CZ303748B6 - Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení - Google Patents
Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení Download PDFInfo
- Publication number
- CZ303748B6 CZ303748B6 CZ20110640A CZ2011640A CZ303748B6 CZ 303748 B6 CZ303748 B6 CZ 303748B6 CZ 20110640 A CZ20110640 A CZ 20110640A CZ 2011640 A CZ2011640 A CZ 2011640A CZ 303748 B6 CZ303748 B6 CZ 303748B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phthalazin
- treatment
- cancer
- preparation
- ylhydrazones
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 12
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 12
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 6
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical class C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BYGNQJBIZLFMPY-UHFFFAOYSA-N CC(C=C1)=CC(C=NNC2=NN=CC3=CC=CC=C23)=C1O Chemical compound CC(C=C1)=CC(C=NNC2=NN=CC3=CC=CC=C23)=C1O BYGNQJBIZLFMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBRLTPXPYFYOQP-UHFFFAOYSA-N 2-[(phthalazin-1-ylhydrazinylidene)methyl]phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1C=NNC1=NN=CC2=CC=CC=C12 VBRLTPXPYFYOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031306 Rare hereditary hemochromatosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;hydrate Chemical compound O.CS(C)=O PGXWDLGWMQIXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzaldehyde Chemical compound OC1=C(CC=C)C=CC=C1C=O INLWEXRRMUMHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 ILEIUTCVWLYZOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQFSJYGIAFHXCB-UHFFFAOYSA-N C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)NN=CC1=C(C(=CC=C1)CC=C)O Chemical compound C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)NN=CC1=C(C(=CC=C1)CC=C)O CQFSJYGIAFHXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBIHSZUNMVOFO-UHFFFAOYSA-N COC=1C=CC(=C(C1)O)C=NNC1=NN=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound COC=1C=CC(=C(C1)O)C=NNC1=NN=CC2=CC=CC=C12 ZSBIHSZUNMVOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YGTKYMPRFITMOZ-UHFFFAOYSA-N N-[[phenyl(pyridin-2-yl)methylidene]amino]phthalazin-1-amine Chemical compound N=1N=CC2=CC=CC=C2C=1NN=C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YGTKYMPRFITMOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKUJUVTVEXWDRD-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=NC=C1)C(=N)NN.N1=CC=CC=C1 Chemical class N1=C(C=NC=C1)C(=N)NN.N1=CC=CC=C1 WKUJUVTVEXWDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical class [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940083087 hydrazinophthalazine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- -1 tosylates triflates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Predmetem resení jsou nové deriváty ftalazin-1-ylhydrazonu mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vyuzitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Tyto látky mají cytostatický úcinek a lze jich pouzít k príprave terapeutik pro lécbu nádorových onemocnení.
Description
Ftalazin-l-ylhydrazony ajejich použití k léčbě nádorových onemocnění
Oblast techniky
Vynález se týká ftalazin-l-ylhydrazonů ajejich použití k léčbě nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Heteroarylhydrazony vykazují díky dusíkovým a kyslíkovým donomím skupinám schopnost vázat ionty kovů, zejména železa. Tridentátní chelátory obsahují tři donomí skupiny. Heteroarylhydrazony vykazují v mnoha případech protirakovinrié účinky [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application. Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151 až 171; T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet: Iron Chelator Research: Past, Present, and Future. Curr Med. Chem. 2003, 10, 983 až 995; J. L. Buss, Β. T. Greene,
J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy. Curr Top. Med. Chem.2004, 4, 1623 až 1635; D. R. Richardson: Molecular Mechanisms of Iron Uptake by Cells and the Use of Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2711 až 2729; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharm. Rev. 2005, 57, 547 až 583].
Princip jejich účinkuje založen na ovlivnění funkce některých enzymů klíčových pro biosyntézu DNA a RNA (např. inhibice ribonukleotid reduktázy), na chelataci železa nutného pro růst rakovinných buněk a na redox systémech tvořených vzniklými Fe27Fe3+ komplexy chelátorů, produkujících reaktivní kyslíkové částice, zejména hydroxylové radikály. Přesný mechanismus účinku většiny chelatátorů dosud nebyl plně vysvětlen, předpokládá se kombinace výše uvedených vlivů [D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547 až 583; J. L. Buss, F. M. Torti, S. V. Torti: The Role of Iron Chelation in Cancer Therapy. Curr. Med. Chem., 2003, 10, 1021 až 1034; D. R. Richardson: Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002, 42, 267 až 281; J. L. Buss, Β. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy. Curr. Top. Med. Chem.2004, 4, 1623 až 1635]. Ftalazin-l-ylhydrazony v medicinální chemii.
