JP2005533005A - ケモカイン媒介疾患の併用治療 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、他の医薬化合物と併用(共同)してCXCケモカインレセプタアンタゴニストを使用するケモカイン媒介疾患の治療に関する。
ケモカインは、走化性サイトカインであり、これらは、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球、好中球および内皮細胞を炎症部位および腫瘍成長部位に引き付ける多種多様な細胞により、放出される。主に、2種類のケモカイン、すなわち、CXC−ケモカインおよびCC−ケモカインがある。その種類は、最初の2つのシステインが単一アミノ酸で切り離されているか(CXC−ケモカイン)隣接しているか(CC−ケモカイン)に依る。CXC−ケモカインには、インターロイキン−8(IL−8)、好中球活性化タンパク質−1(NAP−1)、好中球活性化タンパク質−2(NAP−2)、GROα、GROβ、GROγ、ENA−78、GCP−2、IP−10、MIGおよびPF4が挙げられる。CCケモカインには、RANTES、MIP−1α、MIP−2β、単球走化性タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3およびエオタキシンが挙げられる。これらのケモカイン系統の個々のメンバーは、少なくとも1個のケモカインレセプタにより結合されていることが知られており、CXCケモカインは、一般に、CXCR類レセプタのメンバーにより結合され、また、CCケモカインは、CCR類レセプタのメンバーにより結合される。例えば、IL−8は、CXCR−1レセプタおよびCXCR−2レセプタにより結合される。
本発明は、CXC−ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者(すなわち、哺乳動物(例えば、ヒト))に、以下の治療有効量を投与する工程を包含する:
(a)式(I)の1種またはそれ以上(例えば、1種)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物;
(a)疾患改善抗リウマチ薬(例えば、メトトレキセート、アザチオプテリン、ルフノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチル、シクロホスファミドなど);
(b)非ステロイド性抗炎症薬(例えば、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど);
(c)COX−2選択的阻害剤(例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ);
(d)COX−1阻害剤(例えば、ピロキシカム);
(e)免疫抑制薬(例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンまたはスルファサラジン);および
(f)ステロイド(例えば、β−メタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、またはデキサメサゾン)。
(a)疾患改善抗リウマチ薬(例えば、メトトレキセート、アザチオプテリン、ルフノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチル、シクロホスファミドなど);
(b)非ステロイド性抗炎症薬(例えば、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど);
(c)COX−2選択的阻害剤(例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブ);
(d)COX−1阻害剤(例えば、ピロキシカム);
(e)免疫抑制薬(例えば、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンまたはスルファサラジン);
(f)ステロイド(例えば、β−メタゾン、コルチゾン、プレドニゾン、またはデキサメサゾン);
(g)生体応答調整物質;および
(h)ケモカイン媒介疾患を治療するのに有用な他の抗炎症薬または治療薬。
他の実施形態では、本発明は、ケモカイン媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、そのような治療が必要な患者(例えば、ヒト)に、以下からなる群から選択される1種またはそれ以上の化合物の有効量と併用(共同)して、式(I)の1種またはそれ以上(例えば、1種)の化合物の有効量を投与する工程を包含する:
a)抗炎症薬(例えば、p38キナーゼ阻害剤、PDE4阻害剤およびTACE阻害剤)
b)ケモカインレセプタアンタゴニスト(例えば、サリドマイド);
c)ロイコトリエン阻害剤;および
d)炎症誘発性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤。
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書および請求の範囲の全体にわたって使用される。これらの定義は、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
Aは、以下からなる群から選択される:
pは、1〜5である;
Xは、O、NHまたはSである;
Zは、1〜3である;
R2は、以下からなる群から選択される:水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、非置換複素環酸性官能基、および置換複素環酸性官能基;ここで、該置換複素環酸性官能基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、R9基からなる群から選択される;
各R3およびR4は、別個に、以下からなる群から選択される:水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、
各R5およびR6は、同一または異なり、別個に、以下からなる群から選択される:水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13OR14、シアノ、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリール基;ここで、該置換アリール基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、R9基からなる群から選択される;ここで、該置換ヘテロアリール基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、R9基からなる群から選択される;
各R7およびR8は、別個に、以下からなる群から選択される:H、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニル;ここで、該置換R7およびR8基上には、1個またはそれ以上(例えば、1個〜6個)の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)ハロゲン、
b)−CF3、
c)−COR13、
d)−OR13、
e)−NR13R14、
f)−NO2、
g)−CN、
h)−SO2OR13、
i)−Si(アルキル)3であって、ここで、各アルキルは、別個に選択される、
j)−Si(アリール)3、であって、ここで、各アルキルは、別個に選択される、
k)−(R13)2R14Siであって、ここで、各R13は、別個に選択される、
l)−CO2R13、
m)−C(O)NR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OC(O)R13、
q)−OC(O)NR13R14、
r)−NR13C(O)R14、および
s)−NR13CO2R14;
(フルオロアルキルは、ハロゲンで置換したアルキル基の非限定的な一例である);
R8aは、以下からなる群から選択される:水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル;
各R9は、別個に、以下からなる群から選択される:
a)−R13、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2R13、
j)−SO2NR13R14、
k)−NR13COR14、
l)−CONR13R14、
m)−NR13CO2R14、
n)−CO2R13、
o)
q)1個またはそれ以上(例えば、1個)の−NR13R14基で置換したアルキル(例えば、−(CH2)qNR13R14であって、ここで、qは、1〜6、通常、1〜2、好ましくは、1である)、そして
r)−N(R13)SO2R14(例えば、R13は、Hであり、そしてR14は、アルキル(例えば、メチル)である);
各R10およびR11は、別個に、R13(例えば、水素およびアルキル(例えば、C1〜C6アルキル(例えば、メチル)))、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群から選択される;
R12は、以下からなる群から選択される:水素、−C(O)OR13、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、および非置換または置換ヘテロアリールアルキル基;ここで、該置換R12基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、R9基からなる群から選択される;
各R13およびR14は、独立して以下からなる群から選択される:H、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル(ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する);ここで、該置換R13およびR14基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SO(t)NR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、H、ハロゲンではない)、および−NHC(O)NR15R16;または
R13およびR14は、−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14中のそれらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員複素環)を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有する:O、SおよびNR18;ここで、置換した環化R13およびR14基上には、1個〜3個の置換基が存在しており(すなわち、R13およびR14基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、1個〜3個の置換基が形成されており)、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基(すなわち、環内に、少なくとも1個、好ましくは、1個の二重結合を有する複素環基、例えば、
R17は、以下からなる群から選択される:−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキルおよび−SO2ヘテロアリール;
R18は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;
