TW200808314A - Treatment of chemokine mediated diseases - Google Patents

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200808314 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於使用cxc化學激活物受體拮抗劑與其他醫 藥化合物併用（或結合）治療化學激活物中介之疾病。 【先前技術】 化學激活物為由各種細胞釋出以吸引巨唑細胞、τ-細胞 、嗜伊紅血球、嗜驗細胞、嗜中性白血球及内層細胞至發 炎及腫瘤成長位置之驅化性半胱胺酸。化學激活物有二主 要類型，CXC-化學激活物及CC-化學激活物。其種類依第 一種二半胱胺酸是否分成單一胺基酸（CXC -化學激活物）或 為相鄰（CC-化學激活物）而定。cxc_化學激活物包含白細 胞介素-8 (IL-8)、嗜中性白血球活化之蛋白質-1 (NAP-1) 、嗜中性白血球活化之蛋白質-2 (NAP_2)、GROot、GR〇P 、GROy、ENA-78、GCP-2、IP-10、MIG及 PF4。CC化學 激活物包含RANTES、MIP_la、ΜΙΡ_2β、單核白血球驅化 性蛋白質 _1 (MCP-1)、MCP-2、MCP-3 及 eotaxin。化學激 活物足之單獨群組已知均與至少一化學激活物受體結合， 但CXC-化學激活物一般與CXCR類受體結合，且CC·化學 激活物與CCR類受體之群組結合。例如，IL-8係與CXCR-1 及CXCR-2受體結合。 因為CXC-化學激活物促進嗜中性白血球之累積及活化 ，因此此等化學激活物與多種及性及慢性發炎疾病有關， 包含牛皮癖及風濕性關節炎。Baggiolini等人，FEBS Lett. 307，97 (1992); Miller等人，Crit. Rev. Immunol. 12，17 120055.doc 200808314 本發明之一具體例係提供一種治療化學激活物中介之疾 病之方法，包括對需要該治療之病患（例如人類）投予有效 量之一種或多種（例如一種）式（I)之化合物，併用（或結合） 有效量之一種或多種疾病改善之治風濕症藥物（DMARDs) ，例如胺甲蝶荟、硫σ坐廷（azathioptrine)、盧芙諾邁德 (luflunomide)、盤析胺（penicillamine)、金鹽（gold salts)、 σ密科紛酸鹽（mycophenolate)、莫非提（mofetil)、環填醯胺 等。 本發明另一具體例係提供一種治療化學激活物中介之疾 病之方法，包括對需要該治療之病患（例如人類）投予有效 量之一種或多種（例如一種）式（I)之化合物，併用（或結合） 有效量之一種或多種非類固醇消炎藥（NSAIDs)，例如匹咯 析卡（pir〇xicam)、肯特普非（ketoprofen)、拿破新 (naproxen)、引多美莎新（indomethacin)、依必普非 (ibuprofen)等。 本發明另一具體例提供一種治療化學激活物中介之疾病 之方法，包括對需要該治療之病患（例如人類）投予有效量 之一種或多種（例如一種）式（I)之化合物，併用（或結合）有 效量之一種或多種選自由下列組成之群組之化合物： (a) 疾病改善之治風濕症藥物（例如胺甲蝶苓、硫唑廷 (azathioptrine)、盧芙諾邁德（luflunomide)、盤析胺 (penicillamine)、金鹽（gold salts)、嘴科盼酸鹽 (mycophenolate)、莫非提（mofetil)、環攝醯胺等）； (b) 非類固醇消炎藥（例如匹洛析卡（piroxicam)、肯特普 120055.doc 200808314 (1992); 〇ppenheim 等人，Annu. Fev· Immunol· S，617 (1991); Seitz等人，J. Clin. Invest· 87, 463 (1991); Miller 等人，Am. Rev. Respir· Dis· 146, 427 (1992); Donnely等人 ，Lancet 341， 643 (1993)。 因此，cxc-化學激活物受體代表發展新穎消炎劑可能 之目標。

目前仍需要一種治療CXC-化學激活物中介之疾病之改 良方法。例如，因IL-8製造（其係與發炎位置有關之嗜中性 白血球及T-細胞之驅化性之主因）之症狀會因抑制江々受體 結合之改良方法而受益。本發明提供該改良之方法。— 【發明内容】 本發明係提供一種治療CXC-化學激活物中介之疾病 方法’包括對需要該治療之病患(亦卜_物例： 類）投予治療有效量之下列成分： (a)—種或多種（例如， 受性鹽或其溶劑化物； 種）下式（I)之化合物或其醫藥接 及

(I) (b) —種或多種可用於治療化學 藥、藥劑或療法。 激活物中介之疾病之

120055.doc 200808314 非（ketoprofen)、拿破新（naproxen)、引多美莎新 (indomethacin)、依必普非（ibuprofen)等）； (c) COX-2選擇性抑制劑，例如羅費析（rofecoxib)及塞理 克析（celecoxib); (d) COX-l抑制劑，例如比羅析卡（piroxicam); (e) 抑制免疫例劑例如胺甲蝶荟、環普林（cyclosporin)、 理伏亞醯胺（leflunimide)、塔可理目（tacrolimus)、雷帕黴 素（rapamycin)或石黃胺水揚井（sulfasalazine);及 (f) 類固醇，例如倍塔美莎松（betamethasone)、可替松 (cortisone)、皮第尼松（prednisone)或第莎美莎松 (dexamethasone) 〇 本發明另一具體例提供一種治療化學激活物中介之疾病 之方法，包括對需要該治療之病患（例如人類）投予有效量 之一種或多種（例如一種）式（I)之化合物，併用（或結合）有 效量之一種或多種選自由下列組成之群組之化合物： (a) 疾病改善之治風濕症藥物（例如胺甲蝶苓、硫唑廷 (azathioptrine)、盧芙諾邁德（luflunomide)、盤析胺 (penicillamine)、金鹽（gold salts)、嘴科驗酸鹽 (my cophenol at e)、莫非提（mo fetil)、環磷醯胺等）； (b) 非類固醇消炎藥（例如匹洛析卡（piroxicam)、肯特普 非（ketoprofen)、拿破新（naproxen)、引多美莎新 (indomethacin)、依必普非（ibuprofen)等）； (c) COX-2選擇性抑制劑，例如羅費析（rofecoxib)及塞理 克析（celecoxib); 120055.doc 200808314 (d) COX-l抑制劑，例如比羅析卡（piroxicam); (e) 抑制免疫例劑例如胺甲蝶荟、環普林（cyclosporin)、 理伏亞醢胺（leflunimide)、塔可理目（tacrolimus)、雷帕黴 素（rapamycin)或石黃胺水揚井（sulfasalazine);及 (f) 類固醇，例如倍塔美莎松（betamethasone)、可替松 (cortisone)、 皮第尼松（prednisone)或第莎美莎松 (dexamethasone); (g) 生物反應改質劑，及 (h) 治療化學激活物中介之疾病所用之其他消炎藥或療 法。 本發明另一具體例提供一種治療化學激活物中介之疾病 之方法，包括對需要該治療之病患（例如人類）投予有效量 之一種或多種（例如一種）式（I)之化合物，併用（或結合）有 效量之一種或多種生物反應改質劑（BRMs)，例如抗-TNF ，包含抗體及/或受體/受體碎片、IL-1拮抗劑、抗-CD40、 抗-CD28、IL-10、抗-黏著分子等。 本發明另一具體例係提供一種治療化學激活物中介之疾 病之方法，包括對需要該治療之病患（例如人類）投予有效 量之一種或多種（例如一種）式（I)之化合物，併用（或結合） 有效量之一種或多種選自由下列成分組成之群組之化合物 a) 消炎劑例如p3 8酶抑制劑、PDE4抑制劑及TACE抑制劑 j b) 化學激活物受體拮抗劑，例如肽胺味淀_ 120055.doc -10- 200808314 (thalidomide); c) 白血球三烯抑制劑；及 d) 前發炎細胞素製造之其他效分子抑制劑。 本發明另一具體例係提供一種治療化學激活物中介之疾 病（該疾病為肺部疾病（例如，C0PD、氣喘、或膽囊纖維 化））之方法，該方法包括對需要該治療之病患（例如人類） 投予有效量之一種或多種（例如一種）式（I)之化合物，併用 (或結合）有效量之一種或多種選自由下列組成之群組之化 合物：糖皮質激素、5-脂氧酶抑制劑、β-2腎上腺素受體 促效劑、毒簟鹼Ml拮抗劑、毒蕈鹼M3拮抗劑、毒簟鹼M2 促效劑、NK3拮抗劑、LTB4拮抗劑、半胱胺酸白血球三烯 拮抗劑、支氣管擴張劑、PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性 酶抑制劑、MMP抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、磷脂酶D抑制 劑、組織胺H1拮抗劑、組織胺H3拮抗劑、多巴胺激動劑 、腺甘A2激動劑、NK1及NK2拮抗劑、GABA-b激動劑、 羅西色彡丁（nociceptin)激動劑、去痰藥、去痰劑、解充血劑 、抗氧化劑、抗-IL-8抗體、抗-IL-5抗體、抗-IgE抗體、 抗-TNF抗體、IL-10、黏著分子抑制劑、及成長激素。屬 於此類之藥劑包含（但不限）貝克羅美莎松（beclomethasone) 、美莎松（mometasone)、析累縮耐特（ciclesonide)、必第縮 納特（budesonide)、芙替卡松（fluticasone)、阿必特醇 (albuterol)、莎每特醇（salmeterol)、夫模特醇（formoterol) 、羅累塔丁（loratadine)、第羅累塔丁（desloratadine)、替脫 品溴化物（tiotropium bromide)、MSI-伊帕脫品漠化物 120055.doc 200808314 (ipratropium bromide)、蒙特盧卡斯特（montelukast)、析非 臨（theophilline)、析羅米斯特（cilomilast)、羅芙米斯特 (roflumilast)、克羅莫（cromolyn)、ZD-4407、塔内坦 (talnetant)、LTB-019、理凡拓配（revatropate)、普馬非騰 (pumafentrine)、CP-955、AR-C-89855、BAY-19-8004、 GW-328267、QAB-149、DNK-333、YM-40461 及 TH-9506 (或其醫藥可接受之調配物）。 本發明另一具體例係提供一種治療化學激活物中介之疾 病（該疾病為多重硬化）之方法，包括對需要該治療之病患 投予治療有效量之一種或多種（例如一種）式（I)之化合物， 併用（或結合）有效量之一種或多種選自由胺甲蝶苓、環普 林（cyclosporin)、理伏亞醯胺（leflunimide)、石黃胺水揚井 (sulfasalazine)、β-美莎松（β-methasone)、内伏隆（interferon) 、格顓替拉乙酸鹽（glatiramer acetate)、皮第耐松 (prednisone)、拓莫析特（etonercept)、因梨美（infliximab) 及其調配物組成之群組之化合物。 本發明另一具體例提供一種治療化學激活物中介之疾病 (該疾病為類風濕性關節炎）之方法，包括對需要該治療之 病患投予有效量之一種或多種（例如一種）式（I)之化合物， 併用（或結合）有效量之一種或多種選自由下列組成之群組 之化合物：COX-2抑制劑、C0X抑制劑、抑制免疫力劑、 類固醇、PDE IV抑制劑、抗-TNF-α化合物、MMP抑制劑 、糖皮質激素、化學激活物抑制劑、CB2-選擇性抑制劑、 可用於治療風濕性關節炎之化合物及其調配物。 120055.doc -12- 200808314 本發明另-具體例提供—種治療化學激活物巾介之疾病 (該疾病為類風濕性關節炎)之方法，包括對需要該治療之 技予有效里之種或多種（例如一種）式⑴之化合物， "用（或、、、。σ)有效里之-種或多種選自由下列組成之群組 之化合物：COX-2抑制劑、c〇x抑制劑、抑制免疫力劑、 類固醇、PDE IV抑制劑、抗韻F_a化合物、MMp抑制劑 *皮貝激素、化學激活物抑制劑及CB2·選擇性抑制劑。 本I月另一具體例係提供一種治療化學激活物中介之疾 病（該疾病為中風及心臟反彈受損）之方法，包括對需要該 治療之病患投予治療有效量之—種或多種（例如—種）式⑴ :化合物’併用(或結合)有效量之一種或多種選自由凝血 劑、抗血小板劑、gpllb/Illa拮抗劑、抗凝血劑、豆他可仏 療類風濕症關節炎之化合物及其調配物組成之群組之化: 物。 本發明另一具體例係提供—種治療化學激活物中X# 病(該疾病為中風及心臟反彈受損)之方 嗲 治療之病患投予治療有效量之—種或多種（例如—種而)= 之化:物’併用（或結合）有效量之一種或多種選自由凝血 劑、抗血小板劑、gpllb/IUa拮抗劑及抗凝血劑。 本發明另-具體例係提供—種治療化學激活物中介之疾 病（該疾病為中風及心臟反彈受損）之方法，包括對需要該 治療之病患投予治療有效量之—種或多種（例如—種）式二 之化合物，併用(或結合)有效量之一種或多種選自由天内 貼帕斯（tenecteplase)、TPA、阿特帕斯（ahepiase)、阿西新 120055.doc -13- 200808314 莫（abciximab)、依替巴太⑽脑川叫、非帕臨（一也)及 其調配物組成之群組之化合物。 本發明亦提供-種式⑴之新賴化合物或其醫藥接受性越 或其溶劑化物’其中該新賴化合物係選自由下列組成之群

除非另有說明，否則本說明書及申請專利範圍中均使用 下列疋義。此等定義不管該名詞係本身使用或與其他名詞 併用均同樣。因此，”烷基"之定義可用於”烷基"以及"烷一 基’’之’’燒基”部分，等。 氧 當任一構造中之任一變體（例如，芳基，R2)出現超過— 次時，其在各出出現之定義與其鎂一其他定義無關。而且 ’可使取代基及/或變體結合，只要該結合可獲得安定 120055.doc -14- 200808314 合物即可。 ’’有效量”意指治療右外十旦 7丨 有政之1 ’例如對預治療之疾病提供 臨床反應之量。 "-種或多種，，之實例包含⑷卜2或3，（b)i或2,或 (c)l。 ”至少一種"之實例包含⑷卜2或3,（b)l或2,或⑷1。 πΒη”代表芊基。 ”烧基”意指具有標示數目之碳原子之直鏈或支鏈飽和煙 鏈田未軚不奴原子數時，係指1至20個碳原子。較佳之 烧基鏈中含1至12個碳原子。更好之烧基鏈中含！至6個碳 原子。 ”烷氧基，，意指其中之烷基如先前定義之烷基_〇基。烷氧 基之非限制實例包含甲氧基、乙氧基、正·丙氧基、異-丙 氧基及正-丁氧基。其與配對基團之鍵結係經醚氧鍵結。 "稀基”意指含至少一個碳_碳雙鍵，且可為直鏈或支鏈脂 月曰系烴基。當未標示碳原子數時，則表示2至2〇個碳原子 。較佳之烯基鏈中具有2至12個碳原子，且更好鏈中具有2 至6個碳原子。適用之烯基非限制用實例包含乙烯基、丙 烯基、正-丁烯基、3-甲基丁_2_烯基、正戊烯基、辛烯基 及癸烯基。烯基烧基意指經烧基與配對基團附接之烯基。 "炔基”意指至少含一個碳-破三鍵，且可為直鏈或支鏈脂 脂系煙基。當未標示碳原子數時，則表示2至丨5個碳原子 。較佳之炔基鏈中具有2至12個碳原子，且更好鏈中具有2 至4個奴原子。適用之快基非限制乙炔基、丙炔基、2_丁 120055.doc -15- 200808314 炔基、3-甲基丁炔基、正_戊炔基、及癸炔基。炔烷基意指 經烧基與配對基團附接之炔基。 方基思指包括約6至約14個碳原子，較好約6至約1 〇個 碳原子之芳系單環或多環系統，適用之芳基非限制實例包 έ笨基、奈基、茚、四氫莕基、茚滿基、蒽基、芴基等。 "芳烷基”意指芳基及烷基均如定義之芳基_烷基。適用之 烷芳基非限制實例包含鄰-甲苯基、對_甲苯基及二甲苯基 。其係經烷基與配對之基團鍵結。 環烧基’意指具有3至1 〇個碳原子及一至三個環，且較 好為5至1 0個碳原子之非芳系環系統。較佳之環烷基環含$ 至7個環原子。環烷基之非限制實例包含環丙基、環戊基 、環己基、環庚基、原冰片基、金剛烷基等。 π環烷基烷基"意指經烷基與配對基團附接之環烷基。非 限制實例包含環丙基甲基、環己基曱基等。 ί衣烯基思指包括3至10個碳原子，較好5至1 〇個碳原子 ，且至少含一個碳_碳雙鍵之非芳系單或多環系統。較佳 之環烯基環含5至7個環原子。環浠基之非限制實例包含環 戊稀基、環己烯基、環庚烯基、原冰片烯基等。 "鹵基"意指氟基、氯基、溴基或碘基。較好為氟基、氣 基或漠基’且更好為氟基及氣基。 ”鹵素”意指氟、氣、溴或碘。較好為氟、氣或溴，且更 好為氟及氣。 "鹵燒基’’意指上面定義之烧基，其中烧基上之一或多個 氫原子以上面定義之鹵基取代。 120055.doc -16- 200808314 "雜環基"或"雜環系，，意指包括3至1〇個碳原子，較好5至 個碳原且其t環系統中之—或多個原子為除碳以外 之凡素’例如氮、氧或硫（單獨或結合）之非芳系飽和單環 或多環系 '统。環系統中不含相鄰之氧及/或硫原子。較佳 之雜環基含5至6個環原子。雜環基根名之字首氮雜、氧雜 或姉分別意指至少含一個氮、氧或硫原子作為環原子。 雜環基之氮或硫原子可視情況氧化成相對應之N·氧化物、 ^化物或S’S_二氧化物。適用之單環雜環基環之非限制 實例包含哌啶基、吡咯啉啶基、哌畊基、嗎啉基、硫嗎啉 基、嘧唑啉啶基、二，号茂烷基、号烷基、四氫 呋喃基、四氫嘍吩基、四氫硫吡喃基、等。 雜環酸性官能基-詞將包含如㈣基、㈣基、三嗤基 、四唑基等。 土 "雜芳基"一詞意指包括5至14個碳原子，較好5至1〇個碳 科，且其中-或多個環原子為除碳以外之元素，例如氮 、氧或硫（單獨或結合）之芳系單環互多環系統。較佳之雜 芳基含5至6個環原子。雜芳基根名之字首氮雜、氧雜或硫 雜分別意指至少含氮、氧或硫原子作為環原子。雜芳基之 见原子可視情況氧化成相對應之N•氧化物。適用之雜芳基 之非限制實例包含峨啶基，比啡基、呋喊基”塞吩基、： 咬基、異5唾基、異4 D坐基、十坐基”塞唾基、咐唾美、 峡咱基”比嘻基”比啡基、三嗤基、A4-喧二唾基^比 啡基、十井基、七f基、Μ基、㈣并Π，2·α风咬基、 米Λ并[2,1 -b]P塞唾基、苯并吱喃基、♦果基、氮雜巧丨嗓基 120055.doc 200808314 、苯并咪唑基、苯并嘍吩基、喳啉基、咪唑基、嘍吩吡啶 基、喳唑琳基、嘧吩嘧啶基、吡咯吡啶基、咪唑吡啶基異 喳啉基、苯并氮雜啕哚基、丨，2，‘三畊基、苯并嘧唑基 等。 ’ π雜芳基烷基”意指經烷基與配對基團鍵結之雜芳基-烷 基。 Ν-氧化物可再R取代基中之三級氮上，或雜芳基取代基 中之=N_上形成，且包含於式][化合物中。 至於本文中所用之”組合物"一詞將包含包括特定量之特 定成分以及由特定量之特定成分結合直接或間接形成之任 何產物之產物。 式⑴化合物敘述於WO 02/076926 (2002年10月3號公開） 及WO 02/083624 (2002年10月24號公開）中，該揭示均在此 提出供參考。 化學激活物中介之疾病實例包含：牛皮癬、遺傳過敏性 皮膚炎、氣喘、COPD、成年人呼吸疾病、關節炎、腸炎 、Crohn’s症、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、内毒性休克、 革蘭陰性敗毒症、中毒休克併發症、中風、心臟及腎臟彈 性爻知、絲球體性腎炎、血栓形成、阿玆海默症、移植對 主體之反應、移植排斥、癔疾、急性呼吸不順併發症、延 遲型過敏反應、動脈硬化、大腦及心臟局部炔血' 骨關節 炎、多發性硬化、休眠、血管生成、骨質疏鬆、齒齟炎、 呼吸病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV (例如，AIDS)、因 病毒產生之Kaposi，s内瘤、腦膜炎、蕓苞性纖維症、前期 120055.doc -18- 200808314 過勞、咳嗽、搔癢症、多重器官功能不良、外傷、緊張、 扭傷、挫傷、牛皮癬關節炎、皰疹、腦炎、cNS脈管炎、 外傷腦部受損、CNS腫瘤、蛛網膜下出血、手術後傷口、 肺炎空洞、過敏症、結晶體引發之關節炎、急性及慢性胰 臟炎、急性酒精肝炎、壞死性小結腸炎、慢性鼻竇炎、血 管視覺疾病、眼睛發炎、早期視網膜病、糖尿病視網膜病 、濕式較佳及角膜新血管化之斑點退化、多肌炎、脈管炎 、粉刺、胃及十二指腸潰瘍、腹腔疾病、食道炎、舌炎、 空氣流阻塞、空氣道過度反應、支氣管擴張、細支氣管炎 、細支氣管炎去除、慢性支氣管炎、汽車肺病、咳嗷、呼 吸困難、肺氣腫、血碳酸過多、脹氣'血氧過少、氧過多 引發之發炎、外科肺臟體積降低、肺部纖維化、肺部過度 緊張、右心室肥大、因連續非臥床腹膜洗腎（CAPD)造成 之腹膜炎、粒性細胞病源族、肉狀瘤病、小空氣道疾病、 狼瘡、殘疾治療、牙週病、移植排斥受損、及過早移植。 抗附著分子之實例包含抗-cmla (依非理莫（efalizumab))、 CD58-Fc (阿累非喜（alefacept))、抗-VLA(内他理莫 (natalizumab))，以及 LFA-1 (如 IC-747)、VLA-4 (如 GW559090)及LFA-3之小分子拮抗劑。白血球三烯抑制劑 之實例包含LTD4受體拮抗劑（例如，singulair)、Zileuton 及5-脂氧酶之抑制劑。細胞素抑制劑之實例包含TNF_a之 抑制劑，如撒利多邁德胺。可治療風濕性關節炎之其他類 化合物實例包含p38酶抑制劑、TNF-oc轉換酵素（TACE)、 氧化氮合成酶及胺甲蝶苓。 120055.doc -19- 200808314 針對式（i)之化合物： A係選自由下列組成之群組： ⑴

