CZ2014321A3 - Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky - Google Patents
Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2014321A3 CZ2014321A3 CZ2014-321A CZ2014321A CZ2014321A3 CZ 2014321 A3 CZ2014321 A3 CZ 2014321A3 CZ 2014321 A CZ2014321 A CZ 2014321A CZ 2014321 A3 CZ2014321 A3 CZ 2014321A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cancer
- dione
- cyclobut
- amino
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- -1 Dioxocyclobutenyl hydrazones Chemical class 0.000 title claims description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YGESTJRMTKNULT-UHFFFAOYSA-N N(N)C=1C(C(C=1NC1=CC=C(C=C1)OC)=O)=O Chemical compound N(N)C=1C(C(C=1NC1=CC=C(C=C1)OC)=O)=O YGESTJRMTKNULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 11
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 7
- 101000870331 Vasconcellea cundinamarcensis Cysteine proteinase 2 Proteins 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRWKQMHDNKGXNL-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylcyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical class NNC1=CC(=O)C1=O SRWKQMHDNKGXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- PZDGDFUMEUFGCW-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=CC=CC=C3O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=CC=CC=C3O PZDGDFUMEUFGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 2
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 2
- 101000864800 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 208000031306 Rare hereditary hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 2
- 102100030070 Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Human genes 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound OC1=C(CC=C)C=CC=C1C=O INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUACDRFRFTWMHE-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminocyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound NC1=C(N)C(=O)C1=O WUACDRFRFTWMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCQQLGWGRTXGC-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ZVCQQLGWGRTXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LWRSBONHUWFGOW-UHFFFAOYSA-N C1CC(=C1)NC2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N Chemical class C1CC(=C1)NC2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N LWRSBONHUWFGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRISSWKMCJADZ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C(=CC=C3)OC)O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C(=CC=C3)OC)O ULRISSWKMCJADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOVCKJMQXAOXPD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])O UOVCKJMQXAOXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDSTVKDEJRTEB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C=CC4=CC=CC=C43)O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C=CC4=CC=CC=C43)O NBDSTVKDEJRTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOWMLAYCTKMSAE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=CC=CC=N3 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=CC=CC=N3 BOWMLAYCTKMSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBGYIZDZKMEFP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=NC4=CC=CC=C4C=C3 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=NC4=CC=CC=C4C=C3 FKBGYIZDZKMEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124803 CXCR2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 102000028649 Ribonucleoside-diphosphate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010038105 Ribonucleoside-diphosphate reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 108700014220 acyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N cyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound O=C1C=CC1=O RGBVWCQARBEPPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OMCTZIDLDSYPOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 OMCTZIDLDSYPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem vynálezu jsou dioxocyklobutenylhydrazony obecného vzorce I mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze je použít k přípravě terapeutik pro léčbu leukémií a nádorových onemocnění.
Description
Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky
Oblast techniky
Vynález se týká dioxocyklobutenylhydrazonú jako nových cytostatik a jejich použití jako terapeutik pro léčbu leukémií a nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky Léčba onkologických onemocnění pomocí cytostatik je i přes výrazné pokroky v posledních několika dekádách stále problematická a vykazuje řadu negativních vedlejších efektů. Vzrůstající rezistence rakovinných buněk vůči cytostatikům také přináší nemalé potíže. Z těchto důvodů je potřeba stále hledat a testovat nové látky s protirakovinným účinkem. Příkladem takových látek mohou být hydrazony.
