CZ303748B6

CZ303748B6 - Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení

Info

Publication number: CZ303748B6
Application number: CZ20110640A
Authority: CZ
Inventors: Kaplánek@Robert; Rak@Jakub; Král@Vladimír; Králová@Jarmila
Original assignee: Vysoká skola chemicko - technologická v Praze; Ústav molekulární genetiky AV CR, v.v.i.
Priority date: 2011-10-11
Filing date: 2011-10-11
Publication date: 2013-04-17
Also published as: CZ2011640A3

Abstract

Predmetem resení jsou nové deriváty ftalazin-1-ylhydrazonu mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vyuzitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Tyto látky mají cytostatický úcinek a lze jich pouzít k príprave terapeutik pro lécbu nádorových onemocnení.

Description

Ftalazin-l-ylhydrazony ajejich použití k léčbě nádorových onemocnění

Oblast techniky

Vynález se týká ftalazin-l-ylhydrazonů ajejich použití k léčbě nádorových onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Heteroarylhydrazony vykazují díky dusíkovým a kyslíkovým donomím skupinám schopnost vázat ionty kovů, zejména železa. Tridentátní chelátory obsahují tři donomí skupiny. Heteroarylhydrazony vykazují v mnoha případech protirakovinrié účinky [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application. Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151 až 171; T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet: Iron Chelator Research: Past, Present, and Future. Curr Med. Chem. 2003, 10, 983 až 995; J. L. Buss, Β. T. Greene,

J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy. Curr Top. Med. Chem.2004, 4, 1623 až 1635; D. R. Richardson: Molecular Mechanisms of Iron Uptake by Cells and the Use of Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 2711 až 2729; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharm. Rev. 2005, 57, 547 až 583].

Princip jejich účinkuje založen na ovlivnění funkce některých enzymů klíčových pro biosyntézu DNA a RNA (např. inhibice ribonukleotid reduktázy), na chelataci železa nutného pro růst rakovinných buněk a na redox systémech tvořených vzniklými Fe²7Fe³⁺ komplexy chelátorů, produkujících reaktivní kyslíkové částice, zejména hydroxylové radikály. Přesný mechanismus účinku většiny chelatátorů dosud nebyl plně vysvětlen, předpokládá se kombinace výše uvedených vlivů [D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547 až 583; J. L. Buss, F. M. Torti, S. V. Torti: The Role of Iron Chelation in Cancer Therapy. Curr. Med. Chem., 2003, 10, 1021 až 1034; D. R. Richardson: Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002, 42, 267 až 281; J. L. Buss, Β. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy. Curr. Top. Med. Chem.2004, 4, 1623 až 1635]. Ftalazin-l-ylhydrazony v medicinální chemii.

Bylo již připraveno několik derivátů ftalazin-l-ylhydrazinu s aromatickými aldehydy a ketony, které byly zkoumány z hlediska biologického účinku jako látky s antimikrobiální aktivitou [R. G. Shah, S. B. Bhaswar, A. R. Parikh: Studies on hydralazines. Part IX: Preparation and antimicrobial activity of l-(phthalazin-l'-yl-amino)-3-chloro—4-aryl-4H-(or 4-methyl)-2-azetidinone.

J. Sci. Islám. Repub. Irán 1991, 2, 107 až 110], s antimykobakteriální aktivitou [D. Ranft, G. Lehwark-Yvetot, K. J. Schaper, A. Buge, Nl-Hetaryl-substituted pyridine- and pyrazinecarboxamidrazones with antimycobacterial activity. Arch. Pharm. 1997, 330, 169 až 172; K. J. Schaper,

J. K. Seydel: Preparation of 2-acylpyridine a-(N-heteroaryl)hydrazones and medicaments containing them. Patent WO 8 808 842 1988, 66 pp.] nebo antifungální aktivitou [Η. M. Faidallah, M. S. I. Makki, S. A. Basaif, S. B. Al-Masaydi: Synthesis and biological evaluation of some new triazolo- and triazinophthalazines. Afinidad 1998, 55, 202 až 206].

