KR20100031718A - 항-염증성 치환된 시클로부텐디온 화합물 - Google Patents

항-염증성 치환된 시클로부텐디온 화합물 Download PDF

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KR20100031718A
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네일 존 프레스
시몬 제임스 왓슨
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00025

식 중, 치환체는 본원에서 정의된 것과 같다.

Description

항-염증성 치환된 시클로부텐디온 화합물 {ANTI-INFLAMMATORY SUBSTITUTED CYCLOBUTENEDIONE COMPOUNDS}
본 발명은 유기 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1은 수소 또는 (C1 -8)알킬이고;
R2는 O, S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족의 비치환 또는 1회 이상 치환된 5원 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 -CH기와 함께, O, S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족의 비치환 또는 1회 이상 치환된 5원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고;
R3은 수소, 할로겐, 시아노, (C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 아미노, (C1 -8)알킬아미노, 디(C1-8)알킬아미노, (C1 -8)알킬아미노카르보닐, 디(C1-8)알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1 -8)알킬아미노술포닐, 디(C1-8)알킬아미노술포닐, (C1 -8)알킬술포닐, 헤테로시클릴카르보닐 또는 헤테로시클릴술포닐이며, 여기서 헤테로시클릴은 N, O, S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 1회 이상 치환된 5원 또는 6원 고리계이고;
R4는 수소, 할로겐 또는 시아노이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2가 O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족의 비치환 또는 1회 이상 치환된 5원 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
R1 및 R2가 이들이 부착된 -CH기와 함께, O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족의 비치환 또는 1회 이상 치환된 5원 헤테로시클릭 고리계이고;
R3이 수소, 디(C1-2)알킬아미노카르보닐, 디(C1-4)알킬아미노술포닐, (C1 -2)알킬술포닐, 헤테로시클릴카르보닐 또는 헤테로시클릴술포닐이며, 여기서 헤테로시클릴은 N, O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 단일 치환된 5원 또는 6원 고리계이고;
R4가 수소 또는 클로로인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은
- 3-{3,4-디옥소-2-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드,
- 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
- 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
- 3-[3,4-디옥소-2-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드,
- 6-클로로-3-[3,4-디옥소-2-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드,
- 4-{6-클로로-3-[3,4-디옥소-2-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-벤젠술포닐}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
- 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐아미노]-4-(테트라히드로-티오펜-3-일아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-테트라히드로-티오펜-3-일아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-(4-클로로-2-히드록시-페닐아미노)-4-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-{3,4-디옥소-2-[((R)-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드,
- 3-{3,4-디옥소-2-[(R)-(테트라히드로푸란-3-일)아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드,
- 3-{3,4-디옥소-2-[(S)-(테트라히드로푸란-3-일)아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드,
- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2S,5S)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤즈아미드,
- 4-(6-클로로-2-히드록시-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠 술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
-3-[4-클로로-2-히드록시-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 6-클로로-N-에틸-2-히드록시-N-메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
- 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 6-클로로-N-에틸-2-히드록시-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
- 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 6-클로로-N,N-디에틸-2-히드록시-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠 술폰아미드,
- 6-클로로-3-{3,4-디옥소-2-[(S)-(테트라히드로푸란-3-일)아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N,N-디메틸-벤젠 술폰아미드,
- N,N-디에틸-2-히드록시-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤즈아미드,
- 3-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐아미노)-4-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐아미노)-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-클로로-2-(피페라진-1-술포닐)-6-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-페놀,
- 6-클로로-N-에틸-2-히드록시-N-이소프로필-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤즈아미드,
- 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-이소프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-[4-클로로-3-(4-시클로프로필-피페라진-1-술포닐)-2-히드록시-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-이소프로필-3-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-술포닐)-4-클로로-2-히드록시-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-[4-클로로-3-(4-에틸-3-메틸-피페라진-1-술포닐)-2-히드록시-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 3-[3-(5-벤질-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-술포닐)-4-클로로-2-히드록시-페닐-아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
- 6-클로로-2-히드록시-N-메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필-아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드, 및
- 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5S)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤즈아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 (IEX) 또는 화학식 (IIEX)의 화합물이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
본원에서 달리 정의되지 않는다면, 아래와 같이 정의된다:
- 알킬에는 비치환 또는 치환된 알킬, 예를 들어 유기 화학에서 통상적인 기, 예를 들어 할로겐, OH, NH2 또는 할로(C1-6)알킬로 치환된 알킬을 비롯한 선형 또는 분지형 (C1 -8)알킬, 예컨대 (C1 -6)알킬 또는 (C1 -4)알킬, 예를 들어 (C1 -2)알킬이 포함되며,
- 할로겐에는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 바람직하게는 클로로가 포함되며,
- 헤테로시클릴에는 5원 또는 6원 고리 및 N, O, S, 바람직하게는 N, O로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴, 예컨대 알리시클릭, 및 방향족 헤테로시클릴, 예를 들어 6원 고리 및 N, O, S로부터 선택되는 1개 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴이 포함되며;
예를 들어, R1 및 R2는 이들이 부착된 -CH기와 함께, 테트라히드로푸라닐, 예컨대 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일, 5-메틸테트라히드로푸란-2-일 또는 테트라히드로티오펜, 예컨대 테트라히드로티오펜-3-일을 형성한다.
R3은 헤테로시클릴술포닐, 예를 들어 아래 화합물일 수 있다:
- 피페라진술포닐, 예컨대 비치환된 피페라진-1-술포닐, 4-메틸-피페라진-1-술포닐, 4-프로필-피페라진-1-술포닐, 4-시클로프로필-피페라진-1-술포닐, 3-메틸-4-에틸-피페라진-1-술포닐, 4-(이소-프로필)-피페라진-1-술포닐, 4-(t-부틸카르보닐)-피페라진-1-술포닐,
- 피롤리딘술포닐, 예컨대 피롤리딘-1-술포닐,
- 가교 헤테로시클릴, 예컨대 2,5-디아자비시클로[2.2.1]-헵탄-2-술포닐.
화학식 I의 화합물에서, 각각의 정의된 치환체는 바람직한 치환체, 예를 들어 서로 독립적으로 아래와 같이 정의되는 치환체일 수 있다:
R3은 수소이고, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 것과 같거나; 또는
R3은 디알킬아미노술포닐이고, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 것과 같거나; 또는
R3은 디알킬아미노카르보닐이고, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 것과 같거나; 또는
R3은 헤테로시클릴술포닐이고, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 것과 같거나; 또는
R3은 알킬술포닐이고, R1, R2 및 R4는 상기 정의된 것과 같거나; 또는
R2는 O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 5원 헤테로시클릴이고, R1, R3 및 R4는 상기 정의된 것과 같다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이하에서 본 발명의 화합물로도 지칭된다.