120055.doc •20- 200808314

120055.doc -21 - 200808314

120055.doc -22- 200808314

120055.doc -23- 200808314

、〇

其中以上該A基之環係以1至6個各獨立選自由R9基組成之 群組之取代基取代； (3)

R7 R8

R7 R8 R7 R8

120055.doc -24- 200808314

其中以上該A基之環之一或二環均以1至6個各獨立選自由 R9基組成之群組之取代基取代； (4)

r7 r8 R7 R8

其中以上該A基之苯基環係以1至3個各獨立選自由R9基組 成之群組之取代基取代；及

⑼ 120055.doc -25- 200808314

B係選自由下列組成之群組

120055.doc -26- 200808314

η為0至6 ; ρ為1至5 ; X為 Ο、ΝΗ、或 S ; Ζ為1至3 ;

R2係選自由下列組成之群組：氫、OH ' -C(0)0H、-SH 、_S02NR13R14、_NHC(0)R13、-NHS02NR13R14、_NHS02R13

^ -NR13R14 ^ -C(0)NR13R14 ^ -C(0)NH0R13 . -C(0)NR13〇H 、-S(〇2)OH，-0C(0)Rn、未經取代之雜環酸官能基、及經 之雜環酸官能基上有 自由下列組成之群組 取代之雜環酸官能基；其中該經取代 1至6個取代基，且各取代基均獨立選 :R9基； 120055.doc -27- 200808314 各R3及R4係獨立選自由下列組成之群組：氫、氰基、鹵 素、烷基、烷氧基、-0H、-CF3、_〇CF3、_NQ2、_e(Q)Rl3 、-C(0)0R13、-C(0)NHR13、-C(0)NRuRu、s〇( )nr13r14 、-SO⑴R13、_C(0)NR130R14、未經取代或經取代之芳基、 未經取代或經取代之雜芳基、

r31 rR31 〇 其中該經取代芳基上具有丨至6個取代基，且各取代基係 獨立選自由下列組成之群組：r9基；且其中該經取代之雜 芳基上有丨至6個取代基，且各取代基係獨立選自由下列組 成之群組·· R9基； 各R5及R6為相同或不同，且係獨立選自由下列組成之群 組.氫、虐素、院基、烧氧基、_CI?3、、_n〇2、_c(〇)r13 -C(0)〇R > -C(0)NR13R14 λ -S〇(t)NR13R14 > -C(0)NR13〇R14 、氰基、未經取代或經取代之芳基，及未經取代或經取代 之雜芳基、其中該經取代芳基上具有⑴個取代基，且各 取代基係獨立選自由下列組成之群組：R9基，·且其中咳妳 取代之雜芳基上有1至6個取代基，且各取代基係獨立選自 由下列組成之群組·· R9基； 各R及R係獨立選自由下列組成之群組·· H、未經取代 或、工取代之烧基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或 經取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳燒基、未經取代 120055.doc -28- 200808314 或經取代之雜芳烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經 取代或經取代之環烷基烷基、-C〇2Rl3、-C〇NRl3Rl4、块 基、烯基及環烯基；且其中該經取代之R7&R8基上具有一 或多個（例如1至6個）取代基，其中各取代基係獨立選自由 下列組成之群組： a) 鹵素， b) -CF3， c) -COR13， d) -OR13， e) -NR13R14， f) -N02， g) -CN， h) -S020R13， i) _Si(烷基）3，其中各烷基係獨立選擇， j) _si(芳基）3 ’其中各芳基係獨立選擇， k) _(R13)2R14Si，其中各係獨立選擇。 l) -co2r13， m) -C(0)NR13R14， n) _S02NR13R14， 〇) -S02R13， ρ) -OC(0)R13， q) -OC(0)NR13R14， r) -NR13C(0)R14，及 s) -NR13C02R14， 120055.doc -29- 200808314 (氟烷基為以i素取代之烷基之非限制用實例）； 化^係選自由下列組成之群組：氫、烷基、環烷基及環 烷基烷基； 各R9係獨立選自由下列組成之群組： a) -R13， b) 鹵素， c) -CF3， d) _COR13， e) -OR13， f) -NR13R14， g) -no2， h) -CN， i) -so2r13， j) -S02NR13R14， k) -NR13COR14， 1) -CONR13R14， m) -NR13C02R14， n) _co2r13， 〇)

N—N Η 一個）-OH基取代之烷基（例如 通常為1至2，且較好為〇， Ρ)以一或多個（例如 (CH2)qOH，其中 9為16， 120055.doc -30 - 200808314 q) 以一或多個（例如—個）_NRnRl4基取代之烷基（例 如，_(CH2)qNR13R14，其中q為1-6，通常為j至2，且較好 為1)，及 r) -N(R13)S02R14 (例如，Ri3 為 j^Ri4 為烷基，如甲 基）； 各R1G及R11係獨立選自由Rl3組成之群組，（例如氫及烷 棊（例如Cu烷基，如甲基）、鹵素、_Cf3、_〇CF3、· NR13R14、_NRnc⑼nr13r14、〇H、c⑼〇Rl3、_SH、 SO(t)NRR、_S02R13、-NHC(0)R13、-NHS02NR13R14、_ nhS〇2r13、_c(0)nr13r14、c(〇)nr13〇r14、〇c(⑺rU及 氰基； R12係選自由下列組成之群組：氫、_c(〇)〇Rl3、未經取 代或經取代之芳S、未經取代或經取代之雜芳&、未經取 代或經取代之芳基烷基、未經取代或經取代之環烷基、未 經取代或經取代之&基、未絲代或經取代之祕基烧基 、及未經取代或經取代之雜芳基烷基；其中經取代rU基 上有1至6個取代基’且各取代基係獨立選自由下列組成之 群組：R9基； 各W及係獨立選自由下列組成之群組：h、未經取 代或經取狀烧基、未㈣代或絲代之祕、未經取代 或經取代之㈣基、未經取代或經取代之芳基縣、未經 取代或經取代之雜芳純基、未經取代或經取代之環烧基 、未經取代或經取代之我基烧基、未經取代或經取代之 雜環、未經取代或經取代之1絲、未經取代或經取代之 120055.doc -31 - 200808314 雜環烷基烷基（其中"雜環烷基”意指雜環）；其中該經取代 之R13及R14基上有1至6個取代基，且各取代基係獨立選自 由下列組成之群組：烷基、_CF3、_〇h、烷氧基、芳基、 方烷基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳烷 基、-n(r，2、-C⑼0R15、-c⑼nr15r16、_s⑼tNRi5Ri6 、-C(0)R15、-S〇2r15，其條件為Rl5不為Η、鹵素及 _nhc(o)nr15r16，或 R13及 R14與其在-C(0)NRi3Rli _s〇2Nr13r14 中所附接之 氮形成未經取代或經取代之飽和雜環（較好為3至7員雜環） ，該環可視情況含一個額外選自由〇、S&NR18組成之群 組之雜原子；其中經取代之環化R!3&Rl4基上有1至3個取 代基（亦即，R13及Rl4與其所附接之氮一起時形成之環上有 1至3個取代基），且各取代基係獨立選自由下列組成之群 組：烷基、芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基 、芳烧基、氟烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳 烷基、胺基、-C(0)0R15、-C(0)NR15R16、_s〇tNR15R16、 -C(0)R15、-S02R15、其條件為 R15不為 η、_NHC(：〇)nr15r16 、-nhc(o)or15、齒素及雜環烯基（亦即，環内具有至少一 個，且較好一個雙鍵之雜環基，例如

各R15及R16係獨立選自由下列組成之群組：Η、烧基、 芳基、芳烷基、環烷基及雜芳基； 120055.doc -32- 200808314 R17係選自由下列组忐 力、、且成之群組·· _S〇2烷基、_s〇 •S02環烷基及4〇2雜芳基； m ' 雜芳基 、芳基 自&下列组成之群組：H、烧基、芳基、 、-C(0)R19、-SO2R19&-C(〇)nr19r20 及雜芳基； 各R19及R2〇係獨立選自φ下列組成之群組：烷基 R 係選自由下列組志夕避^ ρ^ α、且成之群組·烷基、環烷基、_CN、 -N〇2或_S〇2Rl5,其條件為R15不為H; 各R31係獨立選自由下列組成之群組：未經取代之烷基 、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳^ 及未經取代或經取代之環烷基；其中該經取代基上有^ 至6個取代基’且各取代基係獨立選自由下列組成之群組 :烷基、鹵素及-CF3 ; 各r4G係獨立選自由下列組成之群組：H、烷基及環烷 基； g為1或2 ;且 t為〇、1或2。 針對式（I)之化合物，當R3為_s〇(t)NRl3Rl4 (例如- S〇2NRl3R14)時，較好R13及R14係獨立選自由下列組成之群 組· Η及燒基（例如，甲基、乙基、異丙基及第三丁基）。 實例包含（但不限）（1) -S〇2NH2&(2) _S〇2NR13R14，其中 r13 及R14為相同或不同之烷基（例如甲基、乙基、異丙基及第 二丁基），例如相同烧基，如-S02N(CH3)2。 針對式（I)之化合物，當R3為_C(〇)NR13R14時，較好R13及 120055.doc -33- 200808314 R14係獨立選自由下列組成之群組：H及烷基（例如，甲我 、乙基、異丙基及第三丁基）。實例包含（但不限 c⑼NR、"，其中心“為相同或不同之烧基，例如相 同烷基，如-C(0)N(CH3)2。 針對式（I)之化合物，取代基A較好選自由下列組成之群 組： (1) 未經取代或經取代之下列化合物·· R7 .R8

v〇

(2) <xRe \ Rea 其中所有取代基均如式（I)之定義。 式⑴中之取代基A之實例包含（但不限）：

120055.doc -34- 200808314

120055.doc -35- 200808314

120055.doc -36- 200808314

式（I)中之取代基A最好係選自由下列組成之群組：

^ ^ 1 Br * Cl 120055.doc -37- 200808314

式（I)中之取代基A更好係選自由下列組成之群組：

式（I)中之取代基B較好係選自由下列組成之群組： 120055.doc -38- 200808314

其中所有取代基之定義均如式⑴之定義。 式（I)中取代基B最好係選自由下列組成之群組：

式（I)中之取代基B更好係選自由下列組成之群組：

本毛月方法中所用之式⑴化合物係敘述於以下具體例中 。此等具體例均經編號以供參考。 具體例編號1係針對使用式⑴化合物之本發明方 中B為： /Sr ’其 120055.doc -39- 200808314

且所有其他取代基之定義均如式（I)之定義。 具體例編號2係針對使用式⑴化合物之本發明方法， 中B為： / ’其 R5

義。 之本發明方法 其 且所有其他取代基之定義均如式⑴之定 具體例編號3係針對使用式⑴化合物 中B為：

R1〇 其 且所有其他取代基之定義 具體例編號4係針對使 中B為： 岣如式⑴之定義。 用式（I)化合物之本發明方法 120055.doc -4〇· 200808314 R5

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義具體例編號5係針對使用式⑴化合物之 中B為： 本發 明方法 ，其

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 明方法，其 具體例編號6係針對使用式⑴化合物之本發 中B為： 久 R12

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 明方法，其 具體例編號7係針對使用式⑴化合物之本發 中B為： 120055.doc 41 200808314

且所有其他取代基之定義 具體例編號8係針對使 中B為： 均如式（I)之定義。 用式⑴化合物之本發明 方法 其

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號9係針對使用式⑴化合物之本發明方 中B為： / ，其

R12 R3 且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號10係針對使用式⑴化合物之本發 χ Θ万法，甘 中B為： 〃

120055.doc -42- 200808314 且所有其他取代基之定義 具體例編號11係針對使 中B為： 岣如式（I)之定義。 用式（I)化合物之本發 明方法 ，其

且所有其他取代基之定義 具體例編號12係針對使 中B為： 均如式（I)之定義。 用式（I)化合物之本發 明方法 其 R3

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 方法 ，其 具體例編號13係針對使用式⑴化合物之本發明 中B為： $

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 其 具體例編號係針對使用式⑴化合物之本發 中B為： 床 120055.doc -43- 200808314

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號15係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中B為：

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 中B為 具體例編號16係針對使用式⑴化合物之本發明方法，1 s、

R2 且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號17係針對使用式⑴化合物之本 中B為： '月方法，其 r4 r3

r2 120055.doc 44- 200808314 且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號18係針對使用式⑴化合物之本發 中B為： "方法，其

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號19係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中B係選自包含下列之群組： 〃 ⑴ R5

且δ亥B基之R係選自由_C4、

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號20係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中B為： 120055.doc -45- 200808314 R5

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號21係針對使用式⑴化合物之本發明方法，豆 中B為： '

R13及R14係獨立選自由H及烷基（例如甲基、乙基、異丙美 及第三丁基）組成之群組，且所有其他具體例之定義均如 式⑴之定義。 具體例編號22係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中B為： 八 R5

其中： (1) R2為-OH，且所有其他取代基之定義均如式⑴之定 義，或 (2) R2為·〇Η，且R13及R14係獨立選自由H及烷基（例如 120055.doc -46- 200808314 甲基'乙基、異丙基及第三丁基）組成之群组，或 ⑽為-oh’m"及R“為相同或不同，及烧基(例如 甲基、乙基、異丙基及第三丁基），例如相同之㈣ 如甲基，及 (4)且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號23係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中B為：

R3係選自由下列組成之群組：

且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號24係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中B為：

R3係選自由下列組成之群組： 120055.doc -47- 200808314

為-ΟΗ 、他取代基〜〜明如式(I)之定義。 具體例編號25係針對使用式⑴化合物之本 中Β為： X 万法，

且所有其他取代基之定義 具體例編號2 6係針對使用式⑴化合物 中B為 之本發明方法，其

〇 R2 之定義均如式（I)之定 之本發明方法 R2為-OH，且所有其他取代基 其 具體例編號27係針對使/式⑴化合物"〜1汉定義 中B為：

〇 R2 R2之定義如式⑴夕养人 選自由Η及烷 a物，R13及R14係獨立 120055.doc -48- 200808314 基（例如甲基、乙基、異丙基及第三丁基）組成之群組，且 所有其他取代基之定義均如式⑴之化合物。例如，Ri3及

Rl4為相同或不同之烷基。而且，例如R13及R"為相同之烷 基，而且，例如R13及R14為甲基。 具體例編號28係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中B為： ’、 〇 R2 3 ， R2為-OH，R13及R14係獨立選自由η及烷基（例如甲基、乙 基、異丙基及第三丁基）組成之群組，且所有其他取代基 之定義均如式⑴之化合物。例如，Rl3&R“為相同或不同 之烷基。而且，例如Ri3&Rl4為相同之烷基，而且，例如 R13及R14為甲基。 具體例編號29係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 、 中B係如具體例編號23中所述。R4為H，R5為H，116為11， 且所有取代基之定義均如式⑴之化合物。 具體例編號30係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中B係如具體例編號24中所述。R4為H，R5為H，…為只， 且所有取代基之定義均如式⑴之化合物。 具體例編號31係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 申Β係如具體例編號21、22、25及26中所述，但^^及 各為甲基’且所有其他取代基之定義均如式⑴之化合物。 具體例編號32係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 120055.doc

200808314 中B為： * R11 R3 R"為H，且所有其他取代基之定義均如式⑴之定義 具體例編號33係針對使用式⑴化合物之本發明方 中Β為： Χ R11 R3 R2為-OH，且所有其他取代基之定義均如式⑴之定 具體例編號34係針對使用式⑴化合物之本發明方 中B為： R3 R3為-C(0)NR13R14,且所有其他取代基之定義均如 定義。 具體例編號35係針對使用式（I)化合物之本發曰月 中B為： 法，其 良。 法，其 式（I)之 法’其 120055.doc -50- 200808314 R1 R3

R3 為-S(0)tNR13R"(似 、】如t為2)，且所有其他取代基之定義 均如式（I)之定義。 具體例編號3 6係針璧+由 丁對使用式（I)化合物之本發明方法，豆 申B為： 八 R1 R3