各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;
R30は、以下からなる群から選択される:アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2または−SO2R15(但し、R15は、Hではない);
各R31は、以下からなる群から選択される:非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリールおよび非置換または置換シクロアルキル;ここで、該置換R31基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、ハロゲンおよび−CF3;
各R40は、別個に、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよびシクロアルキル;
gは、1または2である;そして
tは、0、1または2である。
(1)非置換または置換された以下の化合物:
(1)R2は、−OHであり、そして他の全ての置換基は、式(I)で定義したとおりであるか、または
(2)R2は、−OHであり、そしてR13およびR14は、別個に、Hおよびアルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)からなる群から選択されるか、または
(3)R2は、−OHであり、そしてR13およびR14は、同一または異なるアルキル基(例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびt−ブチル)、例えば、同一のアルキル基である(例えば、メチル)であり、そして
(4)他の全ての置換基は、式(I)で定義したとおりである。
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13および−C(O)OR13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3、ハロゲンおよび−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
各R10およびR11は、以下からなる群から別個に選択される:R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノ;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチルおよびイソプロピル;または
R13およびR14は、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員環)を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有する:O、SまたはNR18;ここで、R18は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;ここで、各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;ここで、置換した環化R13およびR14基上には、1個〜3個の置換基が存在しており(すなわち、R13およびR14基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、1個〜3個の置換基が形成されており)、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲン;ここで、各R15およびR16は、以下からなる群から別個に選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13および−C(O)OR13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
R11は、以下からなる群から選択される:H、ハロゲンおよびアルキル;ならびに
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチルおよびイソプロピル;または
R13およびR14は、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員環)を形成し、該環は、必要に応じて、O、SまたはNR18から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有する;ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20から選択される;ここで、各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;ここで、置換した環化R13およびR14基上には、1個〜3個の置換基が存在しており(すなわち、R13およびR14基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、1個〜3個の置換基が形成されており)、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲン;ここで、各R15およびR16は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノおよび−SO2R13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
R11は、以下からなる群から選択される:H、ハロゲンおよびアルキル;ならびに
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチルおよびエチル。
R2は、−OHである;
R3は、以下からなる群から選択される:−SO2NR13R14および−CONR13R14;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−CH3および−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:Hおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、−CH3および−CF3;
R11は、Hである;
R13およびR14は、別個に、Hおよびメチルからなる群から選択される(例えば、−SO2NR13R14について、R13およびR14の両方は、Hであるか、R13およびR14の両方は、メチルであり、また、例えば、−CONR13R14について、R13およびR14の両方は、メチルである)。
(1)非置換または置換された以下の化合物:
(1)式(I)の置換基Aは、以下からなる群から選択される:
(2)式(I)の置換基Bは、以下からなる群から選択される:
(1)式(I)の置換基Aは、以下からなる群から選択される:
(2)式(I)の置換基Bは、以下からなる群から選択される:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−C(O)NR13R14、−SO2R13および−C(O)OR13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3、ハロゲンおよび−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
各R10およびR11は、以下からなる群から選択される:R13、水素、ハロゲン、−CF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13、−COR13、−OR13およびシアノ;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチルおよびイソプロピル;または
R13およびR14は、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員複素環)を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有する:O、SおよびNR18;ここで、R18は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;ここで、各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;ここで、置換した環化R13およびR14基上には、1個〜3個の置換基が存在しており(すなわち、R13およびR14基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、1個〜3個の置換基が形成されており)、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲン;ここで、各R15およびR16は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
(1)置換基Aは、以下からなる群から選択される:
(2)置換基Bは、以下からなる群から選択される:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノ、−SO2R13および−C(O)OR13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
R11は、以下からなる群から選択される:H、ハロゲンおよびアルキル;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチル、エチルおよびイソプロピル;または
R13およびR14は、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−OC(O)NR13R14、−CONR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−SOtNR13R14、−NHSO2NR13R14基内のそれらが結合する窒素と一緒になったとき、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員複素環)を形成し、該環は、必要に応じて、O、SまたはNR18から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有する;ここで、R18は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20から選択される;ここで、各R19およびR20は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;ここで、置換した環化R13およびR14基上には、1個〜3個の置換基が存在しており(すなわち、R13およびR14基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、1個〜3個の置換基が形成されており)、そして各置換基は、別個に、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16およびハロゲン;ここで、各R15およびR16は、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール。
(1)置換基Aは、以下からなる群から選択される:
(2)置換基Bは、以下からなる群から選択される:
R2は、以下からなる群から選択される:H、OH、−NHC(O)R13および−NHSO2R13;