Bylo již připraveno několik derivátů ftalazin-l-ylhydrazinu s aromatickými aldehydy a ketony, které byly zkoumány z hlediska biologického účinku jako látky s antimikrobiální aktivitou [R. G. Shah, S. B. Bhaswar, A. R. Parikh: Studies on hydralazines. Part IX: Preparation and antimicrobial activity of l-(phthalazin-l'-yl-amino)-3-chloro—4-aryl-4H-(or 4-methyl)-2-azetidinone.
J. Sci. Islám. Repub. Irán 1991, 2, 107 až 110], s antimykobakteriální aktivitou [D. Ranft, G. Lehwark-Yvetot, K. J. Schaper, A. Buge, Nl-Hetaryl-substituted pyridine- and pyrazinecarboxamidrazones with antimycobacterial activity. Arch. Pharm. 1997, 330, 169 až 172; K. J. Schaper,
J. K. Seydel: Preparation of 2-acylpyridine a-(N-heteroaryl)hydrazones and medicaments containing them. Patent WO 8 808 842 1988, 66 pp.] nebo antifungální aktivitou [Η. M. Faidallah, M. S. I. Makki, S. A. Basaif, S. B. Al-Masaydi: Synthesis and biological evaluation of some new triazolo- and triazinophthalazines. Afinidad 1998, 55, 202 až 206].
Ftalazin-l-ylhydrazony byly také připraveny a testovány jako antimalarika [S. Sarel, Ε. N. Iheanacho, S. Avramovici-Grisaru: Growth inhibition of drug-resistant species of Plasmodium falciparum by domain structured Nl,N2-derivatized hydrazines: denticity effects, redox switches, and reductant-driven redox-cycling. Med. Chem. 2005, 1 159 až 171; K. J. Schaper, J.
K. Seydel: Preparation of 2-acylpyridine a-(N-heteroarvl)hydrazones and medicaments containing them. Patent WO 8 808 842 1988, 66 pp.], jako hypotensiva [T. Seki, T. Takezaki, R. Ohuchi,. Ohuyabu, T. Ishimori, K. Yasuda: Studies on agents with vasodilator and β-blocking activities. 1. Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1609 až 1616; P. Kubikowski, J. Majcherczyk, J. Szymanska; New hydrazinophthalazine derivatives of hypotensive activity. Acta Physiol. Pol. 1965, 16, 289 až 296; E. Kesler, S. Biniecki: Blocking the NH2 group in 1-hydrazinophthalazine with aromatic ketones and aldehydes. Acta Pol. Pharm. 1959, 16, 93 až 101; S. Biniecki, A. Haase, J. Izdebski, E. Kesler, L. Rylski: Some derivatives of phthalazine and pyridazine as potential hypotensive agents. Bull. Acad. Pol. Sci. 1958, 6, 227 až 233; K. Yasuda, T. Takezaki, R. Ouchi, H. Oiabu, T. Seki, A. Izumi, N. Himori, T. Ishimori: Hydroxybenzylidenehydrazinophthalazine derivatives. Patent JP 57014579 1982, 4. pp.], derivát pyridoxalu IV jako antiparazitikum [S. Sarel, E. N. Iheanacho, S. Avramovici-Grisaru: Growth inhibition of drug-resistant species of Plasmodium falciparum by domain structured N1 ,N2-derivatized hydrazines: denticity effects, redox switches, and reductant-driven redox-cycling. Med. Chem. 2005,1, 159 až 171] či jako látka s aktivitou proti reaktivním karbonylovým sloučeninám [G. Vistoli, M. Orioli, A. Pedretti, L. Regazzoni, R. Canevotti, G. Negrisoli, M. Carin, G. Aldini: Design, Synthesis, and Evaluation of Carnosine Derivatives as Selective and Efficient Sequestering Agents of Cytotoxic Reactive Caronyl Species. ChemMedChem 2009, 4, 967 až 975].
