JP4733350B2 - ケモカイン媒介疾患の併用治療 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、他の医薬化合物と併用（共同）してＣＸＣケモカインレセプタアンタゴニストを使用するケモカイン媒介疾患の治療に関する。

（発明の背景）
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍成長部位に引き付ける多種多様な細胞により、放出される。主に、２種類のケモカイン、すなわち、ＣＸＣ−ケモカインおよびＣＣ−ケモカインがある。その種類は、最初の２つのシステインが単一アミノ酸で切り離されているか（ＣＸＣ−ケモカイン）隣接しているか（ＣＣ−ケモカイン）に依る。ＣＸＣ−ケモカインには、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、好中球活性化タンパク質−１（ＮＡＰ−１）、好中球活性化タンパク質−２（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯα、ＧＲＯβ、ＧＲＯγ、ＥＮＡ−７８、ＧＣＰ−２、ＩＰ−１０、ＭＩＧおよびＰＦ４が挙げられる。ＣＣケモカインには、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−２β、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカイン系統の個々のメンバーは、少なくとも１個のケモカインレセプタにより結合されていることが知られており、ＣＸＣケモカインは、一般に、ＣＸＣＲ類レセプタのメンバーにより結合され、また、ＣＣケモカインは、ＣＣＲ類レセプタのメンバーにより結合される。例えば、ＩＬ−８は、ＣＸＣＲ−１レセプタおよびＣＸＣＲ−２レセプタにより結合される。

ＣＸＣ−ケモカインは、好中球の蓄積および活性化を促進するので、これらのケモカインは、乾癬および慢性関節リウマチを含めて、広範囲の急性および慢性の炎症性疾患に関係している（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３０７，９７（１９９２）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２，１７（１９９２）；Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍら、Ａｎｎｕ．Ｆｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９，６１７（１９９１）；Ｓｅｉｔｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７，４６３（１９９１）；Ｍｉｌｌｅｒら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４６，４２７（１９９２）；Ｄｏｎｎｅｌｙら、Ｌａｎｃｅｔ ３４１，６４３（１９９３））。

それゆえ、これらのＣＸＣ−ケモカインレセプタは、新規な抗炎症剤およびの開発に有望な対象に相当する。

ＣＸＣ−ケモカイン媒介疾患を治療する改良方法が必要とされている。例えば、ＩＬ−８（これは、炎症部位への好中球およびＴ細胞サブセットの走化作用の原因となる）産生の増加に関連した病気には、ＩＬ−８レセプタ結合を阻害する改良方法が役立つ。このような改良方法は、本発明で提供される。

（発明の要旨）
本発明は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（すなわち、哺乳動物（例えば、ヒト））に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する：
（ａ）式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物；

および
（ｂ）ケモカイン媒介疾患の治療に有用な１種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤。

１実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、１種またはそれ以上の疾患改善抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、メトトレキセート、アザチオプテリン、ルフノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチル、シクロホスファミドなど）の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、１種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：
（ａ）疾患改善抗リウマチ薬（例えば、メトトレキセート、アザチオプテリン、ルフノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチル、シクロホスファミドなど）；
（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；
（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ）；
（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、ピロキシカム）；
（ｅ）免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンまたはスルファサラジン）；および
（ｆ）ステロイド（例えば、β−メタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、またはデキサメサゾン）。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：
（ａ）疾患改善抗リウマチ薬（例えば、メトトレキセート、アザチオプテリン、ルフノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチル、シクロホスファミドなど）；
（ｂ）非ステロイド性抗炎症薬（例えば、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；
（ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ）；
（ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、ピロキシカム）；
（ｅ）免疫抑制薬（例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンまたはスルファサラジン）；
（ｆ）ステロイド（例えば、β−メタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、またはデキサメサゾン）；
（ｇ）生体応答調整物質；および
（ｈ）ケモカイン媒介疾患を治療するのに有用な他の抗炎症薬または治療薬。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、１種またはそれ以上の生体応答調整物質（ＢＲＭ）（例えば、抗ＴＮＦアンタゴニスト（抗体および／またはレセプタ／レセプタフラグメントを含む）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗接着分子など）の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：
ａ）抗炎症薬（例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤およびＴＡＣＥ阻害剤）
ｂ）ケモカインレセプタアンタゴニスト（例えば、サリドマイド）；
ｃ）ロイコトリエン阻害剤；および
ｄ）炎症誘発性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、肺疾患（例えば、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症）であり、該方法は、そのような治療が必要な患者（例えば、ヒト）に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：糖質コルチコイド、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−２アドレナリンレセプタアゴニスト、ムスカリン性Ｍ１アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ３アンタゴニスト、ムスカリン性Ｍ２アゴニスト、ＮＫ３アンタゴニスト、ＬＴＢ４アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、ヒスタミンＨ１アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンＡ２アゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＧＡＢＡ−ｂアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、ムコ多糖類加水分解剤、鬱血除去剤、抗酸化剤、抗−ＩＬ−８抗体、抗−ＩＬ−５抗体、抗−ＩｇＥ抗体、抗−ＴＮＦ抗体、ＩＬ−１０、接着分子阻害剤、および成長ホルモン。これらの種類に属する薬剤には、ベクロメタゾン、モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フルチカゾン、アルブテロール、サルメテロール、フォルモテロール、ロラタジン、デスロラタジン、臭化チオトロピウム、臭化ＭＳＩ−イプラトロピウム、モンテルカスト、テオフィリン、シロミラスト、ロフルミラスト、クロモリン、ＺＤ−４４０７、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）、ＬＴＢ−０１９、レバトロペート、プマフェントリン、ＣＰ−９５５、ＡＲ−Ｃ−８９８５５、ＢＡＹ−１９−８００４、ＧＷ−３２８２６７、ＱＡＢ−１４９、ＤＮＫ−３３３、ＹＭ−４０４６１およびＴＨ−９５０６（またはそれらの薬学的に受容可能な処方）が挙げられるが、これらに限定されない。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、多発性硬化症であり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する：メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプト、インフリキシマブ、およびそれらの処方。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、慢性関節リウマチであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗−ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、ＣＢ２−選択的阻害剤、慢性関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物、およびそれらの処方。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、慢性関節リウマチであり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、以下からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する：ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、抗−ＴＮＦ−α化合物、ＭＭＰ阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、およびＣＢ２−選択的阻害剤。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、脳卒中および心臓の再灌流傷害であり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、血栓溶解薬、抗血小板薬、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、抗凝血薬、慢性関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物およびそれらの処方からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、脳卒中および心臓の再灌流傷害であり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、血栓溶解薬、抗血小板薬、ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストおよび抗凝血薬からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該疾患は、脳卒中および心臓の再灌流傷害であり、該方法は、そのような治療が必要な患者に、テネクテプラーゼ、ＴＰＡ、アルテプラーゼ、アブシキマブ、エフチイフバチド、ヘパリンおよびそれらの処方からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量からなる群から選択される１種またはそれ以上の化合物の有効量と併用（共同）して、式（Ｉ）の１種またはそれ以上（例えば、１種）の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供し、ここで、該新規化合物は、以下からなる群から選択される：

（発明の詳細な説明）
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。

任意の変数（例えば、アリール、Ｒ^２）が、任意の成分において、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。

「有効量」とは、治療有効量、例えば、治療する疾患に臨床応答を生じる量を意味する。

「１種またはそれ以上」の例には、（ａ）１種、２種または３種、（ｂ）１種または２種、または（ｃ）１種を含む。

「少なくとも１種」の例には、（ａ）１種、２種または３種、（ｂ）１種または２種、または（ｃ）１種を含む。

「Ｂｎ」は、ベンジルを表わす。

「アルキル」とは、指定した数の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。炭素原子数が特定されていない場合、１個〜２０個の炭素を有すると解釈される。好ましいアルキル基は、その鎖内の中に、１個〜１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜６個の炭素原子を含有する。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。アルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。その親部分への結合は、そのエーテル酸素を介している。

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。炭素原子数が特定されていない場合、２個〜２０個の炭素を有すると解釈される。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約６個の炭素原子を有する。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニルアルキルとは、そのアルケニル基がアルキル基を介して親部分に結合していることを意味する。

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得る。炭素原子数が特定されていない場合、２個〜１５個の炭素を有すると解釈される。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。アルキニルアルキルとは、そのアルキニル基がアルキル基を介して親部分に結合していることを意味する。

「アリール」とは、芳香族単環式または多環式環系を意味し、これは、約６個〜１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、アントラセニル、フルオレニルなどが挙げられる。

「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。その親部分への結合は、そのアルキル基を介している。

「シクロアルキル」とは、非芳香族環系を意味し、これは、３個〜１０個の炭素原子（好ましくは、５個〜１０個の炭素原子）および１個〜３個の環を有する。好ましいシクロアルキル基は、５〜７個の環原子を含む。シクロアルキル基の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基を介して親部分に結合したシクロアルキル基を意味する。非限定的な例には、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。

「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、３個〜１０個の炭素原子、好ましくは、５個〜１０個の炭素原子を含み、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。好ましいシクロアルケニル環は、５個〜７個の環原子を含有する。シクロアルケニル基の非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ノルボルネニルなどが挙げられる。

「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がさらに好ましい。

「ハロアルキル」とは、そのアルキル上の１個またはそれ以上の水素原子が、上で定義したハロ基で置き換えられている上で定義したアルキル基を意味する。

「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、非芳香族の飽和の単環式または多環式環系を意味し、これは、３個〜１０個の環原子、好ましくは、５個〜１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、５個〜６個の環原子を含有する。そのヘテロサイクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。このヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフランチオピラニルなどが挙げられる。

複素環酸性官能基との用語は、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのような基を含むと解釈される。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、５個〜１４個の環原子、好ましくは、５個〜１０個の環原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、５個〜６個の環原子を含有する。そのヘテロアリール基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化される。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。

「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、その親部分への結合は、アルキル基を介している。

Ｎ−オキシドは、Ｒ置換基に存在している第三級窒素上で、またはヘテロアリール環置換基にある＝Ｎ−上で形成でき、式Ｉの化合物に含まれる。

本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。

式（Ｉ）の化合物は、２００２年１０月３日に公開されたＷＯ０２／０７６９２６および２００２年１０月２４日に公開されたＷＯ０２／０８３６２４で記述されており、各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