R3は、以下からなる群から選択される:−C(O)NR13R14、−SO2NR13R14、−NO2、シアノおよび−SO2R13;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−NO2、シアノ、−CH3または−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:H、−CF3、−NO2、ハロゲンおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、アルキルおよび−CF3;
R11は、以下からなる群から選択される:H、ハロゲンおよびアルキル;
各R13およびR14は、別個に、以下からなる群から選択される:H、メチルおよびエチル。
(1)置換基Aは、以下からなる群から選択される:
R2は、−OHである;
R3は、以下からなる群から選択される:−SO2NR13R14および−CONR13R14;
R4は、以下からなる群から選択される:H、−CH3または−CF3;
R5は、以下からなる群から選択される:Hおよびシアノ;
R6は、以下からなる群から選択される:H、−CH3および−CF3;
R11は、Hである;
R13およびR14は、別個に、Hおよびメチルからなる群から選択される(例えば、−SO2NR13R14について、R13およびR14の両方は、Hであるか、R13およびR14の両方は、メチルであり、また、例えば、−CONR13R14について、R13およびR14の両方は、メチルである)。
式(I)の化合物は、CXC−ケモカイン媒介性の状態および疾患の処置に有用である。この有用性は、以下のインビトロアッセイにより立証されるように、それらがIL−8およびGRO−αケモカインを阻害する能力により、明らかになる。
(CXCR1 SPAアッセイ)
96ウェルプレートの各ウェルについて、100μl中の10μgのhCXCR1−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物を、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES(pH7.8)、2mM CaCl2、1mM MgCl2、125mM NaCl、0.1% BSA)(Sigma)中に調製した。リガンド[125I]−IL−8(NEN)の0.4nMストックを、CXCR1アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中に調製した。IL−8(R&D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、96ウェルアッセイプレート(PerkinElmer)に添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR1アッセイ緩衝液またはIL−8ストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終リガンド濃度=0.1nM)。アッセイプレートを、プレート振盪機上で5分間振盪し、次いで、8時間インキュベートし、その後、cpm/ウェルを、Microbeta Triluxカウンター(PerkinElmer)で測定した。総結合NSB(250nM IL−8)の阻害%を、IC50値について測定した。
(Biosignal Packardから得られるCXCR1−発現膜を使用するプロトコル)
各50μl反応物について、0.05pmol/mg(Biosignal Packard)の特異的活性を有する0.25μg/μl hCXCR1−CHO過剰発現膜および25μg/μl WGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、0.1mM CaCl2、1mM MgCl2、100mM NaCl)(Sigma)中で調製した。この混合物を、30分間氷上でインキュベートし、次いで、2500rpmで5分間遠心分離した。ビーズおよび膜を、元の混合物と同じ濃度までCXCR1アッセイ緩衝液に再懸濁した。0.125nMのリガンドのストック([125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences))を、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、DMSO(Sigma)中で半対数まで初めに連続希釈し、次いで、CXCR1アッセイ緩衝液中で20倍に希釈した。上記の溶液を、以下のCorning NBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに添加した:20μl試験化合物または5% DMSO(最終[DMSO]=2%)、20μlの膜とSPAビーズ混合物(最終[膜]=5μg/反応物;最終[SPAビーズ]=500μg/反応物)、10μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.025nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux counter(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、このアッセイプレートを、4時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismで非線形回帰分析を使用して、定量した。
(Euroscreenから得られるCXCR1−発現膜を使用するプロトコル)
各50μl反応物について、3.47pmol/mg(Euroscreen)の特異的活性を有する0.25μg/μl hCXCR1−CHO過剰発現膜および5μg/μl WGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR1アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.8、2.0mM CaCl2、1mM MgCl2、125mM NaCl)(Sigma)中で調製した。この混合物を、5分間氷上でインキュベートした。0.125nMのリガンドストック([125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences))を、CXCR1アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、DMSO(Sigma)中で半対数まで初めに連続希釈し、次いで、CXCR1アッセイ緩衝液中で13.3倍に希釈した。上記の溶液を、以下のCorning NBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに添加した:20μl試験化合物または7.5% DMSO(最終[DMSO]=3%)、20μlの膜とSPAビーズ混合物(最終[膜]=0.5μg/反応物;最終[SPAビーズ]=100μg/反応物)、10μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.025nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux counter(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、このアッセイプレートを、4時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismで非線形回帰分析を使用して、定量した。
96ウェルプレートの各ウェルについて、100μl中の4μgのhCXCR2−CHO過剰発現膜(Biosignal)および200μg/ウェルのWGA−SPAビーズ(Amersham)の反応混合物を、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES(pH7.4)、2mM CaCl2、1mM MgCl2)中に調製した。リガンド[125I]−IL−8(NEN)の0.4nMストックを、CXCR2アッセイ緩衝液中に調製した。試験化合物の20×ストック溶液を、DMSO(Sigma)中に調製した。GRO−α(R&D)の6×ストック溶液を、CXCR2アッセイ緩衝液中に調製した。上記の溶液を、以下のように、96ウェルアッセイプレート(PerkinElmerまたはCorning)に添加した:10μlの試験化合物またはDMSO、40μlのCXCR2アッセイ緩衝液またはGRO−αストック、100μlの反応混合物、50μlのリガンドストック(最終リガンド濃度=0.1nM)。DMSO中の試験化合物の40×ストック溶液を調製した場合、5μlの試験化合物またはDMSOおよび45μlのCXCR2アッセイ緩衝液を用いて、上記プロトコルを使用した。アッセイプレートを、プレート振盪機上で5分間振盪し、次いで、2〜8時間インキュベートし、その後、cpm/ウェルを、Microbeta Triluxカウンター(PerkinElmer)で測定した。総結合−非特異的結合(250nM Gro−αまたは50μM アンタゴニスト)の阻害%を測定し、IC50値を計算した。式(I)の化合物は、<5μMのIC50を有していた。
(CXCR2 50μlを使用するプロトコル)
各50μl反応物について、0.4pmol/mg(Biosignal Packard)の特異的活性を有する0.031μg/μl hCXCR1−CHO過剰発現膜および2.5μg/μl WGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)の作業ストックを、CXCR2アッセイ緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、2.0mM CaCl2、1mM MgCl2)(Sigma)中で調製した。この混合物を、5分間氷上でインキュベートした。0.50nMのリガンドストック([125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences))を、CXCR2アッセイ緩衝液中で調製した。試験化合物を、DMSO(Sigma)中で半対数まで初めに連続希釈し、次いで、CXCR2アッセイ緩衝液中で13.3倍に希釈した。上記の溶液を、以下のCorning NBS(非結合表面)96ウェルアッセイプレートに添加した:20μl試験化合物または7.5% DMSO(最終[DMSO]=3%)、20μlの膜とSPAビーズ混合物(最終[膜]=0.625μg/反応物;最終[SPAビーズ]=50μg/反応物)、10μlのリガンドストック(最終[125I−IL−8]=0.10nM)。cpm/ウェルをMicrobeta Trilux counter(Perkin Elmer Life Sciences)で測定する前に、このアッセイプレートを、2時間インキュベートした。IC50値を、GraphPad Prismで非線形回帰分析を使用して、定量した。
(CXCR2 200μlアッセイを使用するプロトコル)