Jediný dosud plně popsaný derivát ftalazin-l-ylhydrazinu s protirakovinným účinkem byl l-{2[fenyl(pyridin-2-yl)methyliden]hydrazinyl}ftalazin, který byl testován na lidských rakovinových liniích CCRF-CEM, Burkitt, HeLa, HT-28 a MEXF-276L [J. Easmon, G. Geinisch, G. Puerstinger, T. Langer, J. K. Oesterricher, Η. H. Grunicke, J. Hofmann: Azinyl and Diazinyl Hydrazones Derived from Aryl N-Heteroaryl Ketones: Synthesis and Antiproliferative Activity.
J. Med. Chem. 1997, 40, 4420 až 4425]. Deriváty ftalazin-l-ylhydrazonů se substituovanými pyridylovými skupinami byly patentovány jako látky s potenciálním využitím pro léčbu maligních nádorů [K. J. Schaper, J. K. Seydel Preparation of 2-acylpyridine a-(N-heteroaryl)hydrazones and medicaments containing them. Patent WO 8 808 842 1988, 66 pp.]
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou deriváty ftalazin-l-ylhydrazonů mající 2-hydroxyarylovou skupinu
kde YjeH, CH3,CH2CH3,
Rl. R2. R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, C00CH2CH3, NO, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, NHCH3,
NHCOCH.3,
Rl. R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro), s výjimkou látek, pro něž platí, že Y je H a R1-R4 je H nebo R1.R3 a R4 = H a R2=OH, nebo R1,R2 a R4=H a R3 = OH nebo
R3. R4 = CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro);
CZ 303748 Β6 a látek, pro něž platí, že Y je CH3 a R.1-R.4 je H nebo R1,R2 a R.4 je H a R3 je CH3 nebo R1,R3 a R4 = H a R2=OH, nebo R1,R2 a R4= H a R3 = OH nebo R1,R2 a R3 = H a R4 je OH.
Předmětem vynálezu jsou dále vpředu uvedené deriváty ftalazin-l-ylhydrazonů obecného vzorce I ajejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydrogensulfáty, sulfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, fosfáty, nitráty, tosyláty, mesyláty, trifláty, mravenčany, octany, trifluoracetáty, propionáty, laktáty a vínany. Tyto látky mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu terapeutických systémů k léčbě nádorových onemocnění.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 znázorňuje závislost spekter derivátu 5MeSA-HLZ na pH.
Obrázek 2 znázorňuje závislost absorbance při čtyřech vlnových délkách (292, 370, 380, 417 nm) na pH.
Obrázek 3 znázorňuje titraci 5MeSA-HLZ železitými ionty (tzn. změnu UV spekter 5MeSA— HLZ v závislosti na množství přidaných Fe3+ iontů; 0 až 1 ekv.).
Obrázek 4 znázorňuje titrační křivku pro titraci 5MeSA-HLZ železitými ionty (0 až 1 ekv.) se stanovením stechiometrie komplexu.
Obrázek 5 znázorňuje infračervené spektrum 5MeSA-HLZ; spektrum bylo změřeno v KBr tabletě.
Příprava ftalazin-l-ylhydrazonů obecného vzorce I, jejich stabilita v roztoku, komplexační a protinádorové vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady provedení přípravy nových sloučenin a jejich vlastností.
Příklad 1. Příprava 4-methyl-2-{[2-(ftalazin-l-yl)hydrazinyliden]methyl}fenolu (5MeSAHLZ), spadající pod obecný vzorec I.
Ftalazin-l-ylhydrazin hydrochlorid (hydralazin hydrochlorid) a 5-methyl-2-hvdroxybenzaldehyd byly smíchány v molámím poměru 1:1 jako ethanolické roztoky. Směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Po ochlazení byl krystalický produkt odfiltrován, promyt ethanolem a pak diethyletherem a vakuově sušen. Výtěžek chelátoru byl 70 %.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 2,27 (s, 3H); 6,87 (d, IH, J= 8,4 Hz); 7,14 (d, IH, J = 8,4 Hz); 8,18 (m, 4H); 9,02 (s, IH); 9,21 (s, 1H); 10,17 (s, IH) ppm.