ケモカイン媒介疾患の例には、以下が挙げられる：乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、対宿主移植片反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、、変形性関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、ＨＩＶ（例えば、ＡＩＤＳ）、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、ＣＮＳ血管炎、外傷性脳傷害、ＣＮＳ外傷、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気流閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、閉塞性細気管支、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸過剰症、高度膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、持続性携帯式腹膜透析（ＣＡＰＤ）に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、ループス、火傷治療、歯周病、移植再灌流傷害および早期移植。

抗接着分子の例には、抗ＣＤ１１ａ（エファリズマブ）、ＣＤ５８−Ｆｃ（アレファセプト）、抗ＶＬＡ（ナタリズマブ）だけでなく、以下の小分子アンタゴニストが挙げられる：ＬＦＡ−１（例えば、ＩＣ−７４７）、ＶＬＡ−４（例えば、ＧＷ５５９０９０）およびＬＦＡ−３。ロイコトリエン阻害剤の例には、ＬＴＤ４レセプタアンタゴニスト（例えば、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ）、Ｚｉｌｅｕｔｏｎ、および５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。サイトカイン産生の阻害剤の例には、ＴＮＦ−αの阻害剤（例えば、サリドマイド）が挙げられる。慢性関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物の例には、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）、硝酸オキシド合成酵素（ｎｉｔｉｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ）およびメトトレキセートの阻害剤が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物について：
Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、該Ａ基の上記環は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｒ^９基からなる群から選択される：

ここで、該Ａ基の上記環の一方または両方は、１個〜６個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｒ^９基からなる群から選択される：

ここで、該Ａ基の上記フェニル環は、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、それぞれ別個に、Ｒ^９基からなる群から選択される：

Ｂは、以下からなる群から選択される：

ｎは、０〜６である；
ｐは、１〜５である；
Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＳである；
Ｚは、１〜３である；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：水素、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３ＯＨ、−Ｓ（Ｏ_２）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、非置換複素環酸性官能基、および置換複素環酸性官能基；ここで、該置換複素環酸性官能基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ^９基からなる群から選択される；
各Ｒ^３およびＲ^４は、別個に、以下からなる群から選択される：水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_（ｔ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_（ｔ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３ＯＲ^１４、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、

ここで、該置換アリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ^９基からなる群から選択される；ここで、該置換ヘテロアリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ^９基からなる群から選択される；
各Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なり、別個に、以下からなる群から選択される：水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_（ｔ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３ＯＲ^１４、シアノ、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリール基；ここで、該置換アリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ^９基からなる群から選択される；ここで、該置換ヘテロアリール基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ^９基からなる群から選択される；
各Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニル；ここで、該置換Ｒ^７およびＲ^８基上には、１個またはそれ以上（例えば、１個〜６個）の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）ハロゲン、
ｂ）−ＣＦ_３、
ｃ）−ＣＯＲ^１３、
ｄ）−ＯＲ^１３、
ｅ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、
ｆ）−ＮＯ_２、
ｇ）−ＣＮ、
ｈ）−ＳＯ_２ＯＲ^１３、
ｉ）−Ｓｉ（アルキル）_３であって、ここで、各アルキルは、別個に選択される、
ｊ）−Ｓｉ（アリール）_３、であって、ここで、各アルキルは、別個に選択される、
ｋ）−（Ｒ^１３）_２Ｒ^１４Ｓｉであって、ここで、各Ｒ^１３は、別個に選択される、
ｌ）−ＣＯ_２Ｒ^１３、
ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、
ｎ）−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、
ｏ）−ＳＯ_２Ｒ^１３、
ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、
ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、
ｒ）−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、および
ｓ）−ＮＲ^１３ＣＯ_２Ｒ^１４；
（フルオロアルキルは、ハロゲンで置換したアルキル基の非限定的な一例である）；
Ｒ^８ａは、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル；
各Ｒ^９は、別個に、以下からなる群から選択される：
ａ）−Ｒ^１３、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）−ＣＦ_３、
ｄ）−ＣＯＲ^１３、
ｅ）−ＯＲ^１３、
ｆ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、
ｇ）−ＮＯ_２、
ｈ）−ＣＮ、
ｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１３、
ｊ）−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、
ｋ）−ＮＲ^１３ＣＯＲ^１４、
ｌ）−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、
ｍ）−ＮＲ^１３ＣＯ_２Ｒ^１４、
ｎ）−ＣＯ_２Ｒ^１３、
ｏ）

ｐ）１個またはそれ以上（例えば、１個）の−ＯＨ基で置換したアルキル（例えば、−（ＣＨ_２）_ｑＯＨであって、ここで、ｑは、１〜６、通常、１〜２、好ましくは、１である）、
ｑ）１個またはそれ以上（例えば、１個）の−ＮＲ^１３Ｒ^１４基で置換したアルキル（例えば、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ^１３Ｒ^１４であって、ここで、ｑは、１〜６、通常、１〜２、好ましくは、１である）、そして
ｒ）−Ｎ（Ｒ^１３）ＳＯ^２Ｒ^１４（例えば、Ｒ^１３は、Ｈであり、そしてＲ^１４は、アルキル（例えば、メチル）である）；
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、別個に、Ｒ^１３（例えば、水素およびアルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）））、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＳＨ、−ＳＯ_（ｔ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３ＯＲ^１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３およびシアノからなる群から選択される；
Ｒ^１２は、以下からなる群から選択される：水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、および非置換または置換ヘテロアリールアルキル基；ここで、該置換Ｒ^１２基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、Ｒ^９基からなる群から選択される；
各Ｒ^１３およびＲ^１４は、独立して以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル（ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する）；ここで、該置換Ｒ^１３およびＲ^１４基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＨ、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｎ（Ｒ^４０）_２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_（ｔ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−ＳＯ_２Ｒ^１５（但し、Ｒ^１５は、Ｈ、ハロゲンではない）、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６；または
Ｒ^１３およびＲ^１４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４および−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４中のそれらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員複素環）を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する：Ｏ、ＳおよびＮＲ^１８；ここで、置換した環化Ｒ^１３およびＲ^１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ^１３およびＲ^１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_ｔＮＲ^１５Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−ＳＯ_２Ｒ^１５（但し、Ｒ^１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１５、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基（すなわち、環内に、少なくとも１個、好ましくは、１個の二重結合を有する複素環基、例えば、

各Ｒ^１５およびＲ^１６は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール；
Ｒ^１７は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ_２アルキル、−ＳＯ_２アリール、−ＳＯ_２シクロアルキルおよび−ＳＯ_２ヘテロアリール；
Ｒ^１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９、−ＳＯ_２Ｒ^１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０；
各Ｒ^１９およびＲ^２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；
Ｒ^３０は、以下からなる群から選択される：アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２または−ＳＯ_２Ｒ^１５（但し、Ｒ^１５は、Ｈではない）；
各Ｒ^３１は、以下からなる群から選択される：非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリールおよび非置換または置換シクロアルキル；ここで、該置換Ｒ^３１基上には、１個〜６個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、ハロゲンおよび−ＣＦ_３；
各Ｒ^４０は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよびシクロアルキル；
ｇは、１または２である；そして
ｔは、０、１または２である。

式（Ｉ）の化合物について、Ｒ^３が−ＳＯ_（ｔ）ＮＲ^１３Ｒ^１４（例えば、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４）のとき、好ましくは、Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）。例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）−ＳＯ_２ＮＨ_２および（２）−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４であって、ここで、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同一または異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同一のアルキル基である（例えば、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）。

式（Ｉ）の化合物について、Ｒ^３が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４のとき、好ましくは、Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）。例には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ^１３およびＲ^１４の各々は、同一または異なるアルキル基、例えば、同一のアルキル基である（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２）。

式（Ｉ）の化合物について、置換基Ａは、好ましくは、以下からなる群から選択される：
（１）非置換または置換された以下の化合物：

ここで、全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

式（Ｉ）の置換基Ａの例は、好ましくは、以下が挙げられるが、これらに限定されない：

式（Ｉ）の置換基Ａは、最も好ましくは、以下からなる群から選択される：

式（Ｉ）の置換基Ａは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される：

式（Ｉ）の置換基Ｂは、好ましくは、以下からなる群から選択される：

ここで、全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

式（Ｉ）の置換基Ｂは、最も好ましくは、以下からなる群から選択される：

式（Ｉ）の置換基Ｂは、さらに好ましくは、以下からなる群から選択される：

本発明の方法で有用な式（Ｉ）の化合物は、以下の実施形態で記述されている。これらの実施形態は、参照する目的のために、番号を付けている。

実施形態１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態１０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態１１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態１２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態１３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態１４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態１５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態１６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態１７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態１８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態１９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

からなる群から選択され、このＢ基のＲ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、

からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態２０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態２１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態２２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、以下である：

ここで：
（１）Ｒ^２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりであるか、または
（２）Ｒ^２は、−ＯＨであり、そしてＲ^１３およびＲ^１４は、別個に、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択されるか、または
（３）Ｒ^２は、−ＯＨであり、そしてＲ^１３およびＲ^１４は、同一または異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同一のアルキル基である（例えば、メチル）であり、そして
（４）他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態２３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^３は、

からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態２４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^３は、

からなる群から選択され、Ｒ^２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態２５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態２６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態２７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から別個に選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。例えば、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同一または異なるアルキル基である。また、例えば、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同一のアルキル基である。また、例えば、Ｒ^１３およびＲ^１４は、メチルである。

実施形態２８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^１３およびＲ^１４は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から別個に選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。例えば、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同一または異なるアルキル基である。また、例えば、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同一のアルキル基である。また、例えば、Ｒ^１３およびＲ^１４は、メチルである。

実施形態２９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態２３で記述したとおりであり、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^６は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。

実施形態３０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態２４で記述したとおりであり、Ｒ^４は、Ｈであり、Ｒ^５は、Ｈであり、Ｒ^６は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。

実施形態３１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、Ｒ^１３およびＲ^１４がそれぞれメチルであること以外は、実施形態２１、２２、２５および２６で記述したとおりであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態３２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態３３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態３４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態３５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４（例えば、ｔは、２である）であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態３６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