Hydrazony vykazují v mnoha případech významnou cytostatickou (protirakovinnou) aktivitu a mohou tak být použity jako cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232,151-171; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; S. Rollas, §, G. Kij^ukgUzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; H. Nick: Iron chelation, quo vadis? Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 419-423; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010,52,169-180; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signál. 2013,18, 973-1006; R. Kaplánek, J. Rak, V. Král, J. Králová: Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění. Patent, 2013, CZ 303748 B6; J. Rak, R. Kaplánek, V. Král, J. Králová, T. Štuková, P. Drašar: Konjugáty hydrazonů s kyselinou cholovou jako nová cytostatika. Patent, 2013, CZ 304112 B6j. Účinek hydrazonů jako cytostatik pro léčbu onkologických onemocnění je založen především na chelataci iontů biologicky významných kovů nutných pro růst, fungování a dělení rakovinných buněk. Dalším možným mechanismem účinku je inhibice řady enzymů . '1 * (např. ribonukleotid reduktázy, histon deacetyláz, acyl transferáz či topoisomeráz), produkce toxických kyslíkatých radikálů nebo interkalace ligandů či metalokomplexů do DNA [S. Sarel, C. Fizames, F. Lavelle, S. Avramovici-Grisaru: Domain-Structured N1,N2-Derivatized Hydrazines as Inhibitors of Ribonucleoside Diphosphate Reductase: Redox-Cycling Considerations. J. Med. Chem. 1999, 42, 242-248; D. R. Richardson: Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002,42, 267-81; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; Z. Kovacevic, D. S. Kalinowski, D. B. Lovejoy, Y. Yu, Y. Suryo-Rahmanto, P. C. Sharpe, P. V. Bernhardt D. R. Richardson: The Medicinal Chemistry of Novel Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 483-499; R. Narang, B. Narasimhan, S. Sharma: A Review on Biological Activities and Chemical Synthesis of Hydrazide Derivatives. Curr. Med. Chem. 2012,19, 569- * 612; V. A. Rao: Iron Chelators with Topoisomerase-lnhibitory Activity and Their Anticancer Applications. Antioxid. Redox Signál. 2013,18, 930-955; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signál. 2013,18, 973-1006].
Vedle protirakovinné aktivity vykazuje řada hydrazonů výrazné antimikrobiální, antimykobakteriální, antivirální, fungicidní, protimalarické účinky či mohou sloužit jako terapeutika pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění, jako Alzheimerovy či Parkinsonovy choroby [T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet: Iron Chelator Research: Past, Present, and Future Curr. Med. Chem. 2003,10, 983-995; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005,57, 547-583; H. Zheng, L. M. Weiner, O. Bar-Am, S. Epsztejn, Z. I. Cabantchik, A. Warshawsky, Μ. B. H. Youdim, M. Fridkin: Design, synthesis, and evaluation of novel bifunctional iron-chelators as potential agents for neuroprotection in Alzheimer's, Parkinson's, and other neurodegenerative diseases. Bioorg. Med. Chem. 2005,13, 773-783; N. Birch, X. Wang, H. S. Chong: Iron chelators as therapeutic iron depletion agents. Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16, 1533-1556; S. Rollas, $. G. KiiQiikgiizel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007,12,1910-1939; E. D. Weinberg, J. Moon: Malaria and iron: history and review. Drug Metabol. Rev. 2009, 41, 644-662; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. 5c/. 2010, 52, 169-180; X. Li, J. Jankovic, W. Le: Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases. J. Neural. Transm. 2011,118, 473-477; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; R. Leon, A. G. Garcia, J. Marco--Contelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach for theTreatment of Alzheimer's Disease. Med. Res. Rev. 2013,33,139-189].
Strukturně blízké dioxocyklobutenylhydraziny (deriváty cyklobut-3-en-l,2-dionů-3--hydrazinů) s arylaminovou substitucí byly publikovány a patentovány jako selektivní antagonisté CXCR2 chemokinových receptorů a mohou tak sloužit jako terapeutika pro léčbu zánětlivých onemocnění jako je artritida, astma, chronická obstrukční plicní nemoc, dále psoriázy, autoimunitní onemocnění či rakovina [S. Liu, Y. Liu, H. Wang, Y.L. Ding, H. Wu, J. Dong, A. Wong, S. H. Chen, G. Li, M. Chán, N. Sawyer, F. G. Gervais, M. Henault, S. Kargman, L. L. Bedard, Y. Han, R. Friesen, R. B. Lobell, D. M. Stout: Design, synthesis, and evaluation of novel 3-amino-4-hydrazine-cyclobut-3-ene-l,2-diones as potent and selective CXCR2 chemokine receptor antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19, 5741-5745; S.W. Chen, H. Wu, J. Dong, S. Liu, Y. Niu: Novel hydrazino-cyclobut-3-ene-l,2-dione derivatives as CXCR2 antagonists. PCT Int. Appl. 2010, WO 2010091543 AI 20100819; U. Baettig, A. M. D'Souza, P. Hunt, N. J. Press, S. J. Watson: Cyclobutenylaminobenzenesulfonamides as CXCR2 receptor inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of CXCR2 receptor mediated diseases. U.S. Pat. Appl. Publ. 2010, US 201Q0029670 AI 20100204]; mohou působit jako inhibitory CHK1, CHK2 a SGK kináz a sloužit tak k léčbě rakoviny [W. Mederski, U. Emde, G. Barnickel, F. Zenke, H. Greiner, F. Stieber: Preparation of N-pyridinylphenyl-3-4-diaminocyclobut-3-ene-l,2-diones as CHK1, CHK2, and/or SGK kinase t inhibitors for treating cancer. PCT Int. Appl. 2007, WO 2007014607 AI 20070208] nebo mohou být použity jako terapeutika pro léčbu astmatu, hypertenze, srdečních chorob, nemocí gastrointestinálního, respiračního nebo močového traktu [S. Takeno, K. Komoda, M. Hayashi: Preparation of l,2-diaminocyclobutene-3,4-diones and their pharmaceutical use. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1994, JP 06092915 A 19940405],
