%CO2、37℃で48時間インキュベートした。次いで、培養物を、色素ローディング緩衝液(1% FBS、HBSS w.Ca & Mg、20mM HEPES(Cellgro)、2.5mMのProbenicid(Sigma))中で、4mM fluo−4,AM(Molecular Probes)と共に、1時間インキュベートした。培養物を、洗浄緩衝液(HBSS w.Ca & Mg、20mM HEPES、Probenicid(2.5mM))で3回洗浄し、次いで、100μl/ウェルの洗浄緩衝液を添加した。
走化性アッセイを、293−CXCR2細胞(ヒトCXCR2を過剰発現するHEK−293細胞)についてFluorblokインサート(Falcon)を使用して設定する。現在使用される標準的なプロトコルは、以下のとおりである:
1.インサートを、コラーゲンIV(2μg/ml)で、37℃で2時間コートする。
CXCR2化合物についての細胞傷害性アッセイを、293−CXCR2細胞に対して行う。化合物の濃度を、高濃度での毒性について試験し、これらが、結合アッセイおよび細胞ベースのアッセイにおけるさらなる評価に使用され得るか否かを決定する。プロトコルは、以下のとおりである:
1.293−CXCR2細胞を、完全培地中5000細胞/ウェルの濃度で、一晩プレートする。
10,000個のSKMEL−5細胞/ウェルを、種々の希釈度の化合物を含む1.2%の寒天および完全培地の混合物中に置いた。寒天の最終濃度は0.6%である。21日後、生存細胞コロニーを、MTTの溶液(PBS中1mg/ml)で染色した。次いで、プレートをスキャンして、コロニーの数およびサイズを決定する。IC50を、総面積 対 化合物濃度を比較することによって決定する。
調製したアルデヒドまたは市販のアルデヒドを使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.13で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。「アルデヒド」の欄の「34.8」という番号は、WO02/083624の実施例34.8を意味する。
3−メトキシチオフェン(3g)のジクロロメタン(175mL)溶液に、−78℃で、クロロスルホン酸(8.5mL)を滴下した。その混合物を、−78℃で、15分間、そして室温で、1.5時間攪拌した。後に、この混合物を砕氷に慎重に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして1インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物(4.2g)を得た。
上記工程Aから得た生成物(4.5g)をジクロロメタン(140mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(8.8mL)を加え、続いて、THF中のジエチルアミン(2M、21mL)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をブラインおよび飽和炭酸水素塩(水溶液)で洗浄し、再度、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、1インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物(4.4g)を得た。
上記工程Bから得た生成物(4.3g)をジクロロメタン(125mL)に溶解し、そして−78℃の浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中で1.0M、24.3mL)を加えた。その温度を−78℃から10℃までゆっくりと高めつつ、その混合物を4時間攪拌した。H2Oを加え、2層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。会わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、3.96gの所望ヒドロキシ化合物を得た。
上記工程Cから得た生成物(3.96g)をジクロロメタン125mLに溶解し、そして炭酸カリウム(6.6g)を加え、続いて、臭素(2mL)を加えた。その混合物を、室温で、5時間攪拌し、H2O(100mL)でクエンチした。その水性混合物を、0.5M塩化水素水溶液を使用して、pH約5に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物を10%Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、4.2gの所望ブロモ化合物を得た。
工程Dから得た生成物(4.2g)をアセトン100mLに溶解し、そして炭酸カリウム(10g)を加え、そしてヨードメタン(9mL)を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、そして3.5時間継続した。室温まで冷却し、この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で黒褐色残留物まで濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出する)で精製して、2.7gの所望生成物を得た。
調製実施例13.19、工程Dの手順と類似の手順に従って、工程Eから得た生成物(2.7g)を所望イミン化合物(3g)に変換した。
工程Fから得たアミン生成物(3g)をジクロロメタン80mLに溶解し、そして−78℃浴で冷却した。三フッ化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中で1.0M、9.2mL)を滴下した。その混合物を、4.25時間にわたって、−78℃から5℃まで攪拌した。H2O(50mL)を加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層および抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして油性残留物まで濃縮した。この残留物をメタノール80mLに溶解し、そして室温で、2時間にわたって、酢酸ナトリウム(1.5g)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.95g)と共に攪拌した。その混合物を、水酸化ナトリウム(1.0M水溶液、50mL)およびエーテル(100mL)の水性混合物に注いだ。2層を分離した。その水層をエーテルで3回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をH2Oで1回再抽出した。それらの水層を合わせ、ジクロロメタンで1回洗浄し、3.0Mおよび0.5M塩化水素水溶液を使用して、pH約6に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、1.2gの所望アミン化合物を得た。
市販のアミンを使用したこと以外は、調製実施例13.29で示した手順に従って、以下の表のヒドロキシ−アミノ−チオフェン生成物を得た。
エチルベンジル−アミンを使用し、調製実施例13.29、工程Bで示した手順に従って、調製実施例13.29の工程Aから得た生成物である2−クロロスルホニル−3−メトキシ−チオフェン(4.0g、18.8mmol)を3−メトキシ−2−エチルベンジルスルホニル−チオフェン(5.5g、94%、MH+=312.1)に変換した。
調製実施例13.29、工程Cで示した手順に従って、上記工程Aから得た生成物(5.5g、17.70mmol)をジメチル化した。そのアルコール生成物は、4.55g(87%、MH+=298.0)で得た。
調製実施例13.29、工程Dで示した手順に従って、上記工程Bから得た生成物(4.55g、15.30mmol)を臭素化した。対応する臭化物は、4.85g(84%)で得た。
調製実施例13.29、工程Eで示した手順に従って、上記工程Cから得たブロモ−アルコール(4.84g、12.86mmol)をメチル化した。その生成物は、4.82g(96%)で得た。
上記工程Dから得た生成物(4.82g、12.36mmol)を、室温で、3時間にわたって、濃硫酸(5mL)と共に攪拌した。その混合物に氷水(30mL)を加え、続いて、CH2Cl2(50mL)を加えた。その水性混合物を、1.0M NaOH水溶液を使用して、pH約6に調節した。層分離した。その水層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、黒褐色オイルに濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出する)で精製した。溶媒を除去すると、3.03g(82%)のジベンジル化生成物(M+=300.0、M+2=302.0)が得られた。
調製実施例13.29、工程Eで示した手順に従って、工程Eから得た生成物(1.34g、4.45mmol)をメチル化した。所望生成物は、1.36g(97%、M+=314.1、M+2=316.0)で得た。
調製実施例13.29、工程Fで示した手順に従って、工程Fから得た生成物(1.36g、4.33mmol)をアミン生成物(1.06g、55%、MH+=415.1)に変換した。