本発明の実施形態３７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４（例えば、ｔは、２である）であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態３８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態３９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ^１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態４０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１１は、Ｈであり、そしてＲ^１３およびＲ^１４は、別個に、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。例えば、Ｒ^１３またはＲ^１４のうちの１個は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の一例には、以下がある：

実施形態４１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ^１１は、Ｈであり、Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。例えば、Ｒ^３は、（１）−ＳＯ_２ＮＨ_２および（２）−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４であって、ここで、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同一または異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同一のアルキル基である（例えば、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）。

実施形態４２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態４３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ²は、−ＯＨであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態４４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態４５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４（例えば、ｔは、２である）であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態４６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態４７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４（例えば、ｔは、２である）であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態４８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態４９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ^１１は、Ｈであり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態５０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４であり、Ｒ^１１は、Ｈであり、そしてＲ^１３およびＲ^１４は、別個に、アルキル、非置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。例えば、Ｒ^１３またはＲ^１４の１個は、アルキル（例えば、メチル）である。置換ヘテロアリール基の一例には、以下がある：

実施形態５１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、

であり、Ｒ^２は、−ＯＨであり、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４（例えば、ｔは、２である）であり、Ｒ^１１は、Ｈであり、Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）からなる群から選択され、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。例えば、Ｒ^３は、（１）−ＳＯ_２ＮＨ_２および（２）−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４であって、ここで、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同一または異なるアルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチル）、例えば、同一のアルキル基である（例えば、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）。

実施形態５２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、Ｒ^２〜Ｒ^６およびＲ^１０〜Ｒ^１４は、式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。

実施形態５３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、
Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＯ_２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ_２、シアノ、−ＣＨ_３、ハロゲンおよび−ＣＦ_３；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ_３；
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、以下からなる群から別個に選択される：Ｒ^１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＳＨ、−ＳＯ_（ｔ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３ＯＲ^１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＣＯＲ^１３、−ＯＲ^１３およびシアノ；
各Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピル；または
Ｒ^１３およびＲ^１４は、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する：Ｏ、ＳまたはＮＲ^１８；ここで、Ｒ^１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９、−ＳＯ_２Ｒ^１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０；ここで、各Ｒ^１９およびＲ^２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換した環化Ｒ^１３およびＲ^１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ^１３およびＲ^１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_ｔＮＲ^１５Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−ＳＯ_２Ｒ^１５（但し、Ｒ^１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ^１５およびＲ^１６は、以下からなる群から別個に選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。

実施形態５４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、
Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＯ_２、シアノ、−ＳＯ_２Ｒ^１３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ_２、シアノ、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ_３；
Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；ならびに
各Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピル；または
Ｒ^１３およびＲ^１４は、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員環）を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１８から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する；ここで、Ｒ^１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９、−ＳＯ_２Ｒ^１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０から選択される；ここで、各Ｒ^１９およびＲ^２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換した環化Ｒ^１３およびＲ^１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ^１３およびＲ^１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_ｔＮＲ^１５Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−ＳＯ_２Ｒ^１５（但し、Ｒ^１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ^１５およびＲ^１６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。

実施形態５５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、
Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＯ_２、シアノおよび−ＳＯ_２Ｒ^１３；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ_２、シアノ、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ_３；
Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；ならびに
各Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチルおよびエチル。

実施形態５６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、
Ｒ^２は、−ＯＨである；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４および−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ_３および−ＣＦ_３；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびシアノ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ_３および−ＣＦ_３；
Ｒ^１１は、Ｈである；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、Ｈおよびメチルからなる群から選択される（例えば、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４について、Ｒ^１３およびＲ^１４の両方は、Ｈであるか、Ｒ^１３およびＲ^１４の両方は、メチルであり、また、例えば、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４について、Ｒ^１３およびＲ^１４の両方は、メチルである）。

実施形態５７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態５８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

実施形態５９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

実施形態６０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、上記環は、式（Ｉ）について記述したように、非置換または置換である；および

ここで、（ａ）および（ｂ）にて、各Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニル；ここで、該置換Ｒ^７およびＲ^８基上の該置換基は、以下からなる群から選択される：ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ_２Ｒ^１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、ｄ）−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、ｅ）−ＮＯ_２、ｆ）−ＣＦ_３、ｇ）−ＯＲ^１３、ｈ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４およびｋ）ハロゲン；そしてＲ^８ａおよびＲ^９は、式（Ｉ）について定義したとおりである。

実施形態６１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、シアノ、−ＯＣＨ_３および−ＮＯ_２；各Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２ＣＨ_３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；そしてＲ^９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、シアノ、−ＯＣＨ_３および−ＮＯ_２；および

ここで、各Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２ＣＨ_３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；ここで、Ｒ^８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、そして、ここで、Ｒ^９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、シアノ、−ＯＣＨ_３および−ＮＯ_２；各Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２ＣＨ_３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）。

実施形態６２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ_３；Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキル；Ｒ^８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、−ＣＦ_２ＣＨ_３および−ＣＦ_３；そしてＲ^９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ_３；および

ここで、Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキル；Ｒ^８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、−ＣＦ_２ＣＨ_３および−ＣＦ_３；そしてＲ^８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりである。

実施形態６３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ_３；Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ^８は、Ｈである；

ここで、Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；Ｒ^８は、Ｈである；そしてＲ^８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりである。

実施形態６４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ_３；Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ^８は、Ｈである；ならびに

ここで、Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ^８はＨであり；そしてＲ^８ａは、式ＩＡについて定義したとおりである。

実施形態６５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：
（１）非置換または置換された以下の化合物：

ここで、全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態６６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

実施形態６７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

実施形態６８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

実施形態６９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、実施形態６０〜６８のいずれか１つで記述したとおりである。

実施形態７０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態７１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、

であり、ここで、Ｒ^７は、Ｈであり、そしてＲ^８は、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル）であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態７２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、

であり、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態７３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、

であり、ここで、該フラン環は、式（Ｉ）についてのＡの定義で記述したように、非置換または置換されており、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態７４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、

であり、ここで、該フラン環は、置換されており、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態７５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、

であり、ここで、該フラン環は、少なくとも１個（例えば、１個〜３個、または１個〜２個）のアルキル基で置換されており、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態７６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、

であり、ここで、該フラン環は、１個のアルキル基で置換されており、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態７７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、

であり、ここで、該フラン環は、１個のＣ_１〜Ｃ_３アルキル基（例えば、メチルまたはイソプロピル）で置換されており、そして他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したとおりである。

実施形態７８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、実施形態７３〜７７のいずれか１つで記述したとおりであるが、但し、Ｒ^７およびＲ^８は、同一または異なり、そして各々は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびアルキル。

実施形態７９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、Ｂは、実施形態１〜５９のいずれか１つで記述したとおりであり、そしてＡは、実施形態７３〜７７のいずれか１つで記述したとおりであるが、但し、Ｒ^７は、Ｈであり、そしてＲ^８は、アルキル（例えば、エチルまたはｔ−ブチル）である。

実施形態８０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、
（１）式（Ｉ）の置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、上記環は、式（Ｉ）について記述したように、非置換または置換である；および

ここで、上記（ａ）および（ｂ）にて、各Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−ＣＯ_２Ｒ^１３、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、フルオロアルキル、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニル；ここで、該置換Ｒ^７およびＲ^８基上の該置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：ａ）シアノ、ｂ）−ＣＯ_２Ｒ^１３、ｃ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、ｄ）−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、ｅ）−ＮＯ_２、ｆ）−ＣＦ_３、ｇ）−ＯＲ^１３、ｈ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４、ｉ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、ｊ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４およびｋ）ハロゲン；そしてＲ^８ａおよびＲ^９は、式（Ｉ）について定義したとおりである；そして
（２）式（Ｉ）の置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、Ｒ^２〜Ｒ^６およびＲ^１０〜Ｒ^１４は、式（Ｉ）の化合物について上で定義したとおりである。

実施形態８１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、
（１）式（Ｉ）の置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、シアノ、−ＯＣＨ_３および−ＮＯ_２；各Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２ＣＨ_３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；そしてＲ^９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、シアノ、−ＯＣＨ_３および−ＮＯ_２；および

ここで、各Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２ＣＨ_３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；ここで、Ｒ^８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、そして、ここで、Ｒ^９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、シアノ、−ＯＣＨ_３および−ＮＯ_２；各Ｒ^７およびＲ^８は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル）、フルオロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＦ_２ＣＨ_３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシル）およびシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピルメチル）；そして
（２）式（Ｉ）の置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、
Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＯ_２、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ_２、シアノ、−ＣＨ_３、ハロゲンおよび−ＣＦ_３；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ_３；
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、以下からなる群から選択される：Ｒ^１３、水素、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３、−ＳＨ、−ＳＯ_（ｔ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２Ｒ^１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３ＯＲ^１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１３、−ＣＯＲ^１３、−ＯＲ^１３およびシアノ；
各Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピル；または
Ｒ^１３およびＲ^１４は、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員複素環）を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する：Ｏ、ＳおよびＮＲ^１８；ここで、Ｒ^１８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９、−ＳＯ_２Ｒ^１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０；ここで、各Ｒ^１９およびＲ^２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換した環化Ｒ^１３およびＲ^１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ^１３およびＲ^１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_ｔＮＲ^１５Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−ＳＯ_２Ｒ^１５（但し、Ｒ^１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ^１５およびＲ^１６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。

実施形態８２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ_３；Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキル；Ｒ^８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、−ＣＦ_２ＣＨ_３および−ＣＦ_３；そしてＲ^９は、以下からなる群から選択される：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキルまたは−ＣＦ_３；および

ここで、Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、フルオロアルキル、アルキルおよびシクロアルキル；Ｒ^８は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、−ＣＦ_２ＣＨ_３および−ＣＦ_３；そしてＲ^８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりである。

実施形態８３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、
（１）置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ_３；Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ^８は、Ｈである；