Dioxocyklobutenylhydrazony mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-•heteroarylovou skupinu a jejich farmaceuticky využitelné soli a využití těchto látek k léčbě leukémií a nádorových onemocnění jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou dioxocyklobutenylhydrazony obecného vzorce I mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-(hetero)arylovou skupinu. Předmětem vynálezu jsou dioxocyklobutenylhydrazony mající 2-hydroxyarylovou nebo 2-N--heteroarylovou skupinu obecného vzorce \r
kde Y je H nebo 2-pyridyl, \\ A je C-OKnebo N, R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
Rl, R2, R3 , R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, N02, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHS02NH2, NHCOOřBu, B(OH)2, B(OCH3)2, S03H, S02NH2, S02N(CH3)2,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro. Látky obecného vzorce I mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu léčiv k léčbě leukémií a nádorových onemocnění. Příprava dioxocyklobutenylhydrazonů obecného vzorce I, jejich stabilita v roztoku, komplexační a cytostatické vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny. Příklady provedení přípravy nových sloučenin a měření ieiich vlastností. Příklad 1. Příprava 3-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(4- methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. 2-Hydroxybenzaldehyd (61 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-- methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg; 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce y s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80fC po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při <j . / 50jjC. Bylo získáno 90 mg (8¾%) pevné látky. XH NMR (DMSO-d6) 6: 3,74 (s, 3H); 6,91 (m, 4H); 7,26 (m, 1H); 7,38 (d, J = 8^7 Hz, 2H); 7,66 (m, 1H); 8,36 (s, 1H); 9.43 (bs, 1H); 10.32 (bs, 1H); 12,06 (bs, 1H) ppm. Příklad 2. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(4-~methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. 2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (76 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4- methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (117 mg; 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce v s ethanolem (20 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 70^C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50jjc. Bylo získáno 103 mg (93%) pevné látky. *H NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 6.82 (m, 1H); 6?94 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7;01 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7.27 (m, 1H); 7,38 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,34 (bs, 1H); 9,61 (bs, 1H); 12,07 (bs, 1H) ppm. Příklad 3. Příprava 3-{2-[2-hydroxy-3-(prop-2-en-l-yl)benzyliden]hydrazinyl}-4-[(4-methoxyfenyl) amino]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. 3-Allyl-2-hydroxybenzaldehyd (81 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg; 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80fC po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt , 6- ’ . * r #·'.*» j 4 . , * » * byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50fC. Bylo získáno 102 mg (90(¾) pevné látky. *H NMR (DMSO-d6) δ: 3?38 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 3.74 (s, 3H); 5,05 (m, 2H); 5;98 (m, 1H); 6;89 (m, 1H); 6.96 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7.16 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7.34 (m, 3H); 8,31 (s, 1H); 9,76 (bs, 1H); 10.71 (bs, 1H); 11.37 (bs, 1H) ppm. Příklad 4. Příprava 3-[2-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(4- methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. 5-Brom-2-hydroxybenzaldehyd (101 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4- methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg; 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce ) s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80?C po dobu 3 dní. Po i ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50^C. Bylo získáno 119 mg (95,%) pevné látky. *H NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (s, 3H); 6,88 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7.38 (m, • , < ' 3H); 7.82 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 9f54 (bs, 1H); 10.55 (bs, 1H); 11.14 (bs, 1H) ppm. Příklad 5. Příprava 3-[2-(5-terc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-((4-~methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. 5-(terc-Butyl)-2-hydroxybenzaldehyd (90 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (117 mg; 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce j s ethanolem (45 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 70fC po dobu 2 dní. Po ochlazení byla část rozpouštědla odpařena na celkový objem přibližně 15 ml. Poté byla směs nalita do diethyletheru (150 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50fC. Bylo získáno 102 mg (86¾.) pevné látky. I i XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,27 (s, 9H); 3.74 (s, 3H); 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6.94 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7.31 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7,60 (s, 1H); 8.34 (s, 1H); 9.45 (bs, l * ' * < i i f 1H); 10,17 (bs, 1H); 12/16 (bs, 1H) ppm. Příklad 6. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyliden)hydrazinyl]-4-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. - 7 2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (84 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg; 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (45 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 70|C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla část rozpouštědla odpařena na celkový objem přibližně 15 ml. Poté byla směs nalita do diethylétheru (150 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5C^C. Bylo získáno 4 111 mg {97f/o) pevné látky. \ *H NMR (DMSO-d6) δ: 3,71 (s, 3H); 6.92 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,.39 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 8,14 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 9,57 (bs, 1H); 11,80 (bs, 1H); 12,28 (bs, 1H) ppm. Příklad 7. Příprava methyl 4-hydroxy-3-[(2-{2-[(4-methoxyfenyl)amino]-3,4-dioxocyklobut-l-en-l-yl}hydrazinyliden)methyl]benzoátu, spadající pod obecný vzorec I.
Methyl 4-formyl-3-hydroxybenzoát (90 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4--methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg; 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80j^C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5G^C. Bylo získáno 110 mg (93¾¾) pevné látky. XH NMR (DMSO-d6) 6: 3.73 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 7,85 (dd, J = 8?6, 2,0 Hz, 1H); 8?22 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (bs, 1H); 11.22 (bs, 1H); 12,14 (bs, 1H) ppm. Příklad 8. Příprava 3-{2-[(2-hydroxynaftalen-l-yl)methyliden]hydrazinyl}-4-[(4--methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. 2-Hydroxynaftalen-l-karbaldehyd (86 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (117 mg; 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (45 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 70fC po dobu 2 dní. Po Λ ochlazení na laboratorní teplotu byla část rozpouštědla odpařena na celkový objem přibližně 15 ml. Poté byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50fC. Bylo získáno 105 mg (90%) pevné látky. - 8 - NMR (DMS0-d6) δ: 3.75 (s, 3H); 6.97 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7.24 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 7.36 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7.,41 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.89 (m, 2H); 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9.03 (s, 1H); 9,66 (bs, 1H); 11.38 (bs, 1H); 11.94 (bs, 1H) ppm. Příklad 9. Příprava 3-(2-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(4- • methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. 3,5-dibrom-2-hydroxybenzaldehyd (140 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg; 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce
J s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80?C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 'J i 50fC. Bylo získáno 143 mg (96j%) pevné látky. řV Λ *H NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (s, 3H); 6,95 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 7,.80 (s, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,.76 (bs, 1H); 11,12 (bs, 1H); 11.67 (bs, 1H) ppm. Příklad 10. Příprava 3-[(4-methoxyfenyl)amino]-4-[2-(pyrid()^-2- _ylmethyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. Pyridin-2-karbaldehyd (54 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut--3-en-l,2-dion (117 mg; 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (45 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 7(%C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla část rozpouštědla odpařena na celkový objem přibližně 15 ml. Poté byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5(^C. Bylo získáno 85 mg (88%) pevné látky. XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,73 (s, 3H); 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.39 (m, 3H); 7.83 (m, 1H); 8.02 ··"//* * * (m, 1H); 8.17 (s, 1H); 8;61 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 9,49 (bs, 1H); 12,41 (bs, 1H) ppm. Příklad 11. Příprava 3-[2-(dipyridib-2-ylmethyliden)hydrazinyl]-4-[(4- methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. Di(pyridin-2-yl)keton (92 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut- -3-en-l,2-dion (117 mg; 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (45 ml). Reakční směs v (suspenze) byla míchána při 7Q°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla \ část rozpouštědla odpařena na celkový objem přibližně 15 ml. Poté byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou * í - / diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50fC. Bylo získáno 109 mg (91%) pevné látky. *H NMR (DMSO-d6) δ: 3,76 (s, 3H); 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7.30 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 7.58 (m, 3H); 7.98 (m, 3H); 8.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8,65 (bs, 1H); 10,18 (bs, 1H) ppm. Příklad 12. Příprava 3-[(4-methoxyfenyl)amino]-4-[2-(chinolin-2- ylmethyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I. Chinolin-2-karbaldehyd (79 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4- methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg; 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80fC po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50fC. Bylo získáno 105 mg (94^6) pevné látky. ' ' Λ *H NMR (DMSO-d6) δ: 3?73 (s, 3H); 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7.38 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7^.63 (m, 1H); 7,79 (m, 1H); 8,01 (m, 3H); 8.34 (m, 2H); 9.61 (bs, 1H); 12,53 (bs, 1H) ppm. Příklad 13. Stabilita dioxocyklobutenylhydrazonů v roztoku.