본 발명의 화합물은 이성질체 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 광학이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 임의의 비대칭 탄소 원자에서의 치환체는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물에 지방족 이중 결합이 존재하는 경우, 시스/트랜스 이성질체가 존재할 수 있다. 이성질체 혼합물을, 예를 들어 통상적인 방법에 따라 (예를 들어, 이와 유사한 방식으로) 필요에 따라 분리하여 순수한 이성질체들을 얻을 수 있다. 본 발명은 임의의 이성질체 형태 또는 임의의 이성질체 혼합물 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물은, 예를 들어 통상적인 방법에 따라 (예를 들어, 이와 유사한 방식으로), 또는 예를 들어, 본원에 명시된 바와 같이 필요에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 예를 들어 통상적인 방법에 따라 (예를 들어, 이와 유사한 방식으로) 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물이다.
얻어진 화학식 I의 화합물은 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있고, 예를 들어 유리 형태로 얻어진 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 염으로 전환될 수 있고, 역으로도 가능하다.
본원에 기재된 임의의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물은, 예를 들어 통상적인 방법에 따라 (예를 들어, 이와 유사한 방식으로), 또는 예를 들어, 본원에 명시된 바와 같이 필요에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 예를 들어 통상적인 방법에 따라 (예를 들어, 이와 유사한 방식으로) 또는 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 화합물이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 적절한 조건 하에, 예를 들어 적절한 온도, 예를 들어 실온에서 적절한 시간 동안, 예를 들어 2 내지 24시간 동안 트리에틸아민, 아세토니트릴, 메탄올의 존재 하에 하기 화학식 IA의 화합물을 하기 화학식 IB의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 IA>
Figure pct00004
식 중, R3 및 R4는 상기 정의된 것과 같다.
<화학식 IB>
Figure pct00005
식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 것과 같다.
얻어진 화학식 I의 화합물은 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있고, 예를 들어 유리 형태로 얻어진 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 염으로 전환될 수 있고, 역으로도 가능하다.
본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물도 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치환체들이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 약제로서의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 CXCR2 수용체 길항제로서 작용하며, 이로써 염증성 세포, 특히 호중구, 단핵구 및 CD8+ T 세포, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에 관여하는 매개체의 침투 및 활성화가 억제된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 증상의 경감을 제공하고, 질환의 진행을 감소시킨다.
COPD를 앓는 대상체의 기도는, 주로 호중구성의 염증성 반응을 나타낸다. 기도가 담배 연기에 노출된 경우, 대식세포, CD8+ T 세포 및 상피 세포가 활성화되고, 전구-염증성 매개체, 산화제, 사이토카인, 및 호중구성 화학주성 인자인 IL-8, GROα, ENA-78 및 류코트리엔을 방출한다. IL-8, GROα 및 ENA-78은 호중구에 대해 선택적인 화학유인제이다. 인간 호중구에서, IL-8은 유사한 친화도를 갖는 2종의 개별적인 수용체, 즉 CXCR1 및 CXCR2에 결합한다. GROα, β, γ, NAP-2 및 ENA-78을 비롯한, 밀접한 관련이 있는 케모카인은 CXCR2에만 결합한다. 따라서, 호중구 동원의 억제는 여러가지 폐 질환을 치료하기 위한 인정된 치료 전략이다. IL-8, GROα 및 ENA-78이 케모카인 수용체 CXCR2에 결합하는 것을 차단하는 경우, 핵심적인 염증성 세포의 침투 및 활성화가 억제됨에 따라 후속의 조직 손상, 점액 분비, 기류 폐쇄 및 질환 진행이 감소됨으로써, COPD를 앓는 환자에서 유익한 효과가 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물의 IL-8 및 GROα 케모카인 억제 특성은 다음과 같은 분석법에 의해 입증될 수 있다.
수용체 결합 분석
2000 Ci/mmol의 비활성 (specific activity)을 갖는 [125I] IL-8 (인간 재조합)을 아머샴 파마시아 바이오테크 (Amersham Pharmacia Biotech)로부터 입수한다. 그밖의 모든 화학물질은 분석용 등급이다. 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO-K1)에서 발현된 인간 재조합 CXCR2 수용체는 유로스크린 (Euroscreen)으로부터 구입한다. 유로스크린이 제공하는 프로토콜에 따라 차이니즈 햄스터 난소 막을 제조한다. 바이오-래드 (Bio-Rad) 단백질 분석법을 이용하여 막 단백질 농도를 측정한다. 문헌 [White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095]에 기재된 방법에 따라 96웰 마이크로플레이트 방식으로 분석을 수행한다. 각 반응 혼합물은 20 mM 비스-트리스-프로판 (pH 8.0; 1.2 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaCl 및 0.03％ CHAPS 함유) 중의 0.05 mg/mL CXCR2 막 단백질을 함유한다. 또한, 관심 화합물 (디메틸술폭시드 (DMSO)에 사전 용해됨)을 10 μM 내지 0.0005 μM의 최종 농도 (DMSO 2％ (v/v)의 최종 농도)에 도달하도록 첨가한다. 0.02 nM 125I-IL-8을 첨가함으로써 결합을 개시한다. 실온에서 2시간 후, 브란델 (Brandell, 상표명) 96웰 수거기를 이용하여 플레이트의 내용물을 1％ 폴리에틸렌이민 + 0.5％ BSA로 차단된 유리 섬유 여과 플레이트 (GF/c) 상에 수거하고, 25 mM NaCl, 10 mM TrisHCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.03％ CHAPS (pH 7.4)로 3회 세척한다. 여과기를 밤새 50℃에서 건조시킨다. 플레이트에 백실 (Backseal)을 가하고, 50 ㎕의 액상 섬광액을 첨가한다. 팩커드 탑카운트 (Packard Topcount, 상표명) 섬광 계수기 상에서 계수값을 측정한다.