ここで、Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；Ｒ^８は、Ｈである；そしてＲ^８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりである；そして
（２）置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、
Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＯ_２、シアノ、−ＳＯ_２Ｒ^１３および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１３；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ_２、シアノ、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ_３；
Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；
各Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチル、エチルおよびイソプロピル；または
Ｒ^１３およびＲ^１４は、−ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_ｔＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環（好ましくは、３〜７員複素環）を形成し、該環は、必要に応じて、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１８から選択される１個の追加ヘテロ原子を含有する；ここで、Ｒ^１８は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１９、−ＳＯ_２Ｒ^１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０から選択される；ここで、各Ｒ^１９およびＲ^２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリールおよびヘテロアリール；ここで、置換した環化Ｒ^１３およびＲ^１４基上には、１個〜３個の置換基が存在しており（すなわち、Ｒ^１３およびＲ^１４基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、１個〜３個の置換基が形成されており）、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６、−ＳＯ_ｔＮＲ^１５Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１５、−ＳＯ_２Ｒ^１５（但し、Ｒ^１５は、Ｈではない）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６およびハロゲン；ここで、各Ｒ^１５およびＲ^１６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。

実施形態８４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、
（１）置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

ここで、上記環は、非置換であるか、または上記環は、以下からなる群から別個に選択される１個〜３個の置換基で置換されている：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、アルキル、シクロアルキルおよび−ＣＦ_３；Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；そしてＲ^８は、Ｈである；

ここで、Ｒ^７は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルおよびｔ−ブチル；Ｒ^８は、Ｈである；そしてＲ^８ａは、式（Ｉ）について定義したとおりである；そして
（２）置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、
Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１３および−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１３；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択される：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４、−ＮＯ_２、シアノおよび−ＳＯ_２Ｒ^１３；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＮＯ_２、シアノ、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、ハロゲンおよびシアノ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、アルキルおよび−ＣＦ_３；
Ｒ^１１は、以下からなる群から選択される：Ｈ、ハロゲンおよびアルキル；
各Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、メチルおよびエチル。

実施形態８５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、
（１）置換基Ａは、以下からなる群から選択される：

（２）置換基Ｂは、以下からなる群から選択される：

ここで、
Ｒ^２は、−ＯＨである；
Ｒ^３は、以下からなる群から選択される：−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４および−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４；
Ｒ^４は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３；
Ｒ^５は、以下からなる群から選択される：Ｈおよびシアノ；
Ｒ^６は、以下からなる群から選択される：Ｈ、−ＣＨ_３および−ＣＦ_３；
Ｒ^１１は、Ｈである；
Ｒ^１３およびＲ^１４は、別個に、Ｈおよびメチルからなる群から選択される（例えば、−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４について、Ｒ^１３およびＲ^１４の両方は、Ｈであるか、Ｒ^１３およびＲ^１４の両方は、メチルであり、また、例えば、−ＣＯＮＲ^１３Ｒ^１４について、Ｒ^１３およびＲ^１４の両方は、メチルである）。

実施形態８６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６５で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５７で定義したとおりである。

実施形態８７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６５で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５８で定義したとおりである。

実施形態８８は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６５で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５９で定義したとおりである。

実施形態８９は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６６で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５７で定義したとおりである。

実施形態９０は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６６で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５８で定義したとおりである。

実施形態９１は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６６で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５９で定義したとおりである。

実施形態９２は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６７で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５７で定義したとおりである。

実施形態９３は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６７で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５８で定義したとおりである。

実施形態９４は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６７で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５９で定義したとおりである。

実施形態９５は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６８で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５７で定義したとおりである。

実施形態９６は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６８で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５８で定義したとおりである。

実施形態９７は、式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、置換基Ａは、実施形態６８で定義したとおりであり、そして置換基Ｂは、実施形態５９で定義したとおりである。

実施形態９８は、実施形態１〜９７のいずれか１つで定義した式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能な塩である。

実施形態９９は、実施形態１〜９７のいずれか１つで定義した式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム塩である。

実施形態１００は、実施形態１〜９７のいずれか１つで定義した式（Ｉ）の化合物を使用する本発明の方法に関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、カルシウム塩である。

実施形態１０１は、下記式（Ｉ）の代表的な化合物の薬学的に受容可能な塩を使用する本発明の方法に関する。

実施形態１０２は、下記式（Ｉ）の代表的な化合物のナトリウム塩を使用する本発明の方法に関する。

実施形態１０３は、下記式（Ｉ）の代表的な化合物のカルシウム塩を使用する本発明の方法に関する。

実施形態１０４は、薬学的に受容可能な担体（または希釈剤）と併用して、実施形態１〜１０３のいずれか１つで記述した式（Ｉ）の少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物を含有する医薬組成物を使用する本発明の方法に関する。

実施形態１０５は、式（Ｉ）の新規化合物の薬学的に受容可能な塩に関し、ここで、該化合物は、以下からなる群から選択される：

実施形態１０６は、実施形態１０５で記述した式（Ｉ）の新規化合物のいずれか１種のカルシウム塩に関する。

実施形態１０７は、実施形態１０５で記述した式（Ｉ）の新規化合物のいずれか１種のナトリウム塩に関する。

実施形態１０８は、薬学的に受容可能な担体（または希釈剤）と併用して、実施形態１０５で記述した式（Ｉ）の少なくとも１種（例えば、１〜３種、通常、１種）の化合物を含有する医薬組成物に関する。

本発明の方法で有用な式（Ｉ）の代表的な化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：

本発明の方法で有用な式（Ｉ）の好ましい化合物には、以下が挙げられる：

本発明の方法で有用な式（Ｉ）のさらに好ましい化合物には、以下が挙げられる：

本発明の方法で有用な式（Ｉ）の最も好ましい化合物には、以下が挙げられる：

式（Ｉ）のある種の化合物は、異なる立体異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体およびアトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方で、これらの立体異性体の全てを考慮する。異性体は、通常の方法を使用して、調製できる。

ある種の化合物は、事実上酸性であり、例えば、カルボキシル基またはフェノール性水酸基を有する化合物がある。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩および銀塩が挙げられ得る。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成した塩も、考慮される。

ある種の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、そのピリド−窒素原子は、強酸を備えた塩を形成し得るのに対して、塩基性置換基（例えば、アミノ基）を有する化合物はまた、弱酸を備えた塩を形成する。塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。これらの塩は、通常の様式で、その遊離塩基を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水および重炭酸ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある程度、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）について、それらの各個の塩形状とは異なるが、これらの酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的のために、それらの各個の遊離塩基形状と同等である。

このような酸および塩基の全ての塩は、本発明の範囲内において、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と同等であると考えられる。

式（Ｉ）の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含めて）で存在できる。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と同等である。

本発明はまた、本発明の新規化合物のプロドラッグ、および本発明の方法で有用な式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。本明細書中で使用する「プロドラッグ」との用語は、例えば、血液中での加水分解により、インビボで、上式の親化合物に急速に変換される化合物を意味する。詳細な論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

式（Ｉ）の化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤで見られる。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。

好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、さらに好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇで変えられるか調整され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および処置される病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく処置される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であり得る。

式（Ｉ）の化合物と併用される化合物は、熟練した臨床医が知っている通常の所定量で、投与できる（例えば、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５６版、２００２を参照のこと；これは、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ ０７６４５−１７４２）により出版され、その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）。式（Ｉ）の化合物と併用される化合物を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく処置される症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。

（生物学的アッセイ）
式（Ｉ）の化合物は、ＣＸＣ−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置に有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイにより立証されるように、それらがＩＬ−８およびＧＲＯ−αケモカインを阻害する能力により、明らかになる。

（レセプター結合アッセイ）
（ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中の１０μｇのｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。ＩＬ−８（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液またはＩＬ−８ストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、８時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合ＮＳＢ（２５０ｎＭ ＩＬ−８）の阻害％を、ＩＣ_５０値について測定した。

（代替ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイ）
（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄから得られるＣＸＣＲ１−発現膜を使用するプロトコル）
各５０μｌ反応物について、０．０５ｐｍｏｌ／ｍｇ（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）の特異的活性を有する０．２５μｇ／μｌ ｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜および２５μｇ／μｌ ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、０．１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１００ｍＭ ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、３０分間氷上でインキュベートし、次いで、２５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、元の混合物と同じ濃度までＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液に再懸濁した。０．１２５ｎＭのリガンドのストック（［^１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で半対数まで初めに連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で２０倍に希釈した。上記の溶液を、以下のＣｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合表面）９６ウェルアッセイプレートに添加した：２０μｌ試験化合物または５％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝２％）、２０μｌの膜とＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定する前に、このアッセイプレートを、４時間インキュベートした。ＩＣ_５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで非線形回帰分析を使用して、定量した。

（代替ＣＸＣＲ１ ＳＰＡアッセイ）
（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎから得られるＣＸＣＲ１−発現膜を使用するプロトコル）
各５０μｌ反応物について、３．４７ｐｍｏｌ／ｍｇ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）の特異的活性を有する０．２５μｇ／μｌ ｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜および５μｇ／μｌ ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、２．０ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１２５ｍＭ ＮａＣｌ）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、５分間氷上でインキュベートした。０．１２５ｎＭのリガンドストック（［^１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））を、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で半対数まで初めに連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ１アッセイ緩衝液中で１３．３倍に希釈した。上記の溶液を、以下のＣｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合表面）９６ウェルアッセイプレートに添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜とＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝１００μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．０２５ｎＭ）。ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定する前に、このアッセイプレートを、４時間インキュベートした。ＩＣ_５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで非線形回帰分析を使用して、定量した。

ＣＸＣＲ１アッセイについて、式（Ｉ）の化合物は、２０μＭ未満のＩＣ_５０値を有した。

（ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイ）
９６ウェルプレートの各ウェルについて、１００μｌ中の４μｇのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ過剰発現膜（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ）および２００μｇ／ウェルのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の反応混合物を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２）中に調製した。リガンド［１２５Ｉ］−ＩＬ−８（ＮＥＮ）の０．４ｎＭストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の２０×ストック溶液を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。ＧＲＯ−α（Ｒ＆Ｄ）の６×ストック溶液を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、９６ウェルアッセイプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒまたはＣｏｒｎｉｎｇ）に添加した：１０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯ、４０μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液またはＧＲＯ−αストック、１００μｌの反応混合物、５０μｌのリガンドストック（最終リガンド濃度＝０．１ｎＭ）。ＤＭＳＯ中の試験化合物の４０×ストック溶液を調製した場合、５μｌの試験化合物またはＤＭＳＯおよび４５μｌのＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液を用いて、上記プロトコルを使用した。アッセイプレートを、プレート振盪機上で５分間振盪し、次いで、２〜８時間インキュベートし、その後、ｃｐｍ／ウェルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。総結合−非特異的結合（２５０ｎＭ Ｇｒｏ−αまたは５０μＭ アンタゴニスト）の阻害％を測定し、ＩＣ_５０値を計算した。式（Ｉ）の化合物は、＜５μＭのＩＣ_５０を有していた。