各200μlの反応につき、0.6pmol/mgの特異的活性を有する0.02μg/μlのhCXCR2−CHO 過剰発現メンブレン(Biosignal Packard)の作業ストックと2μg/μlのWGA−SPAビーズ(Perkin Elmer Life Sciences)をCXCR2アッセイバッファー(25mM HEPES、pH7.4、2.0mM CaCl2、1mM MgCl2)(Sigma)中に調製した。この混合物を氷上で5分間インキュベートした。リガンドである[125I]−IL−8(Perkin Elmer Life Sciences)の0.40nMストックをCXCR2アッセイバッファー中に調製した。最初に、試験化合物をDMSO(Sigma)中で半対数(half−log)で連続希釈し、次いで、CXCR2アッセイバッファー中に20倍に希釈した。上記溶液をCorning NBS(非結合表面)96−ウェルアッセイプレートに以下のように加えた:50μl試験化合物または10%DMSO(DMSO終濃度=2.5%)、100μlのメンブレンとSPAビーズの混合物(メンブレン終濃度=1反応あたり2μg;SPAビーズ終濃度=1反応あたり200μg)、50μlのリガンドストック(125I−IL−8終濃度=0.10nM)。アッセイプレートを2時間インキュベートして、その後、1ウェルあたりのcpmをMicrobeta Trilux計測器(Perkin Elmer Life Sciences)で決定した。GraphPad Prism上での非線形回帰分析を使用してIC50値を定量した。
カラゲナン(0.05mlの食塩水中1%溶液)をオスのSprague−Dawleyラットの後脚(hindpaw)に注射した。足の体積(ml)は、カラゲナンの注射前および注射の3時間後に水置換血流計(water displacement plethysmometer)で測定した。2つの時点の間に生じた足の体積の増大を各グループについて決定した。ラットは、メチルセルロースビヒクル中の化合物A:
Lubbertsら,1998に記載された方法を、本研究のためにいくらかの改変を加えて使用した。メスの8〜12週齢のC57BL/6J動物を一晩中空腹にし、右膝関節中での食塩水中25μgの細菌性SCW(4.32mg/mlラムノース(rhammose);Lee Laboratories,Grayson,GA)を含む6μlの1回の関節内注射の1時間前に、メチルセルロースに懸濁した化合物A、インドメタシン、またはこれらの薬剤の併用によって経口的に投与した。左膝関節も同時に6μlの食塩水の注射を受容した。別の実験において、ラット抗マウスTNFα中和抗体または適合するラットIgGアイソタイプのコントロールをSCW注射の2時間前に腹腔内に投与し、化合物AまたはメチルセルロースビヒクルをSCW注射の1時間前に経口的に投与した。膝腫大の測定をSCW注射の2時間後に、ダイヤルゲージカリパス(Starret,Athol,MA)を使用して、右膝関節と左膝関節との間の腫大の差を測定することにより実行した。滑液(synovial)サイトカインおよび滑液ケモカインならびにプロスタグランジンのレベルを評価するための膝蓋骨(patellar)組織培養物をSCW注射の2時間後に調製し、R&D Systems(Minneapolis,MN)から入手したELISAキットを使用して記載されているように(Lubbertsら,1998)して確立した。統計学的分析をStudentのt−検定を使用して実行し、この分析において、pは0.05未満であり、これはグループ間の統計学的に有意な差を示すと考えられる。
Bradley,P.P.,D.A.Priebat,R.D.Christensen and G.Rothstein.1982.Measurement of cutaneous inflammation:Estimation of neutrophil content with an enzyme marker.J.Invest.Dermatol.78:206−209。
アミンを、標準的なカップリング条件下にて、ニトロサリチル酸で縮合し(工程A)、得られたニトロベンズアミドを、適当な触媒の存在下で、水素雰囲気下にて、還元する(工程B)。最終標的の合成に必要な残留パートナーは、アリールアミンを市販のスクアリン酸ジエチルで縮合してアミノエトキシスクアレート生成物を得ることにより、調製する。この中間体を先に調製したアミノベンズアミドで引き続いて縮合すると、所望のケモカインアンタゴニストが得られる(スキーム1)。
あるいは、スキーム1のアミノベンズアミドを、まず、市販のスクアリン酸ジエチルで縮合して、代替モノエトキシ中間体を得る。この中間体をアミンで縮合すると、所望のケモカインアンタゴニストが得られる。
酢酸中にて、60℃で、ニトロフェニレンジアミンを亜硝酸ナトリウムと共に攪拌してニトロベンゾトリアゾール中間体を得ることにより、式(I)のベンゾトリアゾール化合物を調製する(スキーム3)。そのニトロ基をパラジウム触媒および水素雰囲気で還元すると、アミン化合物が得られる。この中間体を先に調製した(スキーム1)アミノエトキシスクアレートと引き続いて縮合すると、所望のケモカインアンタゴニストが得られる。
還流状態で、ニトロフェニレンジアミンを無水物または活性化酸と縮合すると、ベンズイミダゾール中間体が得られ、これを、水素ガスおよびパラジウム触媒で還元し、先に調製した(スキーム1)アミノエトキシスクアレートと縮合すると、ベンズイミダゾールケモカインアンタゴニストが得られる。
式(I)のインダゾール構造は、スキーム5に従って、ニトロインダゾールA(J.Am.Chem Soc.1943,65,1804−1805)を還元してアミノインダゾールBを得、先に調製した(スキーム1)アミノエトキシスクアレートと引き続いて縮合することにより、調製できる。
式(I)のインドール構造は、スキーム6に従って、ニトロインドールA(J.Med.Chem.1995,38,1942−1954)を還元してアミノインドールBを得、先に調製した(スキーム1)アミノエトキシスクアレートと引き続いて縮合することにより、調製できる。
調製したアルデヒドまたは市販のアルデヒドを使用したこと以外は、WO02/083624の調製実施例13.13で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
3−メトキシチオフェン(3g)のジクロロメタン(175mL)溶液に、−78℃で、クロロスルホン酸(8.5mL)を滴下した。その混合物を、−78℃で、15分間、そして室温で、1.5時間攪拌した。後に、この混合物を砕氷に慎重に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして1インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物(4.2g)を得た。
上記工程Aから得た生成物(4.5g)をジクロロメタン(140mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(8.8mL)を加え、続いて、THF中のジエチルアミン(2M、21mL)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をブラインおよび飽和炭酸水素塩(水溶液)で洗浄し、再度、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、1インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物(4.4g)を得た。
上記工程Bから得た生成物(4.3g)をジクロロメタン(125mL)に溶解し、そして−78℃の浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中で1.0M、24.3mL)を加えた。その温度を−78℃から10℃までゆっくりと高めつつ、その混合物を4時間攪拌した。H2Oを加え、2層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。会わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、3.96gの所望ヒドロキシ化合物を得た。
上記工程Cから得た生成物(3.96g)をジクロロメタン125mLに溶解し、そして炭酸カリウム(6.6g)を加え、続いて、臭素(2mL)を加えた。その混合物を、室温で、5時間攪拌し、H2O(100mL)でクエンチした。その水性混合物を、0.5M塩化水素水溶液を使用して、pH約5に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物を10%Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、4.2gの所望ブロモ化合物を得た。
工程Dから得た生成物(4.2g)をアセトン100mLに溶解し、そして炭酸カリウム(10g)を加え、そしてヨードメタン(9mL)を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、そして3.5時間継続した。室温まで冷却し、この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で黒褐色残留物まで濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出する)で精製して、2.7gの所望生成物を得た。
調製実施例13.19、工程Dの手順と類似の手順に従って、工程Eから得た生成物(2.7g)を所望イミン化合物(3g)に変換した。
工程Fから得たイミン生成物(3g)をジクロロメタン80mLに溶解し、そして−78℃浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中で1.0M、9.2mL)を滴下した。その混合物を、4.25時間にわたって、−78℃から5℃まで攪拌した。H2O(50mL)を加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層および抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして油性残留物まで濃縮した。この残留物をメタノール80mLに溶解し、そして室温で、2時間にわたって、酢酸ナトリウム(1.5g)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.95g)と共に攪拌した。その混合物を、水酸化ナトリウム(1.0M水溶液、50mL)およびエーテル(100mL)の水性混合物に注いだ。2層を分離した。その水層をエーテルで3回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をH2Oで1回再抽出した。それらの水層を合わせ、ジクロロメタンで1回洗浄し、3.0Mおよび0.5M塩化水素水溶液を使用して、pH約6に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、1.2gの所望アミン化合物を得た。
市販のアミンを使用したこと以外は、実施例13.29で示した手順に従って、以下の表のヒドロキシ−アミノ−チオフェン生成物を得た。
エチルベンジル−アミンを使用し、調製実施例13.29、工程Bで示した手順に従って、調製実施例13.29の工程Aから得た生成物である2−クロロスルホニル−3−メトキシ−チオフェン(4.0g、18.8mmol)を3−メトキシ−2−エチルベンジルスルホニル−チオフェン(5.5g、94%、MH+=312.1)に変換した。
調製実施例13.29、工程Cで示した手順に従って、上記工程Aから得た生成物(5.5g、17.70mmol)をジメチル化した。そのアルコール生成物は、4.55g(87%、MH+=298.0)で得た。
調製実施例13.29、工程Dで示した手順に従って、上記工程Bから得た生成物(4.55g、15.30mmol)を臭素化した。対応する臭化物は、4.85g(84%)で得た。
調製実施例13.29、工程Eで示した手順に従って、上記工程Cから得たブロモ−アルコール(4.84g、12.86mmol)をメチル化した。その生成物は、4.82g(96%)で得た。