調製実施例13.29、工程Gで示した手順に従って、工程Gから得たイミン生成物(1.06g、2.56mmol)を所望のヒドロキシ−アミノチオフェン化合物(0.26g、43%)に変換した。
調製実施例13の工程Aから得た生成物である2−クロロスルホニル−3−メトキシ−チオフェン(3.8g、17.87mmol)を、CH2Cl2(100mL)およびピリジン20mLに溶解した。3−アミノ−5−メチル−イソキサゾール(3.5g、35.68mmol)を加えた。その混合物を、室温で、20時間攪拌し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、そして0.5N HCl水溶液(50mL×2)、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で褐色オイルまで濃縮した。このオイルをCH2Cl2(100mL)に溶解し、0.5M HCl水溶液(30mL×3)およびブラインで再度洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、その有機溶液を、真空中で、黄色溶液である4.48g(91%、MH+=275.0)の所望生成物まで濃縮した。
上記工程Aから得た生成物(4.48g、16.33mmol)をアセトン(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(5.63g、40.80mmol)およびヨードメタン(10.1mL、163.84mmol)を加えた。その混合物を、室温で、1.5時間攪拌し、ヘキサン100mLおよびCH2Cl2(50mL)で希釈し、そして1インチのシリカゲルパッドで濾過し、CH2Cl2でリンスした。その濾液を減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、4.23g(90%、MH+=289.0)の所望生成物を得た。
水素化ナトリウム(130mg、95%、5.4mmol)のN,N’−ジメチルホルムアミド8mL攪拌懸濁液に、室温で、エタンチオール(0.45mL、6.0mmol)を滴下した。5分後、その混合物は、透明溶液になり、そして丸底フラスコにて、上記工程Bから得た生成物(0.45g、1.56mmol)のN,N’−ジメチルホルムアミド2mL溶液を加えた。このフラスコをすりガラスストッパーで封止し、この混合物を、90〜95℃で、4時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を1.0M NaOH水溶液20mLに注ぎ、H2O(20mL)でさらにリンスした。その水性混合物をジエチルエーテル(30mL×2)で洗浄し、0.5M HCl水溶液を使用して、pH約5まで調節し、そしてCH2Cl2(50mL×4)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして暗黄色溶液に濃縮した。これを酢酸エチル50mLに溶解し、H2O(30mL×2)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、0.422gの上記アルコール生成物が得られた(99%、MH+=275.0)。
調製実施例13.29、工程Dで示した手順を使用して、上記工程Cから得たアルコール(0.467g、1.70mmol)を臭素化して、0.607g(100%)で、対応する臭化物を得た。
調製実施例13.29、工程Eで示した手順を使用して、上記工程Dから得た臭化物(0.607g、1.72mmol)をメチル化して、0.408gで、所望生成物を得た(65%、M+=367、M+2=369.1)。
調製実施例13.29、工程Fで示した手順を使用して、上記工程Eから得た生成物(0.405g、1.103mmol)をイミン化合物(0.29g、56%)に変換した。
上記工程Cで示した手順を使用して、上記工程Fから得たイミン生成物(0.29g、0.61mmol)をジメチル化して、暗黄色オイルとして、対応するアルコールを得、これを、メタノール5mL溶解し、そして酢酸ナトリウム(0.12g、1.46mmol)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.075g、1.08mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、3時間攪拌し、そして1.0M NaOH水溶液10mLに注いだ。リンスしつつH2O(30mL)を使用し、その水層に合わせた。この水性混合物をジエチルエーテル(40mL×3)で洗浄し、1.0M HCl水溶液を使用して、pH約6まで調節し、そして酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。それらの有機抽出物を、H2O(20mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、0.112gの所望の上記ヒドロキシ−アミノチオフェンスルホンアミドを得た(64%、MH+=290)。
2−メチルフラン(1.72g)のエーテル溶液に、−78℃で、BuLi(8.38mL)を加え、そして室温で、半時間攪拌した。その反応混合物を−78℃まで再度冷却し、シクロプロピルアミド1でクエンチし、−78℃で、2時間攪拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、3時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。この混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し除去すると、粗ケトンが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、3.0g(87%)の上記ケトンを得た。
ケトン(1.0g)のTHF(5.0mL)溶液に、0℃で、R−メチルオキサゾボロリジン(1.2mL、トルエン中で1M)を滴下し、続いて、硫化ジメチルで錯化したボランの溶液(1.85mL、THF中で2M)を加えた。その反応混合物を、0℃で、30分間、次いで、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてMeOHを慎重に加えた。この混合物を20分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、1M HCl(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10.0mL)、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、0.91g(91%)の上記純粋アルコールを得た。
2−メチルフラン(1.0g)および無水物(2.6g)の等モル混合物をSnCl4(0.05mL)と混合し、そして100℃で、3時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水(10mL)を加え、続いて、それがアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると、その粗ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色オイルとして、0.9g(43%)の上記ケトンを得た。
調製実施例13.35、工程Bで示した手順と類似の手順に従って、工程Bのアルコールを得た。
5−メチルフラン−2−アルデヒド(1.0g)および3−ブロモ−3,3−ジフルオロプロペン(2.24g)のDMF(30mL)溶液に、インジウム粉(1.66g)およびヨウ化リチウム(50.0mg)を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2.8g(92%)の上記純粋アルコールを得た。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.25および調製実施例13.35で示した手順と類似の手順に従って、指定したフランおよび求電子試薬を使用して、下記の表の以下のアルコールを調製した。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.25で示した手順と類似の手順に従って、指定したアルコールを使用して、下記の表のアミンを調製した。
上記イミンは、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.19で示した手順に従って、工程Aの黄色固形物として公知のブロモエステル(1.0g)から調製し、1.1g(79%)を得た。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)調製実施例13.19で示した手順に従って、工程Aの生成物(0.6g)を反応させて、0.19g(64%)の上記アミン生成物を得た。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.19で示した手順に従って、工程Bの生成物(1.0g)を反応させて、黄色固形物として、0.9g(94%)の上記酸を得た。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.19で示した手順に従って、工程Cの生成物(0.35g)を反応させて、黄色固形物として、0.167g(93%)の上記アミノ酸を得た。