Ftalazin-l-ylhydrazony byly také připraveny a testovány jako antimalarika [S. Sarel, Ε. N. Iheanacho, S. Avramovici-Grisaru: Growth inhibition of drug-resistant species of Plasmodium falciparum by domain structured Nl,N2-derivatized hydrazines: denticity effects, redox switches, and reductant-driven redox-cycling. Med. Chem. 2005, 1 159 až 171; K. J. Schaper, J.

K. Seydel: Preparation of 2-acylpyridine a-(N-heteroarvl)hydrazones and medicaments containing them. Patent WO 8 808 842 1988, 66 pp.], jako hypotensiva [T. Seki, T. Takezaki, R. Ohuchi,. Ohuyabu, T. Ishimori, K. Yasuda: Studies on agents with vasodilator and β-blocking activities. 1. Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1609 až 1616; P. Kubikowski, J. Majcherczyk, J. Szymanska; New hydrazinophthalazine derivatives of hypotensive activity. Acta Physiol. Pol. 1965, 16, 289 až 296; E. Kesler, S. Biniecki: Blocking the NH2 group in 1-hydrazinophthalazine with aromatic ketones and aldehydes. Acta Pol. Pharm. 1959, 16, 93 až 101; S. Biniecki, A. Haase, J. Izdebski, E. Kesler, L. Rylski: Some derivatives of phthalazine and pyridazine as potential hypotensive agents. Bull. Acad. Pol. Sci. 1958, 6, 227 až 233; K. Yasuda, T. Takezaki, R. Ouchi, H. Oiabu, T. Seki, A. Izumi, N. Himori, T. Ishimori: Hydroxybenzylidenehydrazinophthalazine derivatives. Patent JP 57014579 1982, 4. pp.], derivát pyridoxalu IV jako antiparazitikum [S. Sarel, E. N. Iheanacho, S. Avramovici-Grisaru: Growth inhibition of drug-resistant species of Plasmodium falciparum by domain structured N1 ,N2-derivatized hydrazines: denticity effects, redox switches, and reductant-driven redox-cycling. Med. Chem. 2005,1, 159 až 171] či jako látka s aktivitou proti reaktivním karbonylovým sloučeninám [G. Vistoli, M. Orioli, A. Pedretti, L. Regazzoni, R. Canevotti, G. Negrisoli, M. Carin, G. Aldini: Design, Synthesis, and Evaluation of Carnosine Derivatives as Selective and Efficient Sequestering Agents of Cytotoxic Reactive Caronyl Species. ChemMedChem 2009, 4, 967 až 975].

Jediný dosud plně popsaný derivát ftalazin-l-ylhydrazinu s protirakovinným účinkem byl l-{2[fenyl(pyridin-2-yl)methyliden]hydrazinyl}ftalazin, který byl testován na lidských rakovinových liniích CCRF-CEM, Burkitt, HeLa, HT-28 a MEXF-276L [J. Easmon, G. Geinisch, G. Puerstinger, T. Langer, J. K. Oesterricher, Η. H. Grunicke, J. Hofmann: Azinyl and Diazinyl Hydrazones Derived from Aryl N-Heteroaryl Ketones: Synthesis and Antiproliferative Activity.

J. Med. Chem. 1997, 40, 4420 až 4425]. Deriváty ftalazin-l-ylhydrazonů se substituovanými pyridylovými skupinami byly patentovány jako látky s potenciálním využitím pro léčbu maligních nádorů [K. J. Schaper, J. K. Seydel Preparation of 2-acylpyridine a-(N-heteroaryl)hydrazones and medicaments containing them. Patent WO 8 808 842 1988, 66 pp.]

