CZ305626B6 - Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky - Google Patents
Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305626B6 CZ305626B6 CZ2014-321A CZ2014321A CZ305626B6 CZ 305626 B6 CZ305626 B6 CZ 305626B6 CZ 2014321 A CZ2014321 A CZ 2014321A CZ 305626 B6 CZ305626 B6 CZ 305626B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ene
- cyclobut
- dione
- treatment
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- -1 Dioxocyclobutenyl hydrazones Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 12
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 11
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 10
- YGESTJRMTKNULT-UHFFFAOYSA-N N(N)C=1C(C(C=1NC1=CC=C(C=C1)OC)=O)=O Chemical compound N(N)C=1C(C(C=1NC1=CC=C(C=C1)OC)=O)=O YGESTJRMTKNULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRWKQMHDNKGXNL-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylcyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical class NNC1=CC(=O)C1=O SRWKQMHDNKGXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- PZDGDFUMEUFGCW-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=CC=CC=C3O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=CC=CC=C3O PZDGDFUMEUFGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 2
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 2
- 101000864800 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Proteins 0.000 description 2
- 208000031306 Rare hereditary hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 2
- 102100030070 Serine/threonine-protein kinase Sgk1 Human genes 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N ortho-vanillin Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1O JJVNINGBHGBWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound OC1=C(CC=C)C=CC=C1C=O INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O IHFRMUGEILMHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUACDRFRFTWMHE-UHFFFAOYSA-N 3,4-diaminocyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical class NC1=C(N)C(=O)C1=O WUACDRFRFTWMHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVCQQLGWGRTXGC-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ZVCQQLGWGRTXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LWRSBONHUWFGOW-UHFFFAOYSA-N C1CC(=C1)NC2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N Chemical class C1CC(=C1)NC2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N LWRSBONHUWFGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCRHWFNKZXGBP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=C(C3=CC=CC=N3)C4=CC=CC=N4 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=C(C3=CC=CC=N3)C4=CC=CC=N4 VPCRHWFNKZXGBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRISSWKMCJADZ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C(=CC=C3)OC)O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C(=CC=C3)OC)O ULRISSWKMCJADZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOVCKJMQXAOXPD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C=CC(=C3)[N+](=O)[O-])O UOVCKJMQXAOXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBDSTVKDEJRTEB-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C=CC4=CC=CC=C43)O Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=C(C=CC4=CC=CC=C43)O NBDSTVKDEJRTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOWMLAYCTKMSAE-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=CC=CC=N3 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=CC=CC=N3 BOWMLAYCTKMSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKBGYIZDZKMEFP-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=NC4=CC=CC=C4C=C3 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)NC2=C(C(=O)C2=O)NN=CC3=NC4=CC=CC=C4C=C3 FKBGYIZDZKMEFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124803 CXCR2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000010750 Metalloproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063312 Metalloproteins Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 102000028649 Ribonucleoside-diphosphate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010038105 Ribonucleoside-diphosphate reductase Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 108700014220 acyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N dipyridin-2-ylmethanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=N1 QPOWUYJWCJRLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- OMCTZIDLDSYPOA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formyl-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 OMCTZIDLDSYPOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem vynálezu jsou dioxocyklobutenylhydrazony obecného vzorce I mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze je použít k přípravě terapeutik pro léčbu leukémií a nádorových onemocnění.
Description
(54) Název vynálezu:
Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky (57) Anotace:
Předmětem vynálezu jsou dioxocyklobutenylhydrazony obecného vzorce I mající substituovanou 2hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze je použít k přípravě terapeutik pro léčbu leukémií a nádorových onemocnění.
Dioxocyldobutenylhydrazony a jejích protírakovinné účinky
Oblast techniky
Vynález se týká dioxocyklobutenylhydrazonů jako nových cytostatik a jejich použití jako terapeutik pro léčbu leukémií a nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Léčba onkologických onemocnění pomocí cytostatik je i přes výrazné pokroky v posledních několika dekádách stále problematická a vykazuje řadu negativních vedlejších efektů. Vzrůstající rezistence rakovinných buněk vůči cytostatikům také přináší nemalé potíže. Z těchto důvodů je potřeba stále hledat a testovat nové látky s protirakovinným účinkem. Příkladem takových látek mohou být hydrazony.