Elementární analýza; C16H15CIN4O; vypočteno / nalezeno % C: 61,05 / 60,98%; H: 4,80 / 4,90%; N: 17,80/17,73%.
Příklad 2. Příprava 2-{[2-(ftalazin-l-yl)hydrazinyliden]methyl}-6-(prop-2_en-l-yl)fenolu (ASA-HLZ), spadající pod obecný vzorec I.
Ftalazin-l-ylhydrazin hydrochlorid (hydralazin hydrochlorid) a 3-allyl-2-hydroxybenzaldehyd byly smíchány v molámím poměru 1; 1 jako ethanolické roztoky. Směs byla míchána při 70 °C po
- J CZ 303748 Β6 dobu 24 h. Po ochlazení byl roztok naředěn diethyletherem a pevný produkt byl odfiltrován, promyt diethyletherem a vakuově sušen. Výtěžek chelátoru byl 82 %.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 5,06 (m, 2H); 5,97 (m, IH); 6,94 (m, IH); 7,23 (d, IH, J = 6,9 Hz); 7,84 (m, IH); 8,16 (m, 3H); 8,99 (s, IH); 9,11 (m, IH); 9,32 (s, IH); 9,63 (bs, 1H) ppm.
Elementární analýza: C|8H|7C1N4O; vypočteno / nalezeno % C: 63,44 / 63,07%; H: 5,03 / 5,11%; N: 16,44/16,30%.
Příklad 3. Příprava 5-methoxy-2-{[2-(ftalazin-l-yl)hydrazinyiiden]methyl}fenolu (4MeOSAHLZ), spadající pod obecný vzorec I.
Ftalazin-l-ylhydrazin hydrochlorid (hydralazin hydrochlorid) a 4-methoxy-2-hydroxybenzaldehyd byly smíchány v molárním poměru 1:1,1 jako ethanolické roztoky. Směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Po ochlazení byl roztok odpařen do sucha, odparek byl suspendován v diethyletheru. Pevný produkt byl odfiltrován, promyt diethyletherem a vakuově sušen. Výtěžek chelátoru byl 87 %.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,78 (s, Hz); 6,55 (m, 2H); 8,19 (m, 3H); 8,30 (m, IH); 9,03 (m, 2H); 9,17 (s, IH); 10,55 (s, lH)ppm.
Elementární analýza: C|6Hi5ClN4O2; vypočteno / nalezeno % C: 58,10 / 58,01%; H: 4,57 / 4,51%;N: 16,94/16,86%.
Příklad 4. Stabilita ftalazin-l-ylhydrazonů v roztoku.
Tento typ látek může za určitých podmínek podléhat hydrolýze na výchozí komponenty. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu (obvykle 1 až 7 dní) stabilní ve vodě či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména dimethylsulfoxidem, jež se u špatně rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci).
Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1 až 3 v čisté vodě a ve směsi dimethylsulfoxid/voda (1:1, v/v) jsou stabilní po dobu více než 10 dní při pH = 5, při pH = 7,4 i při pH = 9 (jejich UV-Vis spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky uvedené v příkladech 1 až 3 jsou stabilní v roztoku deuterovaného dimethylsulfoxidu po dobu více než 1 měsíc (jejich 'HNMR spektra jsou po celou dobu neměnná).
Příklad 5. Závislost protonace ftalazin-l-ylhydrazonů na pH
Látky tohoto typu mají několik protonovatelných a deprotonovatelných center (dusíkové atomy a skupiny, hydroxyskupiny). Jejich protonace je závislá na pH prostředí a ve svém důsledku ovlivňuje vlastnosti látky, zejména rozpustnost, schopnost vázat ionty kovů (stechiometrie, konstanta stability) či procházet biologickými membránami.
2-[(Ftalazin-l-ylhydrazono)methyl]fenoly jsou v roztoku dimethylsulfoxid-voda (1:1, v/v) při pH < 3 dvojnásobně protonované (H2B2), v rozmezí pH 3 až 8 jsou monoprotonované (HB)+ a při pH > 8 se v roztoku vyskytují jako volná báze (B).