（代替ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイ）
（ＣＸＣＲ２ ５０μｌを使用するプロトコル）
各５０μｌ反応物について、０．４ｐｍｏｌ／ｍｇ（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）の特異的活性を有する０．０３１μｇ／μｌ ｈＣＸＣＲ１−ＣＨＯ過剰発現膜および２．５μｇ／μｌ ＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の作業ストックを、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．０ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２）（Ｓｉｇｍａ）中で調製した。この混合物を、５分間氷上でインキュベートした。０．５０ｎＭのリガンドストック（［^１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））を、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で半対数まで初めに連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイ緩衝液中で１３．３倍に希釈した。上記の溶液を、以下のＣｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合表面）９６ウェルアッセイプレートに添加した：２０μｌ試験化合物または７．５％ ＤＭＳＯ（最終［ＤＭＳＯ］＝３％）、２０μｌの膜とＳＰＡビーズ混合物（最終［膜］＝０．６２５μｇ／反応物；最終［ＳＰＡビーズ］＝５０μｇ／反応物）、１０μｌのリガンドストック（最終［^１２５Ｉ−ＩＬ−８］＝０．１０ｎＭ）。ｃｐｍ／ウェルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で測定する前に、このアッセイプレートを、２時間インキュベートした。ＩＣ_５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで非線形回帰分析を使用して、定量した。

（代替的ＣＸＣＲ２ ＳＰＡアッセイ）
（ＣＸＣＲ２ ２００μｌアッセイを使用するプロトコル）
各２００μｌの反応につき、０．６ｐｍｏｌ／ｍｇの特異的活性を有する０．０２μｇ／μｌのｈＣＸＣＲ２−ＣＨＯ 過剰発現メンブレン（Ｂｉｏｓｉｇｎａｌ Ｐａｃｋａｒｄ）の作業ストックと２μｇ／μｌのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）をＣＸＣＲ２アッセイバッファー（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２．０ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２）（Ｓｉｇｍａ）中に調製した。この混合物を氷上で５分間インキュベートした。リガンドである［^１２５Ｉ］−ＩＬ−８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の０．４０ｎＭストックをＣＸＣＲ２アッセイバッファー中に調製した。最初に、試験化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）中で半対数（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）で連続希釈し、次いで、ＣＸＣＲ２アッセイバッファー中に２０倍に希釈した。上記溶液をＣｏｒｎｉｎｇ ＮＢＳ（非結合表面）９６−ウェルアッセイプレートに以下のように加えた：５０μｌ試験化合物または１０％ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ終濃度＝２．５％）、１００μｌのメンブレンとＳＰＡビーズの混合物（メンブレン終濃度＝１反応あたり２μｇ；ＳＰＡビーズ終濃度＝１反応あたり２００μｇ）、５０μｌのリガンドストック（^１２５Ｉ−ＩＬ−８終濃度＝０．１０ｎＭ）。アッセイプレートを２時間インキュベートして、その後、１ウェルあたりのｃｐｍをＭｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ計測器（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ上での非線形回帰分析を使用してＩＣ_５０値を定量した。

ＣＸＣＲ２アッセイにおいては、式（Ｉ）の化合物は、２０μＭ未満のＫｉを有する。

（カラゲナン誘導性ラット足水腫モデル）
カラゲナン（０．０５ｍｌの食塩水中１％溶液）をオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの後脚（ｈｉｎｄｐａｗ）に注射した。足の体積（ｍｌ）は、カラゲナンの注射前および注射の３時間後に水置換血流計（ｗａｔｅｒ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ）で測定した。２つの時点の間に生じた足の体積の増大を各グループについて決定した。ラットは、メチルセルロースビヒクル中の化合物Ａ：

（ＷＯ０２／０８３６２４の実施例４０５を参照のこと）または標準的な薬物を、カラゲナン注射の１時間前に経口経路で受容した。水腫性応答が阻害される％は、薬物で処置したラットにおける足水腫の増大をビヒクルで処置したコントロールのにおける足水腫の増大と比較することで計算した。足における好血球蓄積を決定するために、ラットを３時間の時点で屠殺し、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を、比色アッセイ（Ｂｒａｄｌｅｙら，１９８２）を使用して後脚から発現された炎症液から測定した。後脚におけるＰＧＥ_２生産をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）によって評価した。

併用試験を化合物Ａおよび以下の標準的抗炎症薬剤−非選択的抗炎症性薬物であるインドメタシンおよびステロイドであるベタメタゾン−を用いて行った。最適以下の用量の化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）（２０％阻害）とインドメタシン（０．５ｍｇ／ｋｇ）（０％阻害）の併用によって、４１％の足水腫の有意な減少が生じ、この併用によって、いずれかの薬剤単独よりもより大きな効力が生じることが示唆された。この併用によって、化合物Ａ断独と比較して、後脚でのＭＰＯ活性にさらなる変化は生じなかった（化合物Ａ＝６７％阻害；インドメタシン＝−５８％阻害；併用＝５５％阻害）。最適以下の用量の化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）とベタメタゾン（０．０５ｍｇ／ｋｇ）（３２％阻害）の併用もまた、水腫の阻害においてより大きな効力を示した（６１％阻害）。足ＰＧＥ_２レベルのさらなる阻害もまた、観察された（ベタメタゾン単独または化合物Ａ単独のいずれによっても３１％阻害、対して、併用では７８％阻害）。

（連鎖球菌性細胞壁誘導性のマウス膝腫大（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）モデル）
Ｌｕｂｂｅｒｔｓら，１９９８に記載された方法を、本研究のためにいくらかの改変を加えて使用した。メスの８〜１２週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ動物を一晩中空腹にし、右膝関節中での食塩水中２５μｇの細菌性ＳＣＷ（４．３２ｍｇ／ｍｌラムノース（ｒｈａｍｍｏｓｅ）；Ｌｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｇｒａｙｓｏｎ，ＧＡ）を含む６μｌの１回の関節内注射の１時間前に、メチルセルロースに懸濁した化合物Ａ、インドメタシン、またはこれらの薬剤の併用によって経口的に投与した。左膝関節も同時に６μｌの食塩水の注射を受容した。別の実験において、ラット抗マウスＴＮＦα中和抗体または適合するラットＩｇＧアイソタイプのコントロールをＳＣＷ注射の２時間前に腹腔内に投与し、化合物ＡまたはメチルセルロースビヒクルをＳＣＷ注射の１時間前に経口的に投与した。膝腫大の測定をＳＣＷ注射の２時間後に、ダイヤルゲージカリパス（Ｓｔａｒｒｅｔ，Ａｔｈｏｌ，ＭＡ）を使用して、右膝関節と左膝関節との間の腫大の差を測定することにより実行した。滑液（ｓｙｎｏｖｉａｌ）サイトカインおよび滑液ケモカインならびにプロスタグランジンのレベルを評価するための膝蓋骨（ｐａｔｅｌｌａｒ）組織培養物をＳＣＷ注射の２時間後に調製し、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）から入手したＥＬＩＳＡキットを使用して記載されているように（Ｌｕｂｂｅｒｔｓら，１９９８）して確立した。統計学的分析をＳｔｕｄｅｎｔのｔ−検定を使用して実行し、この分析において、ｐは０．０５未満であり、これはグループ間の統計学的に有意な差を示すと考えられる。

化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ＝４６％阻害；２５ｍｇ／ｋｇ＝７０％阻害）およびインドメタシン（２ｍｇ／ｋｇ＝４２％阻害）を使用する併用療法は、全ての例において、いずれかの薬剤単独と比較して有意にさらなる膝腫大の減少を生じた。従って、化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）のインドメタシンとの併用は、応答の７４％阻害を生じ、一方、化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）のインドメタシンとの併用は、腫大応答の９３％阻害を誘導した。単独で投与された化合物Ａは、エキソビボで膝蓋骨組織培養物によるＩＬ−１β産生を有意に阻害し（１０ｍｇ／ｋｇでは４９％阻害；２５ｍｇ／ｋｇでは６４％阻害）、一方、インドメタシン処置は、１１％阻害を生じた。併用処置は、ＩＬ−１β産生の７１％阻害（化合物Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ）＋インドメタシン）および５７％阻害（化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ）＋インドメタシン）を生じた。これは、ＩＬ−１βに対する影響が化合物Ａの薬理学的作用の原因であるというコンセプトと一致した。対照的に、膝蓋骨組織培養物中のＰＧＥ_２レベルに対する併用療法の影響（それぞれ、８６％阻害および８５％阻害）はインドメタシン単独の活性（８９％阻害）によって説明され、一方、化合物Ａ単独では穏かな活性（１０〜２５ｍｇ／ｋｇで３４〜４０％阻害）を有した。

（参考文献）
Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｐ．Ｐ．，Ｄ．Ａ．Ｐｒｉｅｂａｔ，Ｒ．Ｄ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ａｎｄ Ｇ．Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ．１９８２．Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｃｏｎｔｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｎ ｅｎｚｙｍｅ ｍａｒｋｅｒ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．７８：２０６−２０９。

Ｌｕｂｂｅｒｔｓ，Ｅ．，Ｌ．Ａ．Ｂ．Ｊｏｏｓｔｅｎ，Ｍ．Ｍ．Ａ．Ｈｅｌｓｅｎ ａｎｄ Ｗ．Ｂ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ．１９９８．Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １０ ｉｎ ｊｏｉｎｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ ｃｅｌｌ ｗａｌｌ（ＳＣＷ）ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｍｏｒｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｂｅｎｅｆｉｔ ｗｉｔｈ ＩＬ−４／ＩＬ−１０ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｈａｎ ｗｉｔｈ ＩＬ−１０ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｌｏｎｅ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １０：３６１−３６９。