Hydrazony vykazují v mnoha případech významnou cytostatickou (protirakovinnou) aktivitu a mohou také být použity jako cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151171; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; S. Rollas, $. G. Ku^ukguzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; H. Nick: Iron chelation, quo vadis? Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 419-423; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. MiniRev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are now? Antioxid. Redox Signal. 2013, 18, 973-1006; R. Kaplánek, J. Rak, V. Král, J. Králová: Ftalazin-l-ylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění. Patent. 2013, CZ 303748 B6; J. Rak, R. Kaplánek, V. Král, J. Králová, T. Štulcová, P. Drašar: Konjugáty hydrazonů s kyselinou cholovou jako nová cytostatika. Patent, 2013, CZ 304112 B6],
Účinek hydrazonů jako cytostatik pro léčbu onkologických onemocnění je založen především na chelataci iontů biologicky významných kovů nutných pro růst, fungování a dělení rakovinných buněk. Dalším možným mechanismem účinku je inhibice řady enzymů (např. ribonukleotid reduktázy, histon deacetyláz, acyl transferáz či topoisomeráz), produkce toxických kyslíkatých radikálů nebo interkalace ligandů či metalokomplexů do DNA [S. Sarel, C. Fizames, F. Lavelle, S. Avramovici-Grisaru: Domain-Structured N1,N2-Derivatized Hydrazines as Inhibitors of Ribonucleoside Diphosphate Reductase: Redox-Cycling Considerations. J. Med. Chem. 1999, 42, 242-248; D. R. Richardson: Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002, 42, 267-81; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; Z. Kovacevic, D. S. Kalinowski, D. B. Lovejoy, Y. Yu, Y. Suryo-Rahmanto, P. C. Sharpe, P. V. Bernhardt D. R. Richardson: The Medicinal Chemistry of Novel Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 483-499; R. Narang, B. Narasimhan, S. Sharma: A Review on Biological Activities and Chemical Synthesis of Hydrazide Derivatives. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 569-612; V. A. Rao: Iron Chelators with Topoisomerase-Inhibitory Activity and Their Anticancer Applications. Antioxid. Redox Signal. 2013, 18, 930-955; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signal. 2013, 18, 973-1006],
- 1 CZ 305626 B6
Vedle protirakovinné aktivity vykazuje řada hydrazonů výrazné antimikrobiální, antimykobakteriální, antivirální, fungicidní, protimalarické účinky či mohou sloužit jako terapeutika pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění, jako Alzheimerovy či Parkinsonovy choroby [T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet: Iron Chelator Research: Past, Present, and Future Curr. Med. Chem. 2003,10, 983-995; D: S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-573; H. Zheng, L. M. Weiner, O. Bar-Am, S. Epsztejn, Z. I. Cabantchik, A. Warshawsky, Μ. B. H. Youdim, M. Fridkin: Design, synthesis, and evaluation of novel bifunctional iron-chelators as potential agents for neuroprotection in Alzheimer's, Parkinson's, and other neurodegenerative diseases. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 773-783; N. Birch, X. Wang, H. S. Chong: Iron chelators as therapeutic iron depletion agents. Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16, 1533-1556; S. Rollas, §. G. Ků9iikgůzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; E. D. Weinberg, J. Moon: Malaria and iron: hustory and review. Drug Metabol. Rev. 2009, 41, 644-662; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; X. Li, J. Jankovic, W. Le: Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative disesaes. J. Neural. Transm. 2011,118, 473-477; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma. Chem. 2011, 3, 250-268; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; R. León, A. G. Garcia, J. Marco-Contelles: Recent Advances in the Multirarget-Directed Ligands Approach for the Treatment of Alzheimer's Disease, Med. Res. Rev. 2013, 33, 139-189].