且所有其他取代基之定義 R2 為-OH，R3 為-C(〇)NR13R14， 均如式（I)之定義。 明

本發明之具體例編號37係針對使用式⑴化合物之本發 方法，其中B為： X

R3 R2為_0H ’ R3為_s(0)tNRi3Ri4(例如1為2)，且所有其他取代 基之定義均如式（I)之定義。 具體例編號38係針對使用式（I)化合物之本發明方 中B為： / ，其 120055.doc -51- 200808314 R 11 R3

且所有其他取代 R ^-OH ^ R3^-C(〇)NR13Ri4 , Rn^H 基之定義均如式（I)之定義。 方法，其 具體例編就39係針對使用式⑴化合物之本發明 中B為： R11 R2 R2 為-OH，R、_S(0)tNRl3Rl4(例如⑻），Rll為 h， 其他取代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號4G係針對使用式⑴化合物之本發明方法，盆 中B為： 八 R3

R2為-OH，R、_C(0)NRnRl4, Rll為η，且…及汉"係獨立 選自由Η、烷基(例如，甲基、乙基、異丙基及第三丁基) 、未經取代之雜芳基及經取代之雜芳I，及式⑴中定義之 所有其他取代基組成之群組。例如，Rl3*Rl4之一為烷基（ 120055.doc -52- 200808314 例如甲基)。經取代雜芳基之實例為

之本發明方法，其 具體例編號41係針對使用式⑴化合物 中B為： σ

R2為-OH，⑼tNRuRl4 (例如心），，且妒 及R14係獨立選自由Η、烷基（例如，甲基、乙基、異丙基 及第三丁基）、及式⑴中定義之所有其他取代基組成之群 組。例如，R3 為⑴-S〇2NH2 及（2)_s〇2Nr13r14 (其中 rU及 R14為相同或不同之烷基（例如，甲基、乙基、異丙基及第 三丁基），例如相同烷基，如_8〇2Ν(；(：Ιί3；)2。 具體例編號42係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中Β為： 〃

R11為Η，且所有其他取代基之定義均如式（1)之定義。 具體例編號43係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中Β為： ~ 120055.doc -53- 200808314 R1

R3 R2 R2*_〇H，且所有其他取 代基之疋義均如式⑴ 具體例編號44係針對 ^疋義< 其 tB^ ： 使用式⑴化合物之本發明方法

R3 R2 R3為-c(0)NRl3R14,且戶斤有其他取代基定義。 之疋義均如 式（I)之 具體例編號45係針對使用式⑴化合物發 中B為： 天月方法，其

R3 R2 之定義 R3為-S(0)tNR13R14 (例如t為2)，且所有其他取代基 均如式（I)之定義。 其 具體例編5虎46係針對使用式⑴化合物之本發明方法， 中B為： R1

R2為-OH，R3為-C(0)NR13R14，且所有其他取代基之定 120055.doc -54- 200808314 義均如式（i)之定義。 具體例編號47係針對使 中B為： 用 式（I)化合物之本發明方法， 其

R3 R2 二之⑽^為’咖〜^例如㉚卜且所有其他取 代基之定義均如式⑴之定義。 具體例編號48係針對使用式⑴化合物之 中B為： 共

，V為_C⑼NRuRl4 , R"為H，且所有其他取代 基之疋義均如式（I)之定義。 具體例編號49係針對使用式⑴化合物之本發明方 中Β為： …八

R 為-OH，R、_s(0)tNRi3Ri4(例如（為2)，r11為 η， 其他取代基之定義均如式⑴之定義。 所有 明方法，其 具體例編號50係針對使用式（I)化合物之本發 中Β為： 120055.doc -55- 200808314

R2為-OH，R3為-C(0)NR13Ri4，Rl、H，且Rl3及…“ 選自由烷基、未經取代之雜芳基及經取代之雜芳美係獨立 (I)中定義之所有其他取代基組成之群組。例如，：13:二 之一為烷基（例如曱基）。經取代雜芳基之實例為 三

具體例編號51係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中B為： 〃

R 為-OH，mS(0)tNRi3R“（例如 U2)，Rll為 η，且 r13 及R係獨立選自由H及烷基（例如，甲基、乙基、異丙基 及第二丁基）、及式⑴中定義之所有其他取代基組成之群 組。例如，R3為⑴_8〇2而2及（2>8〇2服13]^14 (其中Rl3及 R14為相同或不同之烷基（例如，甲基、乙基、異丙基及第 三丁基），例如相同烷基，如_s〇2N(CH3)2。 具體例編號52係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中取代基B係選自由下列組成之群組·· 120055.doc -56- 200808314

及

其中R至R及R至R14之定義如上述式（I)之化合物。 具體例編號53係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中取代基B係選自由下列組成之群組：

R5

R2係選自由Η、OH、-NHC(0)R13或-NHS02R13組成之鮮 R3 係選自由-so2nr13r14、-N02、氰基、-C(0)NR13rh 、_S02R13及-C(0)0R13組成之群組； R4係選自由Η、-N02、氰基、-CH3、鹵素及-CF3組成之 群·組， R5係選自由η、-cf3、-N02、i素及氰基組成之群組； 120055.doc -57· 200808314 R6係選自由Η、烷基及-CF3組成之群組； 各R10及R11係獨立選自由rb、氫、_素、_cf3、_ NR13R14、-NR13C(0)NR13R14、-C(0)0Rl3、_SH、_ SO ωΝΙ113Ι114、_8Ο2Ι113、_ΝΗ0(〇)Κ13、-ΝΗ8Ο2ΝΙ113Ι114、_ NHS02R13、-C(0)NR13R14、-C(〇)NR13〇R14、_〇C(0)R13 、-COR13、_OR13、及氰基； 各R13及R14獨立選自自由H、甲基、乙基及異丙基所成 之群組；或 R13 A R14 -NR13R14 - -C(0)NR13R14 > -S02NR13R14 -- oc(o)nr13or14、-conr13r14、_nr13c(o)nr13r14、_ SOtNR13R14、-NHS〇2NR13R14中其所附接之氮形成未經取 代或經取代之飽和雜環（較好為3至7員環），且可視情況具 有一個額外選自0、S或NR18 (其中Ri8係選自由η、烷基、 芳基、雜芳基、-C(〇)R19、-S02R19、及-C(〇)NR19R2()(其 中R19及R2G係獨立選自由烷基、芳基及雜芳基組成之群組） 組成之群組）之雜原子；其中經取代環化之R13&R14基上有 1至3個取代基（亦即當與其所鍵結之氮一起時形成 之環上之取代基），且各取代基係獨立選自由烷基、芳基 、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟烷 基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、胺基 、_C(0)0R15、_c(〇)NR15R16、_s〇t]S[R15R16、_c(〇)R15、_ S〇2R組成之群組，其條件為R15不為H、_nhc(〇)nr15r10 及鹵素，且其中各R15及尺16係獨立選自由H、烷基、芳基 、芳烧基、環烷基及雜芳基組成之群組。 120055.doc -58- 200808314 具體例編號54係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中取代基B係選自由下列組成之群組： 、

其中： R2係選自由Η、〇H、-NHC(0)R13或-NHS02R13組成之群 組； R3 係選自由-c(o)nr13r14、_so2nr13r14、卞〇2、氰基 、-S02R13及-C(0)〇R13組成之群組； R4係選自由H、_N〇2、氰基、_CH3或—eh組成之群組 R5係選自由Η、-CF3、-N02、_素及氰基組成之群組， 且 R6係選自由Η、烷基及-CF3組成之群組； R11係選自由Η、齒素及烧基組成之群組；及 各R13及R14係獨立選自由Η、甲基、乙基及異丙基組成 之群組； R13及 R14與-NR13R14、-C(〇)NR"rh、-S〇2Nr13r14、 -0C(0)NR13 R14、_CONR13RH、_nr13c(〇)nr13r14、 -S〇tNR13R14、-NHS〇2NR13R14中其所附接之氮形成未經取 代或經取代之飽和雜環（較好為3至7員環），且可視情況具 120055.doc -59- 200808314 有一個額外選'自〇、“NRl8 (其中Rl8係選自由Η、烷基、 芳基、雜芳基、_C(〇)R19、_S〇2Rl9、及 _c(〇)nr19r2〇 (其 中Rl9及WO係獨立選自由烷基、芳基及雜芳基組成之群 組））之雜原子；其中經取代環化之尺^及…4基上有工至^個 取代基（亦即當RU及Rh與其所鍵結之氮一起時形成之環上 之取代基）’且各取代基係獨立選自由烷基、芳基、羥基 、經基烧基、烧氧基、炫氧基烧基、芳縣、氟院基、環 烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、胺基、 -C(0)0R15、_c(〇)nr15r16、_s〇nr15r16、_c(〇)r15、 -S02R組成之群組，其條件為R15不為H、_nhc(〇)nr15r16 及鹵素，且其中各Rn&Rl6係獨立選自由H、烷基、芳基 、芳烧基、環烷基及雜芳基組成之群組。 具體例5 5係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其中之 取代基Β係選自由下列組成之群組： R5

其中： R2係選自 Η、OH、-NHC(0)R13及-NHS02R13 ; R3 係選自由 _c(0)nr13r14、-so2nr13r14、-no2、氰基 及-SO#13組成之群組； R4係選自由Η、-N02、氰基、-CH3或-CF3組成之群組； 120055.doc -60- 200808314 R5係選自由Η、-CF3、-N02、_素及氰基組成之群組 ，且 R6係選自由Η、烷基及-CF3組成之群組； R"係選自由Η、_素及烷基組成之群組；及 各R13及R14係獨立選自由Η、曱基及乙基組成之群組。 具體例56係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其中之 取代基Β係選自由下列組成之群組：

其中： R2係選自-ΟΗ ; R3係選自由-S02NR13R14及-CONR13R14組成之群組； R4係選自由H、-CH3或-CF3組成之群組； R5係選自由Η及氰基組成之群組， R6係選自由Η、-CH3及-CF3組成之群組； R11為Η ;且 R13及R14係獨立選自由Η、甲基組成之群組（例如，針對_ S02NR13R14，R13及Ri4二者均為η，或心及^二者均為甲 基，而且，例如針對-CONR13R14，汉^及尺“二者均為甲 基）。 具體例57係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其中之 120055.doc -61- 200808314 取代基B係選自由下列組成之群組：

R 12

其中所又取代基均如式（I)之定義。 具體例5 8係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其中之 取代基B係選自由下列組成之群組：

具體例59係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其中之 取代基B係選自由下列組成之群組：

N

及

其中之 具體例60係針對使用式（I)化合物之本發明方法^ 取代基A係選自由下列組成之群組： 120055.doc -62- 200808314

120055.doc -63- 200808314 一 ’、中（a)及（b)中，各R\r8係獨立選自由h、*經取代或 經取代之料、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經 取代之雜方基、未絲代或經取代之芳烧基、未經取代或 經取代之雜㈣基、未經取代或經取代之㈣基、未經取 代或經取代之環烷基烷基、_c〇2Rls、_c〇nrUr14、氟烷 基、炔基、烯基、及環烯基組成之群組，其中經該R7及Μ 取代之基上之該取代基係選自由a)氰基、b) _c〇2rU、c) _ C(〇)NRl3Rl4 ' d) -S02NR13R14 . e) -N02 ^ f) .CF3 > g) ^ OR13、h) -nr13r14、i) _0C⑼R13、j) 〇c⑼nr13r14、及 k)鹵素組成之群組，且R8a&R9均如式⑴之定義。 具體例61係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其中之 取代基A係選自由下列組成之群組： ⑻

R7 R8

120055.doc -64· 200808314 R7 R8 R7 R8

其中上述之環為未經取代，或上述之環以丨至3個獨立選自 由氫、烷基、環烷基、-cf3、氰基、_0CH3、及七〇2組成 之群組；各R7及R8係獨立選自由H、烷基（例如甲基、乙基 、第二丁基及異丙基）、氟烷基（例如-cf3及-cf2ch3)、環 烷基（例如環丙基及環己基）及環烷基烷基（例如環丙基甲基） 組成之群組；且R9係選自由Η、函素、烷基、環烷基、_ cf3氣基、-OCH3及-no2組成之群組；及 (b)

I 其中各R7及R8係獨立選自由H、烷基（例如甲基、乙基、第 一 丁基及異丙基）、氟烷基（例如-CF3及-CF2CH3)、環烷基（ 例如％丙基及環己基）及環烷基烷基（例如環丙基甲基）組成 之群組；其中R8a係如式⑴之定義，且其中化9係選自由只、 鹵素、烷基、裱烷基、-Ch、氰基、_〇CH3&_n〇2組成之 群組，各R及R8係獨立選自由H、烷基（例如甲基、乙基、 第一丁基及異丙基）、氟烷基（例如_CF;及_CF2Ch^、環烷 基（例如％丙基及環己基）及環烷基烷基（例如環丙基甲基） 組成之群組。 120055.doc -65- 200808314 具體例62係針對使用式⑴化合物之本發明方法 取代基A係選自由下列組成之群組 ⑻ 其中之

R7 R8

r°

其中上述之環為未經取代，或上述之環係以1至3個選自由 Η、F、Cl、Br、烷基、環烷基、及-CF3組成之群組之取代 基取代；R7係選自由Η、氟烷基、烷基及環烷基組成之群 組；R8係選自由Η、烷基、-CF2CH3及-CF3組成之群組；且 R9係選自由Η、F、CM、Br、烷基或-CF3組成之群組；及 (b) R7 R8 R83 120055.doc -66- 200808314 其中R7係選自由Η、氟烷基、烷基及環烷基組成之群組 ;R8係選自由Η、烷基、-CFWH3及-CF3組成之群組；且 R8a係如式⑴之定義。 具體例63係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其中之 取代基A係選自由下列組成之群組：

其中上述之環為未經取代，或上述之環係以1至3個選自由 Η、F、Cl、Br、烧基、環烧基、及-CF3組成之群組之取代 基取代；R7係選自由Η、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異 丙基、環丙基及第三丁基組成之群組；且R8為H;及 (b) R7 R8 其中R7係選自由H、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基 、環丙基及第三丁基組成之群組；且…為H ;且RSa係如式 ⑴之定義。 具體例64係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其中之 120055.doc -67- 200808314 取代基A係選自由下列組成之群組： ⑻

其中上述之裱為未經取代，或上述之環係以丨至3個選自由 F、Cl、Br、烷基、環烷基、及_CF3組成之群組之取代基 取代；R7係選自由Η、-CF3、_CF2CH3、曱基、乙基、異丙 基、環丙基及第三丁基組成之群組；且R8為Η ;及 (b) ，5<R8 R8a 其中R7係選自由Η、-CF3、-CF2CH3、甲基、乙基、異丙基 、環丙基及第三丁基組成之群组；且R8為Η ;且R8a係如式 IA之定義。 具體例65係針對式⑴之化合物，其中取代基a係選自由 下列組成之群組： (1) 為經取代或經取代： 120055.doc -68- 200808314

(2) r7 yRe 其中所有取代基均如式（i)之定義。 具體例66係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其中之 取代基A係選自由下列組成之群組： 120055.doc -69- 200808314

120055.doc -70- 200808314

具體例67係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其中之取 代基A係選自由下列組成之群組： 120055.doc -71- 200808314

具體例68係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其中之 取代基A係選自由下列組成之群組： 120055.doc -72- 200808314

具體例69係針對使用式⑴化合物之本發明方法立 取代基B係如具體例編號1至59任一瑁夕^ M 八 之 $I疋義，且A係如具 體例編號6 0至6 8任一項之定義。 具體例70係針對使用式（I)化合物之太

7 <本發明方法，其中B 係如具體例編號1至59任一項之定義，且八為· R7 R8

且所有其他取代基均如式（I)之定義。 具體例71係針對使用式（I)化合物夕士& 奶之本發明方豆 係如具體例編號1至59任一項之定義，且、 ’、 120055.doc -73- 200808314 R7 R8 Q」 其中R7為H、R8為烷基(例如，甲基、乙基、異丙基、環丙 基及第二丁基）’且所有其他取代基均如式⑴之定義。 具體例72係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其中b 係如具體例編號1至59任一項之定義，且a為·· ψ 〇」 且所有其他取代基均如式⑴之定義。 具體例73係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其中b 係如具體例編號1至59任一項之定義，且a為： R7 R8 其中呋喃環為未經取代或如式⑴之A之定義中所述般取代 ’且所有其他取代基均如式⑴之定義。 具體例74係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其中b 係如具體例編號1至59任一項之定義，且a為： 120055.doc -74- 200808314

其中呋喃環為經取代，且所有其他取代基均如式⑴之定 義。 具體例75係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其中b 係如具體例編號1至59任一項之定義，且a為··

其中呋喃環係以至少一個（例如1至3個，或1至2個）烧基取 代’且所有其他取代基均如式⑴之定義。 具體例76係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其中B 係如具體例編號1至59任一項之定義，且a為： R7 R8 其中唉喃環係以一個烧基取代，且所有其他取代基均如式 ⑴之定義。 具體例77係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其中B 係如具體例編號1至59任一項之定義，且a為： R7 R8 120055.doc -75- 200808314 其中之呋喃環係以一個Cu烷基（例如曱基或異丙基）取代 ’且所有其他取代基均如式（I)之定義。 具體例78係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其中b 係如具體例編號1至59任一項之定義，且A為具體例編號73 至77任一項中之定義，但R7及R8為相同或不同，且各選自 由Η及烷基組成之群組。 具體例79係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其中Β 係如具體例編號1至59任一項之定義，且a為具體例編號73 至77任一項中之定義，但R7為Η，且R8為烷基（例如乙基或 第三丁基）。 具體例80係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其中·· (1)式（I)中之取代基Α係選自由下列組成之群組

120055.doc -76- 200808314

R7 R8

其中上面之環為未經取代或如式⑴所述般取代：且 (b)

其中上述（a)及（b)中，各R7&R8係獨立選自由下列組成之 群^ : H、未經取代或經取代之烧基、未經取代或經取代 之方基、未經取&或經取代《雜芳&、未經取A或經取代 之芳烷基、未經取代或經取代之雜芳烷基、未經取代或經 取代之環燒基、未經取代或經取代之環烷基烷基、· C〇2R 、-CONR13R“、氟烷基、炔基、烯基及烷烯基，其 中、呈R及R取代之基上之該取代基係選自由下列組成之群 、、且· a)氰基、|3) (：：〇21113、勹 ^〇州化13尺14、幻_ S〇2NR R . e) -N〇2 > f) _CF3 > g) -〇R13 . h) -NR13R14 ^ i) 〇c(〇)r 、j)七c(〇)nr13r14、及k)鹵素且心及化9之定 義均如式⑴之定義；及 120055.doc -77- 200808314 (2)式（I)中之取代基B係選自由下列組成之群組： 4 R1

R3 及

其中R2至R6及R1G至R14均如上述式（I)化合物之定義。 具體例編號8 1係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其 中： (1)式（I)中之取代基A係選自由下列組成之群組： ⑻

120055.doc 78- 200808314

其中上述之環為未經取代，或上述之環係以丨至3個獨立選 自由下列組成之群組之取代基取代：_素、烧基、環烧基 各R7及R8係獨立選自由 、-CF3、氰基、-〇ch3、及-N02 下列組成之群組：Η、烷基（例如甲基、乙基、第三丁基及 異丙基）、氟烷基（如-CF3及-CFzCH3)、環烷基（例如環丙基 及^衣己基）、及環烧基烧基（例如環丙基曱基）；且R9係選自 由下列組成之群組：Η、鹵素 '烷基、環烷基、-CF3、氰 基、-OCH3及-N02，及