式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム、および下記の調製および実施例において、当業者に公知のプロセスにより、生成し得る。式（Ｉ）の化合物の多くの具体的な調製手順は、ＷＯ０２／０７６９２６（これは、２００２年１０月３日に公開された）およびＷＯ０２／０８３６２４（これは、２００２年１０月２４日に公開された）で見出され得る。

式（Ｉ）の化合物を調製する一般的な手順は、以下のとおりである：

（スキーム１）
アミンを、標準的なカップリング条件下にて、ニトロサリチル酸で縮合し（工程Ａ）、得られたニトロベンズアミドを、適当な触媒の存在下で、水素雰囲気下にて、還元する（工程Ｂ）。最終標的の合成に必要な残留パートナーは、アリールアミンを市販のスクアリン酸ジエチルで縮合してアミノエトキシスクアレート生成物を得ることにより、調製する。この中間体を先に調製したアミノベンズアミドで引き続いて縮合すると、所望のケモカインアンタゴニストが得られる（スキーム１）。

（スキーム２）
あるいは、スキーム１のアミノベンズアミドを、まず、市販のスクアリン酸ジエチルで縮合して、代替モノエトキシ中間体を得る。この中間体をアミンで縮合すると、所望のケモカインアンタゴニストが得られる。

（スキーム３）
酢酸中にて、６０℃で、ニトロフェニレンジアミンを亜硝酸ナトリウムと共に攪拌してニトロベンゾトリアゾール中間体を得ることにより、式（Ｉ）のベンゾトリアゾール化合物を調製する（スキーム３）。そのニトロ基をパラジウム触媒および水素雰囲気で還元すると、アミン化合物が得られる。この中間体を先に調製した（スキーム１）アミノエトキシスクアレートと引き続いて縮合すると、所望のケモカインアンタゴニストが得られる。

（スキーム４）
還流状態で、ニトロフェニレンジアミンを無水物または活性化酸と縮合すると、ベンズイミダゾール中間体が得られ、これを、水素ガスおよびパラジウム触媒で還元し、先に調製した（スキーム１）アミノエトキシスクアレートと縮合すると、ベンズイミダゾールケモカインアンタゴニストが得られる。

（スキーム５）
式（Ｉ）のインダゾール構造は、スキーム５に従って、ニトロインダゾールＡ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９４３，６５，１８０４−１８０５）を還元してアミノインダゾールＢを得、先に調製した（スキーム１）アミノエトキシスクアレートと引き続いて縮合することにより、調製できる。

（スキーム６）
式（Ｉ）のインドール構造は、スキーム６に従って、ニトロインドールＡ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１９４２−１９５４）を還元してアミノインドールＢを得、先に調製した（スキーム１）アミノエトキシスクアレートと引き続いて縮合することにより、調製できる。

本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機構的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。

（調製実施例１３．１７Ａ〜１３．１７Ｂ）
調製したアルデヒドまたは市販のアルデヒドを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１３で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。

（工程Ａ）
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。その混合物を、−７８℃で、１５分間、そして室温で、１．５時間攪拌した。後に、この混合物を砕氷に慎重に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして１インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物（４．２ｇ）を得た。

（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（８．８ｍＬ）を加え、続いて、ＴＨＦ中のジエチルアミン（２Ｍ、２１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をブラインおよび飽和炭酸水素塩（水溶液）で洗浄し、再度、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物（４．４ｇ）を得た。

（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃の浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を加えた。その温度を−７８℃から１０℃までゆっくりと高めつつ、その混合物を４時間攪拌した。Ｈ_２Ｏを加え、２層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。会わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、３．９６ｇの所望ヒドロキシ化合物を得た。

（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物（３．９６ｇ）をジクロロメタン１２５ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（６．６ｇ）を加え、続いて、臭素（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、５時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。その水性混合物を、０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨ約５に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物を１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、４．２ｇの所望ブロモ化合物を得た。

（工程Ｅ）
工程Ｄから得た生成物（４．２ｇ）をアセトン１００ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、そしてヨードメタン（９ｍＬ）を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、そして３．５時間継続した。室温まで冷却し、この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で黒褐色残留物まで濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、２．７ｇの所望生成物を得た。

（工程Ｆ）
調製実施例１３．１９、工程Ｄの手順と類似の手順に従って、工程Ｅから得た生成物（２．７ｇ）を所望イミン化合物（３ｇ）に変換した。

（工程Ｇ）
工程Ｆから得たイミン生成物（３ｇ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、そして−７８℃浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴下した。その混合物を、４．２５時間にわたって、−７８℃から５℃まで攪拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層および抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして油性残留物まで濃縮した。この残留物をメタノール８０ｍＬに溶解し、そして室温で、２時間にわたって、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．９５ｇ）と共に攪拌した。その混合物を、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合物に注いだ。２層を分離した。その水層をエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をＨ_２Ｏで１回再抽出した。それらの水層を合わせ、ジクロロメタンで１回洗浄し、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨ約６に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．２ｇの所望アミン化合物を得た。

（調製実施例１３．３０〜１３．３２−Ａ）
市販のアミンを使用したこと以外は、実施例１３．２９で示した手順に従って、以下の表のヒドロキシ−アミノ−チオフェン生成物を得た。

（調製実施例１３．３３）

（工程Ａ）
エチルベンジル−アミンを使用し、調製実施例１３．２９、工程Ｂで示した手順に従って、調製実施例１３．２９の工程Ａから得た生成物である２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−２−エチルベンジルスルホニル−チオフェン（５．５ｇ、９４％、ＭＨ^＋＝３１２．１）に変換した。

（工程Ｂ）
調製実施例１３．２９、工程Ｃで示した手順に従って、上記工程Ａから得た生成物（５．５ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）をジメチル化した。そのアルコール生成物は、４．５５ｇ（８７％、ＭＨ^＋＝２９８．０）で得た。

（工程Ｃ）
調製実施例１３．２９、工程Ｄで示した手順に従って、上記工程Ｂから得た生成物（４．５５ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）を臭素化した。対応する臭化物は、４．８５ｇ（８４％）で得た。

（工程Ｄ）
調製実施例１３．２９、工程Ｅで示した手順に従って、上記工程Ｃから得たブロモ−アルコール（４．８４ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）をメチル化した。その生成物は、４．８２ｇ（９６％）で得た。

（工程Ｅ）
上記工程Ｄから得た生成物（４．８２ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を、室温で、３時間にわたって、濃硫酸（５ｍＬ）と共に攪拌した。その混合物に氷水（３０ｍＬ）を加え、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加えた。その水性混合物を、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液を使用して、ｐＨ約６に調節した。層分離した。その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、黒褐色オイルに濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する）で精製した。溶媒を除去すると、３．０３ｇ（８２％）のジベンジル化生成物（Ｍ^＋＝３００．０、Ｍ＋２＝３０２．０）が得られた。

（工程Ｆ）
調製実施例１３．２９、工程Ｅで示した手順に従って、工程Ｅから得た生成物（１．３４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をメチル化した。所望生成物は、１．３６ｇ（９７％、Ｍ^＋＝３１４．１、Ｍ＋２＝３１６．０）で得た。

（工程Ｇ）
調製実施例１３．２９、工程Ｆで示した手順に従って、工程Ｆから得た生成物（１．３６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をイミン生成物（１．０６ｇ、５５％、ＭＨ^＋＝４１５．１）に変換した。

（工程Ｈ）
調製実施例１３．２９、工程Ｇで示した手順に従って、工程Ｇから得たイミン生成物（１．０６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を所望のヒドロキシ−アミノチオフェン化合物（０．２６ｇ、４３％）に変換した。

（調製実施例１３．３４）

（工程Ａ）
調製実施例１３．２９の工程Ａから得た生成物である２−クロロスルホニル−３−メトキシ−チオフェン（３．８ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）およびピリジン２０ｍＬに溶解した。３−アミノ−５−メチル−イソキサゾール（３．５ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２０時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、そして０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ×２）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で褐色オイルまで濃縮した。このオイルをＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×３）およびブラインで再度洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後、その有機溶液を、真空中で、黄色溶液である４．４８ｇ（９１％、ＭＨ^＋＝２７５．０）の所望生成物まで濃縮した。

（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（４．４８ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．６３ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０．１ｍＬ、１６３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、ヘキサン１００ｍＬおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）で希釈し、そして１インチのシリカゲルパッドで濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２でリンスした。その濾液を減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、４．２３ｇ（９０％、ＭＨ^＋＝２８９．０）の所望生成物を得た。

（工程Ｃ）
水素化ナトリウム（１３０ｍｇ、９５％、５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド８ｍＬ攪拌懸濁液に、室温で、エタンチオール（０．４５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、その混合物は、透明溶液になり、そして丸底フラスコにて、上記工程Ｂから得た生成物（０．４５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２ｍＬ攪拌溶液を加えた。このフラスコをすりガラスストッパーで封止し、この混合物を、９０〜９５℃で、４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液２０ｍＬに注ぎ、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）でさらにリンスした。その水性混合物をジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ約５まで調節し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして暗黄色溶液に濃縮した。これを酢酸エチル５０ｍＬに溶解し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、０．４２２ｇの上記アルコール生成物が得られた（９９％、ＭＨ^＋＝２７５．０）。

（工程Ｄ）
調製実施例１３．２９、工程Ｄで示した手順を使用して、上記工程Ｃから得たアルコール（０．４６７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を臭素化して、０．６０７ｇ（１００％）で、対応する臭化物を得た。

（工程Ｅ）
調製実施例１３．２９、工程Ｅで示した手順を使用して、上記工程Ｄから得た臭化物（０．６０７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をメチル化して、０．４０８ｇで、所望生成物を得た（６５％、Ｍ^＋＝３６７、Ｍ＋２＝３６９．１）。

（工程Ｆ）
調製実施例１３．２９、工程Ｆで示した手順を使用して、上記工程Ｅから得た生成物（０．４０５ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）をイミン化合物（０．２９ｇ、５６％）に変換した。