Strukturně blízké dioxocyklobutenylhydraziny (deriváty cyklobut-3-en-l,2-dionů-3-hydrazinů) s arylaminovou substitucí byly publikovány a patentovány jako selektivní antagonisté CXCR2 chemokinových receptorů a mohou tak sloužit jako terapeutika pro léčbu zánětlivých onemocnění jako je artritida, astma, chronické obstrukční plicní nemoc, dále psoriázy, autoimunitní onemocnění či rakovina [S. Liu, Y. Liu, H. Wang, Y. L. Ding, H. Wu, J. Dong, A. Wong, S. H. Chen, G. Li, M. Chan, N. Sawyer, F. G. Gervais, M. Henault, S. Kargman, L. L. Bernard, Y. Han, R. Friesen, R. B. Lobell, D. M. Stout: Design, synthesis, and evaluation of novel 3-amino4-hydrazine-cyclobut-3-ene-l,2-diones as potent and selective CXCR2 chemokine receptor antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19, 5741-5745; S. W. Chen, H. Wu, J. Dong, S. Liu, Y. Niu: Novel hydrazino-cyclo but-3-ene-l,2-dione derivatives as CXCR2 antagonists. PCT Int. Appl. 2010, WO 2010091543 Al 20100819; U. Baettig, A. M. D'Souza, P. Hunt, N. J. Press, S. J. Watson: Cyclobutenylaminobenzenesulfonamides as CXCR2 receptor inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of CXCR2 receptor mediated diseases. U.S. Pat. Appl. Publ. 2010, US 2010/0029670 Al 20100204]; mohou působit jako inhibitory CHK1, CHK2 a SGK kináz a sloužit tak k léčbě rakoviny [W. Mederski, U. Emde, G. Bamickel, F. Zenke, H. Greiner, F. Stieber: Preparation of N-pyridinylphenyl-3,4-diaminocyclobut-3-ene-1,2-diones as CHK1, CHK2, and/or SGK kinase inhibitors for treating cancer. PCT Int. Appl. 2007, WO 2007/014607 Al 20070208] nebo mohou být použity jako terapeutika pro léčbu astmatu, hypertenze, srdečních chorob, nemocí gastrointestinálního, respiračního nebo močového traktu [S Takeno, K. Komoda, M. Hayashi: Preparation of 1,2-diaminocyclobutene3,4-diones and their pharmacutical use. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1994, JP 06092915 A 19940405].
Dioxocyklobutenylhydrazony mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu a jejich farmaceuticky využitelné soli a využití těchto látek k léčbě leukémií a nádorových onemocnění jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou dioxocyklobutenylhydrazony obecného vzorce I mající substituovanou 2—hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu.
-2CZ 305626 B6
Předmětem vynálezu jsou dioxocyklobutenylhydrazony mající 2-hydroxyarylovou nebo 2-Nheteroarylovou skupinu obecného vzorce I
kde Y je H nebo 2-pyridyl,
A je C-OH neboN,
R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2,NHSO2NH2,NHCOO/Bu, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro.
Látky obecného vzorce I mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu léčiv k léčbě leukémií a nádorových onemocnění.
Příprava dioxocyklobutenylhydrazonů obecného vzorce I, jejich stabilita v roztoku, komplexační a cytostatické vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1. Příprava 3-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]^4-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxybenzaldehyd (61 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyI-4-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg, 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 90 mg (89 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (s, 3H), 6,91 (m, 4H); 7,26 (m, 1H); 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,66 (m, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,43 (bs, 1H); 10,32 (bs, 1H); 12,06 (bs, 1H) ppm.
Příklad 2. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazinyl]^l-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (76 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl^l-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dion (117 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce s ethanolem (20 ml).
-3CZ 305626 B6
Reakční směs (suspenze) byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 103 mg (93 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 6,82 (m, 1H); 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,34 (bs, 1H); 9,61 (bs, 1H); 12,07 (bs, lH)ppm
Příklad 3. Příprava 3-{2-[2-hydroxy-3-(prop-2-en-l-yl)benzyliden]hydrazinyl}^4-[(4methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I.