其中各R7及R8係獨立選自由下列組成之群組·· Η、烷基（ 例如，甲基、乙基、第三丁基及異丙基）、氟烷基（如-CF3 及-CF2CH3)、環烷基（例如環丙基及環己基）、及環烷基烷 基（例如環丙基曱基）；其中R8a之如式（I)之定義；且其中R9 120055.doc -79- 200808314 係選自由下列組成之群組：H、鹵素、烷基、環烷基、_ CF3、氰基、-OCH3&_N〇2;各反7及反8係獨立選自由下列 組成之群組：Η、烷基（例如，甲基、乙基、第三丁基及異 丙基）、氟烷基（如-CFs及—ChCH3)、環烷基（例如環丙基及 環己基）、及環烷基烷基（例如環丙基甲基）；及 (2)式（I)中之取代基B係選自由下列組成之群組：

其中 R2係選自由Η、OH、-NHC(0)R13或-NHS02R13組成之群 組； R3 係選自由-so2nr13r14、·Ν02、氰基、-C(0)nr13r14 、-S02R13及-C(0)0R13組成之群組； R4係選自由Η、-N〇2、氰基、-CH3、鹵素及_CF3組成之 群組； R5係選自由Η、-CF3、-N02、_素及氰基組成之群組； R6係選自由Η、烷基及-CF3組成之群組； 各R10及R"係獨立選自由R13、氫、鹵素、-CF3、_NR13i^i4 、-NR13C(0)NR13R14、_C(0)0R13、-SH、_SO⑴NR13R14、 120055.doc -80- 13 200808314 13

-S02R13 > -NHC(〇)R13 . -NHS02NR13R14 ^ -NHS02R C(0)NR13R14、-C(0)NR13〇R“、-0C(0)r13、_c〇R -OR13、及氰基； 各R13及R14係獨立選自由下列組成之群組：H、甲基、 乙基及異丙基；或 R13 及 R14 與-NR13R14、-C(0)NR13R14、_s〇2Nr13r14、 -〇C(0)NR13R14、-CONR13R14、-NR13C(0)NR13R14、_s〇nr13r14 、-NHS〇2R R 4中其所附接之氮形成未經取代或經取代之 飽和雜環（較好為3至7員環），且可視情況具有一個額外選 自〇、S或NR18(其中係選自由H、烷基、芳基、雜芳基 、-C(0)R19、-S02R19、及 _C(〇)nr19r2〇 (其中 Rl9 及 r2〇 係獨 立選自由烷基、芳基及雜芳基組成之群組）組成之群組）之 雜原子；其中經取代環化之r13&rm基上有丨至3個取代 基（亦即當R13及R14與其所鍵結之氮一起時形成之環上之取 代基），且各取代基係獨立選自由烷基、芳基、羥基、羥 基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷基、氟烷基、環烷基 、環烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、胺基、_c⑴㈧Rt5 、-C(0)NR15R16、_SOtNR15R16、-C(〇)R15 _s〇2R15組成之 群組，其條件為R15不為H、-NHC(〇)NRl5Rl6及鹵素，且其 中各R15及R16係獨立選自由H、烷基、芳基、芳烷基、環 烧基及雜芳基組成之群組。 具體例編號82係針對適用式⑴化合物之本發明方法，其 中之取代基A更好係選自由下列組成之群組： 120055.doc •81- 200808314 ⑻

下列組成之群組之取代基取代：H、F、α、Br、燒基、環 烷基及-CF3, R7係選自由下列組成之群組·· H、氟烷基衣 烷基及環烷基；R8係選自由下列組成之群組：Η、烷基' _ CF2CH3及-CF3 ’且R9係選自由下列組成之群組：η、F、 C卜Br、烷基或-CF3，及 (b) R7 R8 其中R7係選自由下列組成之群組：Η、氟烷基、烷基及環 120055.doc •82- 200808314 H、燒基、'cf2ch3 烷基；r8係選自由下列組成之群组 及_CF3,且R8a係如式（I)之定義。 其'中： 具體例編號8 3係針對使用式⑴之本發明方法 (1)取代基A係選自由下列組成之群組：

其中上述之環為未經取代，或上述之環係以丨至3個獨立琴 自由下列組成之群組之取代基取代：Η、C1、Br、烷基^ 環烧基及-CF3 ’ R7係選自由下列組成之群組：η、-CF3、_ CFWH3、甲基、乙基、異丙基、環丙基及第三丁基；且化8 為Η ;及 R7 R8 R83 其中R7係選自由下列組成之群組：Η、-CF3、-CF2CH3、甲 基、乙基、異丙基、環丙基及第三丁基；且r8為Η，118&如 式⑴之定義；及 120055.doc -83- 200808314 (2)式B係選自由下列組成之群組： R5

其中： R2係選自由Η、OH、-NHC(0)R13或-NHS02R13組成之群 組； R3 係選自由-C(0)NR13R14、-S02NR13R14、-N02、氰基 、-S02R13及-C(0)0R13組成之群組； R4係選自由Η、-N02、氰基、_ch3或-cf3組成之群組； R5係選自由Η、-CF3、-N02、||素及氰基組成之群組； 且 R6係選自由Η、烷基及_CF3組成之群組； R1係選自由Η、_素及烧基組成之群組；及 各R13及R14係獨立選自由Η、曱基、乙基及異丙基組成 之群組；或 R13 及 R14 與 Am"、-C(〇)nr13r14、s〇2Nr13r14、 -0C(0)NR13R14、_C0NR13R14、_nr13c(〇)nr13r14、 、-NHS〇2Rl3RM中其所附接之氮形成未經取 代或經取代之飽和雜環（較好為3至7員環），且可視情況具 有一個額外選自〇、S或NRu (其中Rl8係選自由h、烷基、 芳基、雜芳基、-C(0)R19、_s〇2Rl9、及-C(〇)nr19r20 (其 120055.doc -84· 200808314 中R及R。係獨立選自由烷基、芳基及雜芳基組成之群組 .))之雜原子；其中經取代環化之基上有⑴個取 - 代基（亦即當R1iR14與其所鍵結之氮-起時形成之環上之 取代基），且各取代基係獨立選自由烧基、芳基、經基、 經基烧基、烧氧基、燒氧基炫基、芳烧基、氣炫基、環烧 基、環院基燒基、雜芳基、雜芳基烧基、胺基、_C⑼〇Ri5 、C(〇)NRl5Rl6、-_Rl5R16、_C⑼R”、_S〇2Rl5組成之 群組，其條件為R15不為H、-NHc(〇)nr15r16及由素，且其 中各R15及R16係獨立選自由H、烷基、芳基、芳烷基、環 烧基及雜芳基組成之群組。 具體例編號84係針對使用式⑴之本發明方法，其中： (1)取代基Α係選自由下列組成之群組：

其中上述之環為未經取代，或上述之環係以丨至3個獨立選 自由下列組成之群組之取代基取代·· F、C1、Br、烷基、 環烷基及-CF3，R7係選自由下列組成之群組：H、-cf、_ 120055.doc -85- 200808314 CFzCH3、甲基、乙基、異丙基、環丙基及第三丁基；且]^ 為Η ;及

其中R7係選自由下列組成之群組：Η、-CF3、-CF2CH3、甲 基、乙基、異丙基、環丙基及第三丁基；且r8為Η，R8aW 式⑴之定義；及 (2)式B係選自由下列組成之群組：

其中： R2係選自由Η、OH、-NHC(0)R13或-NHS02R13組成之群 組； R3 係選自由-c(o)nr13r14、-so2NR13R14、-N〇2、氰基 及-S02Rn組成之群組； R4係選自由Η、-N02、氰基、-CH3或-CF3組成之群組； R5係選自由Η、_CF3、-N02、鹵素及氰基組成之群組 R6係選自由Η '烷基及-CF3組成之群組； R11係選自由Η、鹵素及烷基組成之群組；及 各R13及R14係獨立選自由Η、甲基及乙基組成之群組。 120055.doc 86 - 200808314 具體例編號85係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其 中：

(2)取代基B係選自由下列組成之群組：

120055.doc -87 - 200808314 其中： R2為-OH ; R3係選自由_S02NR13R14及-CONR13R14組成之群組； R係選自由Η、_CH3或- CF3組成之群組； R5係選自由Η及氰基組成之群組， R6係選自由Η、_CH3及-CF3組成之群組； R11為Η ;且 R13及R14係獨立選自由Η、甲基組成之群組（例如，針對_ S02NR13R14，R13及R"二者均為η，或^及仏"二者均為甲 基，而且，例如針對-CONR13R14，R13及R"二者均為甲 基）。 具體例編號86係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中之取代A係如具體例編號65之定義，且取代基b係如具 體例編號57之定義。 具體例編號87係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中之取代A係如具體例編號65之定義，且取代基b係如具 體例編號58之定義。 具體例編號88係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其 中之取代A係如具體例編號6 5之定義，且取代基b係如具 體例編號59之定義。 具體例編號89係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其 中之取代A係如具體例編號6 6之定義，且取代基b係如具 體例編號57之定義。 具體例編號90係針對使用式（I)化合物之本發明方法，其 120055.doc -88 - 200808314 中之取代A係如具體例編號％之定義 體例編號58之定義。 且取代基B係如具 具體例編號91係針對使 中之取代A係如具體例編 體例編號59之定義。 用式（I)化合物之本發明方法，其 號66之定義，且取代基B係如具 具體例編號9 2係針對使 中之取代A係如具體例編 體例編號57之定義。 用式（I)化合物之本發明方法，其 號67之定義，且取代基B係如具 具體例編號9 3係針對使 中之取代A係如具體例編 體例編號58之定義。 用式（I)化合物之本發明方法，其 號67之定義，且取代基B係如具 具體例編號94係針對使用式⑴化合物之本發明方法，其 中之取代A係如具體例編號67之定義 體例編號59之定義。 具體例編號95係針料# m i Λ 子使用式（I)化合物之本發明方法，其 中之取代A係如具體例飨 捫、、扁唬68之定義，且取代基B係如具 體例編號57之定義 具體例編號96係針詞^吏 中之取代A係如具體例編 體例編號58之定義。 用式（I)化合物之本發明方法，其 號68之定義，且取代基b係如具 具體例編號97係針詞_ 4吏 中之取代A係如具體例編 體例編號59之定義。 用式（I)化合物之本發明方法，其 號68之定義，且取代基b係如具 具體例編號98係針對< 用如具體例編號1至9 7任一項定 120055.doc -89- 200808314 義之式（i)化合物之本發明方法，其中式（i)之化合物為醫藥 接受性鹽。 具體例編號99係針對使用如具體例編號1至97任一項定 義之式（I)化合物之本發明方法，其中式（I)之化合物為鈉 鹽〇 具體例編號100係針對使用如具體例編號1至97任一項定 義之式（I)化合物之本發明方法，其中式⑴之化合物為鈣 鹽。 具體例編號101係針對使用以下所述式⑴任一代表性化 合物之醫藥接受性鹽之本發明方法。 具體例編號102係針對使用以下所述式（I)任一代表性化 合物之納鹽之本發明方法。 具體例編號103係針對使用以下所述式⑴任一代表性化 合物之鈣鹽之本發明方法。 具體例編號104係針對使用至少一種（例如1至3種，通常 為1種）具體例編號1至103任一項所述之式⑴化合物以及醫 藥接受性載劑（或稀釋劑）之醫藥組合物之本發明方法。 具體例編號105係針對式⑴之新穎化合物之醫藥接受性 鹽’其中該化合物係選自由下列組成之群組：

120055.doc -90- 200808314

具體例編號106係針對具體例編號1 〇5中所述式⑴新賴化 合物任一種之转鹽。 具體例編號107係針對具體例編號105中所述式⑴新冑員化 合物任一種之納鹽。 具體例編號108係針對包括至少一種（例如1至3種，通常 為1種）具體例編號105中所述新穎化合物與醫藥接受性載 劑（或析試劑）之醫藥組合物。 本發明方法中所用式（I)代表性化合物包含（但不限）： 120055.doc 91- 200808314