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou deriváty ftalazin-l-ylhydrazonů mající 2-hydroxyarylovou skupinu

kde YjeH, CH₃,CH₂CH₃,

Rl. R2. R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH₂OH, OCH₃, OCH₂CH₃, CF₃, CN, COOCH₃, C00CH₂CH₃, NO, SCH₃, N(CH₃)₂, N(CH₂CH₃)₂, NHCH₃,

NHCOCH.₃,

Rl. R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro), s výjimkou látek, pro něž platí, že Y je H a R1-R4 je H nebo R1.R3 a R4 = H a R2=OH, nebo R1,R2 a R4=H a R3 = OH nebo

R3. R4 = CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro);

CZ 303748 Β6 a látek, pro něž platí, že Y je CH₃ a R.1-R.4 je H nebo R1,R2 a R.4 je H a R3 je CH₃ nebo R1,R3 a R4 = H a R2=OH, nebo R1,R2 a R4= H a R3 = OH nebo R1,R2 a R3 = H a R4 je OH.

Předmětem vynálezu jsou dále vpředu uvedené deriváty ftalazin-l-ylhydrazonů obecného vzorce I ajejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydrogensulfáty, sulfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, fosfáty, nitráty, tosyláty, mesyláty, trifláty, mravenčany, octany, trifluoracetáty, propionáty, laktáty a vínany. Tyto látky mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu terapeutických systémů k léčbě nádorových onemocnění.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 znázorňuje závislost spekter derivátu 5MeSA-HLZ na pH.

Obrázek 2 znázorňuje závislost absorbance při čtyřech vlnových délkách (292, 370, 380, 417 nm) na pH.

Obrázek 3 znázorňuje titraci 5MeSA-HLZ železitými ionty (tzn. změnu UV spekter 5MeSA— HLZ v závislosti na množství přidaných Fe³⁺ iontů; 0 až 1 ekv.).

Obrázek 4 znázorňuje titrační křivku pro titraci 5MeSA-HLZ železitými ionty (0 až 1 ekv.) se stanovením stechiometrie komplexu.

Obrázek 5 znázorňuje infračervené spektrum 5MeSA-HLZ; spektrum bylo změřeno v KBr tabletě.

Příprava ftalazin-l-ylhydrazonů obecného vzorce I, jejich stabilita v roztoku, komplexační a protinádorové vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.

Příklady provedení přípravy nových sloučenin a jejich vlastností.

Příklad 1. Příprava 4-methyl-2-{[2-(ftalazin-l-yl)hydrazinyliden]methyl}fenolu (5MeSAHLZ), spadající pod obecný vzorec I.

Ftalazin-l-ylhydrazin hydrochlorid (hydralazin hydrochlorid) a 5-methyl-2-hvdroxybenzaldehyd byly smíchány v molámím poměru 1:1 jako ethanolické roztoky. Směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Po ochlazení byl krystalický produkt odfiltrován, promyt ethanolem a pak diethyletherem a vakuově sušen. Výtěžek chelátoru byl 70 %.

'H NMR (DMSO-d6) δ: 2,27 (s, 3H); 6,87 (d, IH, J= 8,4 Hz); 7,14 (d, IH, J = 8,4 Hz); 8,18 (m, 4H); 9,02 (s, IH); 9,21 (s, 1H); 10,17 (s, IH) ppm.

Elementární analýza; C16H15CIN4O; vypočteno / nalezeno % C: 61,05 / 60,98%; H: 4,80 / 4,90%; N: 17,80/17,73%.

Příklad 2. Příprava 2-{[2-(ftalazin-l-yl)hydrazinyliden]methyl}-6-(prop-2_en-l-yl)fenolu (ASA-HLZ), spadající pod obecný vzorec I.

Ftalazin-l-ylhydrazin hydrochlorid (hydralazin hydrochlorid) a 3-allyl-2-hydroxybenzaldehyd byly smíchány v molámím poměru 1; 1 jako ethanolické roztoky. Směs byla míchána při 70 °C po

- J CZ 303748 Β6 dobu 24 h. Po ochlazení byl roztok naředěn diethyletherem a pevný produkt byl odfiltrován, promyt diethyletherem a vakuově sušen. Výtěžek chelátoru byl 82 %.