3-Allyl-2-hydroxybenzaldehyd (81 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyM-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg, 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 102 mg (90 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,38 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 3,74 (s, 3H); 5,05 (m, 2H); 5,98 (m, 1H); 6,89 (m, 1H); 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,34 (m, 3H); 8,31 (s, 1H); 9,76 (bs, 1H); 10,71 (bs, 1H); ll,37(bs, lH)ppm.
Příklad 4. Příprava 3-{2-[5-brom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]^4-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I.
5-Brom-2-hydroxybenzaldehyd (101 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyM-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg, 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 119 mg (95 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (s, 3H); 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,38 (m, 3H); 7,82 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 9,54 (bs, 1H); 10,55 (bs, 1H); 11,14 (bs, 1H) ppm.
Příklad 5. Příprava 3—{2—[5—terč—butyl—2—hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4— [(4—methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I.
5-(/erc-Butyl)-2-hydroxybenzaldehyd (90 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyM-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (117 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce sethanolem (45 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení byla část rozpouštědla odpařena na celkový objem přibližně 15 ml. Poté byla směs nalita do diethylétheru (150 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 102 mg (86 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,27 (s, 9H); 3,74 (s, 3H); 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,31 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,60 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,45 (bs, 1H); 10,17 (bs, 1H); 12,16 (bs, lH)ppm.
-4 CZ 305626 B6
Příklad 6. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-5-nitrobenzyliden)hydrazinyl]^-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (84 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg, 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce sethanolem (45 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení byla část rozpouštědla odpařena na celkový objem přibližně 15 ml. Poté byla směs nalita do diethylétheru (150 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 111 mg (97 %) pevné látky.
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 3,71 (s, 3H); 6,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 8,14 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 9,57 (bs, 1H); 11,80 (bs, 1H); 12,28 (bs, lH)ppm.
Příklad 7. Příprava methyl 4-hydroxy-3-[(2-{2-[(4-methoxyfenyl)amino]-3,4-dioxocyklobutl-en-l-yl}hydrazinyliden)methyl]benzoátu, spadající pod obecný vzorec I.
Methyl 4-formyl-3-hydroxybenzoát (90 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg, 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení byla na laboratorní teplotu byl směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 110 mg (93 %) pevné látky.
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 3,73 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,85 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (bs, 1H); 11,22 (bs, 1H); 12,14 (bs, lH)ppm.
Příklad 8. Příprava 3-{2-[(2-hydroxynaftalen-l-yl)methyliden]hydrazinyl}-4-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I.
2-Hydroxynaftalen-l-karbaldehyd (86 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (117mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce sethanolem (45 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla část rozpouštědla odpařena na celkový objem přibližně 15 ml. Poté byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 105 mg (90 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,75 (s, 3H); 6,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,36 (dd, J = 8,9 Hz, 2H); 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 9,03 (s, 1H); 9,66 (bs, 1H); 11,38 (bs, 1H); 11,94 (bs, 1H) ppm.
Příklad 9. Příprava 3-[2-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I.
3,5-dibrom-2-hydroxybenzaldehyd (140 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg, 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 143 mg (96 %) pevné látky.
- 5 CZ 305626 B6
NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (s, 3H); 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,80 (s, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,76 (bs, 1H); 11,12 (bs, 1H); 11,67 (bs, 1H) ppm.
Příklad 10. Příprava 3-[(4-methoxyfenyl)amino]^4-[2-(pyrid-2-ylmethyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I.
Pyridin-2-karbaldehyd (54 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino] cyklobut-3-en-l,2-dion (117 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce sethanolem (45 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla část rozpouštědla odpařena na celkový objem přibližně 15 ml. Poté byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 85 mg (88 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,74 (s, 3H); 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,83 (m, 1H); 8,02 (m, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 9,49 (bs, 1H); 12,41 (bs, 1H) ppm.