η ,°ν r rV Ο HO Η Η

120055.doc -92- 200808314

120055.doc -93- 200808314

120055.doc -94- 200808314

120055.doc •95- 200808314

120055.doc -96- 200808314

120055.doc -97- 200808314

N丨H

N-H

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120055.doc -98- 200808314

120055.doc -99- 200808314

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120055.doc -102- 200808314

120055.doc •103- 200808314

本發明方法中所用之較佳式（1)化合物包含： 120055.doc -104- 200808314

120055.doc -105· 200808314

120055.doc -106- 200808314

120055.doc -107 200808314

Ν—Η Ν丨Η

X

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ΓΝ

•Ν 丨Ν

L X

120055.doc -108- 200808314

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120055.doc -109- 200808314

120055.doc -110- 200808314

120055.doc -111- 200808314

本發明方法中所用式（i)化合物更好之群組包含： 120055.doc 112- 200808314

120055.doc -113 - 200808314

120055.doc •114- 200808314

120055.doc -115- 200808314

120055.doc •116- 200808314

120055.doc •117- 200808314 本發明方法中所用式（I)化合物最佳之群組包含：

120055.doc -118. 200808314

120055.doc -119- 200808314

式（I)之某些化合物可以不同立體異構物之形式（例如 對映體、非立體異構戊及被限旋光導體）存在。本發明包 含醇形式及預混合物之所有該立體異構物，包含消旋混合 物。異構物可使用一般方法製備。 某些化合物在性質上為酸性，例如帶有羧基或酚系羥基 120055.doc -120- 200808314 之化合物。此等化合物可形成醫藥接受性鹽。該鹽之實例 可包含鈉、鉀、鈣、鋁、金及銀鹽。而且期望者為與醫藥 接受性胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、Ν_ψ基葡胺等形成 之鹽。 某些鹼性化合物亦可形成醫藥接受性鹽，例如酸加成鹽 。例如，吡啶基-氮原子可與強酸形成鹽，但具有鹼性取 代基如胺基之化合物亦可與弱酸形成鹽。鹽形成之適用酸 之實例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二 酸、水揚酸、蘋果酸、富馬酸、丁二酸、抗壞血酸、馬來 酸、甲烷磺酸、及其他無機酸，與熟習本技藝者習知之羧 酸。鹽係藉由使游離鹼形式與足量所需之酸接觸製備，獲 得-般形式之鹽。游離鹼形式可藉由以適量之稀釋鹼水溶 液如稀釋NaOH、碳酸鉀、氨及碳酸氫鈉水溶液處理再生 。游離鹼形式與其特別鹽形式在某些物理性質上不同，如 急性溶劑中之溶解度，但酸及鹼鹽對於本發明之目的，其 個別游離鹼形式均相等。 所有該酸及鹼鹽將為本發明範圍中之醫藥接受性鹽，且 所有酸及㈣均視同㈣於本發明目的用之相對應:合物 之游離形式。 式（I)之化合物可以未經溶劑化及溶劑化形式存在，包含 水合形式。通常，溶劑化形式（與醫藥接受性溶劑如水、 乙醇等）等同於本發明目的用之未經溶劑化形式。 本發明亦包含本發明新穎化合物及本發 (I)化合物之前藥。至於本文中所用，，前藥，， 明方法中所用式 一詞係代表可在 120055.doc -121 - 200808314 活體内介由於血液中水解，立即轉化成上式原始化合物之 化合物。詳細討論見於T. Higuchi及V. Stella，新穎輸送系 統之前藥，A.C.S. Symposium Series Vol. 14，及 Edward B. Roche， ed·， Bioreversible Carriers in Drug Design， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，二者均在此提出供參考。 針對式（I)化合物之醫藥組合物之製備，惰性、醫藥可接 受之載劑可為固體或液體。固態至劑包含粉末、錠劑、可 分散細粒、膠囊、藥錠及栓劑。粉末及錠劑可包括約5至 約95%之活性成分。適用之固態載劑為技藝中已知，例如 石炭酸鎂、硬脂酸鎮、滑石、糖及乳糖。錠:劑、粉末、藥片 及膠囊可用作適用於口服投藥之固態劑型。各種組合物製 造之醫藥接受性載劑及方法之實例見於Gennaro (ed·)， Remington:醫藥科學及實務，第 20 版，（2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore, MD.中。 液態形式至劑包含溶液、懸浮液及乳液。提及之實例為 非經腸胃注射之水或水-丙二醇溶液，及添加口服溶液、 懸浮液及乳液用之增填劑及渾濁劑。液態製劑亦可包含經 鼻投藥用之溶液。 適用於吸入用之氣溶膠製劑可包含粉末態之溶液及固體 ，其可與醫藥接受性載劑如惰性壓縮氣體例如氮氣併用。 亦包含者為在使用前轉化成液態製劑，以利口服或非經 腸胃投藥之固態製劑。 式（I)之化合物可經皮輸送。經皮組合物可為乳霜、乳液 120055.doc -122- 200808314 =办膠及/或礼液之形式，且可包含於技藝中針對本目 的慣用之基質或儲存型經皮貼片中。 較好式（I)之化合物係經口服投藥。 較好，醫藥製劑為單位劑型。依該劑型，製劑可細分成 3適ΐ活性成分（例如達到所需目的之有效量）之適當大小 之單位劑量。 單位劑量製劑中活性化合物之量依據㈣之用途，可在 、、、勺0.01¾克至約1000毫克間改變或調整，較好約〇 〇1毫克 至力750毫克，更好約〇 〇1毫克至約5〇〇毫克，且最好約 0.01毫克至約250毫克。 所用實際之劑量可依病患之需求及預治療症狀之嚴重性 改變。特殊狀況之適當劑量之決定為熟習本技藝者所習知 。為方便起見’可細分總劑量，且一需求於一曰内部分投 纟产 〇 式（I)化合物及/或其醫藥接受性鹽之投藥量及頻度可依 臨床考量之判斷調整，如年齡、症狀及病患肢體型以及預 治療症狀之嚴重性等因子。一般建議口服投藥之每日劑量 約為0.04毫克/日至約4000毫克/日，且分成二次或四次。 與式（I)化合物併用之化合物可以熟習臨床已知之一般量 投藥（例如見 Physicians’ Desk Reference，第 56版 ’ 2002, 由 Medical Economics公司公開.Montvale，NJ 07645-1742。 與式（I)化合物併用之化合物之投藥量及頻度可依據臨床考 量之判斷調整，如年齡、症狀及病患體型以及預治療症狀 之嚴重性。 120055.doc -123- 200808314 【實施方式】 生物分析 式⑴之化合物係用於治療CXC-化學激活物中介之症狀 及疾病。該用途如下列活體外分析之證明般，在抑制IL-8 及GRO-α化學激活物之能力上相當顯著。 受體結合分析： CXCR1 SPA 分析 針對96洞版之各洞，在100微升CXCR1分析緩衝液（25 mM HEPES，pH 7.8，2 mM CaCl2，1 mM MgCl2，125 mM NaCl，0.1% BSA) (Sigma)中製備含 10微克 hCXCRl-CHO 過 度表現薄膜（Biosignal)及200微克/洞WGA-SPA beads (Amersham)之反應混合物。在CXCR1分析緩衝液中製備 0.4 nM 之配位體原料（[125I]-IL-8 (NEN))。在 DMSO (Sigma)中製備試驗化合物之20倍原料溶液。在CXCR2分 析緩衝液中製備IL-8 (R&D)之6倍原料溶液。將上述溶液 如下列般添加於96洞分析版（PerkinElmer)中：10微升分析 化合物或DMSO，40微升CXCR1分析緩衝液或IL-8原料， 100微升反應混合物，50微升配位體原料（最終[配位體 ]=0.1 nM)。使分析版在板搖動器上搖晃5分鐘，接著在 Microbeta Trilux計數器（PerkinElmer)測定 cpm/ 洞前培養 8 小時。針對IC5G值測定全部結合-NSB (250 nM IL-8)之。/〇抑 制。 另一 CXCR1 SPA分析 使用Biosignal Packard之CXCR1表現薄膜之協定 120055.doc •124- 200808314 針對每一 50微升之反應，在CXCR1分析緩衝液（25 mM HEPES，pH 7·8，0·1 mM CaCl2，1 mM MgCl2，100 mM NaCl) (Sigma)中製備含比活性為0.05微莫耳/毫克 (Biosignal Packard)之 0.25微克 /微升 hCXCRl-CHO過度表 現之薄膜及25微克/微升WGA-SPA蛛粒（Perkin Elmer Life Sciences)之操作原料。混合物於冰上培養30分鐘，接著在 25OOrpm下離心5分鐘。蛛粒及薄膜會以與原始混合物相同 之濃度再懸浮於CXCR1分析缓衝液中。在CXCR1分析緩衝 液中製備0.125 nM配位子原料[125I]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences)。試驗化合物先以一半DMSO (Sigma)連續 稀釋，接著20倍CXCR1分析緩衝液稀釋。上述溶液如下列 般添加於Corning NBS (未結合表面）之96-洞分析版中：20 微升試驗化合物或5% DMSO (最終[DMSO]=2%)，20微升 薄膜及SPA珠粒混合物（最終[薄膜]=5微克/反應，最終[SPA 珠粒]= 500微克/反應），10微升配位子原料（最終[125I-IL-8] = 0·025 nM)。使分析版在以Microbeta Trilux計數器 (PerkinElmer)測定cpm/洞前培養4小時。使用GraphPad Prism之非線性規劃分析量化IC5G值。 另一 CXCR1 SPA分析 使用Euroscree η之CXCR1-表現薄膜之協定 針對每一 50微升之反應，在CXCR1分析緩衝液（25 mM HEPES，pH 7.8，2 mM CaCl2，1 mM MgCl2，125 mM NaCl) (Sigma)中製備含比活性為3.47微莫耳/毫克 (Euroscreen)之0·025微克/微升hCXCRl-CHO過度表現之薄 120055.doc -125- 200808314 膜及 5微克 /微升 WGA-SPA蛛粒（Perkin Elmer Life Sciences) 之操作原料。混合物於冰上培養5分鐘。在CXCR1分析緩 衝液中製備0.125 nM配位子原料[125I]_IL_8 (Perkin Elmer Life Sciences)。試驗化合物先以一半DMSO (Sigma)連續 稀釋，接著以13.3倍CXCR1分析緩衝液稀釋。上述溶液如 下列般添加於Corning NBS (未結合表面）之96-洞分析版中 :20微升試驗化合物或7.5% DMSO (最終[DMSO]=3°/〇)， 20微升薄膜及SPA珠粒混合物（最終[薄膜]=〇·5微克/反應 ，最終[SPA珠粒]= 100微克/反應），10微升配位子原料（最 終[125I-IL-8] = 0.025 nM)。使分析版在以 Microbeta Trilux計 數器（PerkinElmer Life Sciences)測定cpm/洞前培養4小時 。使用GraphPad Prism之非線性規劃分析量化IC5〇值。 針對CXCR1分析式（I)化合物之IC50值<20 μΜ。 CXCR2 SPA分析 針對96洞版之各洞，在100微升CXCR2分析缓衝液（25 mM HEPES，pH 7.4，2 mM CaCl2，1 mM MgCl2)中製備含 4微克hCXCR2-CHO過度表現薄膜（Biosignal)及200微克/洞 WGA-SPA beads (Amersham)之反應混合物。在 CXCR2 分 析緩衝液中製備0.4 nM之配位體原料（[125I]_IL-8 (NEN))。 在DMSO (Sigma)中製備試驗化合物之20倍原料溶液。在 CXCR2分析緩衝液中製備GRO-oc (R&D)之6倍原料溶液。 將上述溶液如下列般添加於96洞分析版（PerkinElmer)中： 10微升分析化合物或DMSO，40微升CXCR2分析緩衝液或 GRO-α原料，100微升反應混合物，50微升配位體原料（最 120055.doc •126· 200808314 終[配位體]= 0.1 nM)。當製備含試驗化合物之DMSO 40倍 原料溶液時，則使用上述協定，但使用45微升CXCR2分析 緩衝液取代5微升試驗化合物或DMSO。使分析版在板搖動 器上搖晃5分鐘，接著在Microbeta Trilux計數器 (PerkinElmer)測定cpm/洞前培養2-8小時。測定全部結合_ 非特定結合（250 nM GRO-α或50微升拮抗劑）之。/〇抑制且計 算IC5〇值。式（I)化合物之IC5G值<5 μΜ。 另一 CXCR2 SPA分析 使用CXCR2 50微升分析之協定 針對每一 50微升之反應，在CXCR2分析緩衝液（25 mM HEPES，pH 7.4，2 mM CaCl2，1 mM MgCl2) (Sigma)中製 備含比活性為0.4微莫耳/毫克（Biosignal Packard)之0.03 1微 克/微升hCXCR2-CHO過度表現之薄膜及2.5微克/微升 WGA-SPA 蛛粒（Perkin Elmer Life Sciences)之操作原料。 混合物於冰上培養5分鐘。在CXCR2分析緩衝液中製備 0.50 nM配位子原料（1251]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences) 。試驗化合物先以一半DMSO(Sigma)連續稀釋，接著以 13.3倍CXCR2分析緩衝液稀釋。上述溶液如下列般添加於 Corning NBS (未結合表面）之96-洞分析版中·· 20微升試驗 化合物或7.5% DMSO (最終[DMSO] = 3%)，20微升薄膜及 SPA珠粒混合物（最終[薄膜]=0.625微克/反應，最終[SPA 珠粒]=50微克/反應），10微升配位子原料（最終[125I-IL-8]=0·10 nM)。使分析版在以Microbeta Trilux計數器 (PerkinElmer Life Sciences)測定 cpm/洞前培養2小時。使 120055.doc -127- 200808314 用GraphPad Prism之非線性規劃分析量化IC50值。 另一 CXCR 2 SPA分析 使用CXCR 2 200微升分析之協定 針對每一 200微升之反應，在CXCR2分析缓衝液（25 mM HEPES，pH 7.4，2·0 mM CaCl2，1 mM MgCl2) (Sigma)中 製備含比活性為0.6微莫耳/毫克（Biosignal Packard)之0.02 微克/微升hCXCR2-CHO過度表現之薄膜及2微克/微升 WGA-SPA 蛛粒（Perkin Elmer Life Sciences)之操作原料。 混合物於冰上培養5分鐘。在CXCR2分析緩衝液中製備 0.40 nM配位子原料[125I]-IL-8 (Perkin Elmer Life Sciences) 。試驗化合物先以一半DMSO (Sigma)連續稀釋，接著以 20倍CXCR2分析緩衝液稀釋。上述溶液如下列般添加於 Coming NBS (未結合表面）之96-洞分析版中：50微升試驗 化合物或10% DMSO (最終[DMSO]=2.5%)，100微升薄膜 及SPA珠粒混合物（最終[薄膜]=2微克/反應，最終[SPA珠 粒]=200微克/反應），50微升配位子原料（最終[125I-IL-8] = 0·10 nM)。使分析版在以Microbeta Trilux計數器 (PerkinElmer Life Sciences)測定 cpm/洞前培養2小時。使 用GraphPad Prism之非線性規劃分析量化IC5〇值。 針對CXCR 2分析式（I)化合物之IC50值<20 μΜ。 鹿角菜膠誘發之老鼠爪水腫模型 鹿角菜膠（〇.〇5毫升之1%於食鹽水溶液）注入雄性史帕古-達利（Sprague-Dawley)老鼠之一後爪中。鹿角菜膠注射前 及注射後3小時藉水置換血管充盈度計測量爪體積（毫升）。 120055.doc -128- 200808314 。鹿角菜膠注射 測定各組在兩時間點間發生之爪體積增加。 丽1小時，老鼠藉口服路徑接受含化合物A :

(化合物A) 之曱基纖維素載體 (參見WO 02/083624之實例）或標準藥物 。藉由比杈藥物處理老鼠之爪水腫與載體處理之對照組之 爪水腫增加而計算水腫反應受抑制之百分比。為了測定爪 中嗜中性白血球累積，在3小時殺死老鼠及使用比色分析 (Bradley等人，1982)自後爪表現之發炎流體測量骨髓過氧 化酶（MPO)活性。藉ELISA評估後爪之pGE2產生（r&d

System，明尼波里，MN)。 組合研究係以化合物A及下列標準消炎劑所進行-非選擇 性消炎藥消炎痛（indomethacin) 及類固醇倍它美沙松 (betamethasone)。低於最佳劑量之化合物a以1毫克/公斤 (20%抑制作用）與消炎痛〇·5毫克/公斤（〇0/。抑制作用）組合引 起爪水腫明顯41 %降低，提示此組合比個別單獨藥劑有更 大功效。此組合與單一化合物Α比較無法進一步降低後爪 之MPO活性（化合物A=67%抑制作用；消炎痛=_58%抑制作 用，組合=5 5 %抑制作用）。低於最佳劑量之化合物a以1毫 克/公斤與倍它美沙松0·05毫克/公斤（32%抑制作用）組合亦 證明在抑制水腫有較大功效（61 %抑制作用）。亦觀察到爪 PGE2量之相加抑制作用（倍它美沙松或化合物a單獨抑制作 120055.doc -129- 200808314 用為3 1 %，相對於組合時之78%抑制作用）。 鏈球菌細胞壁誘發之小鼠膝脹大模型 該等研究使用Lubberts等人，1998所述之方法，有些許 修改。8-12週齡雌性C57BL/6J動物禁食隔夜，經口投予化 合物A、消炎痛或該等藥劑之組合（懸浮於甲基纖維素^麦^ 小時，於右膝關節以關節内單次注射6微升含25微克細菌 SCW (4·32毫克/爱升鼠李糖；Lee實驗室，Grays⑽，ga) 之艮鹽水。同時左膝關郎注射6微升食鹽水。其他實驗中 ，在SCW注射前2小時腹膜内投予消解老鼠抗-小鼠TNFa 抗體或配合之老鼠IgG等形對照組，且在scw注射前i小時 口服投予化合物A或甲基纖維素載體。scw注射後2小時使 用雙錶測徑器（Starret，Athol，MA)藉測量右及左膝關節 間脹大差異而進行膝脹大測量。SCw注射後2小時製備用 於評估滑膜細胞漿及化學趨活素（ehem〇kine)及前列腺素量 之膝蓋器官培養物，並如所述（Lubberts等人，1998)使用 知自R&D System (明尼波里，MN)之ELISA套組建立。使 用Student’s t-試驗進行統計學分析，p<〇 〇5視為表示組群 間之統計學有意義差。 與所有例中單獨藥劑相較，化合物A (10毫克/公斤=46〇/〇 抑制作用；25毫克/公斤=7〇%抑制作用）及消炎痛（2毫克/公 斤=42%抑制作用）之組合療法明顯更大減小膝脹大。因此 ’組合10毫克/公斤化合物A及消炎痛導致反應之74%抑制 作用’而25毫克/公斤化合物a與消炎痛組合導致脹大反應 之93%抑制作用。單獨投予化合物a明顯抑制體外膝蓋器 120055.doc 200808314 官培養物之IL-Ιβ產生（在10毫克/公斤為49%抑制作用；在 25毫克/公斤為64%抑制作用）而消炎痛治療導致11%抑制作 用。組合治療導致IL-Ιβ產生之71%(10毫克/公斤化合物A+ 消炎痛）及57%抑制作用（25毫克/公斤化合物A+消炎痛）， 與對IL-Ιβ之效果係歸因於化合物A之藥效作用之理論相符 。比較上，在膝蓋器官培養物中，組合療法對PGE2量之 效果（分別為86%及85%)歸因於消炎痛之單獨活性（89%抑 制作用）而化合物A單獨則具溫和活性（在10-25毫克/公斤為 34-40%抑制作用）。 參考文獻

Bradley， P.P·， D.A. Priebat， R.D. Christensen 及 G· Rothstein，1982。皮膚發炎之測量：以酵素標記基因評估 嗜中性白金球含量，J· Invest. Dermatol. 78:206-209。

Lubberts，E·，L.A.B· Joosten，Μ·Μ·Α· Helsen及 W.B. van den Berg，1998。於齧齒類鏈球菌細胞壁（SCW)關節炎中關 節發炎及軟骨破壞中介白素之調節角色。與IL-4/IL-10組 合療法比IL-10單獨治療具更大治療效益。 式（I)化合物可藉本技藝已知方法、下列反應圖及下列製 備例及實例之方法製備。製備許多式（I)化合物之特定程序 可見於2002年10月3日公開之WO 02/076926及WO 02/083 624於 2002年 10 月 24 日公開之 WO 02/083624。 製備式（I)化合物之一般程序如下： 120055.doc -131 - 200808314 反應圖1 R13、 Ν—Η

R 14

ΗΟν^Ίί 步驟A + 步驟B OH

NH2 h2n"a Vf0 + J~丨、 EtO OEt

反應圖2

反應囷1 在標準偶合條件下使胺與硝基水揚酸縮合（步驟A)，且 在氫氣中，於適當觸媒存在下使所得硝基苯醯胺還原（步 驟B)。最終標地物合成所需之其餘部分係藉由使芳基胺與 120055.doc -132- 200808314 市售m“旨縮合製備，獲得胺基乙氧基鱗片酸醋產物 。接著使该中間物與先前製備之胺基苯醯胺縮合，獲得所 需化學激活物拮抗劑（反應圖1)。 反應圖2 另外’先使反應圖1之胺基苯醯胺與使受二乙基鱗片酸 醋縮合’獲得另一種胺乙氧基中間物。使該中間物與胺縮 合，獲得所需之化學激活物拮抗劑。 反應圖3

FU

%

反應圓4 120055.doc -133- 200808314

r9

/ Η 反應囷3 式⑴之苯并三唑化合物係藉由在乙酸中，60°C下使硝基 伸苯基二胺與亞硝酸鈉攪拌製備，獲得硝基苯并三唑中間 物（反應圖3)。在把觸媒及氫氣中使硝基還原，獲得胺化合 物。接著使該中間物與先前製備之胺基乙氧基鱗片酸酯縮 合（反應圖1 )，獲得所需化學激活物拮抗劑。 反應囷4 使硝基伸苯基二胺與醛或活化之酸在回流下縮合（反應 圖4)，獲得苯并咪唑中間物，隨後以氫氣及鈀觸媒還原且 與先前製備之胺基乙氧基鱗片酸酯縮合（反應圖1)，獲得苯 并味唾化學激活物拮抗劑。 120055.doc 134- 200808314 反應圊5

反應囷5 式（I)之啸峻結構可依據反應圖5，藉由使確基引n坐A (J.

Am· Chem· Soc. 1943，65，1804-1805)還原製備，獲得胺基 啕嗤B，接著與先前製備之胺基乙氧基鱗片酸酯縮合（反應 圖1)。 反應圖6 式⑴之巧丨哚結構可依據反應圖6，藉由使物丨哚A (J. 120055.doc -135- 200808314

Med· Chem· 1995, 38, 1942_1954)還原，獲得胺基…哚 B， 接著與先前製備之胺基乙氧基鱗片酸酯縮合（反應圖^。 本文之本發明揭示係以下列製備例及實例列舉，其並非 用於限制本揭不之範圍。其該機構路徑及類似接構均為熟 習本技藝者所了解。

製備例 13.17A-13.17B 遵循WO 02/083624中之製備例13.13所列程序，但使用 製備或市售之醛，製備下表中之光學上純的胺產物。 製備例 醛 胺 產物 產率I沉Γ 13.17A 34.8 cf3 Η2Ν^ί^ S 一· cf3 > 38 13.17B cf3 cihh2n 31 120055.doc 136- 200808314

製備例13.29

步驟F

步驟A 在_78°CT，於含3-甲氧基嘧吩（3克）之二氣甲烷（175毫 升谷液中滴加氣磺酸（8·5毫升）。使混合物在-78°C下攪拌 15分鐘，且在室溫下攪拌1.5小時。隨後，將混合物小心 也倒入碎冰中，且以二氣甲烧萃取。萃取液以食鹽水洗滌 ’以硫酸鎂脫水，經W矽膠墊過濾。真空濃縮濾液，獲 得所需化合物（4.2克）。

步驟B 將上述步驟A之產物（4.5克）溶於二氯甲烷（14〇毫升）中 且添加二乙胺（8.8毫升），接著添加含二乙胺之τΗρ 120055.doc -137- 200808314 21毫升）。使所得混合物室溫攪拌隔夜。混合物以食鹽水 及飽和碳酸氫鹽（水溶液）洗滌，再以食鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水，經1 -in矽膠墊過濾。真空濃縮濾液，獲得所需化 合物（4.4克）。

步驟C 將上述步驟B之產物（4 ·3克）溶於二氣曱烧（125毫升）中， 且於-78°C浴中冷卻。添加三溴化硼溶液（二氣甲烷中1〇Μ ，24.3毫升）。使混合物攪拌4小時，同時使溫度由-78〇c緩 慢增加至10°C。添加Η：ζ〇，使二層分離，且水層以二氣甲 烧萃取。合併之有機層及萃取液以食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水，經過濾且真空濃縮，獲得3·96克所需之羥基化合物

步驟D 將上述步驟D之產物（3.96克）溶於125毫升二氣甲烷中， 且添加碳酸鉀（6.6克），接著添加溴（2毫升）。混合物於室 溫攪拌5小時，以1〇〇毫升終止反應。水性混合物使用 〇·5Ν氣化氫水溶液調整成pH 5，且以二氯甲烧萃取。萃取 液以10% Na2S〇3水溶液及食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且經 石夕藻土墊過濾。真空濃縮濾液，獲得4 2克所需之溴化合 物0

步驟E 將上述步驟D之產物（4·2克）溶於1〇〇毫升丙酮中，且添加 碳酸鉀（10克），接著添加碘甲烷（9毫升）。使混合物加熱至 回流且持續3.5小時。冷卻至室溫後，使混合物經矽藻土 120055.doc -138- 200808314 塾過滤。真空濃縮濾、液獲得深標色殘留物，以快速管柱層 析，使用二氣曱烷-己烷（1 : 1，v/v)溶離純化，獲得2.7克 所需產物。

步驟F 依據製備例13 · 19步驟D類似之程序，將步驟E之產物 (2.7克）轉化成所需之亞胺化合物（3克）。

步驟G 將步驟F之亞胺產物（3克）溶於80毫升二氣曱烧中，且於-78°C浴中冷卻。滴加三溴化硼溶液（二氯甲烷中1.〇 Μ，9.2 毫升）。使混合兀自-78°C至5°C攪拌4.25小時。添加Η20 (50毫升），且使層分離。水層以二氯甲烷萃取。合併有機 層及萃取液，以食鹽水洗滌且濃縮成油狀殘留物。將殘留 物溶於80毫升曱醇中，在室溫下與乙酸鈉（ι·5克）及羥基胺 鹽酸鹽（0.95克）授拌2小時。將混合物倒入氫氧化納（1.〇 μ 水溶液，50毫升）及乙醚（100毫升）水性混合物中。使二層 分離。水層以乙醚洗滌三次。合併之乙醚萃取液以Η2〇再 萃取一次。合併水層，以二氣甲烷洗滌一次，使用3·〇 Μ 及〇·5 Μ鹽酸水溶液調整至pH 6，且以二氯甲燒萃取。合 併有機萃取液，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，且真空濃 縮’獲得1.2克所需之胺化合物。 製備例 13.30-13·32-Α 重複實例13.29之程序，但使用市售胺，獲得下表中之 私基-胺-ΤΤ塞吩產物。 120055.doc -139- 200808314 製備例 胺 產物 聋率 ΜΗ+ 13.30 (Bn)2NH \匕S ΒηΎ\) ΒΠ ΗΟ^ΝΗ2 10% 375.1 13.31 Me(Bn)NH ΗΟ ΝΗ2 14% 299.0 13.32 Et(Bn)NH 〇☆S ΒηΎ3Ύ) Et ΗΟ^ΝΗ2 22% 13.32A (Et)2NH \匕S\ Ε[ύΧ) Β ΗΟ^ΝΗ2 25% 製備例13.33