SPA 기술을 이용한, 인간 CXCR2 수용체에 대한 [ 35 S]- GTP γS 결합 분석
1082 Ci/mmol의 비활성을 갖는 [35S]-GTPγS 및 밀눈 응집소 (agglutinin)인 폴리 비닐 톨루엔 섬광 근접 비드를 아머샴 파마시아 바이오테크로부터 구입한다. 인간 CXCR2 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO-K1) 막은 바이오시그널 팩커드 인코포레이티드 (Biosignal Packard Inc.)로부터 구입한다. 그밖의 모든 화학물질은 분석용 등급이다. 백색 비-결합 표면 96웰 옵티플레이트 (Optiplate, 상표명) 마이크로플레이트를 팩커드로부터 입수한다. 선행 문헌에 기재된 바와 같이, 재조합 인간 IL-8을 합성하고, 클로닝하고, 에셰리키아 콜라이 (Escherichia coli)에서 발현시킨다 (문헌 [Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199] 참조). 96웰 옵티플레이트 (상표명) 마이크로플레이트에서 분석을 2회 수행한다 (최종 부피: 웰 당 250 ㎕). 화합물을 DMSO에 희석시키고 (0.5％ 최종 농도), 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.4; 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA 함유), 및 100 nM IL-8, 50 μM GDP 및 500 pM [35S]GTPγS (웰 당) 중에서 인큐베이션한다. SPA 비드 (1 mg/웰 최종 농도)를 분석 완충액, 즉 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.4; 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA 함유) 중에서 막 (10 ㎍/웰 최종 농도)과 사전 혼합한다. 비드-막 혼합물을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀폐시키고, 60분간 실온에서 인큐베이션한다. 플레이트를 원심분리하고, 팩커드 탑카운트 (상표명) 섬광 계수기 상에서 판독한다 (웰 당 1분간의 [35S dpm] 단위 프로그램). 데이타는 100 nM IL-8에 대한 반응률 (％) (기저값을 뺀 값)로 나타낸다.
화학주성 분석
호중구 화학주성 분석법에 의해 상기 화합물의 시험관내 억제 특성을 측정한다. 선행 문헌에 공개된 방법에 따라 96웰 플레이트 방식으로 분석을 수행한다 (문헌 [Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41] 참조). 뉴로 프로브 (Neuro Probe)로부터 96웰 화학주성 챔버 (5 ㎛)를 입수하고, 영국 페이즐리에 소재한 인비트로젠 (Invitrogen)으로부터 모든 세포 완충액을 입수하고, 영국 버킹엄셔에 소재한 파마시아 바이오테크 (Pharmacia Biotech)로부터 덱스트란 T-500 및 피콜-파크 플러스 (Ficoll-Paque Plus, 상표명) 밀도 구배 원심분리 배지를 구입한다. 칼세인-AM 염료는 몰레큘라 프로브스 (Molecular Probes)로부터 입수한다. 선행 기술에 기재된 바와 같이 호중구를 단리한다 (문헌 [Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101] 참조). 시트레이트-처리 전혈을 4％ (w/v) 덱스트란 T-500과 혼합하고, 30분간 얼음 위에 방치하여 적혈구를 분리한다. 15 mL의 세포 현탁액을 15 mL의 피콜-파크 플러스 밀도 구배 원심분리 배지 위에 적층시키고, 25분간 250×g로 원심분리함으로써 말초 혈액 단핵 세포로부터 과립구 (PMN)를 분리한다. 원심분리 후, 10 mL의 빙냉 무-내독소 멸균수를 이용한 50초간 저장성 쇼크 용해 (hypotonic shock lysis)에 의해 PMN 펠렛의 모든 적혈구 오염을 제거하고, 저온의 2× 포스페이트 완충 염수 (10 mL)로 중화시킨다. 단리된 호중구 (1×107)를 플루오로크롬인 칼세인-AM (5 ㎍)으로 표지하고 (총 부피 1 mL), 37 ℃에서 30분간 인큐베이션한다. 표지된 세포를 RPMI (페놀 레드 + 0.1％ 소 혈청 알부민 무함유)로 세척하고, 사용 전에 세포를 계수하고, 5×106개 세포/mL의 최종 농도로 조정한다. 이후, 표지된 호중구를, DMSO 중에 희석된 시험 화합물 (0.001 내지 1000 nM)과 혼합하고 (0.1％ 최종 농도), 실온에서 10분간 인큐베이션한다. 화학유인제 (29 ㎕)를 96웰 화학주성 챔버의 바닥 챔버에 0.1 내지 5 nM의 농도로 넣는다. 플레이트에 폴리카르보네이트 필터 (5 μm)를 씌우고, 세포 (25 ㎕)를 상부 필터 상에 로딩한다. 세포를 가습 인큐베이터 (5％ CO2) 내에서 37 ℃에서 90분간 이동시킨다. 인큐베이션이 끝났을 때, 다중-웰 형광 플레이트 판독기 (플루로스캔 (Fluroskan) II (상표명), 랩시스템즈 (Labsystems))를 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 538 nm에서 이용하여, 이동된 세포를 정량한다. 4종의 상이한 공여체를 이용하여 각 화합물에 대해 4회 시험한다. 양성 대조군 세포, 즉 화합물로 처리되지 않은 세포는 바닥 웰에 첨가한다. 이들은 세포의 최대 화학주성 반응을 나타낸다. 음성 대조군 세포, 즉 화학유인물질에 의해 자극되지 않은 세포는 바닥 챔버에 첨가한다. 양성 대조군과 음성 대조군의 차이가 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.
일반적으로, 하기 본원 실시예의 화합물은 [35S]-GPTγS 결합 분석에서 10 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 7 및 17의 화합물들은 각각 22 nM 및 58 nM의 IC50 값을 갖는다.
본 발명의 화합물이 CXCR2의 결합을 억제하는 것과 관련하여, 본 발명의 화합물은 CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 폐색성 세기관지염 증후군 및 중증 천식의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종 질환, 예컨대 암, 예를 들어 난소암, 전립선암, 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종, 폐암, 예를 들어 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 종양 맥관형성 (angiogenesis), 허혈/재관류 손상, 이식편 기능 지연, 골관절염, 골수섬유증을 수반하는 골수 화생, 선근증, 접촉성 과민증 (피부)의 치료 및 창상 치유에 있어서 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적 (symptomatic) 또는 예방적 치료일 수 있다.