Příklad 11. Příprava 3-[2-(dipyrid-2-ylmethyliden)hydrazinyl]^l-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I.
Di(pyrid-2-yl)keton (92 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl-4-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut3-en-l,2-dion (117 mg, 0,5 mmol) byly smíšeny v baňce sethanolem (45 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla část rozpouštědla odpařena na celkový objem přibližně 15 ml. Poté byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 109 mg (91 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,76 (s, 3H); 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,46 (m, 1H); 7,58 (m, 3H); 7,98 (m, 3H); 8,58 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 8,65 (bs, 1H); 10,18 (bs, 1H) ppm.
Příklad 12. Příprava 3-[(4-methoxyfenyl)amino]-4-[2-(chinolin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadající pod obecný vzorec I.
Chinolin-2-karbaldehyd (79 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinyl^l-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut-3-en-l,2-dion (70 mg, 0,3 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs (suspenze) byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethylétheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethylétheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 105 mg (94 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,73 (s, 3H); 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,63 (m, 1H); 7,79 (m, 1H); 8,01 (m, 3H); 8,34 (m, 2H); 9,61 (bs, 1H); 12,53 (bs, 1H) ppm.
Příklad 13. Stabilita dioxocyklobutenylhydrazonů v roztoku.
Hydrazony mohou za určitých podmínek podléhat hydrolýze. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu stabilní ve vodě, pufrech či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména dimethylsulfoxidem, jež se u hůře rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikací).
Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1 až 12 ve směsi dimethylsulfoxid/voda (1:1, v/v) jsou stabilní při fyziologickém pH = 7,4 po dobu nejméně 2 dny při laboratorní teplotě («20 °C) a
- 6 CZ 305626 B6 po dobu nejméně 7 dní při teplotě do 5 °C (jejich UV-Vis spektra jsou po této době nezměněná). Látky uvedené v příkladech 1 až 12 jsou stabilní v roztoku deuterovaného dimethylsulfoxidu při laboratorní teplotě (« 20 °C) po dobu nejméně 21 dní (jejich *H NMR spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky je tak možno po uvedené doby skladovat jako roztoky, ideálně jako roztoky v čistém dimethylsulfoxidu při nízké teplotě (tedy za podmínek, kdy nedochází k jejich hydrolýze či rozkladu).
Příklad 14. Komplexační vlastnosti.
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace iontů biologicky významných kovů, které jsou i součástí metaloproteinů a metaloenzymů.
UV/Vis titrace 3-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]^4-[(4-methoxyfenyl)amino]cyklobut3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I se železitými (Fe3+), kobaltnatými (Co2+) a měďnatými (Cu2+) ionty ukazují, že tento hydrazon tvoří s železitým a kobaltnatým iontem komplex 2:1, s měďnatým iontem komplex 1:1, které se však liší v konstantě stability. Titrace byly provedeny ve směsi dimethylsulfoxid-voda (1:1 v/v).
Příklad 15. Protirakovinné vlastnosti.
Byly provedeny testy dioxocyklobutenylhydrazonů na sedmi rakovinných liniích CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR (T-lymfoblastická leukémie, daunorubicin resistentní), K.562 (myeloidní leukémie), K562-TAX (myeloidní leukémie, paclitaxel resistentní), HCT116 (lidský kolorektální karcinom), HCT116p53-/- (lidský kolorektální karcinom, p53deficientní), A549 (lidský plicní adenokarcinom) a dvou zdravých liniích BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty).
V Tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace dioxocyklobutenylhydrazonů inhibující buněčnou viabilitu buněčných linií na 50 % uvedená jako IC5o (μΜ) ± SD.