上記工程Dから得た生成物(4.82g、12.36mmol)を、室温で、3時間にわたって、濃硫酸(5mL)と共に攪拌した。その混合物に氷水(30mL)を加え、続いて、CH2Cl2(50mL)を加えた。その水性混合物を、1.0M NaOH水溶液を使用して、pH約6に調節した。層分離した。その水層をCH2Cl2(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、黒褐色オイルに濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、CH2Cl2−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出する)で精製した。溶媒を除去すると、3.03g(82%)のジベンジル化生成物(M+=300.0、M+2=302.0)が得られた。
調製実施例13.29、工程Eで示した手順に従って、工程Eから得た生成物(1.34g、4.45mmol)をメチル化した。所望生成物は、1.36g(97%、M+=314.1、M+2=316.0)で得た。
調製実施例13.29、工程Fで示した手順に従って、工程Fから得た生成物(1.36g、4.33mmol)をイミン生成物(1.06g、55%、MH+=415.1)に変換した。
調製実施例13.29、工程Gで示した手順に従って、工程Gから得たイミン生成物(1.06g、2.56mmol)を所望のヒドロキシ−アミノチオフェン化合物(0.26g、43%)に変換した。
調製実施例13.29の工程Aから得た生成物である2−クロロスルホニル−3−メトキシ−チオフェン(3.8g、17.87mmol)を、CH2Cl2(100mL)およびピリジン20mLに溶解した。3−アミノ−5−メチル−イソキサゾール(3.5g、35.68mmol)を加えた。その混合物を、室温で、20時間攪拌し、CH2Cl2(100mL)で希釈し、そして0.5N HCl水溶液(50mL×2)、H2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。その有機溶液をNa2SO4で乾燥し、そして真空中で褐色オイルまで濃縮した。このオイルをCH2Cl2(100mL)に溶解し、0.5M HCl水溶液(30mL×3)およびブラインで再度洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、その有機溶液を、真空中で、黄色溶液である4.48g(91%、MH+=275.0)の所望生成物まで濃縮した。
上記工程Aから得た生成物(4.48g、16.33mmol)をアセトン(100mL)に溶解し、炭酸カリウム(5.63g、40.80mmol)およびヨードメタン(10.1mL、163.84mmol)を加えた。その混合物を、室温で、1.5時間攪拌し、ヘキサン100mLおよびCH2Cl2(50mL)で希釈し、そして1インチのシリカゲルパッドで濾過し、CH2Cl2でリンスした。その濾液を減圧下にて濃縮して、淡黄色固形物として、4.23g(90%、MH+=289.0)の所望生成物を得た。
水素化ナトリウム(130mg、95%、5.4mmol)のN,N’−ジメチルホルムアミド8mL攪拌懸濁液に、室温で、エタンチオール(0.45mL、6.0mmol)を滴下した。5分後、その混合物は、透明溶液になり、そして丸底フラスコにて、上記工程Bから得た生成物(0.45g、1.56mmol)のN,N’−ジメチルホルムアミド2mL攪拌溶液を加えた。このフラスコをすりガラスストッパーで封止し、この混合物を、90〜95℃で、4時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を1.0M NaOH水溶液20mLに注ぎ、H2O(20mL)でさらにリンスした。その水性混合物をジエチルエーテル(30mL×2)で洗浄し、0.5M HCl水溶液を使用して、pH約5まで調節し、そしてCH2Cl2(50mL×4)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして暗黄色溶液に濃縮した。これを酢酸エチル50mLに溶解し、H2O(30mL×2)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、0.422gの上記アルコール生成物が得られた(99%、MH+=275.0)。
調製実施例13.29、工程Dで示した手順を使用して、上記工程Cから得たアルコール(0.467g、1.70mmol)を臭素化して、0.607g(100%)で、対応する臭化物を得た。
調製実施例13.29、工程Eで示した手順を使用して、上記工程Dから得た臭化物(0.607g、1.72mmol)をメチル化して、0.408gで、所望生成物を得た(65%、M+=367、M+2=369.1)。
調製実施例13.29、工程Fで示した手順を使用して、上記工程Eから得た生成物(0.405g、1.103mmol)をイミン化合物(0.29g、56%)に変換した。
上記工程Cで示した手順を使用して、上記工程Fから得たイミン生成物(0.29g、0.61mmol)をジメチル化して、暗黄色オイルとして、対応するアルコールを得、これを、メタノール5mLに溶解し、そして酢酸ナトリウム(0.12g、1.46mmol)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.075g、1.08mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、3時間攪拌し、そして1.0M NaOH水溶液10mLに注いだ。リンスしつつH2O(30mL)を使用し、その水層に合わせた。この水性混合物をジエチルエーテル(40mL×3)で洗浄し、1.0M HCl水溶液を使用して、pH約6まで調節し、そして酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。それらの有機抽出物を、H2O(20mL×2)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして真空中で濃縮して、0.112gの所望の上記ヒドロキシ−アミノチオフェンスルホンアミドを得た(64%、MH+=290)。
2−メチルフラン(1.72g)のエーテル溶液に、−78℃で、BuLi(8.38mL)を加え、そして室温で、半時間攪拌した。その反応混合物を−78℃まで再度冷却し、シクロプロピルアミド1でクエンチし、−78℃で、2時間攪拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、3時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。この混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し除去すると、粗ケトンが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、3.0g(87%)の上記ケトンを得た。
ケトン(1.0g)のTHF(5.0mL)溶液に、0℃で、R−メチルオキサゾボロリジン(1.2mL、トルエン中で1M)を滴下し、続いて、硫化ジメチルで錯化したボランの溶液(1.85mL、THF中で2M)を加えた。その反応混合物を、0℃で、30分間、次いで、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてMeOHを慎重に加えた。この混合物を20分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、1M HCl(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10.0mL)、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、0.91g(91%)の上記純粋アルコールを得た。
2−メチルフラン(1.0g)および無水物(2.6g)の等モル混合物をSnCl4(0.05mL)と混合し、そして100℃で、3時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水(10mL)を加え、続いて、それがアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると、その粗ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色オイルとして、0.9g(43%)の上記ケトンを得た。
調製実施例13.35、工程Bで示した手順と類似の手順に従って、工程Bのアルコールを得た。
5−メチルフラン−2−アルデヒド(1.0g)および3−ブロモ−3,3−ジフルオロプロペン(2.24g)のDMF(30mL)溶液に、インジウム粉(1.66g)およびヨウ化リチウム(50.0mg)を加えた。その反応混合物を一晩攪拌し、水で希釈し、そしてエーテルで抽出した。そのエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、2.8g(92%)の上記純粋アルコールを得た。
調製実施例13.25および13.35で示した手順と類似の手順に従って、指定したフランおよび求電子試薬を使用して、下記の表の以下のアルコールを調製した。
調製実施例13.19で示した手順に従って、工程Aの生成物(0.6g)を反応させて、0.19g(64%)の上記アミン生成物を得た。
WO02/083624の調製実施例13.19で示した手順に従って、工程Bの生成物(1.0g)を反応させて、黄色固形物として、0.9g(94%)の上記酸を得た。
WO02/083624の調製実施例13.19で示した手順に従って、工程Cの生成物(0.35g)を反応させて、黄色固形物として、0.167g(93%)の上記アミノ酸を得た。
以下の表で示した調製実施例のアミンを使用したこと以外は、WO02/083624の調製実施例19.2で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製した。
(代わりに工程Aの5−ブロモ−6−メトキシ安息香酸を使用したこと以外は)、WO02/083624の調製実施例13.23およびWO02/083624の調製実施例23.14で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製できる。
(代わりに2−アミノピリジンを使用したこと以外は)、調製実施例13.24およびWO02/083624の調製実施例23.14で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製できる。
(代わりにWO02/083624の調製実施例135から得た表題化合物を使用したこと以外は)、WO02/083624の調製実施例23.14で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を調製できる。
5−ブロモ−2−フロ酸(15.0g、78.54mmol)のCH2Cl2(225mL)攪拌懸濁液に、室温で、塩化オキサリルを加え、続いて、触媒量のN,N’−ジメチルホルムアミドを加えた。1時間後、エタノール(20mL)を加え、続いて、トリエチルアミン(22mL)を加えた。反応を15時間継続した。その混合物を減圧下にて濃縮して、残留物を得、これを、過剰容量のヘキサン、およびヘキサン−CH2Cl2(3:1、v/v)で抽出した。それらの抽出物を濾過し、その濾液を黄色オイルに濃縮し、高真空で乾燥して、17.2g(93%)の所望エーテルを得た。