（工程Ｇ）
上記工程Ｃで示した手順を使用して、上記工程Ｆから得たイミン生成物（０．２９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジメチル化して、暗黄色オイルとして、対応するアルコールを得、これを、メタノール５ｍＬに溶解し、そして酢酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．０７５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬに注いだ。リンスしつつＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）を使用し、その水層に合わせた。この水性混合物をジエチルエーテル（４０ｍＬ×３）で洗浄し、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用して、ｐＨ約６まで調節し、そして酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。それらの有機抽出物を、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．１１２ｇの所望の上記ヒドロキシ−アミノチオフェンスルホンアミドを得た（６４％、ＭＨ^＋＝２９０）。

（調製実施例１３．３５）

（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテル溶液に、−７８℃で、ＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を加え、そして室温で、半時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃まで再度冷却し、シクロプロピルアミド１でクエンチし、−７８℃で、２時間攪拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。この混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し除去すると、粗ケトンが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、３．０ｇ（８７％）の上記ケトンを得た。

（工程Ｂ）
ケトン（１．０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｒ−メチルオキサゾボロリジン（１．２ｍＬ、トルエン中で１Ｍ）を滴下し、続いて、硫化ジメチルで錯化したボランの溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨを慎重に加えた。この混合物を２０分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０．０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、０．９１ｇ（９１％）の上記純粋アルコールを得た。

（調製実施例１３．３６）

（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物（２．６ｇ）の等モル混合物をＳｎＣｌ_４（０．０５ｍＬ）と混合し、そして１００℃で、３時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、続いて、それがアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると、その粗ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色オイルとして、０．９ｇ（４３％）の上記ケトンを得た。

（工程Ｂ）
調製実施例１３．３５、工程Ｂで示した手順と類似の手順に従って、工程Ｂのアルコールを得た。

（調製実施例１３．３７）

（工程Ａ）
５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、インジウム粉（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．８ｇ（９２％）の上記純粋アルコールを得た。

（調製実施例１３．３８〜１３．４５）
調製実施例１３．２５および１３．３５で示した手順と類似の手順に従って、指定したフランおよび求電子試薬を使用して、下記の表の以下のアルコールを調製した。

（調製実施例１３．５０〜１３．６１）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．２５で示した手順と類似の手順に従って、指定したアルコールを使用して、下記の表のアミンを調製した。

（調製実施例１３．７０）

（工程Ａ）
上記イミンは、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ａの黄色固形物として公知のブロモエステル（１．０ｇ）から調製し、１．１ｇ（７９％）を得た。

（工程Ｂ）
調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させて、０．１９ｇ（６４％）の上記アミン生成物を得た。

（工程Ｃ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させて、黄色固形物として、０．９ｇ（９４％）の上記酸を得た。

（工程Ｄ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９で示した手順に従って、工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応させて、黄色固形物として、０．１６７ｇ（９３％）の上記アミノ酸を得た。

（調製実施例１３．７１）

ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．３２から得た生成物を使用したこと以外は、調製実施例１３．３３の工程Ｅで示した手順と類似の手順に従って、表題化合物を得た（１２１ｍｇ、収率６９％、ＭＨ＋＝２２３．０）。

（調製実施例２３．１５Ａ〜２３．１５Ｅ）
以下の表で示した調製実施例のアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１９．２で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製した。

（調製実施例２４）
（代わりに工程Ａの５−ブロモ−６−メトキシ安息香酸を使用したこと以外は）、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．２３およびＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２３．１４で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製できる。

（調製実施例２５）
（代わりに２−アミノピリジンを使用したこと以外は）、調製実施例１３．２４およびＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２３．１４で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製できる。

（調製実施例２６）
（代わりにＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３５から得た表題化合物を使用したこと以外は）、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２３．１４で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製できる。

（調製実施例３４．１５〜３４．１６）
以下の表で示したニトロアルカンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例３４．８で示した手順に従って、上記アルデヒドを調製した。

（工程Ａ）
５−ブロモ−２−フロ酸（１５．０ｇ、７８．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２２５ｍＬ）攪拌懸濁液に、室温で、塩化オキサリルを加え、続いて、触媒量のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドを加えた。１時間後、エタノール（２０ｍＬ）を加え、続いて、トリエチルアミン（２２ｍＬ）を加えた。反応を１５時間継続した。その混合物を減圧下にて濃縮して、残留物を得、これを、過剰容量のヘキサン、およびヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。それらの抽出物を濾過し、その濾液を黄色オイルに濃縮し、高真空で乾燥して、１７．２ｇ（９３％）の所望エーテルを得た。

（工程Ｂ）
文献手順：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３９，６１，４７３−４７８（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）を使用して、上記工程Ａから得たエステル生成物（１７．２ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ）を２−エチル−４−第三級ブチル−５−ブロモ−フロエート（７．９ｇ、３７％）に変換した。

（工程Ｃ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例３４．８、工程Ｃで示した手順を使用して、上記工程Ｂから得たエステル生成物（７．９ｇ、２７．１３ｍｏｌ）を上記アルコール（６．３２ｇ）に還元した。

（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物（６．３２ｇ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃浴にて冷却した。そのフラスコの側壁に沿って、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン（２２ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。１５分後、Ｈ_２Ｏ（約７０ｍＬ）を加えた。冷却浴を取り除き、その混合物をさらに１時間攪拌した。ブライン（５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）を加え、２つの層を分離し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させて、赤褐色オイルとして、５．３３ｇ（粗）の二臭素化生成物を得た。

（工程Ｅ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例３４．８、工程Ｄで示した手順を使用して、上記工程Ｄから得たアルコール生成物（５．３３ｇ）を対応するアルデヒド（３．０６ｇ、３段階にわたって７４％）に酸化した。

（調製実施例３４．１８）

（工程Ａ）
臭化シクロプロピル（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のエーテル１２０ｍＬ攪拌溶液に、−７８℃で、ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍペンタン（４４．５ｍＬ、７５．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した、１０分後、冷却浴を取り除き、攪拌を１．５時間継続した。その混合物を、−７８℃浴にて、再度冷却し、そして３−フルアルデヒド（３．５ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１時間継続し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この水性混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ×３）で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、５．３ｇ（９１％）の上記アルコール生成物を得た。

（工程Ｂ）
ヨウ化ナトリウム（３２ｇ、２１３．５ｍｍｏｌ）の激しく攪拌したアセトニトリル１００ｍＬ懸濁液に、クロロトリメチルシラン（２７．２ｍＬ、２１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、上記工程Ａから得たアルコール（４．９３ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍＬ溶液を滴下した。攪拌を５分間継続した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、層分離し、その水層をエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。それらの有機層を合わせ、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、ブラインで洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黒褐色オイルが得られ、これを、５インチのシリカゲルカラムで濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン（１：３．５、ｖ／ｖ）で溶出した。溶媒を除去すると、淡黄色オイルとして、４．２２ｇ（４７％）のヨード生成物が得られた。

（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得たヨード生成物（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をエーテル６０ｍＬに溶解し、そして−７８℃浴にて攪拌した。ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍペンタン（１０．４ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。２０分後、冷却浴を取り除いた。反応を２．５時間継続し、そしてＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。その水性混合物を一晩攪拌し、そして分離した。その水層をエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。溶媒を除去すると、赤色がかった黄色オイルとして、１．１０ｇ（１００％）の３−ブチルフランが得られた。

（工程Ｄ）
３−ブチルフラン（１．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）（これは、上記工程Ｃから得た）をエーテル６０ｍＬに溶解し、そして−７８℃の浴にて攪拌した。そのフラスコの側壁に沿って、ｔ−ブチルリチウムの１．７Ｍペンタン（６．０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。その混合物を、−７８℃から０℃まで、３時間攪拌し、そして室温で、１時間継続した。Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ、１４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を一晩継続し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。２つの層を分離し、その水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そしてオイルまで濃縮し、これを、分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン＝１：１．５、ｖ／ｖ）で精製して、０．４８ｇ（３６％）の上記アルデヒド（これには、一定の３−ブチル−２−フルアルデヒドが混入していた）を得た。

（調製実施例３４．１９）

（工程Ａ）
文献手順：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８３、４８、１１０６−１１０７（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）に従って、３−ヒドロキシメチルフランから３−エチルフランを調製した。

（工程Ｂ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例３４．１８、工程Ｄで示した手順を使用して、上記工程Ａから得た３−エチルフランを４−エチル−２−フルアルデヒドに変換した。

（調製実施例６５〜７５．１０Ｊ）
以下の表のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬（これらは、ＷＯ０２／０８３６２４で示した調製実施例に従って、調製した）を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例６４で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。

（調製実施例７５．１１〜７５．５９）
以下の表の調製したまたは市販のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用してそのアミン粗製で進めたこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例６４で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。

（工程Ａ）
Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（９），１９９６，１０４３（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）から得たヒドロキシ酸を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．３、工程Ｂで使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望のメトキシ化合物が得られる。

（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｂで使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望化合物が得られる。

（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物およびｔ−ブタノールを使用したこと以外は、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８０，１０，ｐ．１０７（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望化合物が得られる。

（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物を使用したこと以外は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６，１０３１（その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている）で使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望スルホンアミド化合物が得られる。

（工程Ｅ）
上記工程Ｄから得た生成物を使用すること以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｅで使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望化合物が得られる。

（調製実施例５００．８）

（工程Ａ）
ＷＯ０２／０８３６２４、実施例１１２５の工程Ｃから得た生成物をＴＨＦ中のＢｕＬｉ（２．２当量）で処理したのに続いて、その反応混合物を塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル（１．１当量）でクエンチすると、表題化合物が得られる。

（工程Ｂ）
上記工程Ａの生成物を使用し、調製実施例５００．７の工程Ｅに従うなら、表題化合物が得られる。

（調製実施例５００．９）

（工程Ａ）
３−メトキシチオフェン（３ｇ）のジクロロメタン（１７５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、クロロスルホン酸（８．５ｍＬ）を滴下した。その混合物を、−７８℃で、１５分間、そして室温で、１．５時間攪拌した。後に、この混合物を砕氷に慎重に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして１インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物（４．２ｇ）を得た。