步驟A 120055.doc 140- 200808314 依據製備例13.29步驟B之程序，使用乙基苄基胺將2_氣 磺醯基-3-甲氧基-嘧吩（4.0克，18.8毫莫耳）（製備例ι3·29步 驟A之產物）轉化成3-曱氧基-2-乙基苄基磺醯基塞吩（5.5克 ，94%，ΜΗ+=312·1)。 步驟Β 依據製備例13.29步驟C中所示程序，使上述步驟Α之產 物（5.5克，17.70毫莫耳）去甲基化。獲得4·55克醇產物 (87%，ΜΗ+=298·0) °

步驟C 使用製備例13.29步驟D中所示程序，使上述步驟Β之產 物（4.55克，15.30毫莫耳）溴化。獲得4.85克（84%)相對應之 演化物。

步驟D 使用製備例13 ·29步驟Ε之程序，使上述步驟c之漠-醇 (4.84克’ 12.86毫莫耳）曱基化。獲得4.82克（96%)產物。 步驟Ε 在室溫下使上述步驟D之產物（4·82克，ι2·36毫莫耳）與 浪硫酸（5毫升）擾拌3小時。於混合物中添加冰水（3〇毫升） ’接著添加CH2C12 (50毫升）。使用1() μ NaOH水溶液將水 性混合物調整至pH 6。使層分離，水層以ch2C12 (50毫升X 3)萃取。合併之有機層以食鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水且濃 縮成深棕色油狀物，以CH2C12_己烷（丨·· i，v/v)溶離快速 官柱層析純化。移除溶劑獲得3〇3克（82%)去苄基化產物 (Μ+=300·0，M+2=302.0)。 120055.doc 200808314

步驟F 使用製備例13.29步驟E中所式之程序，使步驟E之產物 (1.34克，4·45毫莫耳）甲基化。獲得1·36克所需產物（97% ，Μ+=314·1，Μ+2 = 316·0)。

步驟G 使用製備例13.29步驟F中所示程序，使步驟F之產物 (1·36克’（33¾莫耳）轉化成亞胺產物克，55%， ΜΗ+=415·1)。 步驟Η 使用製備例13.29步驟G中所示程序，使步驟G之產物 (1.06克’ 2.56¾莫耳）轉化成所需之經基_胺基ρ塞吩化合物 (0.26克，43%) ° 製備例13.34

步驟A 將2-氣磺醯基-3-甲氧基嘧吩（3.8克，17·87毫莫耳）（製備 例13.29步驟Α之產物）溶於1〇〇毫升CHWh及20毫升吡咬中 120055.doc -142- 200808314 。添加3-胺基-5-甲基-異噚式（3.5克，35.68毫莫耳）。使混 合物在室溫下攪拌20小時，以100毫升CH2C12稀釋且以0.5 N HC1水溶液（50毫升x2)、H20 (50毫升）及食鹽水（50毫升） 洗滌。有機溶液以Na2S04脫水，且真空濃縮成棕色油狀物 。將該油溶於100毫升CH2C12中，以〇·5 M HC1水溶液（30毫 升Χ3)及食鹽水再次洗滌。以Na2S04脫水後，真空濃縮有 機溶液，獲得4.48克黃色固態所需產物（91%， MH+ = 275.0)。

步驟B 將上述步驟A之產物（4.48克，16.33毫莫耳）溶於丙酮 (100毫升）中，添加碳酸鈉（5.63克，40.80毫莫耳）及碘甲燒 (10.1毫升，163.84毫莫耳）。使混合物在室溫攪拌ι·5小時 ，以100毫升己烷及50毫升CHzCl2稀釋，且經ι-in矽膠墊過 濾，以CH：2C12洗滌。減壓濃縮濾、液，獲得4.23克淡黃色固 態所需產物（90%，MH+=289.0)。

步驟C 在室溫下於含氫化鋼（130毫克，95%，5.4毫莫耳）之8毫 升N，N’-二曱基甲醯胺之攪拌懸浮液中滴加乙烷硫醇（〇.45 宅升’ 6 · 0宅莫耳）。5分鐘後，混合物變成透明溶液，且添 加於圓底瓶中含上述步驟B產物（0.45克，1.56毫莫耳）之2 毫升N，N’-二甲基甲醯胺攪拌溶液中。該瓶以玻璃塞密封 ，且使混合物於90-95 °C下加熱4小時。冷卻至室溫後，將 混合物倒入20毫升1·〇 μ NaOH水溶液中，再以2〇毫升h2〇 洗滌。水性混合物以乙醚（30毫升x2)洗滌，使用〇·5 Μ Η(：ι 120055.doc -143- 200808314 水溶液調整至pH 5，且以CH2C12(50毫升χ4)萃取。合併之 萃取液以食鹽水洗滌，經脫水（Na2S04)且濃縮成深黃色溶 液。將其溶於50毫升乙酸乙酯中，以H2O(30毫升χ2)及食 鹽水（30毫升）洗滌，以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑獲得0.422克 醇產物（99%，MH+=275.0)。

步驟D 使用製備例13.29步驟D中所示程序，使上述步驟c製備 之產物（0.467克，1.70毫莫耳）溴化，、獲得〇·607克相對應溴 化物（100%)。

步驟E 使用製備例1 3.29步驟E中所示程序，使上述步驟d中製 備之溴化物（0.607克，1·72毫莫耳）曱基化，獲得〇·4〇8克所 需產物（65%，Μ+=367，Μ+2 = 369.1)。

步驟F 使用製備例13·29步驟F中所示程序，將上述步驟ρ之產 物（0.405克，1.103¾莫耳）轉化成亞胺化合物（0.29克， 56%) °

步驟G 使用上述步驟C所示程序使上述步驟F製備之亞胺產物 (0.29克，0.61毫莫耳）去曱基化，獲得深黃色相對應醇， 將其溶於5毫升曱醇中，且添加乙酸鈉（〇12克，146毫莫 耳）及羥基胺鹽酸鹽（0.075克，1·08毫莫耳）。所得混合物於 室溫下攪拌3小時，且倒入1〇毫升1〇 M Na〇H水溶液中， 使用30¾升Ηβ洗滌且與水層合併。水性混合物以乙醚（4〇 120055.doc -144- 200808314 毫升x3)洗滌，使用1.0 M HC1水溶液調整至pH 6，且以乙 酸乙酯（40毫升X3)萃取。有機萃取液以h2〇 (20毫升x2) ' 食鹽水（20毫升）洗滌，以Na2S04脫水，且真空濃縮，獲得 0· 112克所需經基-胺基遠吩石黃醯胺（64%，MH+=290)。 製備例13.35

OH

步驟A 在-78°C下，於含2-曱基呋喃（1·72克）之乙醚溶液中添加 BuLi (8.38毫升），且在室溫下攪拌半小時。反應混合物在 冷卻至-78°C，且以環丙基醯胺1終止反應，在-78X：下擾拌 二小時，且緩慢升溫至室溫。反應混合物在室溫下攪拌三 小時，且添加飽和氯化銨溶液終止反應。將混合物置於分 離漏斗中’以水、食鹽水洗滌，且以無水硫酸納脫水。經 過濾且移除溶劑，獲得粗酮，使用管柱層析純化，獲得 3·〇克淡黃色油狀酮（87%)。

步驟B 在0°C下於含酮（ΐ·〇克）之THF (5.0毫升）溶液中滴加R•甲 基氧氮硼雜環六烷（1·2毫升，甲苯中1M)，接著添加與二 120055.doc -145- 200808314 曱基亞楓錯合之硼烷溶液（185毫升，中2M)。反應混 合物於0 c攪拌30分鐘，接著於室溫下攪拌1小時。將反應 /心口物冷卻至〇 c且小心添加。使混合物攪拌2〇分鐘 ，且減壓濃縮。殘留物以乙醚萃取，以水、1M HC1 (1〇毫 升）、飽和碳酸氫鈉溶液（10·0毫升）、水及食鹽水洗滌。有 機層以無水硫酸鈉脫水，經過濾且移除溶劑，獲得〇 91克 (91°/〇)黃色油狀純的醇。 製備例13.36 〇 〇

步驟A 使2-甲基呋喃（ΐ·〇克）及酸酐（2 6克）之等莫耳混合物與 SnCU (0.05毫升）混合，且在100°c下加熱3小時。反應混合 物冷卻後，加水（10毫升），接著添加飽和碳酸鈉溶液，直 到變成驗為止。反應混合物以乙醚萃取數次，且合併之乙 醚層以水、食鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。經過濾且 移除溶劑，獲得粗酮，使用矽膠層析純化，獲得0.9克 (43%)黃色油狀酮。 步驟Β 依據製備例13 · 3 5步驟Β中所示類似程序製備步驟β之 120055.doc -146- 200808314 醇。

製備例13.37 步驟A

步驟A 於含5-甲基呋喃-2·醛（1.0克）及3-溴-3,3-二氟丙烯（2·24 克）之DMF (30毫升）溶液中添加銦粉（1.66克）及碘化鋰（50.0 克）。反應混合物攪拌隔夜，以水稀釋且以乙醚萃取。乙 醚層以水、食鹽水洗滌，以矽膠層析純化，獲得2.8克 (92%)純的醇。 製備例 13·38_13.45 依據製備例1爻25及13.35中所示類似程序，且使用所示 之咬喃及親電子基，製備下表中所示之醇。 製備例 13.38 呋喃 --- 親電子基 ------- 醇 產率 13.39 Ο _ \ CHO V HO^V-0 _ xy _ 86% F ^^COOEt 二°七 69% 120055.doc -147- 200808314 13.40 0 a 〇Me T H〇^V〇 Y 84% 13.41 0 (f OMe H°1x> 82% 13.42 0 F /^COOEt F ΗΟη> . 60% 13.43 F ^^COOEt H〇i 65% 13.44 〇 OMe HO^V-O xy 82% 13.45 OHCvCF3 X^cf3 H0 89% 製備例 13.50-13.61 依據WO 02/083624，製備例13.25中所示類似程序，且 使用所示之醇，製備下表中所示之胺。 120055.doc 148- 200808314 製備例 醇 胺 產率 13.50 13.45 厂CF3 28% 13.51 13.38 58% 13.52 13.36 69% 13.53 13.35 <ς_ Η2νΛϊΧ : 81% 13.54 13.37 ηΊ 82% 13.55 13.39 F H2Njxy 45% 120055.doc -149- 200808314 13.56 13.41 57% 13.57 13.40 <μ π2ΝχΑγ-〇 Υ 58% 13.58 13.44 Η2Ν^χ 54% 13.59 13.42 η2Ν、 53% 13.60 13.43 L 50% 13.61 13.37 ηΊ 82% 120055.doc -150- 200808314 製備例13.70

步驟A

依據WO 02/083624製備例13.19步驟A中所示程序，由 已知之溴酯（1.0克）製備黃色固態亞胺，產量1.1克（79%)。 步驟B 依據製備例13.19中所示程序使步驟A產物（0.6克）反應， 獲得0.19克（64%)胺產物。

步驟C 依據WO 02/083624製備例13.19中所示程序，使步驟B之 產物（1.0克）反應，獲得0.9克（94%)黃色固態酸。

步驟D 依據WO 02/083624製備例13.19中所示程序，使步驟C之 產物（0·3 5克）反應，獲得0.167克（93%)黃色固態胺基酸。 120055.doc -151- 200808314 製備例13.71

依據製備例13.33步驟E中所示類似程序，但使用w〇 02/083624製備例I3·32之產物，獲得標題化合物（121毫克 ，產率 69%，ΜΗ+=223·0”

製備例 23.15A-23.15E 依據WO 02/083624製備例19.2中所示之招皮 牲序，但使用下 表中所示製備例之胺，製備相對應之環丁嬌-細丄 婦一 _中間物。

製備例24 120055.doc 152- 200808314 依據WO 02/083624製備例13.23 (但步驟A中使用5-溴-6-甲氧基苯甲酸取代）及WO 02/083624製備例23.14中所示之 程序，製備相對應之環丁烯二酮中間物。

製備例25 依據WO 〇2/083624製備例1324 (但使用2_胺基吡啶取 代）及WO 02/083624製備例23.14中所示之程序，製備相對 應之環丁烯二酮中間物。

依據 WO 02/083624 製備例 23.14 (但取代 WO 02/083624 製備例135之標題化合物），製備相對應之環丁烯二酮中間 物。

120055.doc -153 200808314 製備例 34.15-34.16 依據WO 〇2/〇83624中之製備例34.8中所示之程序，但使 用下表中所示之硝基烷，製備醛。 製備例 —— 硝基烷 醛 產率 -- (%) 34.15 N02 Λ 17 34.16 21 製備例34.17

步驟A 在室溫下於含5-溴-2-糠酸（15·0克，78.54毫莫耳）之225 毫升CP^Cl2授拌懸浮液中添加草醯氯，接著添加催化量之 120055.doc -154- 200808314 N，N’-二甲基甲醯胺。1小時候，添加乙醇（20毫升），接著 添加三乙胺（22毫升）。反應持續15小時。減壓濃縮混合物 成殘留物，以過量之己烷及己烷-CH2C12 (3 : 1，Wv)萃取 。萃取液經過濾，濾液經濃縮成黃色油狀物，以高度真空 乾燥，獲得17.2克（93%)所需之酯。

步驟B 使用 J· Am· Chem. Soc·，1939，61，473-478 (該揭示在此 提出供參考）文獻之程序，將上述步驟A之酯產物（17.2克， 73· 18毫莫耳）轉化成2-乙基-4-第三丁基-5-溴糠酸酯（7.9克 ，37%) 〇

步驟C 使用WO 〇2/〇83624製備例34』步驟c中所示之程序，將 上述步驟B製備之酯產物（7.9克，27.13莫耳）還原成醇（6.32 克）。

步驟D 將上述步驟C之產物（6.32克）溶於140毫升THF中，且於-78°C浴中冷卻。沿著瓶之側壁滴加含2.5 Μ正-丁基鋰之己 烷溶液（22毫升，55·〇毫莫耳）。15分鐘後，添加η2〇 (〜7〇 毫升）。移開冷卻浴，混合物再攪拌丨小時。添加食鹽水（5〇 毫升）及CH2C12 (300毫升），使二層分離，水層以CH2C12 (1〇〇毫升）萃取，合併之有機層以Na2S〇4脫水。蒸發溶劑 獲得5.33克（粗）紅棕色油狀脫溴產物。

步驟E 使用WO 02/083624製備例34.8步驟D中所示程序，使上 120055.doc -155- 200808314 述步驟D中製備之醇產物（5.33克）氧化成相對應之醛（3.〇6 克，三步驟共74%)。 製備例34.18

步驟A 在-78C下，於含環丙基演（4 ·〇毫升，5〇毫莫耳）之120毫 升乙醚攪拌溶液中滴加含1 ·7 M第三丁基鋰之戊烷溶液 (44.5毛升，75.7毫莫耳）。1〇分鐘後，移開冷卻浴，繼續 攪拌1.5小時。混合物於_78t：浴中再度冷卻，且添加3_糠 醛（3·5耄升，41.9毫莫耳）。反應持續！小時，且以飽和 ΝΗβι水溶液終止反應。七性混合物以€1^〇12 (1〇〇毫升χ3) 萃取。有機萃取液以食鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水，經過濾 且真空濃縮，獲得5.3克（91%)黃色油狀醇產物。

步驟B 將氣三甲基矽烷（27·2毫升，214·2毫莫耳）滴加於含碘化 鈉（32克，213.5¾莫耳）之1〇〇毫升乙晴劇烈攪拌溶液中。5 分鐘後，滴加含上述步驟A製備之醇（4 93克，35·68毫莫 耳）之100毫升乙晴溶液。持續攪拌5分鐘，添加Η2〇 (ι〇〇 120055.doc -156- 200808314 毫升），且使層分離，水層以乙醚（100毫升X2)萃取。合併 有機層，以10% Na2S203水溶液及食鹽水洗滌，以Na2s〇4 脫水。蒸發溶劑獲得深棕色油狀物，經5-in矽膠管柱，以 CHKl2-己烷（1 : 3.5，v/v)溶離過濾。移除溶劑獲得4·22克 (47%)淡黃色油狀碘產物。

步驟C 將上述步驟Β製備之碘產物（2.2克，8·8毫莫耳）溶於60毫 升乙醚中，且於-78°C浴中攪拌。滴加含L7 Μ第三丁基鋰 之戊烧（10.4毫升，17.7毫莫耳）。20分鐘後，移開冷卻浴 。反應持續2.5小時，且以Η2〇 (20毫升）終止反應。水性混 合物攪拌隔夜且分離。水層以乙醚（3〇毫升）萃取。合併之 有機層以食鹽水洗滌，以N^SCU脫水，經矽藻土墊過濾。 移除溶劑獲得1.10克（100%)紅黃色丁基吱喃。

步驟D 將上述步驟C中製備之3_ 丁基呋喃（11克，88毫莫耳）溶 於60毫升乙醚中，且在_78〇Cs中攪拌。沿著瓶之側壁滴 加含1.7 Μ正-丁基鋰之戊烷溶液（6〇毫升，1〇2毫莫耳）。 反應混合物自-78t至(TC攪拌3小時，且在室溫下持續攪 拌1小時。添加N，N，_二甲基甲醯胺溶液（11毫升，14 23毫 莫耳）。反應持續隔夜，且以飽和水溶液終止反應。 使二層分離，水層以CH2Cl2(3G毫升χ2)萃取。合併之錢 層以食鹽水洗務’以Na2S〇4脫水，且濃縮成油狀物，其以 製備用 TLC (CH9C1，-己炫· = 1 · 1《 ，、， 1β5 ’ v/v)純化，獲得0.48克 (36%)駿（受部分3· 丁基1甲醛污染）。 120055.doc -157- 200808314 製備例34·19

步驟A 依據 J· 〇rg· Chem·，1983, 48, 1106-1107 (該揭示在此提 出供參考）文獻之程序，自3-羥基甲基呋喃製備3_乙基呋喃 〇

步驟B 使用WO 02/0 83624製備例34· 18步驟D中所示程序，將上 述步驟A製備之3-乙基呋喃轉化成4_乙基_2_甲醛。

製備例65-75.10J 遵循WO 02/083624製備例64中所示之程序，但使用下表 中之醛、胺基醇、及有機鋰試劑（依據w〇 〇2/〇83624中所 示之製備例製備），製備下表中所示之光學上純的胺產物 120055.doc 158- 200808314 製備例 醛 胺基醇 有機麵 產物 1·產·率(％) 2·ΜΗ+ 75.10 A h2n oh \rLi H2N^V〇 V 1. 61 2. 135 [μ-νη2Γ 75.10 B (34.19、 /"\ h2n oh EtLi 1. 24 2. 154 75.10 C /^\ h2n oh EtLi -/ 1. 32 2. 165 [μ-νη2]+ 75.10 D 04.8) •r~\ h2n oh MeLi 1. 47 2. 137 [μ-νη2Γ 75.10 E (34.8) /~\ h2n oh iPrLi 1. 30 2. 165 [μ-νη2]+ 75.10 F (34.8) )"\ h2n oh V" V 1. 67 2. 163.0 [Μ-ΝΗ2]+ 75.10 G ί34.17) h2n oh EtLi 1. 24 2. 165 [_η2】+ 75.10 . H (34.15) h2n oh EtLi 1. 70 2. 194 120055.doc -159- 200808314