Obrázek 1 znázorňuje závislost spekter derivátu 5MeSA-HLZ na pH. Dochází ke změně absorbance maxima při 290 nm; se zvyšujícím se pH dochází k posunu druhého maxima z 370 nm k
-4CZ 303748 B6
420 nm. Obrázek 2 znázorňuje závislost absorbance při čtyřech vlnových délkách (292, 370, 380, 417 nm) na pH. Ze závislosti byly určeny pH, při kterých dochází ke změně protonace (inflexní body na křivkách).
Příklad 6. Komplexační vlastnosti.
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace železa nezbytného pro funkci, růst a dělení rakovinných buněk (rychle rostoucí rakovinné buňky potřebují řádově větší množství železa než zdravé buňky).
UV/Vis titrace 4_methyl-2-{[2-(ftaIazin-l-yl)hydrazinyliden]methyl}fenolu (5MeSA-HLZ) s chloridem železitým ukázala, že 2-[(ftalazin-l-ylhydrazono)methyl]fenoly tvoří se železitým iontem komplex 2:1 o konstantě stability Κ2:ι = 1,4 x 1011. Titrace byla provedena ve směsi dimethylsuifoxid-voda (1:1 v/v) při pH = 7,4. Stechiometrický poměr byl stanoven z absorbanci při vlnové délce 441 mm. Obrázek 3. znázorňuje titraci 5MeSA-HLZ železitými ionty (tzn. změnu UV spekter 5MeSA-HLZ v závislosti na množství přidaných Fe3+ iontů; 0 až 1 ekv.). Obrázek 4 znázorňuje titrační křivku pro titraci 5MeSA-HLZ železitými ionty (0 až 1 ekv.) se stanovením stechiometrie komplexu.
Byl připraven pevný komplex 4-methyl-2-{[2-(ftalazin-l-yl)hydrazinyliden]methyl}fenolu (5MeSA-HLZ) s železitými ionty v poměru ligand:Fe3+ 2:1. Obrázek 5 znázorňuje infračervená spektra samotného 5MeSA-HLZ a komplexu 5MeSA-HLZ s železitými ionty v poměru 2:1; spektra byla změřena v KBr tabletách.
Příklad 7. Protirakovinné vlastnosti.
Byly provedeny testy derivátů ftalazin-l-ylhydrazonů na dvou rakovinných liniích: promyelocytámí leukémii HL60 a karcinomu mléčné žlázy 4T1. V Tabulce 1 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace ftalazin-l-ylhydrazonů inhibující buněčnou viabilitu nádorových buněčných linií na 50 % během 48h inkubace uvedená jako 1C5O (μΜ) ± SD.
Tabulka 1. IC50 (μΜ) pro vybrané ftalazin-l-ylhydrazony obecného vzorce I
| Y R4 X ,,'N Ί / N 1 HO y R2 R1 | HL6O ICso(mM) | 4T1 ICS0(pM) |
| Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H | 2,5 + 0,2 | 3,0 ±0,5 |
| Y = H; Rl = Me; R2 = R3 = R4 = H | >10 | >10 |
| Y = H; Rl = OMe; R2 = R3 = R4 = H | > 10 | > 10 |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = F | 3,0 ±0,5 | 4,5 ±0,6 |
- 5 CZ 303748 B6
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OH | > 10 | > 10 |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Me | > 10 | > 10 |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OMe | > 10 | > 10 |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = NO2 | 0,4 ±0,1 | 0,8 ±0,1 |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = COOMe | 0,2 ± 0,05 | 2,5 ±0,2 |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = tBu | 1,6 ±0,3 | > 10 |
| Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = 1 | 2,6 ±0,7 | > 10 |
| Y = Me; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H | > 10 | . > 10 |
| Y = Me; Rl = R2 = H; R3, R4 = CH=CH-CH=CH | > 10 | > 10 |
| Y = H; Rl = R3 = R4 = H; R2 = NEt2 | 1,25 ±0,05 | 5,0 ±1,0 |
| Y = H; Rl = R3 = R4 = H; R2 = OH | 10 +1,0 | > 10 |
| Y = H; Rl = R3 = R4 = H; R2 = OMe | 1,8 ± 0,2 | 3,75 ±0,1 |
| Y = H; Rl = OMe; R2 = R4 = H; R3 = NO2 | 0,7 + 0,1 | 3,0 ±0,2 |
| Y = H; Rl = OMe; R2 = R4 = H; R3 = Br | 1,8 ±0,3 | 2,2 ±0,1 |
| Y = Me; Rl = R2 = OMe; R3 - R4 - H | > 10 | > 10 |
| Y=H; Rl = R3 = Cl; R2 = R4=H | 2,2 ±0,1 | 2,8 ±0,2 |
| Y = H; Rl = Br; R2 = R4 = H; R3 = Cl | 1,7 ±0,2 | 2,8 ±0,25 |
| Y = H; Rl = R3 = Br; R2 = R4 = H | 2,6 ±0,3 | 5,5 ±0,55 |