Hydrazony mohou za určitých podmínek podléhat hydrolýze. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu stabilní ve vodě, pufrech či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména dimethylsulfoxidem, jež se u hůře rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci). jJ, Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1*12 ve směsi dimethylsulfoxid/voda (1:1, v/v) jsou stabilní při fyziologickém pH = 7,4 po dobu nejméně 2 dny při laboratorní / 'j teplotě (* 20fC) a po dobu nejméně 7 dní při teplotě do 5fC (jejich UV-Vis spektra jsou po Λ * ·>ι této době nezměněná). Látky uvedené v příkladech 1*12 jsou stabilní v roztoku '/ deuterovaného dimethylsulfoxidu při laboratorní teplotě (= 2CTC) po dobu nejméně 21 dní (jejich XH NMR spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky je tak možno po uvedené doby skladovat jako roztoky, ideálně jako roztoky v čistém dimethylsulfoxidu při nízké teplotě (tedy za podmínek, kdy nedochází k jejich hydrolýze či rozkladu). Příklad 14. Komplexační vlastnosti.
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace iontů biologicky významných kovů, které jsou i součástí metaloproteinů a metaloenzymů. UV/Vis titrace 3-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(4- methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I se železitými (Fe3+), kobaltnatými (Co2+) a měďnatými (Cu2+) ionty ukazují, že tento hydrazon tvoří s železitým a kobaltnatým iontem komplex 2:1, s měďnatým iontem komplex 1:1, které se však liší v konstantě stability. Titrace byly provedeny ve směsi dimethylsulfoxid-voda (1:1 v/v). Příklad 15. Protirakovinné vlastnosti.
Byly provedeny testy dioxocyklobutenylhydrazonů na sedmi rakovinných liniích CCRF--CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR (T-lymfoblastická leukémie, daunorubicin resistentní), K562 (myeloidní leukémie), K562-TAX (myeloidní leukémie, paclitaxel resistentní), HCT116 (lidský kolorektální karcinom), HCT116p53-/- (lidský kolorektální karcinom, p53-deficientní), A549 (lidský plicní adenokarcinom) a dvou zdravých liniích BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty). V Tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace «/ dioxocyklobutenylhydrazonů inhibující buněčnou viabilitu buněčných linií na 50jj6 uvedená jako IC50^M)±SD.
Testované látky vykazují hodnoty IC50 od 1,2 μΜ. Většina derivátů vykazují vyšší cytotoxicitu vůči leukemické buněčné linii CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie) než vůči buněčné linii CEM-DNR (daunorubicin resistentní T-lymfoblastická leukémie). V případě myeloidní leukémie vykazuje většina testovaných látek vyšší cytotoxickou aktivitu vůči linii K562-TAX (paclitaxel resistentní myeloidní leukémie) než vůči linii K526. Většina derivátů vykazovala obdobnou inhibiční aktivitu vůči lidskému kolorektálnímu karcinomu (linie HTC116) a vůči jeho p53 deficitní variantě (linie HCT116p53-/-). Hodnoty IC50 pro linii A549 (lidský plicní adenokarcinom) se pohybovaly v rozmezí 2,5 až 87 μΜ. Připravené a testované látky vykazovaly pro zdravé buněčné linie v případě linie BJ (lidské fibroblasty) hodnoty IC50 v rozsahu 11,5 až více než 100 μΜ a v případě linie MRC-5 (lidské plicní fibroblasty) hodnoty IC50 v rozsahu 3,7 až více než 100 μΜ. V drtivé většině případů vykazovaly testované látky -11 i ' j i i t t δ , * * , ti i * í * vyšší cytotoxicitu (nižší hodnoty IC50) pro leukemické a rakovinné linie CCRF-CEM, K526, HTC116, HCT116p53-/- a A549 než pro zdravé linie BJ a MRC-5.