以下の表で示した調製実施例のアミンを使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例19で示した手順に従って、シクロブテンジオン中間体を得た。
以下の表で示した調製実施例のアミンを使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例19で示した手順に従って、シクロブテンジオン中間体生成物を得た。
以下の表で示したニトロアルカンを使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例34.8で示した手順に従って、アルデヒドを調製した。
5−ブロモ−2−フロ酸(15.0g、78.54mmol)のCH2Cl2(225mL)攪拌懸濁液に、室温で、塩化オキサリルを加え、続いて、触媒量のN,N’−ジメチルホルムアミドを加えた。1時間後、エタノール(20mL)を加え、続いて、トリエチルアミン(22mL)を加えた。反応を15時間継続した。その混合物を減圧下にて濃縮して、残留物を得、これを、過剰容量のヘキサン、およびヘキサン−CH2Cl2(3:1、v/v)で抽出した。それらの抽出物を濾過し、その濾液を黄色オイルに濃縮し、高真空で乾燥して、17.2g(93%)の所望エーテルを得た。
文献手順:J.Am.Chem.Soc.,1939,61,473−478を使用して、上記工程Aから得たエステル生成物(17.2g、73.18mmol)を2−エチル−4−第三級ブチル−5−ブロモ−フロエート(7.9g、37%)に変換した。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例34.8、工程Cで示した手順を使用して、上記工程Bから得たエステル生成物(7.9g、27.13mol)を上記アルコール(6.32g)に変換した。
上記工程Cから得た生成物(6.32g)をTHF(140mL)に溶解し、そして−78℃浴にて冷却した。そのフラスコの側壁に沿って、n−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン(22mL、55.0mmol)溶液を滴下した。15分後、H2O(約70mL)を加えた。冷却浴を取り除き、その混合物をさらに1時間攪拌した。ブライン(50mL)およびCH2Cl2(300mL)を加え、2つの層を分離し、その水層をCH2Cl2(100mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、赤褐色オイルとして、5.33g(粗)の二臭素化生成物を得た。
調製実施例34.8、工程Dで示した手順を使用して、上記工程Dから得たアルコール生成物(5.33g)を対応するアルデヒド(3.06g、3段階にわたって74%)に酸化した。
臭化シクロプロピル(4.0mL、50mmol)のエーテル120mL攪拌溶液に、−78℃で、t−ブチルリチウムの1.7Mペンタン(44.5mL、75.7mmol)溶液を加えた、10分後、冷却浴を取り除き、攪拌を1.5時間継続した。その混合物を、−78℃浴にて、再度冷却し、そして3−フルアルデヒド(3.5mL、41.9mmol)を加えた。反応を1時間継続し、そして飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。この水性混合物をCH2Cl2(100mL×3)で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、5.3g(91%)の上記アルコール生成物を得た。
ヨウ化ナトリウム(32g、213.5mmol)の激しく攪拌したアセトニトリル100mL懸濁液に、クロロトリメチルシラン(27.2mL、214.2mmol)を滴下した。5分後、上記工程Aから得たアルコール(4.93g、35.68mmol)のアセトニトリル100mL溶液を滴下した。攪拌を5分間継続した。H2O(100mL)を加え、層分離し、その水層をエーテル(100mL×2)で抽出した。それらの有機層を合わせ、10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黒褐色オイルが得られ、これを、5インチのシリカゲルカラムで濾過し、CH2Cl2−ヘキサン(1:3.5、v/v)で溶出した。溶媒を除去すると、淡黄色オイルとして、4.22g(47%)のヨード生成物が得られた。
上記工程Bから得たヨード生成物(2.2g、8.8mmol)をエーテル60mLに溶解し、そして−78℃浴にて攪拌した。t−ブチルリチウムの1.7Mペンタン(10.4mL、17.7mmol)溶液を滴下した。20分後、冷却浴を取り除いた。反応を2.5時間継続し、そしてH2O(20mL)でクエンチした。その水性混合物を一晩攪拌し、そして分離した。その水層をエーテル(30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。溶媒を除去すると、赤色がかった黄色オイルとして、1.10g(100%)の3−ブチルフランが得られた。
3−ブチルフラン(1.1g、8.8mmol)(これは、上記工程Cから得た)をエーテル60mLに溶解し、そして−78℃の浴にて攪拌した。そのフラスコの側壁に沿って、t−ブチルリチウムの1.7Mペンタン(6.0mL、10.2mmol)溶液を滴下した。その混合物を、−78℃から0℃まで、3時間攪拌し、そして室温で、1時間継続した。N,N’−ジメチルホルムアミド(1.1mL、14.23mmol)の溶液を加えた。反応を一晩継続し、そして飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。2つの層を分離し、その水層をCH2Cl2(30mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてオイルまで濃縮し、これを、分取TLC(CH2Cl2−ヘキサン=1:1.5、v/v)で精製して、0.48g(36%)の上記アルデヒド(これには、一定の3−ブチル−2−フルアルデヒドが混入していた)を得た。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例34.18、工程Dで示した手順を使用して、上記工程Aから得た3−エチルフランを4−エチル−2−フルアルデヒドに変換した。
以下の表の調製したまたは市販のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例64で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。「アルデヒド」の欄の番号は、WO02/083624の調製実施例を意味する。
市販のアミンまたは以下の表で示した調製実施例から調製したアミンを使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例261で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオンを得た。
以下の表の市販のアミンおよび示した調製実施例から得たシクロブテンジオン中間体を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例261で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。「アミン」および「調製実施例」の欄の番号は、本明細書およびWO02/083624の調製実施例を意味する。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.19、工程Dで示した手順に従って、上記イミンを公知のブロモエステル(1.0g)からに調製し、黄色固形物として、1.1g(79%)を得た。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.19、工程Eで示した手順に従って、工程Aの生成物(0.6g)を反応させ、上記アミン生成物0.19g(64%)を得た。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.19、工程Bで示した手順に従って、工程Bの生成物(1.0g)を反応させ、黄色固形物0.9g(94%)として、上記酸を得た。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.19、工程Eで示した手順に従って、工程Cの生成物(0.35g)を反応させ、黄色固形物0.167g(93%)として、上記アミノ酸を得た。
2−メチルフラン(1.72g)のエーテル溶液に、−78℃で、BuLi(8.38mL)を加え、そして室温で、半時間攪拌した。その反応混合物を−78℃まで再度冷却し、シクロプロピルアミド1でクエンチし、−78℃で、2時間攪拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、3時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。この混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し除去すると、粗ケトンが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、3.0g(87%)の上記ケトンを得た。