依據WO 〇2/083 624製備例64中所示之程序，但使用下表 中之市售酸、胺基醇、及有機鐘試劑，且在粗產物中帶有 胺，製備下表中光學上純的胺產物。 製備例 醛 胺基醇 有機經 產物 產率 (%) 75.60 hIC0 、·ί~\ h2n oh t-BuLi η2ν-Λ_ 60 製備例500.7 120055.doc -160- 200808314

/S、NV-c〇2h HO

步驟A

c〇2h

步驟A 使用WO 〇2/083624製備例13·3步驟B中類似之和 <程序，但 使用 Bi〇org· Med. Chem· Lett· 6(9)，1996，1043 r分加 、喊揭示在 此提出供參考）之羥基酸，獲得所需之甲氧基化合物。

步驟B 使用WO 02/083624製備例13.19步驟B中類似之程序，作 使用上述步驟A之產物，獲得所需產物。

步驟C 使用 Synth· Cormmun· 1980，10，ρ·1〇7 (該揭示在此提出 供參考）類似之程序，但使用上述步驟B之產物，製備所需 化合物。

步驟D 使用合成，1986，1031 (該揭示在此提出供參考）類似之 120055.doc -161- 200808314 程序，但使用上述步驟c之產物’製備所需磺醯胺化合物 〇

步驟E 使用WO 02/08；3624製備例13.19步驟E中類似之程序，但 使用上述步驟D之產物，製備所需化合物。 製備例500.8

步驟A 以含BuLi (2.2當量）之THF處理WO 02/083624實例1125 步驟C之產物，接著以N，N-二甲基胺磺醯氣（1.1當量）終止 反應’接者獲得標題化合物。

步驟B 依據製備例500.7步驟E，使用上述步驟A之產物製備標 題化合物。 120055.doc -162- 200808314 製備例500.9

步驟A 在_78°(：下，於含3-甲氧基嘧吩（3克）之二氣甲烷（175毫 升）溶液中滴加氯磺酸（8.5毫升）。使混合物在下攪拌 15分鐘，且在室溫下攪拌15小時。隨後，將混合物小心 地倒入碎冰中，且以二氣甲烷萃取。萃取液以食鹽水洗滌 ，以硫酸鎂脫水，經Kin矽膠墊過濾。真空濃縮濾液，獲 得所需化合物（4.2克）。

步驟B 將上述步驟A之產物（4.5克）溶於二氣甲烷（14〇毫升）中， 且添加三乙胺（8.8毫升），接著添加含二乙胺之THF ， 21宅升）。使所得混合物室溫攪拌隔夜。混合物以食鹽水 120055.doc -163 - 200808314 及飽和碳酸氫鹽（水溶液）洗滌，再以食鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水，經Μη矽膠墊過濾。真空濃縮濾液，獲得所需化 合物（4.4克）。

步驟C 將上述步驟Β之產物（4.3克）溶於二氣曱烷（125毫升）中， 且於-78°C浴中冷卻。添加三溴化硼溶液（二氯曱烷中1·〇 Μ ，24.3毫升）。使混合物攪拌4小時，同時使溫度由-78°C缓 慢增加至1 0°C。添加H20，使二層分離，且水層以二氣甲 烷萃取。合併之有機層及萃取液以食鹽水洗滌，以硫酸鎂 脫水’經過濾且真空濃縮，獲得3.96克所需之羥基化合物

步驟D 將上述步驟C之產物（3.96克）溶於125毫升二氯曱烷中， 且添加碳酸鉀（6.6克），接著添加溴（2毫升）。混合物於室 溫攪拌5小時，以1〇〇毫升H20終止反應。水性混合物使用 〇·5Ν氣化氫水溶液調整成pH 且以二氣甲烷萃取。萃取 液以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水且經矽藻土墊過遽。真空 濃縮濾液，獲得4.2克所需之溴化合物。

步驟E 將上述步驟D之產物（4.2克）溶於1〇〇毫升丙酮中，且添加 碳酸鉀（10克），接著添加碘曱烷（9毫升）。使混合物加熱至 回流且持續3.5小時。冷卻至室溫後，使混合物經矽藻土 墊過濾。真空濃縮濾液獲得深棕色殘留物，以快速管柱層 析，使用一氟甲烧-己烧（1 : 1，v/v)溶離純化，獲得克 120055.doc -164- 200808314 所需產物。

步驟F 依據WO 〇2/〇83624製備例步驟D類似之程序，將步 驟Ε之產物（2.7克）轉化成所需之亞胺化合物克）。

步驟G 將步驟F之亞胺產物（3克）溶於8〇毫升二氣甲烷中，且於_ 78C浴中冷卻。滴加三溴化硼溶液（二氣曱烷中1() %， 耄升）。使混合物自_78t至5〇c攪拌4·25小時。添加Η2〇 (50¾升）’且使層分離。水層以二氯甲烷萃取。合併有機 層及萃取液，以食鹽水洗滌且濃縮成油狀殘留物。將殘留 物溶於80毫升甲醇中，在室溫下與乙酸鈉（15克）及羥基胺 鹽酸鹽（0.95克）攪拌2小時。將混合物倒入氫氧化鈉（1〇 M 水溶液，50毫升）及乙醚（1〇〇毫升）水性混合物中。使二層 刀離。水層以乙峻洗條三次。合併之乙醚萃取液以h2〇再 萃取一次。合併水層，以二氣甲烷洗滌一次，使用3.0 Μ 及〇·5 Μ鹽酸水溶液調整至ρΗ 6，且以二氯甲烷萃取。合 併有機萃取液’以食鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，且真空濃 縮，獲得1.2克所需之胺化合物。 製備例600 120055.doc •165· 200808314

步驟c

nh2

步驟A 重複WO 02/083624製備例13.19步驟D中所示程序，由已 知之溴酯（1.0克）製備黃色固態亞胺，產量1.1克（79%)。

步驟B 依據WO 02/083624製備例13.19步驟E中所示程序，使步 驟A產物（0.6克）反應，獲得0.19克（64%)胺產物。

步驟C 依據WO 02/083624製備例13.19步驟B中所示程序，使步 驟B之產物（1.0克）反應，獲得0.9克（94%)黃色固態酸。

步驟D 依據WO 02/083624製備例13.19步驟E中所示程序，使步 驟C之產物（0.3 5克）反應，獲得0.167克（93%)黃色固態胺基 酸。 製備例601

120055.doc -166- 200808314

步驟A 在-78°C下，於含2-甲基呋喃（1·72克）之乙醚溶液中添加 BuLi (8.38克），且在室溫下攪拌半小時。反應混合物在冷 卻至- 78C ’且以壤丙基酿胺1終止反應’在- 78C下掃拌-小時，且緩慢升溫至室溫。反應混合物在室溫下攪拌三小 時，且添加飽和氯化銨溶液終止反應。將混合物置於分離 漏斗中，以水、食鹽水洗滌，且以無水硫酸鈉脫水。經過 濾且移除溶劑，獲得粗酮，使用管柱層析純化，獲得3 .〇 克（8 7 % )淡黃色油狀酮。

步驟B 在(TC下於含酮（ΐ·〇克）之THF (5.0毫升）溶液中滴加R-甲 基氧氮侧雜環六烧（1·2毫升，甲苯中1M)，接著添加與二 甲基亞楓錯合之硼烷溶液（1·85毫升，THF中2Μ)。反應混 合物於0°C攪拌30分鐘，接著於室溫下攪拌1小時。將反應 混合物冷卻至〇°C且小心添加MeOH。使混合物攪拌2〇分鐘 ，且減壓濃縮。殘留物以乙醚萃取，以水、1M HC1 (1〇毫 升）、飽和碳酸氫鈉溶液（10·0毫升）、水及食鹽水洗滌。有 機層以無水硫酸鈉脫水，經過濾且移除溶劑，獲得〇.91克 (91°/〇)黃色油狀純的醇。 製備例602 120055.doc 167. 200808314

步驟A 使2-曱基呋喃（1·〇克）及酸酐（2.6克）之等莫耳混合物與 SnCl4 (0.05毫升）混合，且在100°C下加熱3小時。反應混合 物冷卻後’加水（1〇宅升）’接者添加飽和碳酸納溶液，直 到變成驗為止。反應混合物以乙喊萃取數次，且合併之乙 趟層以水、食鹽水洗務’且以無水硫酸鈉脫水。經過漁且 移除溶劑，獲得粗酮，使用矽膠層析純化，獲得〇·9克 (43%)黃色油狀酮。 步驟Β 依據製備例601所示類似程序製備標題之醇。 製備例603

於含5-曱基呋喃-2_醛（1.0克）及3-嗅-3，3-二氟丙烯（2.24 克）之DMF (30毫升）溶液中添加銦粉（1.66克）及碘化鋰（5〇 〇 克）。反應混合物攪拌隔夜，以水稀釋且以乙醚萃取。乙 醚層以水、食鹽水洗滌，以矽膠層析純化，獲得2.8克 120055.doc •168- 200808314 (92%)純的醇。 製備例6 0 4 - 611 重複WO 02/083 624製備例13.25或601中所示類似之程序 ，製備下列之醇。 120055.doc 169- 200808314 製備例 呋喃 親電子基 酵 產率 604 v CHO V η〇Λ>- 86% 605 /^COOEt F 69% 606 〇 〇Me HO^V-O V 84% 607 b 〇 〇Me 82% 608 b F /^COOEt F Ho^y—o Y 60% 609 F /^COOEt F ΗΟ^>—O AJ 65% 610 〇〇Me HO^\一O xy 82% 611 Λ} OHC^CFs y^CF3 H〇/\—O xy 89% 120055.doc •170- 200808314 製備例620-631 依據WO 02/083624，製備例13·25中所示類似程序，自 相對應之醇製備下列胺。 製備例 醇 胺 %產率 620 /-CF3 1—CF3 ηΊ 28 621 ηΊ 58 622 HO G- / xy 69 623 81 624 ηΊ 82 625 H^xy F H2Njxy 45 626 ηολ> < H2n/ b 57 120055.doc -171 - 200808314 627 ΗΟ^Υ—0 Υ 4_ 58 628 f4- η2Λ^ 54 629 F Jr Y F I 53 630 F H〇i J- 50 631 -V 82% 製備例640-641 重複WO 02/083624製備例19申所示程序，但使用下表 中所示製備例之胺，獲得環丁烯二酮中間物。 120055.doc •172- 200808314 製備例 製備例之胺 產物 1·產率 2. MH+ 640 600 Step B 0、 y〇 Si V/ BO、7 飞 V^N^OEt 0 HO Η 1. 60% 2. 138 641 600 Step D ° MeO H 1. 65% 2. 138 製備例 360.109-360.117 重複WO 02/083 524實例261中所示程序，但使用下表 中所示製備例之胺，獲得環丁烯二酮產物。 製備例 胺 產物 1. 產率 2. ΜΗ" 3. mp (°C) 360.109 75.10A V h2ntS^ 1. 67% 2. 410.1 3. 119-121 360.110 75.10B ,yVSMrV〇 0 OH Η H ]Tj 1. 71% 2. 412 3. 102 120055.doc 173- 200808314 360.111 75.10C 0 OH H H^)Tj 1. 64% 2. 440.1 3. 91-93 360.112 75.10D i riV^ 1. 79% 2. 412 3· 111-113 360.113 75.10Ε \/ i nis < ” 〇 Ο O LJU O 寸 CO Q CNJ 寸 T- ϋ T-* cvi CO 360.114 75.10F V /Vp〇=f 之 〇 OH H 1, 61% 2· 438.1 3. 117-119 360.115 75.10G 〇 OH Η H ITj 1. 61% 2. 440.1 3. 117-119 360.116 75.10H i °V-^° ^ 1. 81% ·/ 2. 452 3. 118 120055.doc 174- 200808314

製備例 368.32-368.45 重複WO 02/083 624實例261中所示程序，但使用下表 中所示市售之胺及所示製備例之環丁烯二酮中間物，製備 下列之環丁烯二酮產物。 實例 胺 製備例 產物 1. 產率 2. MH+ 3. mp (°C) 368.32 75.49 H2N"^X^ 23.14 1. 58% 2. 471.1 3. 149 368.33 75.1 23.15A os Vf° - HO Η H 1. 33% 2. 440.1 3. 181 368.34 75.9 H2N^V〇 X 23.15A 1. 56% 2. 468 3. 180 368.35 75.N6 V 23.15A HO Η H ^ 1. 28% 2. 480 3. 186 368.36 75.N8 23.15A x 〇 ^ °Vf° - HO Η H o 1. 48% 2. 494 3. 112.5 120055.doc -175- 200808314 368.37 75.1 H2N^Xj^ 23.15B Brv N ' r en^A^tV HO Η H 1. 58% 2. 592 3. 177-179 368.38 75.49 23.15C Bn、9 乃、V ?〆 HO Η H 1. 69% 2. 516 3. 88-90 368.39 75.49 η2ν〜 23.15D Bn、、—’ 广 > o寸卜 O CO CO CO CX> LO T- T^CNicO 368.40 75.49 H2nAC^ 23.15E HO Η H 1. 57% 2. 454 3. 138-140 368.41 75.49 H2nAC^ 19.2 N ' °/1 \i〇 ^ 1.26% 2. 507 3. 162-164 368.42 3 23.25 1 Hi 〇Vf〇F^F 1. 82% 2. 466 3· 141-143 368.43 3 23.26 i rx °" f/F-tF ^ϊι,ΐ ^ 1. 67% 2. 480 3. 139 dec 368.44 13.29 23.16 0 S、〇Vf〇R^F HO Η Η 1. 29% 2. 480 3. 112-114 368.45 13.29 23.26 N 0 Vf〇F4F HO Η H 1. 88% 2. 508 3. 190 dec 120055.doc 176- 200808314 製備例1200-1212 重複WO 02/083624實例261中所示程序，但使用下表 中所示製備之胺，製備下列之環丁烯二酮產物。 實例 胺 產物 產率 2. ΜΗ+ 3. mp (°C) 1200 f^F h^n 1.61.3% 2.451.4 3. 108.6 1201 O OH Η Η 1. 54% 2. 439.5 3. 117.8 1202 禮Λν 1. 80% 2. 439.5 3. 128-131.8 1203 1.75% 2. 423.4 3. 118-119 1204 H2N^TV X 凡 0 ΟΗ Η Η ^ 1.74% 2. 447.4 3. 108-111 1205 μ / AV、ro- 1.42% 2.415.42 3. 136-140 120055.doc 177- 200808314 1206 4- | /1。”。孓 0 OH Η H 1.46% 2. 423.4 3. 114-117 1207 H2N^lV .nVFf ,ΛΥΥο· 1.35% 2.433.1 3. 123-128 1208 Η2νΛ^ i nV^ ^yV'n^n-yo 〇 〇H Η H 1.42% 2. 423.4 3. 118-121 1209 1.51% 2. 415.4 3. 112-117 1210 F H2N^ 1 nVF卜 xYs 〇〇> 1.44% 2.415,4 3· 115-120 1211 H2N iV O HO Η Η ^ 1.48% 2. 445.4 3· 105-110 120055.doc 178- 200808314 製備例1300-1309 重複W〇 02/083624實例261中所示程序，但使用下表 中所示製備之胺及所示製備例之環丁稀二嗣中間物（由^ 前WO 02/083624申請案），製備下列之環丁烯二酮產物。 實例 胺 製備例 產物 -----— 1·產乎 2. ΜΗ 3. mpj!2L^ 1300 / — Η2νΛΙ>- -Τ--—.1 640 HO ^ 1. 35% 2. 390.4 3. 100 1301 641 o s-. °V-/° ΗΟ^Χ七 Me0 ^ h V9 1.78% 2. 390,4 3. 130 1302 Η H2NH 23.9 1. 48% 2. 483.4 3. 116 1303 H2N^ 23.9 1. 46% 2. 443.5 3. 106 1304 Η2Ν^Ίγ^ 23.9 1. 40% 2 445.54 3: 102 1305 η2ν^— 23.9 -沐过;^〇 0 OH Η Η 1. 51% 2. 413.4 3. 98 1306 Η2Ν^ζ^ W 23.9 / s_ °w° v) τ9/ OH Η H 一 1.78% 2. 405.5 3.246 120055.doc -179- 200808314 1307 23.9 1. 83% 2. 439.5 3. 129 1308 /CF3 23.15A 1. 11% 2. 519.47 3. 123 1309 23.15A 遞1 1· 47% 2, 475 3. 113 1310 h2n^_ 23.15F OH H ^ ir9^ 1. 55% 2. 496.1 3· 123· 125 1311 H2N^_ 23.15F 〇〇 I Μ 0H H ^ 1. 74% 2. 468.1 3. 116-118 製備例1500-1503 重複 WO 02/083624 中所示製備之胺及所示製備例之環丁 下列之環丁烯二酮產物。 實例261中所示程序，但使用下表 烯二酮中間物 製備 120055.doc -180- 200808314 實例 製備例之胺 fA之 二_奉物 i 產物 1500 σΝΗ2 26 νζλ Ο 〇Η 。”。j〇 Η H 1501 V- H2Ni>. 23.15F OH H f° V 1502 v_ 24 .)- 1503 H2Ni^ 24 f 1504 v_ H2Ni^ 25 :y 120055.doc -181 - 200808314

雖然本發明已經以上述特定具體例敘述，但其許多改變 、改質及變化均為熟習本技藝者所了解。所有該改變、改 質及變化均不脫離本發明之精神及範圍。 120055.doc 182-

Claims (1)

1. 200808314 ,, ((^ 〇 ί? I 十、申請專利範圍·· 之用途： L 一種式(1)化合物或其醫藥接受性鹽或溶劑化物 °w° VA 0) 之疾病之醫藥 其係用於製造治療CXC化學激活物中人 ，其中之該治療包括對病患投予 | (a)該醫藥，·以及 (b)用於治療化學激活物中介 劑； 疾病之藥物、藥劑或治 其中在該式（I)化合物中： A係選自由下列組成之群組：

   120055.doc 200808314

   120055.doc 200808314

   、〇

   及

   (2)

   R7 R8

   120055.doc 200808314

   120055.doc 200808314

   其中以上該A基之環係以1至6個各獨立選自由R9基組成 之群組之取代基取代；

   R7 R8 R7 R8

   120055.doc 200808314

   其中以上該A基之環之一或二環均以1至6個各獨立選自 由R9基組成之群組之取代基取代； ⑷ R7 R8 R7 R8

   其中以上該A基之苯基環係以1至3個各獨立選自由R9基 組成之群組之取代基取代；及 (5)

   120055.doc -6 - 200808314

   120055.doc 200808314

   η為0至6 ; ρ為1至5 ; X為 Ο、ΝΗ、或 S ; Ζ為1至3 ; R2係選自由下列組成之群組：氫、OH、_c(0)0H、-SH 、-so2nr13r14、-nhc(o)r13、-nhso2nr13r14、-NHS02R13 、-NR13R14、-C(0)NR13R14、-C(0)NH0R13、-C(0)NR130H 、-S(02)0H、_0C(0)R13、未經取代之雜環酸官能基、 及經取代之雜環酸官能基；其中該經取代之雜環酸官能 基上有1至6個取代基，且各取代基均獨立選自由下列組 成之群組：R9基； 各R3及R4係獨立選自由下列組成之群組：氯、氛基 _n〇2 ' _C(〇)R13 、-s〇 ⑴ nr13r14 經取代之芳基 鹵素、烧基、烧氧基、-OH、-CF3、-〇c：F3、 、-C(0)0R13、-C(0)NHR13、-C(0)NR13RW 、-SO⑴R13、-C(0)NR130R“、未經取代或 、未經取代或經取代之雜芳基、 120055.doc 200808314