만성 기관지염 또는 COPD의 치료에서의 예방적 효능은 감소된 빈도 또는 중증도에 의해 입증될 것이고, 증상의 경감을 제공하고 질환의 진행을 감소시킴으로써 폐 기능을 개선할 것이다. 또한, 다른 대증적 치료제, 즉 증상의 발작이 발생했을 때 이를 억제하거나 중지시키기 위한 치료제, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 필요성이 감소된다는 점으로써 입증될 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 병태로는 급성 폐 손상 (ALI), 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증, 기도 과민반응, 호흡곤란, 폐 섬유증, 알레르기성 기도 염증, 소기도 질환, 폐 암종, 겸상 적혈구 (sickle cell) 질환 및 폐 고혈압을 앓는 환자에서의 급성 흉부 증후군, 및 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 따른 기도 반응항진의 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키딕 (arachidic), 카타르성 (catarrhal), 크루프성 (croupus), 만성 또는 결핵성 (phthinoid) 기관지염을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 또다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증 (anthracosis), 석면증 (asbestosis), 석분증 (chalicosis), 첩모탈락증 (ptilosis), 철증 (siderosis), 규폐증, 연초폐증 (tabacosis) 및 면폐증 (byssinosis)을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 진폐증 [종종 기도 폐쇄를 수반하며 반복된 먼지 흡입에 의해 발생되는, 염증성 (통상적으로, 직업성 (occupational))의 만성 또는 급성 폐 질환]이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 천식, 만성 기관지염, COPD, 중이염 및 동염 (sinusitis)과 같은 기저의 만성 병태를 악화시키는 호흡기 바이러스 감염의 치료에 있어서 유용하다. 치료되는 호흡기 바이러스 감염은 2차 박테리아 감염, 예컨대 중이염, 동염 또는 폐렴과 연관될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 피부의 염증성 병태, 예를 들어 건선, 아토피성 피부염, 홍반성 루푸스 및 피부의 여타 염증성 또는 알레르기성 병태의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 그밖의 질환 또는 병태, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 병태, 예를 들어 코에 영향을 미치는 질환 (알레르기성 비염, 예를 들어 위축성, 만성 또는 계절성 비염 포함), 위장관의 염증성 병태, 예를 들어 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론 질환 (Crohn's disease), 골 및 관절의 질환 (류마티스성 관절염, 건선성 관절염 포함), 및 여타 질환, 예컨대 아테롬성 동맥경화증, 다발성 경화증, 및 (예를 들어, 심장, 신장, 간, 폐 또는 골수의 이식에 따른) 급성 및 만성 동종이식 거부반응의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 내독소성 쇼크, 사구체신염, 뇌 및 심장 허혈, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's diseae), 낭성 섬유증, 바이러스 감염 및 그와 연관된 악화, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 다발성 경화증 (MS), 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori)-관련 위염, 및 암, 특히 난소암의 성장의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 인간 리노바이러스, 여타 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 헤르페스 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 (syncytial) 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발된 인간에서의 바이러스 감염으로 인한 증상의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 췌장염의 치료에 유용하다.
염증성 병태, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에 있어서 본 발명의 화합물의 효능은 기도 염증 또는 여타 염증성 병태의 동물 모델 (예를 들어, 마우스, 래트 또는 토끼 모델)에서, 예를 들어 문헌 [Wada et al., J. Exp. Med (1994) 180:1135-40]; [Sekido et al., Nature (1993) 365:654-57]; [Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56]; 및 [Laffon et al. (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49]에 기재된 바와 같이 입증될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 특히 상기 언급된 것들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 있어서, 예를 들어 상기 약물의 치료적 활성의 강화제로서, 또는 상기 약물의 투여 요구 또는 잠재적인 부작용을 감소시키기 위한 수단으로서의 또다른 약물 물질, 예컨대 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물과 함께 사용하기 위한 공동-치료제 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 물질과 함께 고정 제약 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 함께 투여시에 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물의 조합을 포함하고, 상기 본 발명의 화합물과 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 포함된다.
적합한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드 (budesonide), 베타클라메타손 (beclamethasone) 디프로피오네이트, 플루티카손 (fluticasone) 프로피오네이트, 시클레소니드 (cyclesonide) 또는 모메타손 (mometasone) 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 (montelukast) 및 자피르루카스트 (zafirlukast); PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (cilomilast) (아리플로 (Ariflo, 등록상표), 글락소스미스클라인 (GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트 (Roflumilast) (Byk 굴덴 (Byk Gulden)), V-11294A (나프 (Napp)), BAY19-8004 (바이엘 (Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러 (Schering-Plough)), 아로필린 (Arofylline) (알미랄 프로데스파르마 (Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스 (Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카 (Asta Medica)), CDC-801 (셀진 (Celgene)), SelCID (상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스 (Vernalis)), T-440 (타나베 (Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 PDE4 억제제; A2A 효능제, 예컨대 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 및 WO 03/086408에 기재된 A2A 효능제; 및 A2B 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 A2B 길항제가 포함된다.
적합한 기관지확장성 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 (ipratropium) 브로마이드, 옥시트로퓸 (oxitropium) 브로마이드, 티오트로퓸 (tiotropium) 염 및 CHF 4226 (키에시 (Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 및 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285, WO2004096800, WO2006048225 및 WO2008025541에 기재된 것들; 및 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (albuterol) (살부타몰 (salbutamol)), 메타프로테레놀 (metaproterenol), 테르부탈린 (terbutaline), 살메테롤 (salmeterol), 페노테롤 (fenoterol), 프로카테롤 (procaterol), 및 특히 포르모테롤 (formoterol), 카르모테롤 (carmoterol) 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 WO 00/75114 (이 문헌은 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 WO 00/75114의 실시예의 화합물, 특히 화학식
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의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 및 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083 및 WO 04/80964의 화합물이 포함된다.
항히스타민성 약물 물질로는 세티리진 (cetirizine) 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 (clemastine) 푸마레이트, 프로메타진 (promethazine), 로라티딘 (loratidine), 데슬로라티딘 (desloratidine), 디펜히드라민 (diphenhydramine) 및 펙소페나딘 (fexofenadine) 히드로클로라이드가 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물과, 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 스테로이드, 베타-2 효능제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제, LTD4 길항제 또는 LTB4 길항제의 조합이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 소염성 약물의 여타 유용한 조합으로는 케모카인 수용체 (예를 들어, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5)의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플러의 길항제인 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다 (Takeda)의 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]-테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), US 6166037 (특히, 특허청구범위 제18항 및 제19항), WO 00/66558 (특히, 특허청구범위 제8항) 및 WO 00/66559 (특히, 특허청구범위 제9항)에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이 있다.