上記工程Aから得たケトン(1.0g)のTHF(5.0mL)溶液に、0℃で、R−メチルオキサゾボロリジン(1.2mL、トルエン中で1M)を滴下し、続いて、硫化ジメチルで錯化したボランの溶液(1.85mL、THF中で2M)を加えた。その反応混合物を、0℃で、30分間、次いで、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてMeOHを慎重に加えた。この混合物を20分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、1M HCl(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10.0mL)、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、0.91g(91%)の上記純粋アルコールを得た。
2−メチルフラン(1.0g)および無水物(2.6g)の等モル混合物をSnCl4(0.05mL)と混合し、そして100℃で、3時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水(10mL)を加え、続いて、それがアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると、その粗ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色オイルとして、0.9g(43%)の上記ケトンを得た。
調製実施例601で示した手順と類似の手順に従って、表題アルコールを得た。
WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.25、または調製実施例601で示した手順と類似の手順に従って、以下のアルコールを調製した。
以下の表で示した調製実施例から得たアミンを使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例19で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を得た。
市販のアミンまたは以下の表で示した調製実施例から調製したアミンを使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例261で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
以下の表の市販のアミンおよび示した調製実施例から調製したシクロブテンジオン中間体を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例261で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。調製実施例23.9は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)にある。
2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸(1.5g、6.81mmol)(これは、公知方法に従って、調製した:EP0897904B1を参照)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)およびジクロロメタン(40mL)の混合物に、室温で攪拌しながら、塩化オキサリル(3mL、34.27mmol)を加えた。その反応混合物を一晩攪拌した。溶媒および過剰の塩基オキサリルを蒸発させ、そして真空下にて乾燥すると、固形物として、塩化2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイルが得られ、これを、さらに精製することなく、使用した。
上記工程Aから得た塩化2−メトキシ−6−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(約6.81mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を、室温で一晩攪拌しながら、テトラヒドロフラン(7mL、14mmol)中の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(42mg、0.34mmol)、トリエチルアミン(2.8mL、20.09mmol)および2Mジメチルアミン溶液(30mL)の混合物に滴下した。ジクロロメタンおよび水の混合物を加えた。その有機相を分離し、1N HCl溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、そして濃縮した。その残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、3:1 v/v)で精製して、白色固形物(1.24g、2段階で74%)として、生成物を得た。
上記工程Bから得たアミド(1.8g、7.28mmol)、四塩化炭素(25mL)および鉄粉(305mg、5.46mmol)の混合物を0℃まで冷却した。攪拌しながら、臭素(0.94mL、18.34mmol)を滴下した。添加後、この混合物を、室温で、1時間、そして50℃で、3時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして冷10%NaHSO3溶液にゆっくりと注いだ。室温で0.5時間攪拌した後、その有機層を分離し、そして濃縮して、白色固形物(2.26g、95%)として、生成物を得た。
上記工程Cから得た臭化物(600mg、1.84mmol)を充填したフラスコに、0℃で攪拌しながら、濃硫酸(10mL)を滴下した。次いで、硝酸(0.2mL、4.76mmol)および濃硫酸(0.3mL)の混合物を滴下した。添加後、その混合物を、室温で、3時間攪拌した。この混合物を氷水に加え、15%NaOH溶液でpH7まで中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機層を濃縮して、白色固形物(621mg、91%)として、生成物を得た。mp 92℃、m/e 371(MH+)。
上記工程工程Dから得た化合物(1.2g、3.23mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を−75℃まで冷却した。攪拌しながら、ジクロロメタン(7.5mL、7.5mmol)中の1M BBr3溶液を滴下した。その混合物を、−75℃で、2時間攪拌した。この混合物を氷水に加えた。室温で0.5時間攪拌した後、この混合物をジクロロメタンで抽出した。その有機物を濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、9:1 v/v)で精製して、黄色固形物(1.05g、91%)を得た。m/e 357(MH+)。
上記工程Eから得た化合物(1.08g、3.02mmol)、メタノール(30mL)および10%Pd−C(250mg)の混合物を、50psiで、室温で、6時間にわたって、水素化にかけた。この混合物をセライトの層で濾過した。その濾液を濃縮して、淡黄色固形物(930mg、96%)として、表題化合物を得た。mp 132℃、m/e 249。
3−ブロモチオフェン(3.8mL)の冷却(−70℃)含エーテル(45mL、無水)溶液に、BuLi(ヘキサン中で1.6Mを30mL)を滴下し、その混合物を、−70℃で、20分間攪拌した。−70℃で攪拌しながら、エーテル(6mL)中のアセトフェノン(4.6mL)を滴下した。3時間後、この混合物を室温まで温め、そしてNH4Cl(水溶液)を加え、その混合物をエーテルで抽出した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、表題化合物を得、これを、工程Bにて、さらに精製することなく、使用した。
上記工程Aから得た粗生成物を、シュウ酸(0.375g)と共に、70℃で、減圧下にて、3時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そしてエーテルで抽出した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中にて濃縮して、淡黄色液体(5.7g、工程A〜Bについて、78%)として、生成物を得た。
上記工程Bから得た生成物(4.2g)(これは、ジクロロメタン(30mL)で希釈し、そしてトリエチルシラン(6mL)を含有する)に、ジクロロメタン(7.5mL)中のTFA(3mL)を加えた。室温で10分間攪拌した後、その混合物を真空中で濃縮して、無色液体(4.61g、80%)として、生成物を得た。
工程Cから得たチオフェン生成物(1.5g)の含エーテル(3.5mL、無水)溶液に、BuLi(2.5Mを3.2mL)を加え、その混合物を、還流状態で、15分間加熱し、室温まで冷却し、そしてエーテル(3.5mL)中のDMF(0.8mL)を滴下した。30分間攪拌した後、飽和NH4Cl(水溶液)を加え、その混合物をエーテルで抽出した。その有機相を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で濃縮して、表題化合物(1.71g、98%)を得た。