   /OR13

   其中該經取代芳基上具有1至6個取代基，且各取代基係 獨立選自由下列組成之群組：R9基；且其中該經取代之 雜芳基上有1至6個取代基，且各取代基係獨立選自由下 列組成之群組：R9基； 各R5及R6為相同或不同，且係獨立選自由下列組成之 群組：氳、_素、烷基、烷氧基、_CF3、_〇CF3、_助2、 -C(0)R13、-C(0)0Rn、_c(〇)nr13r14、s〇()服i3r4、 -C(〇)NR13〇R14、氰基、未經取代或經取代之芳基，及未 經取代或經取代之雜芳基、其中該經取代芳基上具有i 至6個取代基，且各取代基係獨立選自由下列組成之群 組：R9基；且其中該經取代之雜芳基上有⑴個取代基 ，且各取代基係獨立選自由下列組成之群組：R9基； 各R7及R8係獨立選自由下列組成之群組：H、未經取 代或經取代之燒基、未經取代或經取代之芳基、未經取 代或經取代之”基、未經取代或經取代之芳院基、未 ^取代或經取狀料Μ、未經取代或經取代之環烧 土、未經取代或經取代之環烷基烷基% 、 -CONR13R14、炔基、烯基及環 2 r7;5' 8. μ a 邱暴，且其中該經取代之 、”由： 一或多個取代基’其中各取代基係獨立 k自由下列組成之群組： a) 齒素， 120055.doc 200808314 b) -CF3， c) _COR13， d) -OR13， e) -nr13r14， f) -N02， g) -CN， h) -S〇2〇R13， i) -Si(烷基）3， 其中各烧基係獨立選擇， j) -Si(芳基）3 ’ 其中各芳基係獨立選擇， k) -(R13)2RHSi ’其中各R13係獨立選擇， 1) -C02R13， m) -C(0)NR13R14， n) -S02NR13R14， 0) - S 〇2化1 3， p) _0C(0)R13， q) -0C(0)NR13R14， r) -NR13C(0)R14，及 s) -NR13C02R14 ; 環烷基及環 R8係選自由下列組成之群組：氫、燒基 烧基烧基； 各R9係獨立選自由下列組成之群組： a) -R13， b) 鹵素， c) -CF3， 120055.doc •10- 200808314 d) -COR13， e) -OR13， f) -NR13R14， g) -N02， h) -CN， i) -S02R13， j) -S02NR13R14， k) -NR13COR14， l) -CONR13R14， m) -NR13C02R14， n) -C02R13， 〇)

   ^ n N—N H , P)以一或多個-〇H基取代之烷基， q) 以一或多個-NR13R14基取代之烷基，及 r) -N(R13)S02R14 ; 各R10及R11係獨立選自由Ri3組成之群組、鹵素、_CF3 、-0CF3、-NR13R14、-NR13C(0)NR13R14 ' -OH、-C(0)0R13 、-SH、-SO(t)NR13R14、_s〇2Ru、_NHC(0)Ru、 nhso2nr13r14、-nhso2r13、-c(o)nr13r14、_ C(0)NR130R14' -0C(0)R13及氰基； R12係選自由下列組成之群組：氫、-C(〇)〇r13、未經 120055.doc -11 - 200808314 取代或[取代之芳基、未經取代或經取代之雜芳基、未 經取代或經取代之芳基烷基、未經取代或經取代之環烷 基、未經取代或經取代之烧基、未經取代或經取代之^ 烷基烷基、及未經取代或經取代之雜芳基烷基；其中經 取代R基上有1至6個取代基，且各取代基係獨立選自由 下列組成之群組：R9基； 、各R及R14係獨立選自由下列組成之群組：H、未經取 代或經取代之烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取 代或I取代之雜芳基、未經取代或經取代之芳基烷基、 未經取代或經取代之雜芳基烷基、未經取代或經取代之 環烷基、未經取代或經取代之環烷基烷基、未經取代或 經取代之雜環、未經取代或經取代之W基、未經取代 或經取代之雜環烷基烷基；其中該經取代之化13及尺14基 上有1至6個取代基，且各取代基係獨立選自由下列組成 之群組··烧基、，CFs、_0H、烧氧基、芳基、芳烧基、 氟烧基環烧基、環烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、_ N(R40)2 > -C(0)0R15 > -C(0)NR15R16 ^ -S(0)tNR15R16 > C(0)Rh、_s〇2Rl5，其條件為Rl5不為Η、_素及一 NHC(0)NR15R16，或 R13及 R14與其在 _c(〇)NRuRl4A _s〇2Nr13r14 中所附接 之氮形成未經取代或經取代之飽和雜環，該環可視情況 含一個額外選自由〇、S及NR18組成之群組之雜原子；其 中經取代之環化&13及化!4基上有丨至3個取代基，且各取 代基係獨立選自由下列組成之群組··烧基、芳基、經基 120055.doc -12- 200808314 基烧基、烧氧基、燒氧基炫基、芳炫基、I烧基、 %»烧基、¥烧基烧基、雜芳基、雜芳烧基、胺基、_ C(0)0R15、-C(0)NR15R16、_s〇tNRi5Rl6 …c(〇)r15、_ SO2R15、其條件為 R15 不為 Η、-NHC(0)NR15R16、-NHC(0)0R15、鹵素及雜環烯基； 各R15及R16係獨立選自由下列組成之群組：Η、烷基、 芳基、芳烷基、環烷基及雜芳基； R17係選自由下列組成之群組：_s〇2烷基、_s〇2芳基 、-S02環烷基及_802雜芳基； R18係選自由下列組成之群組：Η、烷基、芳基、雜芳 基、-C(Q)R19、-S02R19及-C(0)NR19R20， 各R及R係獨立選自由下列組成之群組：烧基、芳 基及雜芳基； r3G係選自由下列組成之群組··烷基、環烷基、-CN、 -N02或-S02R15，其條件為R15不為Η; 各R31係獨立選自由下列組成之群組：未經取代之烷基 、未經取β或經取代之芳基、纟經取代或經取代之雜芳 基及未經取代或經取代之環烷基；其中該經取代基上 有1至6個取代基，且各取代基係獨立選自由下列組成之 群組：烷基、鹵素及-cf3 ; m獨立選自由下列組成之群組：H、烧基 基； g為1或2 ;且 t為〇、1或2 ;且 120055.doc -13- 200808314 其條件為當B為

   時，A不為

   其中該吱喃環係未經取代或以1至6個獨立選自由鹵 素、烷基或環烷基組成之群組之取代基取代；各R7 及R8係獨立選自由下列組成之群組：H、未經取代 或經取代之烷基未經取代或經取代之環烷基及未 經取代或經取代之烯基；且其中該經取代之…及R8 基上具有一或多個取代基，其中各取代基係獨立 選自由下列組成之群組： a) 鹵素， b) _CF3 ，及 c) -烧基； 且其中與該式（I)化合物併用之該藥物、藥劑或治療劑係 選自由下列組成之群組： “ (a) 疾病改善之治風濕症藥物； (b) 非類固醇消炎藥； (c) C〇X-2選擇性抑制劑； (d ) C Ο X -1抑制劑； (e)抑制免疫例劑； (0類固醇； (g)生物反應改質劑，及 (h)治療化學激活物中介 之疾病所用之其他消炎藥 120055.doc -14· 200808314 治療劑。 由下列組成 2.如申請專利範圍第1項之用途，其中B係選 之群組：

   且該B2R3係選自由列組成之群組：_C(0)NRl3Rl4

   R 14 N II C ,〇R13 利範圍第1項之定義 其中之取代基A為 且所有其他取代基均如申請專 3·如申請專利範圍第1項之用途，

   〃中之吱喃環為未經取代或經取代。 4·如申請專利範圍第1之用途，其中㈣

   R為_〇H，且R13»pl4在他 係、獨立選自由Η及烷基組成之群 5·如申請專利範圍第3項之用途，其中之μ 120055.doc 200808314

   R2為-OH，且Ri3及Ri4係獨立選自由烷基組成之群 組。 6·如申請專利範圍第旧之用途，其中之則系選自由下列組 成之群組： ,Ν

   Ο OH Br 、N

   02N 7.如申請專利範圍第6項 OH 之用途，其中之B為 一 N

   〇 OH 途，其中之A係選自由下列組 8.如申請專利範圍第碑 成之群組： ' 120055.doc -16- 200808314

   9·如申請專利範圍第8項之用途，其中之Α係選自由下列組 成之群組： 120055.doc -17- 200808314

   10.如申請專利範圍第9項之用途，其中之A為

   11.如申請專利範圍第1項之用途，其中該式（I)化合物係選 自由下列組成之群組：

   120055.doc -18- 200808314

   120055.doc -19- 200808314

   120055.doc -20- 200808314

   O OH Η

   —Ν

   Ν—Η Ν丨Η

   Ν—Η —Ν

   Ν—Η Ν—Η X —Ν

   Ν丨Η Ν—Η

   —Ν

   —Ν 丨Ν

   120055.doc -21 200808314

   120055.doc -22- 200808314

   120055.doc -23- 200808314

   IN

   IN

   IN

   IN

   IN

   120055.doc -24- 200808314

   120055.doc -25- 200808314

   120055.doc 26 200808314

   IN

   N丨 Η 120055.doc -27 200808314

   120055.doc -28- 200808314

   F3 C Ν—Η ΝΙΜ Ν—Η Ν—Η

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   4111: S Ν—Η

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   120055.doc -29- 200808314

   120055.doc -30- 200808314 12.如申請專利範圍第1項之用途，其中該式⑴化合物係選 自由下列組成之群組：

   120055.doc -31 - 200808314

   120055.doc -32- 200808314

   120055.doc -33- 200808314 —Ν

   Ν—Η Ν丨Η X

   ο

   —Ν

   〇 Ηο NIW …人 Ν—Η

   Ν丨Η f N丨 Η Η 〇 〇 ^人 120055.doc -34- 200808314

   120055.doc -35- 200808314

   120055.doc -36- 200808314 13.如申請專利範圍第1項之用途 自由下列組成之群組：

   120055.doc -37- 200808314

   Μ

   及

   14.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為： 120055.doc -38- 200808314

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 15.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為：

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 16.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為：

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 17.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為： N

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 18.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為： 120055.doc -39- 200808314

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 19.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為：

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 20.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為：

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 2 1.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為：

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 22.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為： 120055.doc -40- 200808314

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 23.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為··

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 24.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 25.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 26.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為 120055.doc 41 · 200808314

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 27.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為：

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 28.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為：

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 29.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為：

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 3 0.如申請專利範圍第1項之用途，其中該化合物為

   120055.doc •42- 200808314 或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 3!•如申請專利範圍第β之用途，其中該疾病改質之治風 濕症藥物係選自由下列組成之群組：胺甲蝶荟、硫唾廷 (azathioptdne)、盧笑諾邁德（luflun〇mide)、盤析胺 (penicillamine)、金鹽（g〇ld salts)、嘧科酚酸鹽 (mycophenolate)、莫非提（m〇fetii)、環鱗醯胺等。 32.如申請專利範圍第丨項之用途，其中該非類固醇消炎藥 係選自由下列組成之群組··匹咯析卡（pir〇xicam)、肯特 普非（ketoprofen)、拿破新（naproxen)、引多美莎新 (indomethacin)、依必普非（ibuprofen)等。 33·如申請專利範圍第1項之用途，其中該c〇x_2選擇性抑制 劑係選自由下列組成之群組：羅費析（rofec〇xib)及塞理 克析（celecoxib)。 34·如申請專利範圍第1項之用途，其中該cox—〗抑制劑為比 羅析卡（piroxicam)。 3 5 ·如申晴專利範圍第1項之用途’其中該抑制免疫例劑係 選自由下列組成之群組：胺甲蝶苓、環普林 (cyclosporin)、理伏亞醯胺（leflunimide)、塔可理目 (tacrolimus)、雷帕黴素（rapamycin)或磺胺水楊井 (sulfasalazine) 〇 3 6.如申請專利範圍第上項之用途，其中該類固醇係選自由 下列組成之群組：倍塔美莎松（betamethasone)、皮第尼 松（prednisone)、可替松（cortisone)、及第莎美莎松 (dexamethasone) 〇 120055.doc -43- 200808314 37·如申請專利範圍第丨項之用途，其中該生物反應改質劑 係選自由下列組成之群組·· THF拮抗劑、IL-1拮抗劑、 抗-CD40、抗-CD28、IL-10及抗黏著分子。 38·如申請專利範圍第1項之用途，其中該消炎劑或治療劑 係選自由下列組成之群組：p38酶抑制劑、pDE4抑制劑 、TACE抑制劑、化學激活物受體拮抗劑、肽胺哌啶酮 (thalidomide)、介白素抑制劑及前_消炎細胞素製造之小 分子抑制劑。 39·如申請專利範圍第丨項之用途，其中化學激活物中介之 疾病係選自由下列組成之群組：牛皮癖、遺傳過敏性皮 膚炎、氣喘、COPD、成年人呼吸疾病、關節炎、腸炎 、Crohn’s症、潰瘍性結腸炎、敗血性休克、内毒性休克 、革蘭陰性敗毒症、中毒休克併發症、中風、心臟及腎 臟彈性受損、絲球體性腎炎、血栓形成、阿玆海默症、 移植對主體之反應、移植排斥、癔疾、急性呼吸不順併 發症、延遲型過敏反應、動脈硬化、大腦及心臟局部炔 血、骨關喊炎、多發性硬化、休眠、血管生成、骨質疏 鬆、齒齟炎、呼吸病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、hiv (例 如AIDS)因病毋*產生之Kap〇si，s内瘤、腦膜炎、蕓苞 性纖維症、前期過勞、咳嗷、搔疼症、多重器官功能不 良、外傷、緊張、扭傷、挫傷、牛皮癖關節炎、鮑療、 腦炎、CNS脈管炎、外傷腦部受損、CNS腫瘤、蛛網膜 下出血手術後知口、肺炎空洞、過敏症、結晶體引發 之關節炎、急性及慢性胰臟炎、急性酒精肝炎、壞死性 120055.doc -44- 200808314 小結腸炎、慢性鲁蜜火 期視網膜广 r…血管視覺疾病、眼睛發炎、早 J視、謂膜病、糖尿病 化之斑點退化、多肌/ 式較佳及角膜新血管 、、責产、賭牌广 A、脈管炎、粉刺、胃及十二指腸 m备腹腔疾病、食道省工* ^ 道九、舌炎、空氣流阻塞'空氣道 過度反應、支氣瞢辨# ' κ ^、、、、田支氣管炎、細支氣管炎去除 、慢性支氣管炎、诗鱼昧 ’、 /飞半肺病 '咳嗷、呼吸困難、肺氣腫 、血碳酸過多、胳裔 知 服乱灰氧過少、氧過多引發之發炎、 外科肺赋體積降彳氏、姑Α 、聿低肺邛纖維化、肺部過度緊張、右心 至肥大、因連續非臥床腹膜洗腎（CAPD)造成之腹膜炎、 粒性細胞㈣族、肉狀瘤病、小空氣道疾病、狼瘡、殘 疾/Π療、牙週病、移植排斥受損、及過早移植。 40. 如申請專利範圍第丨項之用途，其中該化學激活物中介 之疾病為呼吸疾病，且該一種或多種藥物、藥劑或療法 係選自由下列組成之群組：糖皮質激素、5-脂氧酶抑制 劑、β_2腎上腺素受體促效劑、毒簟·Μ1拮抗劑、毒蕈 驗M3拮抗劑、毒簟鹼Μ2促效劑、νκ3拮抗劑、LTB4拮 抗劑、半胱胺酸白血球三烯拮抗劑、支氣管擴張劑、 PDE4抑制劑、PDE抑制劑、彈性酶抑制劑、ΜΜΡ抑制劑 、磷脂酶Α2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、組織胺Η1拮抗劑 、組織胺Η3拮抗劑、多巴胺激動劑、腺甘Α2激動劑、 ΝΚ1及ΝΚ2拮抗劑、GABA_b激動劑、羅西色汀 (nociceptin)激動劑、去痰藥、去痰劑、解充血劑、抗氧 化劑、抗-IL-8抗體、抗-IL-5抗體、抗-IgE抗體、抗-TNF 抗體、IL-10、黏著分子抑制劑、及成長激素。 120055.doc -45 - 200808314 41·如申請專利範圍第40項之用途，其中該呼吸疾病為 • C〇PD、氣喘及膽囊纖維化。 . 42·如申請專利範圍第1項之用途，其中該化學激活物中介 病為多重硬化，且該一種或多種藥物、藥劑或療法係選 自由下列組成之群組·胺甲蝶荼、環普林（cyclosporin) 、理伏亞醯胺（leflunimide)、磺胺水楊井（suifasaiazine) 、β_ 美莎松（β-methasone)、β-内伏隆（p_interferon)、格 ,, 顗替拉乙酸鹽（glatimmer acetate)、皮第耐松（prednisone) 、拓莫析特（etonercept)及因梨美（infiiximab)。 43·如申請專利範圍第1項之用途，其中該化學激活物中介 病為類風濕性關節炎，且該一種或多種藥物 '藥劑或療 法係選自由下列組成之群組：COX-2抑制劑、COX抑制 劑、抑制免疫力劑、類固醇、PDE IV抑制劑、抗-TNF-a 化合物、MMP抑制劑、糖皮質激素、化學激活物抑制劑 、CB2-選擇性抑制劑、及其他類治療風濕性關節炎之化 合物。 44·如申請專利範圍第1項之用途，其中該化學激活物中介 病為中風及心臟反彈受損，且該一種或多種藥物、藥劑 或療法係選自由下列組成之群組：凝血劑、抗血小板劑 、gpllb/Illa抬抗劑、拮抗劑、抗凝血劑、其他可治療類 風濕症關節炎之化合物及其調配物。 45.如申請專利範圍第丨項之用途，其中該化學激活物中介 病為中風及心臟反彈受損，且該一種或多種藥物、藥劑 或療法係選自由下列組成之群組：天内貼帕斯 120055.doc -46- 200808314 (tenecteplase)、ΤΡΑ、阿特帕斯（aitepiase)、阿西新莫 • (abciximab)、依替巴太（eftiifbatide)、非帕臨（heparin)及 其調配物。 m 46. —種選自由下列組成之群組之化合物或其醫藥接受性鹽 或溶劑化物：

   47.如申請專利範圍第46項之化合物，其中該化合物為納 鹽。 48·如申請專利範圍第46項之化合物，其中該化合物為舞 鹽。 49.如申請專利範圍第46項之化合物，其中該化合物為：

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 50.如申請專利範圍第邨項之化合物，其中該化合物為· 120055.doc -47- 200808314

   或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 5 1.如申請專利範圍第46項之化合物，其中該化合物為

   〇-N 〇 〇H 或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 52.如申請專利範圍第46項之化合物，其中該化合物為 αΝ

   Ν Ο OH η 〇 或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。 5 3.如申請專利範圍第46項之化合物，其中該化合物為

   αΝ 或其醫藥接受性鹽或溶劑化物 120055.doc -48-