Ze strukturního pohledu jsou nejaktivnější deriváty mající 2-N-(hetero|arylovou skupinu, tedy deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Y = H, A = IM, R1 = R2 = R3 = R4 = H a kde Y = 2-pyridyl, A = N, R1 = R2 = R3 = R4 = H. Relativně nejúčinné byly lipofilnější deriváty, kde Y = H, A = C-OH, Y = H, R1 = allyl, R2 = R3 = R4 = H a kde Y = H, A = C-OH, R1 = R2 = R4 = H, R3 = tBu.
Průmyslové využití
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě leukémií a nádorových onemocnění.
Tabulka 1. Ι050(μΜ) pro vybrané dioxocyklobutenylhydrazony (linie CCRF-CEM, CEM-DNR, K562 a K562-TAX) coOč CMOČ
Q ts>+1 o ln O
OČ m I'' rv cn |v |V IV cn CD Γν LD X °0 oo_ rv cn O CM co cn cn in rv < rv oo" (N rH o' cn cn 00 cn rH 1- cn rH CM CM cn rH rH rH o' CM 1 ΓΜ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 CO in IV ΓΜ co rH CM co 00 CM_ o m cn m cn 00 rv ID cn CM o rH o' cn cm" cn <rP cn lD CM rH rn' rv rv 00 cn cn 00 cn cn rv LO o IV ID 00 00 CM cn LD o 00 Γν co ΓνΓ |v CM <7> |V rv rvi rH rH cd rH od rH o o θ' CM cn rH cn rH o o LO oo" rH cn rH CO LO V +1 rv +1 (N +1 00 o' o tH +1 rH +1 rv CXJ co' cn +1 rH +1 o' o rH CN +1 +1 cn +1 cn cn in rH A 00 Λ 00 00 (N cn rH cn Γ4 rH rn CM cn rv m 00 00 co rH CM 00 cn CC m ΙΛ no' o cn rH cn rH CM O O CO rH co cn cn 00 rH rvi cn o" CM O O cn r*- cn rv o' Μ- 00 oo' 1 +1 +1 +1 o' +1 +1 +1 +1 o' o' +1 +1 Έ LU 04 lO cn m cn IV o rH co in LO cn <N LO o co o rH +1 CM <T> 00 00 u co' cn cn cn |v Γν cn cn 00 rv cn rv' |v LO <J? rH co' cn rH rv ΓΜ CO 00 IV cn co cn rH rH LO cd o o' |v cn in CM cd in oo' cn LT) cn 00 rH LD rv ΙΛ oo' (N rH rH rH rH rH rH rH rH rH 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 rH +1 +1 cc CD o o 00 co rH LO o IV +1 CM u rH 00 cn 00 o rH o CM u iv LO <N rH cn cn IV oo' co cn cm" σι 00 (N oo oo 00 LD m 00 cn rH X u ro X II X X u II T u X II X ΓΜ O u cc II CO CO O Z o u II X X II cn cc X CC II "=3· cc II II cn II cn II cn II cn u II II X II cn cc cc cc cc II X oc cn cc II X o cc II CC II X X X X cn CM II cc II X li CM II II II II cc u ro CC CM "St . c cc m cc 1 cc ro cc cc cc cc CC X 00 II X u II X > II II II II II II cn II II CM CJ rvi ÍN rvi CM fN cn cc X cc o < cc cc cc cc CC cc II CM (Y u II II II II II II II II II CM II rH rH rH rH rH rH rH rH rH cc <N cc oc cc cc cc cc cc cc cc II rH CC cc X X X X X X X X ~~X rH > rH II II II II II II II II II Q_ >- >- >- > >- >- > >- >- X (N X • «, • v • K . », • v • s • <, • «, • v II II X X X X X X X X X O O o O O o O O O > >- > ó ύ u ύ ú ó u ύ CJ z Z z II II II II II II II II II II II II < < < < < < < < < < < <
Tabulka 2. Ι€50(μΜ) pro vybrané dioxocyklobutenylhydrazony (linie HCT116, HCT116p53-/-, A549; BJ a MRC-5) cocm CM o: Q LO+1 o i/l u