このアルデヒド(0.50g)を、エチレングリコール(1mL)、ベンゼン(40mL)およびpTSA一水和物(30mg)と混ぜ合わせ、そして還流状態で、20時間攪拌した。室温まで冷却し、EtOAcおよび飽和NaHCO3(水)溶液を加え、その有機相を分離し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、1:4)で精製して、無色液体(60mg)を得た。
上記工程Aから得た生成物(0.607g)を、45℃で、1N NaOH(水溶液)と共に、一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却し、3N HClで酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。ブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮して、固形物(5.0g)を得た。
上記工程Bから得た生成物およびTHF(2M)中のジメチルアミンを使用したこと以外は、調製実施例1で使用した手順と類似の手順に従って、生成物を得た(1.21g、粗製物)。
上記工程Cから得た生成物をTHFに溶解し、そして0.3N HCl(水溶液)と共に攪拌し、そして室温で、4時間攪拌した。真空中で濃縮すると、淡黄色オイル(1.1g、67%)が得られた。
メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸(1g)の冷却(−78℃)溶液に、DIBAL(30mL、THF中で1M)を加えた。20分間攪拌した後、その混合物を室温まで温め、そして4時間攪拌し、次いで、飽和NH4Cl(水溶液)(35mL)に注いだ。室温で20分間攪拌した後、6M HCl(水溶液)を加え、その混合物をEtOAcで抽出し、その有機相を乾燥し、次いで、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、3:7)で精製すると、固形物(0.4g、97%)として、このアルコールが得られた。
工程Aから得た生成物(0.9g)、EtOAc(50mL)およびMnO2(5.2g)の混合物を、室温で、22時間攪拌し、次いで、濾過し、そして真空中で濃縮した。その固形物をEtOAc(50mL)に再溶解し、MnO2(5.2g)を加え、この混合物を、さらに4時間攪拌した。濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製(EtOAc:ヘキサン、1:3)すると、固形物(0.60g、67%)として、表題化合物が得られた。
調製実施例13.29、工程Aから得た塩化スルホニル(1.5g)を、AlCl3およびベンゼンと共に、20℃で、15分間攪拌した。NaOHで処理し、Et2Oで抽出し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン−EtOAc、5:2)で精製すると、このフェニルスルホン(1.5g、84%、MH+=255)が得られた。
上記工程Aから得たスルホンを使用したこと以外は、調製実施例13.29、工程C〜Gで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を調製した(0.04g、27%、MH+=256)。
以下の表で列挙したアミン(アニリン)を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例19.1、または調製実施例19.2で示した手順と類似の手順に従って、以下のスクアレート中間体を調製した。
調製実施例34.18、工程Bの生成物(2g、8mmol)を、アセトン50mL中にて、室温で、モルホリン(0.9mL、10.29mmol)およびK2CO3(2.2g、15.9mmol)と共に攪拌して、モルホリノブチルフラン誘導体(1.22g、73%)を得た。
上記工程Aから得た生成物(1.2g)を使用したこと以外は、調製実施例34.18、工程Dの手順と類似の手順に従って、表題アルデヒドを調製した(0.9g、66%、1:0.7のレギオ異性体混合物)。
以下の表の市販の(または調製した)アルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例64で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
以下の表で列挙した市販のアルデヒドおよびグリニャール/有機リチウム試薬を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例34で示した手順に従って、アミノ生成物を得た。
上記工程Aから得たアルコールを使用して、調製実施例625で示した手順に従って、このアミン生成物を得た(350mg、35%、M−NH2=155)。
市販の塩化スルホニル(0.15g)およびジエチルアミン(2.2当量)を使用したこと以外は、調製実施例13.29、工程Bで使用した手順と類似の手順に従って、このジメチルスルホンアミドを得た(0.12g、71%、MH+=323)。
上記工程Aから得た生成物(0.12g)を使用したこと以外は、調製実施例13.29、工程Cで使用した手順と類似の手順に従って、このフェノールを得た(0.112g、98%)。
上記工程Bから得た生成物(0.112g)を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例10.55、工程Cで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た(0.1g、99%、MH+=245)。
上記工程Aから得た化合物(5.0g)を、150℃で、PPA(30g)に加え、得られた混合物を、氷に注ぐ前に20分間攪拌し、そしてジクロロメタンで抽出した。その有機相をMgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH、95:5)で精製して、生成物(0.5g、9%)を得た。
上記工程Bから得た化合物(0.14g)を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.3、工程Dで使用した手順と類似の手順に従って、生成物を得た(0.18g、87%、MH+=256)。
上記工程Cから得た化合物(0.18g)を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例11、工程Bで使用した手順と類似の手順に従って、生成物を得た(0.17g)。
上記工程Dから得た化合物(0.17g)を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例13.3、工程Bで使用した手順と類似の手順に従って、生成物を得た(0.17g、95%、MH+=315)。
上記工程Eから得た化合物(0.17g)を使用したこと以外は、調製実施例13.29、工程Cで使用した手順と類似の手順に従って、ニトロフェノールを得た(0.165g、99%、MH+=303)。
上記工程Fから得た化合物(0.165g)を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例10.55、工程Cで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た(0.128g、86%、MH+=193)。
このラクタム(0.179g)使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例11、工程Bで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た(0.25g、25%)。
上記工程Aから得た生成物(0.055g)を使用したこと以外は、調製実施例13.29、工程Cで使用した手順と類似の手順に従って、このフェノールを得た(0.045g、99%)。
上記工程Bから得た生成物(0.045g)を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例10.55、工程Cで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た(0.022g、57%、MH+=179)。
市販の塩化ニトロフェニルスルホニルおよびジエチルアミン(2.2当量)を使用したこと以外は、調製実施例13.29、工程Bで使用した手順と類似の手順に従って、このジメチルスルホンアミドを得た(90%、MH+=231)。
上記工程Bから得た生成物を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例10.55、工程Cで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た(45%、MH+=201)。
上で示した市販の塩化ニトロベンゾイルおよび市販のアミンを使用したこと以外は、調製実施例13.29、工程Bで使用した手順と類似の手順に従って、このベンズアミドを得た(13%、MH+=253)。
上記工程Bから得た生成物を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例10.55、工程Cで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た(94%、MH+=223)。