Jako nejúčinnější se ukazují deriváty nesoucí elektronakceptorní skupiny, tedy deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Y = H a Rl = R2 = R4 = H, R3 = NCl·; Y = H a Rl = R2 = R4 = H, R3 = COOMe; Y = H a Rl = OMe; R2 = R4 = H; R3 = NO?. Látky vykazující inhibiční aktivitu > 10 μΜ byly považovány za méně účinné. Všechny deriváty vykazovaly vyšší inhibiční aktivitu vůči promyelocytámí leukémii HL60 než vůči karcinomu mléčné žlázy 4T1.
Průmyslové využití
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě rakoviny.
Claims (3)
1. Deriváty ftalazin-l-ylhydrazonů mající 2-hydroxyary lovou skupinu obecného vzorce I,
R1 kde Y je H, CH3, CH2CH3,
Ri, R2, R3, Rt jsou H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH2OH, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, COOCH3, COOCH2CH3, NO2, SCH3, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, nhch3, nhcoch3,
Ri, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro), s výjimkou látek, pro něž platí, že Y je H a R1-R4 je H nebo R1,R3 a R4 = H a R2=OH, nebo R1,R2 a R4=H a R3 = OH nebo R3, R4 = CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro);
a látek, pro něž platí, že Y je CH3 a R1-R4 je H nebo R1,R2 a R4 je H a R3 je CH3 nebo R1,R3 a R4 = H a R2=OH, nebo R1,R2 a R4= H a R3 = OH nebo Rl, R2 a R3 = H a R4 je OH.
2. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky využitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydrogensulfáty, sulfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, fosfáty, nitráty, tosyláty, mesyláty, trifláty, mravenčany, octany, trifluoracetáty, propionáty, laktáty, vínany pro přípravu léčiva pro léčbu rakoviny.
3. Použití látek obecného vzorce 1 podle nároku 1 ajejich farmaceuticky využitelných solí pro přípravu terapeutických systémů k léčbě nádorových onemocnění.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110640A CZ2011640A3 (cs) | 2011-10-11 | 2011-10-11 | Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110640A CZ2011640A3 (cs) | 2011-10-11 | 2011-10-11 | Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ303748B6 true CZ303748B6 (cs) | 2013-04-17 |
| CZ2011640A3 CZ2011640A3 (cs) | 2013-04-17 |
Family
ID=48051952
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110640A CZ2011640A3 (cs) | 2011-10-11 | 2011-10-11 | Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2011640A3 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305625B6 (cs) * | 2014-05-06 | 2016-01-13 | Vysoká škola chemicko- technologická v Praze | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění |
| CZ306554B6 (cs) * | 2014-05-09 | 2017-03-08 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2014305A3 (cs) * | 2014-05-06 | 2016-01-06 | Vysoká škola chemicko- technologická v Praze | Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3525622A (en) * | 1966-03-15 | 1970-08-25 | Agfa Gevaert Nv | Light-sensitive silver halide emulsions |
| JPS5714579A (en) * | 1980-07-01 | 1982-01-25 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel hydroxybenzylidenehydrazinophthalazine derivative |
| US4997835A (en) * | 1987-05-14 | 1991-03-05 | Schaper Klaus Juergen | Substituted 2-acylpyridine-α-(N)-hetarlyhydrazones and medicaments containing the same |
| WO1999040062A1 (en) * | 1998-02-05 | 1999-08-12 | Novo Nordisk A/S | Hydrazone derivatives |
| US20030199512A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-10-23 | Barbeau Donald L. | Stable pharmaceutical compositions |
| WO2011041737A2 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Gain-of-function bcl-2 inhibitors |
-
2011
- 2011-10-11 CZ CZ20110640A patent/CZ2011640A3/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3525622A (en) * | 1966-03-15 | 1970-08-25 | Agfa Gevaert Nv | Light-sensitive silver halide emulsions |