Testované látky vykazují hodnoty IC50 od 1,2 μΜ. Většina derivátů vykazují vyšší cytotoxicitu vůči leukemické buněčné linii CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie) než vůči buněčné linii CEM-DNR (daunorubicin resistentní T-lymfoblastická leukémie). V případě myeloidní leukémie vykazuje většina testovaných látek vyšší cytotoxickou aktivitu vůči linii K562-TAX (paclitaxel resistentní myeloidní leukémie) než vůči linii K.526. Většina derivátů vykazovala obdobnou inhibiční aktivitu vůči lidskému kolorektálnímu karcinomu (linie HTC116) a vůči jeho p53 deficitní variantě (linie HCT116p53-/-). Hodnoty IC50 pro linii A549 (lidský plicní adenokarcinom) se pohybovaly v rozmezí 2,5 až 87 μΜ. Připravené a testované látky vykazovaly pro zdravé buněčné linie v případě linie BJ (lidské fibroblasty) hodnoty IC50 v rozsahu 11,5 až více než 100 μΜ a v případě linie MRC-5 (lidské plicní fibroblasty) hodnoty IC50 v rozsahu 3,7 až více než 100 μΜ. V drtivé většině případů vykazovaly testované látky vyšší cytotoxicitu (nižší hodnoty IC50) pro leukemické a rakovinné linie CCRF-CEM, K526, HTC116, HCT116p53—/— a A549 než pro zdravé linie BJ a MRC-5.
Ze strukturního pohledu jsou nejaktivnější deriváty mající 2-N-heteroarylovou skupinu, tedy deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Y = H, A = N, R1 = R2 = R3 = R4 = Ha kde Y = 2-pyridyl, A = N, RI = R2 = R3 = R4 = H. Relativně nej účinné byly lipofilnější deriváty, kde Y = H, A = C-OH, Y = H, RI = allyl, R2 = R3 = R4 = H a kde Y = H, A = C-OH, RI = R2 = R4 = H, R3 = /Bu.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě leukémií a nádorových onemocnění.
-7 CZ 305626 B6
Tabulka 1. IC50(gM) pro vybrané dioxocyklobutenylhydrazony (linie CCRF-CEM, CEM-DNR, K562 a K562-TAX)
| K562-TAX | 71,95 ±37,83 | 70,34 ±18,87 | 83,37 ± 22,77 | 94,82 ± 21,99 | ZO'OE + 9£'VE | 82,54 ± 13,27 | 33,41 ± 19,67 | 53,92 ± 18,93 | 94,06 ± 9,76 | cn +1 00 Ol in 01 | 1,20 ± 0,15 | 75,04 ±21,75 |
| D (μΜ) K562 | 92,97 ± 11,55 | 79,52 ± 19,00 | 31,18 ± 18,87 | 00'001 < | 89,41 ± 20,75 | 98,87 ± 2,30 | 82,81 ± 19,78 | 61,45 ± 19,28 | > 100,00 | 31,14 ±26,79 | 23,89 ± 18,72 | 82,83 ± 13,79 |
| R4 J^.R3 A'y^2 R1 IC50 ± s CEM-DNR | 98,62 ± 3,55 | 99,33 ± 1,90 | 77,79 ± 21,34 | > 100,00 | 94,56 ± 14,87 | 89,36 + 9,93 | 97,52 ±4,18 | 77,60 ± 20,32 | > 100,00 | 19,52 ± 0,73 | 1,49 ± 0,79 | 96,88 ± 8,84 |
| Η Η Y N^N'rA 0 O 1 CCRF-CEM | 84,16 ±21,17 | 57,00 ±9,51 | 22,80 ± 10,02 | 81,38 ± 19,76 | 89,86 ± 15,78 | 83,01 ± 13,27 | 57,45 ± 18,59 | 38,40 ± 15,36 | 84,17 ± 17,39 | 13,60 ± 11,18 | LQ rH +1 OJ Ol ní | 92,44 ±8,54 |