文献手順:J.Am.Chem.Soc.,1939,61,473−478(その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている)を使用して、上記工程Aから得たエステル生成物(17.2g、73.18mmol)を2−エチル−4−第三級ブチル−5−ブロモ−フロエート(7.9g、37%)に変換した。
WO02/083624の調製実施例34.8、工程Cで示した手順を使用して、上記工程Bから得たエステル生成物(7.9g、27.13mol)を上記アルコール(6.32g)に還元した。
上記工程Cから得た生成物(6.32g)をTHF(140mL)に溶解し、そして−78℃浴にて冷却した。そのフラスコの側壁に沿って、n−ブチルリチウムの2.5Mヘキサン(22mL、55.0mmol)溶液を滴下した。15分後、H2O(約70mL)を加えた。冷却浴を取り除き、その混合物をさらに1時間攪拌した。ブライン(50mL)およびCH2Cl2(300mL)を加え、2つの層を分離し、その水層をCH2Cl2(100mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、赤褐色オイルとして、5.33g(粗)の二臭素化生成物を得た。
WO02/083624の調製実施例34.8、工程Dで示した手順を使用して、上記工程Dから得たアルコール生成物(5.33g)を対応するアルデヒド(3.06g、3段階にわたって74%)に酸化した。
臭化シクロプロピル(4.0mL、50mmol)のエーテル120mL攪拌溶液に、−78℃で、t−ブチルリチウムの1.7Mペンタン(44.5mL、75.7mmol)溶液を滴下した、10分後、冷却浴を取り除き、攪拌を1.5時間継続した。その混合物を、−78℃浴にて、再度冷却し、そして3−フルアルデヒド(3.5mL、41.9mmol)を加えた。反応を1時間継続し、そして飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。この水性混合物をCH2Cl2(100mL×3)で抽出した。それらの有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、5.3g(91%)の上記アルコール生成物を得た。
ヨウ化ナトリウム(32g、213.5mmol)の激しく攪拌したアセトニトリル100mL懸濁液に、クロロトリメチルシラン(27.2mL、214.2mmol)を滴下した。5分後、上記工程Aから得たアルコール(4.93g、35.68mmol)のアセトニトリル100mL溶液を滴下した。攪拌を5分間継続した。H2O(100mL)を加え、層分離し、その水層をエーテル(100mL×2)で抽出した。それらの有機層を合わせ、10%Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させると、黒褐色オイルが得られ、これを、5インチのシリカゲルカラムで濾過し、CH2Cl2−ヘキサン(1:3.5、v/v)で溶出した。溶媒を除去すると、淡黄色オイルとして、4.22g(47%)のヨード生成物が得られた。
上記工程Bから得たヨード生成物(2.2g、8.8mmol)をエーテル60mLに溶解し、そして−78℃浴にて攪拌した。t−ブチルリチウムの1.7Mペンタン(10.4mL、17.7mmol)溶液を滴下した。20分後、冷却浴を取り除いた。反応を2.5時間継続し、そしてH2O(20mL)でクエンチした。その水性混合物を一晩攪拌し、そして分離した。その水層をエーテル(30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。溶媒を除去すると、赤色がかった黄色オイルとして、1.10g(100%)の3−ブチルフランが得られた。
3−ブチルフラン(1.1g、8.8mmol)(これは、上記工程Cから得た)をエーテル60mLに溶解し、そして−78℃の浴にて攪拌した。そのフラスコの側壁に沿って、t−ブチルリチウムの1.7Mペンタン(6.0mL、10.2mmol)溶液を滴下した。その混合物を、−78℃から0℃まで、3時間攪拌し、そして室温で、1時間継続した。N,N’−ジメチルホルムアミド(1.1mL、14.23mmol)の溶液を加えた。反応を一晩継続し、そして飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。2つの層を分離し、その水層をCH2Cl2(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてオイルまで濃縮し、これを、分取TLC(CH2Cl2−ヘキサン=1:1.5、v/v)で精製して、0.48g(36%)の上記アルデヒド(これには、一定の3−ブチル−2−フルアルデヒドが混入していた)を得た。
文献手順:J.Org.Chem.、1983、48、1106−1107(その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている)に従って、3−ヒドロキシメチルフランから3−エチルフランを調製した。
WO02/083624の調製実施例34.18、工程Dで示した手順を使用して、上記工程Aから得た3−エチルフランを4−エチル−2−フルアルデヒドに変換した。
以下の表のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬(これらは、WO02/083624で示した調製実施例に従って、調製した)を使用したこと以外は、WO02/083624の調製実施例64で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
以下の表の調製したまたは市販のアルデヒド、アミノアルコールおよび有機リチウム試薬を使用してそのアミン粗製で進めたこと以外は、WO02/083624の調製実施例64で示した手順に従って、以下の表の光学的に純粋なアミン生成物を得た。
Bioorg.Med.Chem.Lett.6(9),1996,1043(その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている)から得たヒドロキシ酸を使用したこと以外は、WO02/083624の調製実施例13.3、工程Bで使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望のメトキシ化合物が得られる。
上記工程Aから得た生成物を使用したこと以外は、WO02/083624の調製実施例13.19、工程Bで使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望化合物が得られる。
上記工程Bから得た生成物およびt−ブタノールを使用したこと以外は、Synth.Commun.1980,10,p.107(その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている)で使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望化合物が得られる。
上記工程Cから得た生成物を使用したこと以外は、Synthesis、1986,1031(その開示内容は、本明細書中で参考として援用されている)で使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望スルホンアミド化合物が得られる。
上記工程Dから得た生成物を使用すること以外は、WO02/083624の調製実施例13.19、工程Eで使用した手順と類似の手順を使用するなら、所望化合物が得られる。
WO02/083624、実施例1125の工程Cから得た生成物をTHF中のBuLi(2.2当量)で処理したのに続いて、その反応混合物を塩化N,N−ジメチルスルファモイル(1.1当量)でクエンチすると、表題化合物が得られる。
上記工程Aの生成物を使用し、調製実施例500.7の工程Eに従うなら、表題化合物が得られる。
3−メトキシチオフェン(3g)のジクロロメタン(175mL)溶液に、−78℃で、クロロスルホン酸(8.5mL)を滴下した。その混合物を、−78℃で、15分間、そして室温で、1.5時間攪拌した。後に、この混合物を砕氷に慎重に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして1インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物(4.2g)を得た。
上記工程Aから得た生成物(4.5g)をジクロロメタン(140mL)に溶解し、そしてトリエチルアミン(8.8mL)を加え、続いて、THF中のジエチルアミン(2M、21mL)を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をブラインおよび飽和炭酸水素塩(水溶液)で洗浄し、再度、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、1インチのシリカゲルパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、所望化合物(4.4g)を得た。
上記工程Bから得た生成物(4.3g)をジクロロメタン(125mL)に溶解し、そして−78℃の浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中で1.0M、24.3mL)を加えた。その温度を−78℃から10℃までゆっくりと高めつつ、その混合物を4時間攪拌した。H2Oを加え、2層を分離し、その水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層および抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、3.96gの所望ヒドロキシ化合物を得た。
上記工程Cから得た生成物(3.96g)をジクロロメタン125mLに溶解し、そして炭酸カリウム(6.6g)を加え、続いて、臭素(2mL)を加えた。その混合物を、室温で、5時間攪拌し、H2O(100mL)でクエンチした。その水性混合物を、0.5N塩化水素水溶液を使用して、pH約5に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で濃縮して、4.2gの所望ブロモ化合物を得た。
工程Dから得た生成物(4.2g)をアセトン100mLに溶解し、そして炭酸カリウム(10g)を加え、そしてヨードメタン(9mL)を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、そして3.5時間継続した。室温まで冷却し、この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾液を真空中で黒褐色残留物まで濃縮し、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン−ヘキサン(1:1、v/v)で溶出する)で精製して、2.7gの所望生成物を得た。
WO02/083624の調製実施例13.19、工程Dの手順と類似の手順に従って、工程Eから得た生成物(2.7g)を所望イミン化合物(3g)に変換した。