상기 기재에 따르면, 본 발명은 또한, CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 병태 또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있고, 예를 들어 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 경구 투여되거나; 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여되거나; (예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위해) 흡입 투여되거나; (예를 들어, 알레르기성 비염의 치료를 위해) 비내 투여되거나; (예를 들어, 아토피성 피부염의 치료를 위해) 피부로 국소 투여되거나; 또는 (예를 들어, 염증성 장 질환의 치료를 위해) 직장내 투여될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한, 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동-치료제 화합물, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 소염성, 기관지확장성 또는 항히스타민성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 분야에서 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형은 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형 (atomizable) 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제, 예를 들어 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 벌크화제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입경을 갖는 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입도 분포를 갖는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 열화를 막는 것을 돕는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 함께 함유한다. 조성물이 연무형 (nebulized) 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 비히클을 함유하는 물 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물, 공용매 (예컨대, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유한다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태 (예를 들어, 에어로졸 또는 여타 분무형 조성물 또는 흡입가능한 미립자 형태, 예를 들어 마이크로화 형태)의 본 발명의 화합물; (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 의약품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
물론, 본 발명을 실시하는 데 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은 예를 들어, 치료할 특정 병태, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 1일 투여량은 1일 당 약 0.01 내지 1 mg/kg 정도이고, 경구 투여의 경우 적합한 1일 용량은 전체 체중 1 kg 당 약 0.005 내지 100 mg 정도이다. 1일 비경구 투여 요법의 경우, 1일 용량은 전체 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 80 mg일 것이다. 1일 국소 투여 요법의 경우, 1일 용량은 바람직하게는 0.1 mg 내지 150 mg (하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 2회 또는 3회 투여됨)일 것이다.
하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다.
다음과 같은 약어가 사용된다:
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
HMDS 헥사메틸디실라잔
MeOH 메탄올
MeCN 아세토니트릴
Na2SO4 나트륨 술페이트
TBME tert-부틸 메틸 에테르
THF 테트라히드로푸란
rt 실온
<실시예>
실시예 1: 3-{3,4- 디옥소 -2-[(테트라히드로푸란-2- 일메틸 )-아미노]- 시클로부트 -1- 에닐아미노 }-2-히드록시-N,N-디메틸- 벤즈아미드
3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (중간체 A) 100 mg을 불활성 아르곤 분위기 하에 무수 MeOH 1 ml 중 2-(아미노메틸)테트라히드로푸란 66 mg의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰으며, 얻어진 잔류물을 EtOAc:MeOH (95:5)로 용리시켜 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 Et2O로 분쇄시켰다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 360.
Figure pct00007
실시예 2: 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-(5- 메틸 -테트라히드로푸란-2-일)- 프로필아미노 ]-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 }- 벤즈아미드
무수 MeCN 10 ml 중 3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드 (중간체 A) 676 mg 및 (R)-1-(5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아민 파라-톨루엔술포네이트 염 (중간체 B) 1.4 g의 용액에 Et3N 0.62 ml를 불활성 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰으며, 얻어진 잔류물을 EtOAc로 용리시켜 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 Et2O로 분쇄시켰다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 402.
Figure pct00008
실시예 3: 6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5- 메틸 -테트라히드로푸란-2-일)- 프로필아미노 ]-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 }- 벤젠술폰아미드
a.) 2- tert -부틸-6- 클로로 - 벤조옥사졸 -7-술폰산 디메틸아미드
무수 THF 8 ml 중 2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술포닐 클로라이드 (US 2007/0249672 9페이지) 3.0 g의 빙냉 용액에 Et3N 1.19 ml, 이어서 H2O 중 40％ 디메틸아민 1.85 ml를 불활성 질소 분위기 하에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, H2O 100 ml에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc 150 ml로 추출하고, 얻어진 유기 부분을 H2O 100 ml로 세척하였다. 소량의 MeOH를 사용하여 2개 층을 분배시키고, 얻어진 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 317.
b.) 3-아미노-6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸- 벤젠술폰아미드
디옥산 5 ml 중 2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술폰산 디메틸아미드 1.12 g의 교반된 현탁액을 실온에서 불활성 질소 분위기 하에 진한 H2SO4 1.3 ml, 이어서 H2O 1.3 ml로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 EtOAc 100 ml에 용해시켰다. 얻어진 용액을 2 M NaOH를 사용하여 pH 14로 염기성화시키고, H2O 250 ml 및 EtOAc 150 ml를 첨가하였다. 얻어진 유기 부분을 분리시키고, 얻어진 수성 부분을 2× EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 251.
c.) 6- 클로로 -3-(2- 에톡시 -3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N-디메틸- 벤젠술폰아미드
무수 EtOH 10 ml 중 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 393 mg의 교반된 용액에 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-벤젠 술폰아미드 579 mg, 이어서 Et3N 188 μl를 실온에서 불활성 질소 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 이후, 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 이소-헥산 중 20-50％ EtOAc로 용리시켜 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 375.
d.) 6- 클로로 -2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5- 메틸 -테트라히드로푸란-2-일)- 프로필아미노 ]-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 }- 벤젠술폰아미드
무수 MeCN 5 ml 중 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 253 mg의 교반된 용액에 (R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아민 p-톨루엔술포네이트 염 362 mg, 이어서 Et3N 94 μl를 실온에서 불활성 질소 분위기 하에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 45분 동안 환류 하에 가열하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 이소-헥산 중 30-40％ EtOAc로 용리시켜 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 472.
Figure pct00009
적절하게 치환된 벤즈아미드 또는 벤젠술폰아미드 및 아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 실시예 4 내지 8을 제조하였다. 벤젠술폰아미드는 실시예 3 단계 1에서의 적절한 아민을 사용하여 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3 단계 3)와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00010
실시예 9: 3-(4- 클로로 -2-히드록시- 페닐아미노 )-4-( 테트라히드로티오펜 -3- 일아미노 )- 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
EtOH 10 ml 중 3,4-디에톡시-시클로부트-3-엔-1,2-디온 170 mg의 용액을 TEA 0.17 ml, 이어서 2-아미노-5-클로로페놀 144 mg으로 처리하고, 실온에서 밤새 진탕시켰다. 얻어진 혼합물에 2-아미노-테트라히드로티오펜 103 mg을 첨가하고, 실온에서 추가 4시간 동안 계속 진탕시켰다. 얻어진 현탁액을 여과하였으며, 얻어진 고체를 건조시켰다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 327.