/ o cm : * • · * · 9 · m LO 00 Ln rv ΙΓ) o cn LO cn rH P* CM o m o o MRC-5 00 rH m' pi o' oo" LO un CO oo' rH ΓΜ m rH CM rH CM rH rH rH rH +1 rH +1 +1 +1 (N +1 ΓΜ +1 rH +1 CM +1 cn +1 D +1 m +1 D +1 o σι 00 lo D cn LO 00 D CM D CM on cn r·*' (N pi CO O) CO CN cT ni CO rH 00 <D Ln cn 00 P^ cn CO LO CM O o rH un rH σ> co D co m LO Pv in rH 00 o CM cn CO cn" rH pC rH Ol" CM o' +1 o o |N CM cn co" CM o_ o" co o rH ^p" čo +1 to +1 o +1 r- +1 00 +1 rH CO +1 D 00 +1 ^P o o rH +1 cn +1 CO +1 CM un o 00 p* LD σί P' Ln r-T m' σΓ o Ln cm" cn o' D cm" 00 rH cn 00 00 Γ0 LO rH 00 LO LO rH tn CM fM o LD O CM CM o co ID D Ρ» cn i cn CM ^P σ 00 σι lo' lo ^ř cn rH rH cm" cm" LO rH rH rH rH rH r-l rH (N rH rH rH LD +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 < Ln rv LO D rH CM 00 vo m rH rH LO «4· CM 00 cn IN <n rH *3- ^P ID LO* rH rH LD cm" lo' Ln cn o CM cm" LO rH cm rvi rH rH Pv CM CM 1^ CO 1 00 00 LD CO o r> 00 CO CM m UO CM cn 00 1 co rH <o CO CM 00 Ln tn D o in o in cn CM ní O •s oo' Q. CN rH rH rH <N rH rH rH o' LO +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 rH ΓΜ rp CM (N P^ r*» pv CO cn 00 lO o rH H u 1^ LD o CM o o Pv co rH cn r-' cm" oo" rH cn cn" CO <T> rH rH LO X 00 p- D σι pv 00 CO CM LO CM o *^P cn 00 P^ ΓΜ 00 Ln CO P^ rH <cp r> CM CM 1^· UD rH oo' CM" Ln CO cm" Ρ-Γ cm" rH UO CN rH ΓΜ CM CM (N CM rH CN rH o' rH +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 u Ln un rH o LO o CM 00 cr> rH o> LO CM X o rH •vT cn CO pv m m rH 00 rH cn CN p-' 00 LD o' cn cn rH lo' ΙΛ m 00 LD P~ 00 00 X u m X II X X (_) II X u X II X (N o o CC II V- CQ 3 CO ON o u II X X II X CC II «ď CC II II ro II co II co II co u II II X cc II m cc cc cc cc <sp 1 L- ΐ cc co . «, cc II X tJ cc II II ΓΜ cc II X II X II X II X II co" cc CM cc II rí i = R4 II X u on CC ΓΜ CC ^p ^P ^P , ^ CT oc 1 cn cn cc CC CC cc X CO II CO CC X u II X ~ II II II II II II co II II cm CJ CM CM CM CM CM co cc X CC o < cc cc cc cc 0C cc II . = R2 u II II II II II II II II II CM II rH rH rH rH rH rH rH rH rH cc CM cc cc oc cc cc cc cc cc cc II r-l cc • . k, • ·» 1 «, . s . . s . ^ , ^ •k X X X X X X X X X rH > rH II II II II II II II II II o. > > > > > > > > > X CM X • «. • <s • s • *k • «, . s II II II X X X X X X X X X O O O o O O O O O > > > ó ύ ó ύ ó o i o u u ž Z z II II II II II II II II II II II II < < < < < < < < < < < <
Claims (3)
- Patentové nároky 1. Dioxocyklobutenylhydrazony mající 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu obecného vzorce Ukde Y je H nebo 2-pyridyl, | i it A je COK nebo N, R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, Rl, R2, R3 , R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, N02, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3/ NHCONH2/ NHCSNH2, NHS02NH2, NHCOOtBu, B(OH)2, B(OCH3)2, S03H, S02NH2, S02N(CH3)2, Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro.
- 2. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě leukémií.