塩化メトキシチオフェンスルホニル(1.5g)のベンゼン(20mL)溶液に、室温で、AlCl3(2.0g)を加えた。15分後、その混合物を、攪拌しながら、0.1N HCl(水溶液)に加え、Et2Oで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc、5:2)で精製すると、表題化合物(1.5g、84%)が得られた。
上記工程Aから得た生成物を使用したこと以外は、調製実施例13.29、工程C〜Gで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た(3%、MH+=380)。
上記工程Aから得た生成物を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例11、工程Bで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た(0.90g、97%)。
上記工程Bから得た生成物(0.16g)を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例10.55、工程Cで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た(0.106g、95%)。
上記工程Aから得た生成物(約13mmol)(これは、ジクロロメタン(100mL)に溶解した)に、塩化オキサリル(3.5mL)およびDMF(2滴)を加えた。室温で一晩攪拌した後、その混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(50mL)で希釈し、0℃まで冷却した。THF中のジメチルアミン(2Nを20mL)およびTEA(8mL)を加えた。3時間攪拌した後、その混合物を真空中で濃縮し、NaOH水溶液(1M)を加え、この混合物をジクロロメタンで抽出した。その水層のpHを、6N HCl(水溶液)を使用して、pH=2に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮し、その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン700mL/MeOH(20mL)/AcOH(1mL))で精製して、表題化合物(800mg、2段階で27%)を得た。
上記工程Bから得た生成物(780mg)を使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例10.55、工程Cで使用した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た(0.46g、68%)。
以下の表で示したシクロブテンジオンおよびアミンを使用したこと以外は、WO02/083624(これは、2002年10月24日に公開された)の調製実施例210で示した手順と類似の手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
Claims (106)
- 次式の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物:
Aは、以下からなる群から選択される:
Bは、以下からなる群から選択される:
各R3およびR4は、別個に、以下からなる群から選択される:水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、
各R5およびR6は、同一または異なり、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13OR14、シアノ、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される;ここで、該置換アリール基上では、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;そして該置換ヘテロアリール基上では、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;
各R7およびR8は、別個に、以下からなる群から選択される:H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニル;ここで、該置換R7およびR8基上には、1個またはそれ以上の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)ハロゲン、
b)−CF3、
c)−COR13、
d)−OR13、
e)−NR13R14、
f)−NO2、
g)−CN、
h)−SO2OR13、
i)−Si(アルキル)3であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
j)−Si(アリール)3であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
k)−(R13)2R14Siであって、ここで、各R13は、別個に、選択される、
l)−CO2R13、
m)−C(O)NR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OC(O)R13、
q)−OC(O)NR13R14、
r)−NR13C(O)R14、および
s)−NR13CO2R14;
各R9は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)−R13、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2R13、
j)−SO2NR13R14、
k)−NR13COR14、
l)−CONR13R14、
m)−NR13CO2R14、
n)−CO2R13、
o)
q)1個またはそれ以上の−NR13R14基で置換したアルキル、そして
r)−N(R13)SO2R14;
各R10およびR11は、別個に、R13、水素、アルキル、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群から選択される;
R12は、以下からなる群から選択される:水素、−C(O)OR13、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキル基;ここで、該置換R12基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル;ここで、該置換R13およびR14基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−S(O)NR15R16、−C(O)R15、−SO2R15、但し、R15は、H.ハロゲンおよび−NHC(O)NR15R16ではない;または
R13およびR14は、それらが結合する−C(O)NR13R14基および−SO2NR13R14基内の窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有する:O、SおよびNR18;ここで、該置換した環化R13およびR14基上では、1個〜3個の置換基が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15、但し、R15は、H、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基ではない;
各R15およびR16は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール;
R17は、以下からなる群から選択される:−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキルおよび−SO2ヘテロアリール;
R18は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;
各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;
R30は、以下からなる群から選択される:アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2または−SO2R15、但し、R15は、Hではない;
各R31は、別個に、以下からなる群から選択される:非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換シクロアルキル;ここで、該置換R31基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、ハロゲンおよび−CF3;
各R40は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよびシクロアルキル;そして
tは、0、1または2である、
化合物。 - R2が、−OHである、請求項5に記載の化合物。
- R13およびR14が、同一または異なるアルキル基である、請求項6に記載の化合物。
- R13およびR14が、メチルである、請求項7に記載の化合物。
- 式1.0A、3.0Aの化合物、および実施例360.109〜360.117、368.32〜368.45、1200〜1211、1300〜1311および2001〜2088の最終化合物からなる群から選択される、化合物。