| O | A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H | A = C-OH; Y = H; Rl = OCH3; R2 = R3 = R4 = H | A = C-OH; Y = H; Rl = Allyl; R2 = R3 = R4 = H | A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Br | A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = tBu | A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = NO2 | A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = COOCH3 | A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = H; R3, R4 = CH=CH-CH=CH | A = C-OH; Y = H; Rl = R3 = Br; R2 = R4 = H | A = N; Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H | A = N; Y = 2-Py; Rl = R2 = R3 = R4 = H | A = N; Y = H; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H |
-8CZ 305626 B6
Tabulka 2. ICso(úM) pro vybrané dioxocyklobutenylhydrazony (linie HCT116, HCT116p53-/-, A549, BJ a MRC-5)
| MRC-5 | 83,91 ±18,73 | | 69,87 ± 21,76 | 57,57 ± 35,48 | 192,62 ± 17,25 I | 87,92 ± 20,07 | 93,11 ± 8,05 | 43,62 ± 14,54 | 72,89 ± 26,09 1 | 91,66 ±15,46 | 32,25 ± 14,09 | 3,66 ±1,34 | 61,20 ± 18,41 |
| 3 | । 87,06 ±19,52 | 35,80 ±17,10 | 69,77 ± 22,87 | 100,00 ± 0,00 | 85,68 ± 27,21 | Lf) σΓ +1 m ri σ» | 60,86 ±4,39 | 52,94 ± 23,96 | O o § A | 58,79 ± 30,43 | 11,53 ± 10,35 | 89,52 ±4,76 |
| 'XT cn +1 < CO CM J? Dí pr y | 16,14 ±16,65 | 25,54 ± 15,62 | 21,45 ± 14,72 | 11,27 ± 14,94 | 16,86 ± 14,40 | 72,96 ± 19,96 | 26,71 ±11,20 | 25,92 ±21,44 | 79,18 ±12,92 | 20,64 ± 2,02 | 2,45 ± 1,47 | 36,41 ± 16,83 |
| Y R4 'NAr\ R1 HCT116 p53-/- | 81,72 ± 20,18 | 79,64 ± 15,08 | 67,02 ± 19,36 | 92,42 ± 14,23 | O 00 +1 CM 00 | 81,07 ± 12,57 | 39,07 ± 12,58 | 29,73 ± 10,63 | 93,59 ± 7,52 | 21,18 ±1,26 | 1,36 ± 0,10 | 95,20 ± 8,89 |
| IZ o I ~ 2 z P IZ o b V X ύΛ = | in rd +1 m r-d | 19,15 ±8,21 | 42,11 ± 22,84 | 57,40 ± 25,57 | 38,96 ± 23,32 | 86,30 ± 22,70 | 64,72 ± 17,14 | 70,58 ± 22,49 | 89,59 ± 11,77 | 19,91 ± 3,27 | 1,16 ± 0,62 | 86,82 ± 12,78 |
| o | | A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H | 1 A = C-OH; Y = H; Rl = OCH3; R2 - R3 = R4 = H | X II OČ II m OČ II CM OČ < II rd OČ X II > X o ó II < | | A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Br | I A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = tBu | | A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = NO2 | | A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = COOCH3 | I A = C-OH; Y = H; Rl = R2 = H; R3, R4 = CH=CH-CH=CH | A = C-OH; Y = H; Rl = R3 = Br; R2 = R4 = H | A = N; Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H | | A = N; Y = 2-Py; Rl = R2 = R3 = R4 = H | A = N; Y = H; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H |
-9CZ 305626 B6
Claims (3)
1. Dioxocyklobutenylhydrazony mající 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu obecného vzorce I
(i). R1 kde Y je H nebo 2-pyridyl,
AjeC-OH neboN,
R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOO/Bu, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro.