工程Fから得たイミン生成物(3g)をジクロロメタン80mLに溶解し、そして−78℃浴で冷却した。三臭化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中で1.0M、9.2mL)を滴下した。その混合物を、4.25時間にわたって、−78℃から5℃まで攪拌した。H2O(50mL)を加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで抽出した。その有機層および抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、そして油性残留物まで濃縮した。この残留物をメタノール80mLに溶解し、そして室温で、2時間にわたって、酢酸ナトリウム(1.5g)およびヒドロキシアミン塩酸塩(0.95g)と共に攪拌した。その混合物を、水酸化ナトリウム(1.0M水溶液、50mL)およびエーテル(100mL)の水性混合物に注いだ。2層を分離した。その水層をエーテルで3回洗浄した。合わせたエーテル洗浄液をH2Oで1回再抽出した。それらの水層を合わせ、ジクロロメタンで1回洗浄し、3.0Mおよび0.5M塩化水素水溶液を使用して、pH約6に調節し、そしてジクロロメタンで抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、1.2gの所望アミン化合物を得た。
WO02/083624の調製実施例13.19、工程Eで示した手順に従って、工程Aの生成物(0.6g)を反応させ、上記アミン生成物0.19g(64%)を得た。
WO02/083624の調製実施例13.19、工程Bで示した手順に従って、工程Bの生成物(1.0g)を反応させ、黄色固形物0.9g(94%)として、上記酸を得た。
WO02/083624の調製実施例13.19、工程Eで示した手順に従って、工程Cの生成物(0.35g)を反応させ、黄色固形物0.167g(93%)として、上記アミノ酸を得た。
2−メチルフラン(1.72g)のエーテル溶液に、−78℃で、BuLi(8.38mL)を加え、そして室温で、半時間攪拌した。その反応混合物を−78℃まで再度冷却し、シクロプロピルアミド1でクエンチし、−78℃で、2時間攪拌し、そして室温までゆっくりと温めた。この反応混合物を、室温で、3時間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチした。この混合物を分液漏斗に入れ、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濾過し除去すると、粗ケトンが得られ、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして、3.0g(87%)の上記ケトンを得た。
上記工程Aから得たケトン(1.0g)のTHF(5.0mL)溶液に、0℃で、R−メチルオキサゾボロリジン(1.2mL、トルエン中で1M)を滴下し、続いて、硫化ジメチルで錯化したボランの溶液(1.85mL、THF中で2M)を加えた。その反応混合物を、0℃で、30分間、次いで、室温で、1時間攪拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてMeOHを慎重に加えた。この混合物を20分間攪拌し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、1M HCl(10mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10.0mL)、水およびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗アルコールを得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、黄色オイルとして、0.91g(91%)の上記純粋アルコールを得た。
2−メチルフラン(1.0g)および無水物(2.6g)の等モル混合物をSnCl4(0.05mL)と混合し、そして100℃で、3時間加熱した。その反応混合物を冷却した後、水(10mL)を加え、続いて、それがアルカリ性になるまで、飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この反応混合物をエーテルで数回抽出し、合わせたエーテル層を、水、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し溶媒を除去すると、その粗ケトンが得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色オイルとして、0.9g(43%)の上記ケトンを得た。
調製実施例601で示した手順と類似の手順に従って、表題アルコールを得た。
WO02/083624の調製実施例13.25または601で示した手順と類似の手順に従って、以下のアルコールを調製した。
以下の表で指定した調製実施例から得たアミンを使用したこと以外は、WO02/083524の調製実施例261で示した手順に従って、対応するシクロブテンジオン中間体を得た。
以下の表の市販アミンおよび指定した調製実施例から得たシクロブテンジオン中間体を使用したこと以外は、WO02/083624の調製実施例261で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
(本願またはWO02/083624のいずれかから)以下の表で調製したアミンおよび調製実施例から得たシクロブランジオン中間体を使用したこと以外は、WO02/083624の調製実施例261で示した手順に従って、以下のシクロブテンジオン生成物を得た。
以下の表で調製したアミンおよびシクロブテンジオン中間体を使用したこと以外は、WO02/083624の調製実施例261で示した手順に従うなら、以下のシクロブテンジオン生成物が得られる。
Claims (65)
- CXCケモカイン媒介疾患を処置する1種またはそれ以上の医薬を製造するための、式(I)の1種またはそれ以上の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用であって:
(a)1種またはそれ以上の該医薬;
(b)ケモカイン媒介疾患を処置するのに有用な1種またはそれ以上の薬物、薬剤または処置剤;
ここで、式(I)の該化合物について:
Aは、以下からなる群から選択され:
(1)
(3)
(4)
(5)
pは、1〜5であり;
Xは、O、NHまたはSであり;
Zは、1〜3であり;
R2は、以下からなる群から選択され:水素、OH、−C(O)OH、−SH、−SO2NR13R14、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−NR13R14、−C(O)NR13R14、−C(O)NHOR13、−C(O)NR13OH、−S(O2)OH、−OC(O)R13、非置換複素環酸性官能基、および置換複素環酸性官能基;ここで、該置換複素環酸性官能基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、R9基からなる群から選択され;
各R3およびR4は、独立して、以下からなる群から選択され:水素、シアノ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−OH、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NHR17、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−SO(t)R13、−C(O)NR13OR14、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、
各R5およびR6は、同一または異なり、独立して、以下からなる群から選択される:水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CF3、−OCF3、−NO2、−C(O)R13、−C(O)OR13、−C(O)NR13R14、−SO(t)NR13R14、−C(O)NR13OR14、シアノ、非置換または置換アリール、および非置換または置換ヘテロアリール基;ここで、該置換アリール基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、R9基からなる群から選択される;ここで、該置換ヘテロアリール基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、R9基からなる群から選択され;
各R7およびR8は、独立して、以下からなる群から選択され:H、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、−CO2R13、−CONR13R14、アルキニル、アルケニル、およびシクロアルケニル;ここで、該置換R7およびR8基上には、1個またはそれ以上の置換基が存在しており、ここで、各置換基は、独立して、以下からなる群から選択され:
a)ハロゲン、
b)−CF3、
c)−COR13、
d)−OR13、
e)−NR13R14、
f)−NO2、
g)−CN、
h)−SO2OR13、
i)−Si(アルキル)3であって、ここで、各アルキルは、独立して選択される、
j)−Si(アリール)3、であって、ここで、各アルキルは、独立して選択される、
k)−(R13)2R14Siであって、ここで、各R13は、独立して選択される、
l)−CO2R13、
m)−C(O)NR13R14、
n)−SO2NR13R14、
o)−SO2R13、
p)−OC(O)R13、
q)−OC(O)NR13R14、
r)−NR13C(O)R14、および
s)−NR13CO2R14;
R8aは、以下からなる群から選択され:水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル;
各R9は、独立して、以下からなる群から選択され:
a)−R13、
b)ハロゲン、
c)−CF3、
d)−COR13、
e)−OR13、
f)−NR13R14、
g)−NO2、
h)−CN、
i)−SO2R13、
j)−SO2NR13R14、
k)−NR13COR14、
l)−CONR13R14、
m)−NR13CO2R14、
n)−CO2R13、
o)
q)1個またはそれ以上の−NR13R14基で置換したアルキル、および
r)−N(R13)SO2R14;
各R10およびR11は、独立して、R13、ハロゲン、−CF3、−OCF3、−NR13R14、−NR13C(O)NR13R14、−OH、−C(O)OR13、−SH、−SO(t)NR13R14、−SO2R13、−NHC(O)R13、−NHSO2NR13R14、−NHSO2R13、−C(O)NR13R14、−C(O)NR13OR14、−OC(O)R13およびシアノからなる群から選択され;
R12は、以下からなる群から選択され:水素、−C(O)OR13、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、および非置換または置換ヘテロアリールアルキル基;ここで、該置換R12基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、R9基からなる群から選択され;
各R13およびR14は、以下からなる群から選択され:H、非置換または置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換ヘテロアリールアルキル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換シクロアルキルアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換フルオロアルキル、および非置換または置換ヘテロシクロアルキルアルキル(ここで、「ヘテロシクロアルキル」とは、複素環を意味する);ここで、該置換R13およびR14基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、以下からなる群から選択される:アルキル、−CF3、−OH、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−N(R40)2、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SO(t)NR15R16、−C(OR15、−SO2R15(但し、R15は、H、ハロゲンではない)、および−NHC(O)NR15R16;または