- 式1.0Aおよび3.0Aの化合物からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- 実施例360.109〜360.117、368.32〜368.45、1200〜1211、1300〜1311および2001〜2088の最終化合物からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- 前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項9〜11のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物のカルシウム塩またはナトリウム塩の有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
- ケモカイン媒介疾患を治療する医薬を製造するための式IAの少なくとも1種の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用であって、該ケモカイン媒介疾患は、以下からなる群から選択される:急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、CNS血管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析(CAPD)に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、移植灌流傷害および早期移植拒絶、急性炎症、慢性炎症および関節リウマチ;そして
式IAの該化合物は、次式により表わされる:
pは、1〜5である;
Xは、O、NHまたはSである;
Zは、1〜3である;
R2は、以下からなる群から選択される:水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、非置換複素環酸性官能基および置換複素環酸性官能基;ここで、該置換複素環酸性官能基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;
各R3およびR4は、別個に、以下からなる群から選択される:水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、
各R5およびR6は、同一または異なり、別個に、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13OR14、シアノ、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリール基からなる群から選択される;ここで、該置換アリール基上では、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;そして該置換ヘテロアリール基上では、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;
各R7およびR8は、別個に、以下からなる群から選択される:H、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換ヘテロアリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニルおよびシクロアルケニル;ここで、該置換R7およびR8基上には、1個またはそれ以上の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)ハロゲン、
b)−CF3、
c)−COR13、
d)−OR13、
e)−NR13R14、
f)−NO2、
g)−CN、
h)−SO2OR13、
i)−Si(アルキル)3であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
j)−Si(アリール)3であって、ここで、各アルキルは、別個に、選択される、
k)−(R13)2R14Siであって、ここで、各R13は、別個に、選択される、
l)−CO2R13、
m)−C(O)NR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OC(O)R13、
q)−OC(O)NR13R14、
r)−NR13C(O)R14、および
s)−NR13CO2R14;
各R9は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)−R13、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2R13、
j)−SO2NR13R14、
k)−NR13COR14、
l)−CONR13R14、
m)−NR13CO2R14、
n)−CO2R13、
o)
q)1個またはそれ以上の−NR13R14基で置換したアルキル、そして
r)−N(R13)SO2R14;
各R10およびR11は、別個に、R13、水素、アルキル、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群から選択される;
R12は、以下からなる群から選択される:水素、−C(O)OR13、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アリールアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、および置換または非置換ヘテロアリールアルキル基;ここで、該置換R12基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:R9基;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル;ここで、該置換R13およびR14基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−S(O)NR15R16、−C(O)R15、−SO2R15、但し、R15は、H.ハロゲンおよび−NHC(O)NR15R16ではない;または
R13およびR14は、それらが結合する−C(O)NR13R14基および−SO2NR13R14基内の窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有する:O、SおよびNR18;ここで、該置換した環化R13およびR14基上では、1個〜3個の置換基が存在しており、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15、但し、R15は、H、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基ではない;
各R15およびR16は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール;
R17は、以下からなる群から選択される:−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキルおよび−SO2ヘテロアリール;
R18は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;
各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;
R30は、以下からなる群から選択される:アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2または−SO2R15、但し、R15は、Hではない;
各R31は、別個に、以下からなる群から選択される:非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、および非置換または置換シクロアルキル;ここで、該置換R31基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、ハロゲンおよび−CF3;
各R40は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよびシクロアルキル;そして
tは、0、1または2である、
使用。 - R2が、−OHである、請求項20に記載の使用。
- R13およびR14が、同一または異なるアルキル基である、請求項21に記載の使用。
- R13およびR14が、メチルである、請求項22に記載の使用。
- R11が、Hである、請求項24に記載の使用。
- R2が、−OHである、請求項25に記載の使用。
- R3が、−C(O)NR13R14である、請求項26に記載の使用。
- R13およびR14が、それぞれ別個に、以下からなる群から選択される、請求項27に記載の使用:アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール。
- R3が、−S(O)tNR13R14である、請求項24に記載の使用。
- R2が、−OHである、請求項29に記載の使用。
- 前記R13およびR14置換基が、同一または異なり、そして以下からなる群から選択される、請求項30に記載の使用:Hおよびアルキル。