2. Použití látek obecného vzorce 1 podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě leukémií.
3. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčbě nádorových onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-321A CZ305626B6 (cs) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2014-321A CZ305626B6 (cs) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2014321A3 CZ2014321A3 (cs) | 2016-01-13 |
| CZ305626B6 true CZ305626B6 (cs) | 2016-01-13 |
Family
ID=55080326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2014-321A CZ305626B6 (cs) | 2014-05-09 | 2014-05-09 | Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ305626B6 (cs) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2638855A1 (de) * | 1976-08-28 | 1978-03-02 | Huels Chemische Werke Ag | Verwendung von quadratsaeureamiden als stabilisierungsmittel fuer geformte oder nicht geformte kunststoffe |
| KR20010077202A (ko) * | 2000-02-01 | 2001-08-17 | 김선진 | 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법 |
| WO2008148790A1 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Anti -inflammatory substituted cyclobutenedione compounds |
| US20100173910A1 (en) * | 2007-07-13 | 2010-07-08 | Ipdrn Phstms D.S.S. | Triaminopyrimidine cyclobutenedione derivatives used as phosphatase cdc25 inhibitors |
| WO2010131145A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Pfizer Limited | Cyclobutenedione derivatives |
-
2014
- 2014-05-09 CZ CZ2014-321A patent/CZ305626B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2638855A1 (de) * | 1976-08-28 | 1978-03-02 | Huels Chemische Werke Ag | Verwendung von quadratsaeureamiden als stabilisierungsmittel fuer geformte oder nicht geformte kunststoffe |
| KR20010077202A (ko) * | 2000-02-01 | 2001-08-17 | 김선진 | 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법 |
| WO2008148790A1 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Novartis Ag | Anti -inflammatory substituted cyclobutenedione compounds |
| US20100173910A1 (en) * | 2007-07-13 | 2010-07-08 | Ipdrn Phstms D.S.S. | Triaminopyrimidine cyclobutenedione derivatives used as phosphatase cdc25 inhibitors |
| WO2010131145A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Pfizer Limited | Cyclobutenedione derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2014321A3 (cs) | 2016-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Comprehensive review in current developments of imidazole‐based medicinal chemistry | |
| US7259161B2 (en) | Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases | |
| Yadav et al. | Synthesis, characterization, biological evaluation and molecular docking studies of 2-(1H-benzo [d] imidazol-2-ylthio)-N-(substituted 4-oxothiazolidin-3-yl) acetamides | |
| CA3138197A1 (en) | Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds | |
| EP1697336B1 (en) | Aroylfuranes and aroylthiophenes suitable for the treatment of cancer | |
| Abdellattif et al. | Novel 2-hydroselenonicotinonitriles and selenopheno [2, 3-b] pyridines: Efficient synthesis, molecular docking-DFT modeling, and antimicrobial assessment | |
| US20210395242A1 (en) | Heterocyclic compounds as ahr modulators | |
| KR20190062485A (ko) | Dna-손상제 및 dna-pk 저해제의 조합을 사용한 암 치료 방법 | |
| Fahmi et al. | 2-Thiophenecarboxylic acid hydrazide derivatives: synthesis and anti-tuberculosis studies | |
| EP1723138B1 (en) | Substituted benzimidazoles and their use for inducing apoptosis | |
| Bilici et al. | Investigation of the Cytotoxic Effect of A New N-Phenyl Benzimidazole Derivative on Cell Viability in A549 and HepG2 Cell Lines. | |
| US10744127B2 (en) | MDR-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives | |
| US20180305330A1 (en) | Materials and method for inhibiting replication protein a and uses thereof | |
| CN118525010A (zh) | 新型噁二唑衍生物及其用途 | |
| CZ305683B6 (cs) | Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění | |
| CZ305626B6 (cs) | Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky | |
| AU2008248475A1 (en) | Derivatives of the aminated hydroxyquinoline class for treating cancers | |
| CZ306554B6 (cs) | Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii | |
| CZ303748B6 (cs) | Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení | |
| US10513529B2 (en) | 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole derivatives | |
| EP3070078B1 (en) | Asymmetric bis-acridines with antitumor activity and use thereof | |
| CZ305625B6 (cs) | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění | |
| CZ2014305A3 (cs) | Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií | |
| EP1433789A1 (en) | Pyrrolopyrazines and their use as selective apoptosis inducers | |
| CN118787751A (zh) | Lsd1抑制剂与药物联用治疗癌症的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200509 |