| JPS5714579A (en) * | 1980-07-01 | 1982-01-25 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel hydroxybenzylidenehydrazinophthalazine derivative |
| US4997835A (en) * | 1987-05-14 | 1991-03-05 | Schaper Klaus Juergen | Substituted 2-acylpyridine-α-(N)-hetarlyhydrazones and medicaments containing the same |
| WO1999040062A1 (en) * | 1998-02-05 | 1999-08-12 | Novo Nordisk A/S | Hydrazone derivatives |
| US20030199512A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-10-23 | Barbeau Donald L. | Stable pharmaceutical compositions |
| WO2011041737A2 (en) * | 2009-10-02 | 2011-04-07 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Gain-of-function bcl-2 inhibitors |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305625B6 (cs) * | 2014-05-06 | 2016-01-13 | Vysoká škola chemicko- technologická v Praze | Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění |
| CZ306554B6 (cs) * | 2014-05-09 | 2017-03-08 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2011640A3 (cs) | 2013-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mendes et al. | Gallium (III) complexes of 2-pyridineformamide thiosemicarbazones: cytotoxic activity against malignant glioblastoma | |
| TR201807023T4 (tr) | Abl1, abl2 ve bcr- abl1 aktivitesinin inhibe edilmesi için benzamid türevleri. | |
| CN105669657B (zh) | 一类苯并吡喃-4-酮取代的萘酰亚胺-多胺缀合物及其制备方法和用途 | |
| CN109053854B (zh) | 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用 | |
| Liu et al. | New polyazamacrocyclic 3-hydroxy-4-pyridinone based ligands for iron depletion antitumor activity | |
| CZ303748B6 (cs) | Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení | |
| US11446299B2 (en) | Carbazole EHop-016 derivatives as anticancer and anti-migratory agents | |
| EP4572800A1 (en) | Tetrazines with improved properties | |
| Kumar et al. | Synthesis and biological evaluation of new 9-aminoacridine-4-carboxamide derivatives as anticancer agents: 1st Cancer Update | |
| CZ2012326A3 (cs) | Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika | |
| CZ2011681A3 (cs) | Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti | |
| CN103214422B (zh) | 一类新型取代胺基咪唑酮衍生物的制备方法及抗癌作用 | |
| US6589966B1 (en) | Cytotoxic metal chelators and methods for making and using same | |
| US10744127B2 (en) | MDR-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives | |
| CN103601673B (zh) | 3-羟基吡啶-4-酮的氟化衍生物 | |
| CZ305683B6 (cs) | Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění | |
| CN101941914A (zh) | 具有抗癌活性的羟基全保护的双癸基季铵盐及其制备方法 | |
| KR101876750B1 (ko) | 신규한 2-아민 치환 1,4-나프토퀴논 화합물 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| Karahan et al. | New imidazolidindionedioximes and their Pt (II) complexes: Synthesis and investigation of their antitumoral activities on breast cancer cells | |
| CZ2014322A3 (cs) | Využití nových benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazonů v protinádorové terapii | |
| CZ305607B6 (cs) | Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií | |
| EP3186268B1 (en) | Esters of steroidal lactam and bis(2-chloroethyl) aminophenoxy propanoic acid derivatives | |
| Dongare et al. | New N-heterocyclic aroyl hydrazone containing 4-oxopiperidine nucleus and its metal complexes: synthesis, spectroscopic, thermal, DFT, molecular docking and antimicrobial studies | |
| CN101270060B (zh) | 2，6-二（氨基苯亚甲基）环烷酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| Shabani et al. | Anti-tumor activity of N4 [(E)-1-(2-hydroxyphenyl) methylidene], N4-[(E)-2-phenylethylidene], N4 [(E, 2E)-3-phenyl-2-propenylidene], and N4 [(E) ethylidene] Isonicotinohydrazide on K562 and jurkat cell lines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191011 |