- 各R13およびR14が、別個に、以下からなる群から選択される、請求項31に記載の使用:H、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル。
- R13およびR14が、エチルである、請求項32に記載の使用。
- R7およびR8が、別個に、以下からなる群から選択される、請求項38に記載の使用:Hおよびアルキル。
- R7が、Hであり、そしてR8が、アルキルである、請求項39に記載の使用。
- R3が、−SO2NR13R14である、請求項42に記載の使用。
- R13およびR14が、エチルである、請求項43に記載の使用。
- 前記化合物が、カルシウム塩である。請求項16に記載の使用。
- 前記化合物が、ナトリウム塩である。請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、以下からなる群から選択される、請求項16に記載の使用:急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛および慢性神経障害性疼痛。
- 前記化合物のカルシウム塩またはナトリウム塩が、使用される、請求項48に記載の使用。
- 前記化合物のカルシウム塩またはナトリウム塩が、使用される、請求項50〜64のいずれか1項に記載の使用。
- ケモカイン媒介疾患を治療する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用であって、ここで、該ケモカインは、患者において、CXCR2および/またはCXCR1に結合する、使用。
- ケモカイン媒介疾患を治療する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用であって、ここで、該ケモカインは、患者において、CXCレセプタに結合する、使用。
- 該ケモカイン媒介疾患が、以下からなる群から選択される、請求項66に記載の使用:急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、急性神経障害性疼痛、慢性神経障害性疼痛、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、CNS血管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析(CAPD)に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、移植灌流傷害および早期移植拒絶、急性炎症および関節リウマチ。
- 癌を治療する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 癌を治療する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用であって、該治療が、少なくとも1種の抗癌剤の投与と組み合わせて、該医薬を投与する工程を包含する、使用。
- 前記抗癌剤が、以下からなる群から選択される、請求項70に記載の使用:アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモン、抗ホルモン、抗血管形成剤およびステロイド、および合成物質。
- 血管形成を阻止する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 血管形成を阻止する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用であって、該阻止が、少なくとも1種の抗血管形成化合物の投与と組み合わせて、該医薬を投与する工程を包含する、使用。
- 以下からなる群から選択される疾患を治療する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用:歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルスおよびアテローム性動脈硬化症。
- 前記ケモカイン媒介疾患が、血管原性眼球病である、請求項66に記載の使用。
- 前記血管原性眼球病が、以下からなる群から選択される、請求項75に記載の使用:眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症。
- 治療する前記癌が、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌である、請求項69に記載の使用。
- 治療する前記癌が、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌である、請求項70に記載の使用。
- 治療する前記癌が、黒色腫、胃癌または非小細胞肺癌である、請求項71に記載の使用。
- 急性炎症疼痛を治療する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 慢性炎症疼痛を治療する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 急性神経障害性疼痛を治療する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 慢性神経障害性疼痛を治療する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- COPDを治療する医薬を製造するための請求項1〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 前記疾患が、急性炎症疼痛である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、慢性炎症疼痛である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、急性神経障害性疼痛である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、慢性神経障害性疼痛である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、急性炎症である、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、関節リウマチである、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、急性炎症である、請求項48〜64のいずれかに記載の使用。
- 前記疾患が、関節リウマチである、請求項48〜64のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、前記化合物のカルシウム塩またはナトリウム塩から製造される、請求項91に記載の使用。
- 前記医薬が、前記化合物のカルシウム塩またはナトリウム塩から製造される、請求項92に記載の使用。
- 実施例2006、2010、2015、2029、2034、2035、2038、2039、2047、2050、2074、2079および2087の最終化合物からなる群から選択される、化合物。
- 前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項95に記載の化合物。
- 請求項95〜96のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の有効量と薬学的に受容可能な担体とを含有する、医薬組成物。
- 急性炎症を治療する医薬を製造するための請求項1〜13、95および96のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 関節リウマチを治療する医薬を製造するための請求項1〜13、95および96のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- COPDを治療する医薬を製造するための請求項95〜96のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 急性炎症疼痛を治療する医薬を製造するための請求項95〜96のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 慢性炎症疼痛を治療する医薬を製造するための請求項95〜96のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 急性神経性疼痛を治療する医薬を製造するための請求項95〜96のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 慢性神経性疼痛を治療する医薬を製造するための請求項95〜96のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 慢性炎症を治療する医薬を製造するための請求項1〜13、95および96のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の使用。
- 慢性炎症を治療する医薬を製造するための請求項16および48〜64のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の使用。
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