Figure pct00011
실시예 10: 3-{3,4- 디옥소 -2-[((R)-5-옥소-테트라히드로푸란-2- 일메틸 )-아미노]- 시클로부트 -1- 에닐아미노 }-2-히드록시-N,N-디메틸- 벤즈아미드
Figure pct00012
적절하게 치환된 벤즈아미드 및 아민을 사용하여 실시예 1과 유사한 방식으로 상기 화합물을 제조하였다.
(R)-1-(5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아민, 파라-톨루엔술포네이트 염 (중간체 B)을 적절한 아민으로 대체하여 실시예 2와 유사한 방식으로 실시예 11 내지 13을 제조하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
적절하게 치환된 벤젠술폰아미드 및 아민을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 실시예 14 내지 23을 제조하였다. 실시예 3 단계 1에서의 적절한 아민을 사용하여 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3 단계 3)와 유사하게 벤젠술폰아미드를 제조하였다.
Figure pct00015
Figure pct00016
실시예 24: 3-(4- 클로로 -2-히드록시-3- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-4-( 테트라히드로티오펜 -3- 일아미노 )- 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
a.) 2- tert -부틸-6- 클로로 -7- 메탄술포닐 - 벤조옥사졸
H2O 4 ml 중 Na2SO3 204 mg 및 NaHCO3 409 mg의 용액을 75℃로 가열하고, 2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술포닐 클로라이드 0.5 g (US 2007/0249672 9페이지)로 적가 처리하였다. 얻어진 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하고, EtOH 4 ml, 이어서 요오도메탄 0.11 ml를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 EtOAc 3×30 ml로 추출하였으며, 얻어진 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
b.) 3-(4- 클로로 -2-히드록시-3- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-4- 에톡시 - 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술폰산 디메틸아미드 (실시예 3 단계 2)를 2-tert-부틸-6-클로로-7-메탄술포닐-벤조옥사졸로 대체하여 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3 단계 2)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
c.) 3-(4- 클로로 -2-히드록시-3- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-4-( 테트라히드로티오펜 -3- 일아미노 )- 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아민 p-톨루엔술포네이트 염을 테트라히드로티오펜-3-일아민으로 대체하여 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드 (실시예 3)와 유사하게 3-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐아미노)-4-에톡시-시클로부트-3-엔-1,2-디온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 반응은 EtOH 중에서 수행하였다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 403.
Figure pct00017
실시예 25: 3-(4- 클로로 -2-히드록시-3- 메탄술포닐 - 페닐아미노 )-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)- 프로필아미노 ]- 시클로부트 -3-엔-1,2- 디온
테트라히드로티오펜-3-일아민을 (R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아민 p-톨루엔술포네이트 염으로 대체하여 실시예 26과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MH+ 443.
Figure pct00018
실시예 26: 3-[4- 클로로 -2-히드록시-3-(피페라진-1- 술포닐 )- 페닐아미노 ]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)- 프로필아미노 ]- 시클로부트 -3-엔-1,2-디온
무수 질소 분위기 하에, 무수 DCM 1 ml 중 4-(6-클로로-2-히드록시-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠 술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 17) 54 mg의 빙냉 용액에 TFA 0.4 ml를 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 이후, 얻어진 반응 혼합물을 DCM 25 ml로 희석시키고, NaHCO3 ( aq ) 25 ml를 첨가하였다. 유기 부분을 분리시키고, NaHCO3( aq )으로 3회 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 513.
Figure pct00019
실시예 27: 3- 클로로 -2-(피페라진-1- 술포닐 )-6-( 테트라히드로티오펜 -3- 일아미노 )-페놀
실시예 30과 유사하게 4-{6-클로로-3-[3,4-디옥소-2-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-벤젠술포닐}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (실시예 8)로부터 표제 화합물을 제조하였다. MH+ 473.
Figure pct00020
적절하게 치환된 벤젠술폰아미드 및 아민을 사용하여 실시예 3과 유사한 방식으로 실시예 28 내지 37을 제조하였다. 실시예 3 단계 1에서의 적절한 아민을 사용하여 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3 단계 3)와 유사하게 벤젠술폰아미드를 제조하였다.
Figure pct00021
실시예 38: 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5S)-5- 메틸 -테트라히드로푸란-2-일)- 프로필아미노 ]-3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 }- 벤즈아미드
역상 질량 기반 (mass directed) HPLC 컬럼 HICHROM HIRPB (250×20 mm, 10 μm, 용리액: 5-20％ MeCN/H2O-0.1％ 디에틸아민)를 사용하여 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-(5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤즈아미드 (실시예 1)의 부분입체이성질체 혼합물로부터 상기 화합물을 단리하였다.
중간체의 제조법
중간체 A: 3-(2- 에톡시 -3,4- 디옥소 - 시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N-디메틸- 벤즈아미드
a.) 2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로- 벤즈아미드
2-니트로살리실산 65 g을 MeCN 650 ml에 용해시키고, 티오닐클로라이드 39 ml를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, THF 중 디메틸아민 700 ml를 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 35℃로 서서히 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1 M 황산으로 pH 2로 산성화하고, EtOAc 500 ml로 2회 추출하였다. 얻어진 유기 층을 H2O 300 ml로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰으며, 표제 화합물을 얻었다.
b.) 3-(2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1- 에닐아미노 )-2-히드록시-N,N-디메틸- 벤즈아미드
2-히드록시-N,N-디메틸-3-니트로-벤즈아미드 67.5 g을 EtOH/AcOH 9/1 1000 ml에 용해시키고, 아르곤으로 배출 및 퍼징하여 4회 탈기시켰다. Ru/C 7.5 g을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 아르곤으로 배출 및 퍼징하여 4회 탈기시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 히드라진 히드레이트 25 ml를 서서히 첨가하였다. 1시간 간격 동안 히드라진 히드레이트 25 ml를 3개 추가 부분으로 나누어 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, EtOH로 세척하였다. 얻어진 여액으로부터의 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 4회 첨가하고, 얻어진 잔류물 및 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 H2O 1 l 및 EtOAc 1 l에 용해시켰다. 얻어진 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 얻어진 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 EtOAc/헵탄 1/1을 사용하여 500 g의 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여, 3-아미노-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드를 얻었다.