R13およびR14は、−C(O)NR13R14および−SO2NR13R14内のそれらが結合する窒素と一緒になって、非置換または置換飽和複素環(好ましくは、3〜7員複素環)を形成し、該環は、必要に応じて、以下からなる群から選択される1個の追加ヘテロ原子を含有し:O、SおよびNR18;ここで、置換した環化R13およびR14基上には、1個〜3個の置換基が存在しており(すなわち、R13およびR14基がそれらが結合する窒素と一緒になって、該環上にて、1個〜3個の置換基が形成されており)、そして各置換基は、独立して、以下からなる群から選択される:アルキル、アリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールアルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アミノ、−C(O)OR15、−C(O)NR15R16、−SOtNR15R16、−C(O)R15、−SO2R15(但し、R15は、Hではない)、−NHC(O)NR15R16、−NHC(O)OR15、ハロゲンおよびヘテロシクロアルケニル基;
各R15およびR16は、独立して、以下からなる群から選択される:H、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール;
R17は、以下からなる群から選択される:−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2シクロアルキルおよび−SO2ヘテロアリール;
R18は、以下からなる群から選択され:H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、−C(O)R19、−SO2R19および−C(O)NR19R20;
各R19およびR20は、独立して、以下からなる群から選択され:アルキル、アリールおよびヘテロアリール;
R30は、以下からなる群から選択され:アルキル、シクロアルキル、−CN、−NO2または−SO2R15(但し、R15は、Hではない);
各R31は、以下からなる群から選択され:非置換アルキル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリールおよび非置換または置換シクロアルキル;ここで、該置換R31基上には、1個〜6個の置換基が存在しており、そして各置換基は、独立して、以下からなる群から選択され:アルキル、ハロゲンおよび−CF3;
各R40は、独立して、以下からなる群から選択され:H、アルキルおよびシクロアルキル;
gは、1または2であり;そして
tは、0、1または2である、
使用。 - 前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項13に記載の使用。
- 前記化合物が、カルシウム塩またはナトリウム塩である、請求項25に記載の使用。
- 式(I)の前記化合物と併用される前記薬剤、作用薬または治療剤が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の使用:
(a)疾患改善抗リウマチ薬;
(b)非ステロイド性抗炎症薬;
(c)COX−2選択的阻害剤;
(d)COX−1阻害剤;
(e)免疫抑制薬;
(f)ステロイド;
(g)生体応答調整物質;および
(h)ケモカイン媒介疾患を治療するのに有用な他の抗炎症薬または治療薬。 - 前記疾患改善抗リウマチ薬が、メトトレキセート、アザチオプリン(azathioptrine)、ルフルノミド、ペニシラミン、金塩、ミコフェノラート、モフェチルおよびシクロホスファミドからなる群から選択される、請求項42に記載の使用。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬が、ピロキシカム、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシンおよびイブプロフェンからなる群から選択される、請求項42に記載の使用。
- 前記COX−2選択的阻害剤が、ロフェコキシブおよびセレコキシブからなる群から選択される、請求項42に記載の使用。
- 前記COX−1阻害剤が、ピロキシカムである、請求項42に記載の使用。
- 前記免疫抑制薬が、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、タクロリムス、ラパマイシンおよびスルファサラジンからなる群から選択される、請求項42に記載の使用。
- 前記ステロイドが、β−メタゾン、プレドニゾン、コルチゾン、プレドニゾロンおよびデキサメサゾンからなる群から選択される、請求項42に記載の使用。
- 前記生体応答調整物質が、抗TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、抗CD40、抗CD28、IL−10および抗接着分子からなる群から選択される、請求項42に記載の使用。
- 前記他の抗炎症薬または治療薬が、p38リン酸化酵素阻害剤、PDE4阻害剤、TACE阻害剤、ケモカインレセプタアンタゴニスト、サリドマイド、ロイコトリエン阻害剤、および炎症誘発性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤からなる群から選択される、請求項42に記載の使用。
- 前記ケモカイン媒介疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、COPD、成人呼吸器疾患、関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、脳卒中、心臓および腎臓の再灌流傷害、糸球体腎炎、血栓症、アルツハイマー病、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶、マラリア、急性呼吸困難症候群、遅延型超過敏反応、アテローム性動脈硬化症、大脳および心臓の虚血、骨関節炎、多発性硬化症、再狭窄、血管形成、骨粗鬆症、歯肉炎、呼吸性ウイルス、疱疹ウイルス、肝炎ウイルス、HIV、カポジ肉腫関連ウイルス、髄膜炎、嚢胞性線維症、早期分娩、咳、そう痒症、多臓器不全、外傷、挫傷、捻挫、打撲傷、乾癬性関節炎、疱疹、脳炎、CNS血管炎、外傷性脳傷害、CNS腫瘍、クモ膜下出血、術後外傷、間質性肺炎、過敏症、結晶誘発性関節炎、急性および慢性膵炎、急性アルコール依存性肝炎、壊死性小腸大腸炎、慢性副鼻腔炎、血管原性眼球病、眼球炎症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、湿潤型の好ましい角膜新血管新生を伴う黄斑変性症、多発性筋炎、血管炎、ざ瘡、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、セリアック病、食道炎、舌炎、気道閉塞、気道応答性亢進、気管支拡張症、細気管支炎、細気管支閉塞、慢性気管支炎、肺性心、咳、呼吸困難、肺気腫、炭酸ガス過剰症、過膨脹、低酸素血症、過酸素症誘発炎症、低酸素症、外科的肺気量減少、肺線維症、肺性高血圧、右心室肥大、連続的移動性腹膜の透析(CAPD)に関連した腹膜炎、顆粒球のエールリッヒ症、サルコイドーシス、小気道病、換気−灌流ミスマッチ、喘鳴、風邪、痛風、アルコール依存性肝疾患、狼瘡、火傷治療、歯周病および早期移植からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記ケモカイン媒介疾患が、肺疾患であり、そして前記1種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の使用:糖質コルチコイド、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、β−2アドレナリンレセプタアゴニスト、ムスカリン性M1およびM3アンタゴニスト、ムスカリン性M2アゴニスト、NK3アンタゴニスト、LTB4アンタゴニスト、システイニルロイコトリエンアンタゴニスト、気管支拡張薬、PDE4阻害剤、PDE阻害剤、エラスターゼ阻害剤、MMP阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、ホスホリパーゼD阻害剤、ヒスタミンH1アンタゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、ドーパミンアゴニスト、アデノシンA2アゴニスト、NK1およびNK2アンタゴニスト、GABA−bアゴニスト、ノシセプチンアゴニスト、去痰薬、ムコ多糖類加水分解剤、充血除去剤、抗酸化剤、抗IL−8抗体、抗IL−5抗体、抗IgE抗体、抗TNF抗体、IL−10、接着分子阻害剤、および成長ホルモン。
- 前記肺疾患が、COPD、喘息または嚢胞性線維症である、請求項52に記載の使用。
- 前記ケモカイン媒介疾患が、多発性硬化症であり、そして前記1種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤が、メトトレキセート、シクロスポリン、レフルニミド、スルファサラジン、β−メタゾン、β−インターフェロン、酢酸グラチラマー、プレドニゾン、エトネルセプトおよびインフリキシマブからなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記ケモカイン媒介疾患が、関節リウマチであり、そして前記1種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤が、COX−2阻害剤、COX阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、PDE IV阻害剤、抗TNF−α化合物、MMP阻害剤、糖質コルチコイド、ケモカイン阻害剤、CB2−選択的阻害剤、および関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記ケモカイン媒介疾患が、脳卒中および心臓再灌流傷害であり、そして前記1種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤が、血栓溶解薬、抗血小板薬、gpIIb/IIIaアンタゴニスト、抗凝血薬、関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物およびそれらの処方からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記ケモカイン媒介疾患が、脳卒中および心臓再灌流傷害であり、そして前記1種またはそれ以上の薬剤、作用薬または治療剤が、テネクテプラーゼ、TPA、アルテプラーゼ、アブシキシマブ、エフチイフバチド、ヘパリンおよびそれらの処方からなる群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記化合物が、ナトリウム塩である、請求項58に記載の化合物。
- 前記化合物が、カルシウム塩である、請求項58に記載の化合物。
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