- 3. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě nádorových onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-321A CZ305626B6 (cs) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-321A CZ305626B6 (cs) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014321A3 true CZ2014321A3 (cs) | 2016-01-13 |
| CZ305626B6 CZ305626B6 (cs) | 2016-01-13 |
Family
ID=55080326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-321A CZ305626B6 (cs) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305626B6 (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2638855C3 (de) * | 1976-08-28 | 1980-04-24 | Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl | Verwendung von Quadratsäureamiden als Stabilisierungsmittel für geformte oder nicht geformte Kunststoffe |
| KR100565008B1 (ko) * | 2000-02-01 | 2006-03-30 | 주식회사유한양행 | 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법 |
| MX2009013276A (es) * | 2007-06-06 | 2010-01-25 | Novartis Ag | Compuestos anti-inflamatorios de ciclobutenodiona sustituida. |
| FR2918665B1 (fr) * | 2007-07-13 | 2009-10-02 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de tri-amino-pyrimidine cyclobutenedione comme inhibiteurs de phosphatase cdc25 |
| WO2010131147A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Pfizer Limited | Cyclobutenedione derivatives |
-
2014
- 2014-05-09 CZ CZ2014-321A patent/CZ305626B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ305626B6 (cs) | 2016-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Singh et al. | Monocarbonyl curcumin-based molecular hybrids as potent antibacterial agents | |
| Alqahtani et al. | Synthesis and antiproliferative activity studies of new functionalized pyridine linked thiazole derivatives | |
| Khoshneviszadeh et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel anti-cytokine 1, 2, 4-triazine derivatives | |
| CN106794171B (zh) | Mdm2抑制剂和使用其的治疗方法 | |
| CA2506773A1 (en) | Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors | |
| Yadav et al. | Synthesis, characterization, biological evaluation and molecular docking studies of 2-(1H-benzo [d] imidazol-2-ylthio)-N-(substituted 4-oxothiazolidin-3-yl) acetamides | |
| Radwan et al. | Novel 1, 2, 4-triazole derivatives as antitumor agents against hepatocellular carcinoma | |
| EP3180004B1 (en) | Cancer therapeutics | |
| Patel et al. | Synthesis of ciprofloxacin-linked 1, 2, 3-triazole conjugates as potent antibacterial agents using click chemistry: exploring their function as DNA gyrase inhibitors via in silico-and in vitro-based studies | |
| Bilici et al. | Investigation of the Cytotoxic Effect of A New N-Phenyl Benzimidazole Derivative on Cell Viability in A549 and HepG2 Cell Lines. | |
| Sivaramakarthikeyan et al. | Phenothiazine and amide-ornamented novel nitrogen heterocyclic hybrids: synthesis, biological and molecular docking studies | |
| Li et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel pteridinone derivatives possessing a hydrazone moiety as potent PLK1 inhibitors | |
| US20180305330A1 (en) | Materials and method for inhibiting replication protein a and uses thereof | |
| EP3440070B1 (en) | Mdr-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives | |
| Singh et al. | Synthesis, characterization and antitumour studies on N-salicyl-N′-thiobenzohydrazide and its copper (II) complex | |
| Yuan et al. | Pioneering 4, 11-Dioxo-4, 11-dihydro-1 H-anthra [2, 3-d] imidazol-3-ium Compounds as Promising Survivin Inhibitors by Targeting ILF3/NF110 for Cancer Therapy | |
| Hussein et al. | Synthesis, characterization and antibacterial evaluation with computational study of new schiff bases derived from 7-hydroxy-4-methyl coumarin | |
| JP2019510084A (ja) | 小分子型の活性酸素種誘導剤及びミトコンドリア活性阻害剤 | |
| CZ2014321A3 (cs) | Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky | |
| CZ306554B6 (cs) | Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii | |
| Hassan et al. | An efficient protocol for the synthesis of new camphor pyrimidine and camphor thiazole derivatives using conventional and microwave irradiation techniques and in vitro evaluation as potential antimicrobial agents | |
| Abdel-Rhman et al. | Synthesis, characterization and cytotoxic evaluation of metal complexes derived from new N′-(2-cyanoacetyl) isonicotinohydrazide | |
| EP3070078B1 (en) | Asymmetric bis-acridines with antitumor activity and use thereof | |
| Reddy et al. | Design, synthesis and docking studies of new indazole derivatives as potent cytotoxic and antibacterial agents | |
| CZ2014307A3 (cs) | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200509 |