（工程Ｂ）
上記工程Ａから得た生成物（４．５ｇ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（８．８ｍＬ）を加え、続いて、ＴＨＦ中のジエチルアミン（２Ｍ、２１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をブラインおよび飽和炭酸水素塩（水溶液）で洗浄し、再度、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、１インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物（４．４ｇ）を得た。

（工程Ｃ）
上記工程Ｂから得た生成物（４．３ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃の浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、２４．３ｍＬ）を加えた。その温度を−７８℃から１０℃までゆっくりと高めつつ、その混合物を４時間攪拌した。Ｈ_２Ｏを加え、２層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、３．９６ｇの所望ヒドロキシ化合物を得た。

（工程Ｄ）
上記工程Ｃから得た生成物（３．９６ｇ）をジクロロメタン１２５ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（６．６ｇ）を加え、続いて、臭素（２ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、５時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。その水性混合物を、０．５Ｎ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨ約５に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、４．２ｇの所望ブロモ化合物を得た。

（工程Ｅ）
工程Ｄから得た生成物（４．２ｇ）をアセトン１００ｍＬに溶解し、そして炭酸カリウム（１０ｇ）を加え、そしてヨードメタン（９ｍＬ）を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、そして３．５時間継続した。室温まで冷却し、この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で黒褐色残留物まで濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）で溶出する）で精製して、２．７ｇの所望生成物を得た。

（工程Ｆ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｄの手順と類似の手順に従って、工程Ｅから得た生成物（２．７ｇ）を所望イミン化合物（３ｇ）に変換した。

（工程Ｇ）
工程Ｆから得たイミン生成物（３ｇ）をジクロロメタン８０ｍＬに溶解し、そして−７８℃浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中で１．０Ｍ、９．２ｍＬ）を滴下した。その混合物を、４．２５時間にわたって、−７８℃から５℃まで攪拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層および抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして油性残留物まで濃縮した。この残留物をメタノール８０ｍＬに溶解し、そして室温で、２時間にわたって、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（０．９５ｇ）と共に攪拌した。その混合物を、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、５０ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の水性混合物に注いだ。２層を分離した。その水層をエーテルで３回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をＨ_２Ｏで１回再抽出した。それらの水層を合わせ、ジクロロメタンで１回洗浄し、３．０Ｍおよび０．５Ｍ塩化水素水溶液を使用して、ｐＨ約６に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、１．２ｇの所望アミン化合物を得た。

（調製実施例６００）

（工程Ａ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｄで示した手順に従って、上記イミンを公知のブロモエステル（１．０ｇ）からに調製し、黄色固形物として、１．１ｇ（７９％）を得た。

（工程Ｂ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｅで示した手順に従って、工程Ａの生成物（０．６ｇ）を反応させ、上記アミン生成物０．１９ｇ（６４％）を得た。

（工程Ｃ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｂで示した手順に従って、工程Ｂの生成物（１．０ｇ）を反応させ、黄色固形物０．９ｇ（９４％）として、上記酸を得た。

（工程Ｄ）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．１９、工程Ｅで示した手順に従って、工程Ｃの生成物（０．３５ｇ）を反応させ、黄色固形物０．１６７ｇ（９３％）として、上記アミノ酸を得た。

（調製実施例６０１）

（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．７２ｇ）のエーテル溶液に、−７８℃で、ＢｕＬｉ（８．３８ｍＬ）を加え、そして室温で、半時間攪拌した。その反応混合物を−７８℃まで再度冷却し、シクロプロピルアミド１でクエンチし、−７８℃で、２時間攪拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、３時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。この混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し除去すると、粗ケトンが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、３．０ｇ（８７％）の上記ケトンを得た。

（工程Ｂ）
上記工程Ａから得たケトン（１．０ｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｒ−メチルオキサゾボロリジン（１．２ｍＬ、トルエン中で１Ｍ）を滴下し、続いて、硫化ジメチルで錯化したボランの溶液（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中で２Ｍ）を加えた。その反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨを慎重に加えた。この混合物を２０分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１０．０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、０．９１ｇ（９１％）の上記純粋アルコールを得た。

（調製実施例６０２）

（工程Ａ）
２−メチルフラン（１．０ｇ）および無水物（２．６ｇ）の等モル混合物をＳｎＣｌ_４（０．０５ｍＬ）と混合し、そして１００℃で、３時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水（１０ｍＬ）を加え、続いて、それがアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると、その粗ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色オイルとして、０．９ｇ（４３％）の上記ケトンを得た。

（工程Ｂ）
調製実施例６０１で示した手順と類似の手順に従って、表題アルコールを得た。

（調製実施例６０３）

５−メチルフラン−２−アルデヒド（１．０ｇ）および３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロペン（２．２４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、インジウム粉（１．６６ｇ）およびヨウ化リチウム（５０．０ｍｇ）を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．８ｇ（９２％）の上記純粋アルコールを得た。

（調製実施例６０４〜６１１）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．２５または６０１で示した手順と類似の手順に従って、以下のアルコールを調製した。

（調製実施例６２０〜６３１）
ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１３．２５で示した手順と類似の手順に従って、対応するアルコールから、以下のアミンを調製した。

（調製実施例６４０〜６４１）
以下の表で指定した調製実施例から得たアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例１９で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を得た。

（調製実施例３６０．１０９〜３６０．１１７）
以下の表で指定した調製実施例から得たアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３５２４の調製実施例２６１で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を得た。

（調製実施例３６８．３２〜３６８．４５）
以下の表の市販アミンおよび指定した調製実施例から得たシクロブテンジオン中間体を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２６１で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。

（調製実施例１２００〜１２１２）
以下の表で示し調製したアミンを使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２６１で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。

（調製実施例１３００〜１３０９）
（本願またはＷＯ０２／０８３６２４のいずれかから）以下の表で調製したアミンおよび調製実施例から得たシクロブランジオン中間体を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２６１で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。

（実施例１５００〜１５０３）
以下の表で調製したアミンおよびシクロブテンジオン中間体を使用したこと以外は、ＷＯ０２／０８３６２４の調製実施例２６１で示した手順に従うなら、以下のシクロブテンジオン生成物が得られる。

本発明は、上で述べた特定の実施形態に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims (8)

1. ＣＸＣケモカイン媒介疾患を処置するための１種またはそれ以上の医薬を製造するための、式
   

   

   の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用であって：
   ここで、該処置は、患者に、以下の（ｂ）と併用して（ａ）を投与することを包含し：
   （ａ）該医薬のうちの１種またはそれ以上；
   （ｂ）ケモカイン媒介疾患を処置するのに有用な１種またはそれ以上の薬物、薬剤または治療剤；
   ここで、該化合物と併用される該薬物、薬剤または治療剤が、
   （ａ）疾患修飾抗リウマチ薬；
   （ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
   （ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；
   （ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；
   （ｅ）免疫抑制薬；
   （ｆ）ステロイド；
   （ｇ）生物学的応答調整物質；および
   （ｈ）ケモカイン媒介疾患に有用な他の抗炎症薬または治療薬
   からなる群から選択され、
   ここで、該疾患修飾抗リウマチ薬が、メトトレキセート、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｔｒｉｎｅ）、ルフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチルおよびシクロホスファミドからなる群から選択され、
   ここで、該非ステロイド性抗炎症薬が、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択され、
   ここで、該ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブおよびセレコキシブからなる群から選択され、
   ここで、該ＣＯＸ−１阻害剤が、ピロキシカムであり、
   ここで、該免疫抑制薬が、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンおよびスルファサラジンからなる群から選択され、
   ここで、該ステロイドが、β−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロンおよびデキサメサゾンからなる群から選択され、
   ここで、該生体応答調整物質が、抗ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０および抗接着分子からなる群から選択され、そして、
   ここで、該他の抗炎症薬または治療薬が、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカインレセプタアンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエン阻害剤、および炎症誘発性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤からなる群から選択される、使用。
2. 前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項１に記載の使用。
3. 前記化合物が、ＩＬ−８、ＧＲＯ−αケモカインまたはＩＬ−１β産生を阻害する、請求項１に記載の使用。
4. 前記ＣＸＣケモカイン媒介疾患が、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症からなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
5. ＣＸＣケモカイン媒介疾患を阻害するための組成物であって、式
   

   

   の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、
   ここで、該組成物は、ケモカイン媒介疾患の処置に有用な１種またはそれ以上の薬物、薬剤または治療剤と併用して投与されることを特徴とし、
   ここで、該化合物と併用される該薬物、薬剤または治療剤が、
   （ａ）疾患修飾抗リウマチ薬；
   （ｂ）非ステロイド性抗炎症薬；
   （ｃ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤；
   （ｄ）ＣＯＸ−１阻害剤；
   （ｅ）免疫抑制薬；
   （ｆ）ステロイド；
   （ｇ）生物学的応答調整物質；および
   （ｈ）ケモカイン媒介疾患の処置に有用な他の抗炎症薬または治療薬
   からなる群から選択され、
   ここで、該疾患修飾抗リウマチ薬が、メトトレキセート、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｔｒｉｎｅ）、ルフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチルおよびシクロホスファミドからなる群から選択され、
   ここで、該非ステロイド性抗炎症薬が、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択され、
   ここで、該ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、ロフェコキシブおよびセレコキシブからなる群から選択され、
   ここで、該ＣＯＸ−１阻害剤が、ピロキシカムであり、
   ここで、該免疫抑制薬が、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンおよびスルファサラジンからなる群から選択され、
   ここで、該ステロイドが、β−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロンおよびデキサメサゾンからなる群から選択され、
   ここで、該生体応答調整物質が、抗ＴＮＦアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗ＣＤ４０、抗ＣＤ２８、ＩＬ−１０および抗接着分子からなる群から選択され、そして、
   ここで、該他の抗炎症薬または治療薬が、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ケモカインレセプタアンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエン阻害剤、および炎症誘発性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤からなる群から選択される、組成物。
6. 前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項５に記載の組成物。
7. 前記化合物が、ＩＬ−８、ＧＲＯ−αケモカインまたはＩＬ−１β産生を阻害する、請求項５に記載の組成物。
8. 前記ＣＸＣケモカイン媒介疾患が、ＣＯＰＤ、喘息または嚢胞性線維症からなる群より選択される、請求項５に記載の組成物。