3-아미노-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드 44 g을 EtOH 880 ml에 용해시켰다. 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 46 g 및 K2CO3 4.4 g을 첨가하였으며, 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH 98/2를 사용하여 500 g의 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물-함유 분획물을 합하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH 1 l에 현탁시키고, 여과하였다. 상기 단계를 추가 3회 반복하였다. 표제 화합물을 얻었다.
중간체 B: (R)-1-(5- 메틸 -테트라히드로푸란-2-일)- 프로필아민 p- 톨루엔술포네이트
a.) (R)-2-{[1-(5- 메틸 -푸란-2-일)- 메트 -(E)- 일리덴 ]-아미노}-2- 페닐 -에탄올
5-메틸푸란-2-카르브알데히드 73.8 ml를 THF 800 ml에 용해된 (R)-2-아미노-2-페닐-에탄올 100 g에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 5.5시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각시킨 이후 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
b.) [1-(5- 메틸 -푸란-2-일)- 메트 -(E)- 일리덴 ]-((R)-1- 페닐 -2- 트리메틸실라닐옥시 -에틸)-아민
THF 1790 ml 중 (R)-2-{[1-(5-메틸-푸란-2-일)-메트-(E)-일리덴]-아미노}-2-페닐-에탄올 179.08 g에 (NH4)2SO4 9.9 g을 첨가하고, 이어서 HMDS 70 ml를 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 이후, 용매를 증발시키고, 결정을 여과에 의해 제거하였다. 표제 화합물을 얻었다.
c.) [(R)-1-(5- 메틸 -푸란-2-일)-프로필]-((R)-1- 페닐 -2- 트리메틸실라닐옥시 -에틸)-아민
Et2O 중 용액으로서 에틸마그네슘 브로마이드 580 ml를 22 내지 35℃에서 30분의 기간에 걸쳐 Et2O 100 ml 중 [1-(5-메틸푸란-2-일)-메트-(E)-일리덴]-((R)-1-페닐-2-트리메틸실라닐옥시-에틸)-아민 218 g의 용액에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 500 ml를 서서히 첨하였다. 얻어진 반응 혼합물을 H2O 1 l로 희석시키고, Et2O (3×200 ml)로 추출하고, 유기 부분을 합하였으며, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
d.) (R)-2-[(R)-1-(5- 메틸 -푸란-2-일)- 프로필아미노 ]-2- 페닐 -에탄올
5 M H2SO4 700 ml를 5℃로 냉각시키고, TBME 1 l 중 용해된 [(R)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필]-((R)-1-페닐-2-트리메틸실라닐옥시-에틸)아민 232 g을 5 내지 10℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. sec-BuOH 345 ml 및 H2O 345 ml를 첨가하고, 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 얻어진 수성 층을 분리시켰다. 얻어진 유기 부분을 2.5 M NH4OH로 pH 11로 조절하고, 수성 층을 분리시키고, 얻어진 유기 상을 염수로 2회 세척하였다. 얻어진 수성 층을 EtOAc 1 l로 역추출하였으며, 얻어진 유기 부분을 합하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 TBME 500 ml 및 H2O 500 ml에 용해시키고, 2.5 M NaOH로 pH를 11로 조절하고, TBME 6 l로 2회 추출하였다. 얻어진 유기 부분을 건조시키고, 여과하였으며, 용매를 건조시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
e.) (R)-1-(5- 메틸 -푸란-2-일)- 프로필아민 , 파라- 톨루엔술포네이트 염
(R)-2-[(R)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필아미노]-2-페닐-에탄올 80 g을 EtOH 160 ml에 용해시키고, 얻어진 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. H2O 23.5 ml 중 40％ 메틸아민을 첨가하고, H2O 400 ml에 용해된 과산화나트륨 70 g을 5℃에서 1.5시간 동안 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 여과하였으며, 얻어진 여액을 TBME, H2O 및 염수로 세척하였으며, 유기 부분을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 THF 80 ml에 용해시키고, 0℃에서 THF 150 ml 중 파라-톨루엔술폰산의 용액에 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, TBME 200 ml를 첨가하였으며, 밤새 계속 교반하였다. 고체를 얻었으며, 여과에 의해 수집하고, TBME로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
f.) (R)-1-(5- 메틸 -테트라히드로푸란-2-일)- 프로필아민 , 파라- 톨루엔술포네이트 염
MeOH 100 ml 중 (R)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필아민, 파라-톨루엔술포네이트 염 1.5 g 및 10％ 300 mg의 탄소 상 Pd의 교반 혼합물을 실온에서 밤새 대기압 + 0.35 bar에서 수소화하였다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트® (필터 물질)를 통해 여과하여, 결정을 제거하였으며, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
중간체 C: ((R)-1-((2R,5R)-5- 메틸 -테트라히드로푸란-2-일)- 프로필아민 파라-톨 루엔술포네이트 염
a.) [(R)-1-(5- 메틸 -푸란-2-일)-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 MeCN 4 ml 중 (R)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필아민 PTSA 염 591 mg (US 2004/0209946 19페이지에 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 Et3N 0.264 ml의 빙냉 용액을 불활성 질소 분위기 하에 실온에서 BOC 무수물 456 mg으로 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 EtOAc 20 ml에 용해시키고, 1 M HCl 10 ml, Na2SO4 10 ml, 염수 10 ml로 세척하였으며, 용매를 증발시켰다. 얻어진 고체를 최소 부피의 EtOH에 용해시키고, EtOAc/디에틸 에테르로 분쇄시켰다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 332.
b.) [(R)-1-(2R,5R)-(5- 메틸 -테트라히드로푸란-2-일)-프로필]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
10％ Pd/C 55 mg를 불활성 질소 분위기 하에 실온에서 무수 MeOH 20 ml 중 [(R)-1-(2R,5R)-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 453 mg의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 양압 하에 두고, 격렬히 교반시켰다. 여과에 의해 촉매를 제거하고, 얻어진 여액으로부터 용매를 증발시켰다. 2개 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.
c.) ((R)-1-((2R,5R)-5- 메틸 -테트라히드로푸란-2-일)- 프로필아민 파라- 톨루엔술포네이트 염
무수 DCM 4 ml 중 [(R)-1-(2R,5R)-(5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 416 mg의 빙냉 용액에 TFA 200 μl를 불활성 질소 분위기 하에 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 이후, 얻어진 혼합물을 EtOAc 15 ml로 희석시키고, 포화 수성 Na2CO3로 세척하였다. 유기 부분을 건조시키고, 파라-톨루엔술폰산 147 mg을 첨가하였다. 교반 이후, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 얻었다.
중간체 D: (R)-5- 아미노메틸 - 디히드로 -푸란-2-온 ( 실시예 10)
진한 HCl 20 ml 중 (R)-5-히드록시-피페리딘-2-온 1.0 g의 용액을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 증발시켰으며, 얻어진 잔류물을 EtOH로 분쇄시켰다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 116.
중간체 E: 3-아미노-N,N- 디에틸 -2-히드록시- 벤즈아미드
a.) N,N- 디에틸 -2-히드록시-3-니트로- 벤즈아미드
DIPEA 1.19 ml를 불활성 질소 분위기 하에 실온에서 DMF 4 ml 중 3-니트로살리실산 0.5 g 및 HATU 1.14 g의 교반 분산액에 첨가하였다. 실온에서 1분 동안 교반한 이후, 무수 DMF 1 ml 중 디에틸아민 0.31 ml를 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 이후, 얻어진 반응 혼합물을 1 M HCl 50 ml에 첨가하고, EtOAc 50 ml로 추출하였다. 용매를 증발시켰으며, 얻어진 잔류물을 2:1 이소-헥산/EtOAc로 용리시켜 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 239.
b.) 3-아미노-N,N- 디에틸 -2-히드록시- 벤즈아미드
10％ Pd/C 20 mg을 불활성 질소 분위기 하에 실온에서 EtOH 10 ml 중 N,N-디에틸-2-히드록시-3-니트로-벤즈아미드 127 mg의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 수소 양압 하에 두고, 밤새 격렬히 교반시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하였으며, 얻어진 여액으로부터 용매를 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔류물을 EtOAc로 용리시켜 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 얻었다. MH+ 209.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00022

    식 중,
    R1은 수소 또는 (C1 -8)알킬이고;
    R2는 O, S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족의 비치환 또는 1회 이상 치환된 5원 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 -CH기와 함께, O, S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족의 비치환 또는 1회 이상 치환된 5원 헤테로시클릭 고리계를 형성하고;
    R3은 수소, 할로겐, 시아노, (C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, 아미노, (C1 -8)알킬아미노, 디(C1-8)알킬아미노, (C1 -8)알킬아미노카르보닐, 디(C1-8)알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, (C1 -8)알킬아미노술포닐, 디(C1-8)알킬아미노술포닐, (C1 -8)알킬술포닐, 헤테로시클릴카르보닐 또는 헤테로시클릴술포닐이며, 여기서 헤테로시클릴은 N, O, S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 1회 이상 치환된 5원 또는 6원 고리계이고;
    R4는 수소, 할로겐 또는 시아노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족의 비치환 또는 1회 이상 치환된 5원 헤테로시클릭 고리계이거나; 또는
    R1 및 R2가 이들이 부착된 -CH기와 함께, O, S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족의 비치환 또는 단일 치환된 5원 헤테로시클릭 고리계를 형성하며, 여기서 상기 치환체는 메틸 또는 옥소이고;
    R3이 수소, 디(C1-2)알킬아미노카르보닐, 디(C1-4)알킬아미노술포닐, (C1 -2)알킬술포닐, 헤테로시클릴카르보닐 또는 헤테로시클릴술포닐이며, 여기서 헤테로시클릴은 N, O로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 비치환 또는 1회 이상 치환된 5원 또는 6원 고리계이고;
    R4가 수소 또는 클로로인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - 3-{3,4-디옥소-2-[(테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    - 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
    - 6-클로로-2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
    - 3-[3,4-디옥소-2-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    - 6-클로로-3-[3,4-디옥소-2-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드,
    - 4-{6-클로로-3-[3,4-디옥소-2-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-벤젠술포닐}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    - 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐아미노]-4-(테트라히드로-티오펜-3-일아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-테트라히드로-티오펜-3-일아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-(4-클로로-2-히드록시-페닐아미노)-4-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-{3,4-디옥소-2-[((R)-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일메틸)-아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    - 3-{3,4-디옥소-2-[(R)-(테트라히드로푸란-3-일)아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    - 3-{3,4-디옥소-2-[(S)-(테트라히드로푸란-3-일)아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N,N-디메틸-벤즈아미드,
    - 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2S,5S)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤즈아미드,
    - 4-(6-클로로-2-히드록시-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠 술포닐)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,
    -3-[4-클로로-2-히드록시-3-(모르폴린-4-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 6-클로로-N-에틸-2-히드록시-N-메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
    - 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 6-클로로-N-에틸-2-히드록시-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
    - 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 6-클로로-N,N-디에틸-2-히드록시-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
    - 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠 술폰아미드,
    - 6-클로로-3-{3,4-디옥소-2-[(S)-(테트라히드로푸란-3-일)아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N,N-디메틸-벤젠 술폰아미드,
    - N,N-디에틸-2-히드록시-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤즈아미드,
    - 3-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐아미노)-4-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-(4-클로로-2-히드록시-3-메탄술포닐-페닐아미노)-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-클로로-2-(피페라진-1-술포닐)-6-(테트라히드로티오펜-3-일아미노)-페놀,
    - 6-클로로-N-에틸-2-히드록시-N-이소프로필-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드,
    - 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤즈아미드,
    - 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-이소프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-[4-클로로-3-(4-시클로프로필-피페라진-1-술포닐)-2-히드록시-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-이소프로필-3-메틸-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-술포닐)-4-클로로-2-히드록시-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-[4-클로로-2-히드록시-3-(4-프로필-피페라진-1-술포닐)-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-[4-클로로-3-(4-에틸-3-메틸-피페라진-1-술포닐)-2-히드록시-페닐아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 3-[3-(5-벤질-2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-술포닐)-4-클로로-2-히드록시-페닐-아미노]-4-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-3-엔-1,2-디온,
    - 6-클로로-2-히드록시-N-메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일)-프로필-아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠술폰아미드, 및
    - 2-히드록시-N,N-디메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5S)-5-메틸-테트라히드로푸란-2-일-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤즈아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IEX) 또는 화학식 (IIEX)의 화합물.
    Figure pct00023

    Figure pct00024
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 수용체 매개된 병태 또는 질환의 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제2 약물 물질과 조합된 화합물.
  9. 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 CXCR2 수용체 매개된 병태 또는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, CXCR2 수용체 매개된 병태 또는 질환을 예방 또는 치료하기 위한 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 병태 또는 질환이 염증성 또는 알레르기성 병태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환인 방법.
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