'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 5,06 (m, 2H); 5,97 (m, IH); 6,94 (m, IH); 7,23 (d, IH, J = 6,9 Hz); 7,84 (m, IH); 8,16 (m, 3H); 8,99 (s, IH); 9,11 (m, IH); 9,32 (s, IH); 9,63 (bs, 1H) ppm.

Elementární analýza: C|₈H|₇C1N₄O; vypočteno / nalezeno % C: 63,44 / 63,07%; H: 5,03 / 5,11%; N: 16,44/16,30%.

Příklad 3. Příprava 5-methoxy-2-{[2-(ftalazin-l-yl)hydrazinyiiden]methyl}fenolu (4MeOSAHLZ), spadající pod obecný vzorec I.

Ftalazin-l-ylhydrazin hydrochlorid (hydralazin hydrochlorid) a 4-methoxy-2-hydroxybenzaldehyd byly smíchány v molárním poměru 1:1,1 jako ethanolické roztoky. Směs byla míchána při 70 °C po dobu 24 h. Po ochlazení byl roztok odpařen do sucha, odparek byl suspendován v diethyletheru. Pevný produkt byl odfiltrován, promyt diethyletherem a vakuově sušen. Výtěžek chelátoru byl 87 %.

'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,78 (s, Hz); 6,55 (m, 2H); 8,19 (m, 3H); 8,30 (m, IH); 9,03 (m, 2H); 9,17 (s, IH); 10,55 (s, lH)ppm.

Elementární analýza: C|₆Hi₅ClN₄O₂; vypočteno / nalezeno % C: 58,10 / 58,01%; H: 4,57 / 4,51%;N: 16,94/16,86%.

Příklad 4. Stabilita ftalazin-l-ylhydrazonů v roztoku.

Tento typ látek může za určitých podmínek podléhat hydrolýze na výchozí komponenty. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu (obvykle 1 až 7 dní) stabilní ve vodě či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména dimethylsulfoxidem, jež se u špatně rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci).

Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1 až 3 v čisté vodě a ve směsi dimethylsulfoxid/voda (1:1, v/v) jsou stabilní po dobu více než 10 dní při pH = 5, při pH = 7,4 i při pH = 9 (jejich UV-Vis spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky uvedené v příkladech 1 až 3 jsou stabilní v roztoku deuterovaného dimethylsulfoxidu po dobu více než 1 měsíc (jejich 'HNMR spektra jsou po celou dobu neměnná).

Příklad 5. Závislost protonace ftalazin-l-ylhydrazonů na pH

Látky tohoto typu mají několik protonovatelných a deprotonovatelných center (dusíkové atomy a skupiny, hydroxyskupiny). Jejich protonace je závislá na pH prostředí a ve svém důsledku ovlivňuje vlastnosti látky, zejména rozpustnost, schopnost vázat ionty kovů (stechiometrie, konstanta stability) či procházet biologickými membránami.

2-[(Ftalazin-l-ylhydrazono)methyl]fenoly jsou v roztoku dimethylsulfoxid-voda (1:1, v/v) při pH < 3 dvojnásobně protonované (H₂B²), v rozmezí pH 3 až 8 jsou monoprotonované (HB)⁺ a při pH > 8 se v roztoku vyskytují jako volná báze (B).

Obrázek 1 znázorňuje závislost spekter derivátu 5MeSA-HLZ na pH. Dochází ke změně absorbance maxima při 290 nm; se zvyšujícím se pH dochází k posunu druhého maxima z 370 nm k

-4CZ 303748 B6

420 nm. Obrázek 2 znázorňuje závislost absorbance při čtyřech vlnových délkách (292, 370, 380, 417 nm) na pH. Ze závislosti byly určeny pH, při kterých dochází ke změně protonace (inflexní body na křivkách).

Příklad 6. Komplexační vlastnosti.

Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace železa nezbytného pro funkci, růst a dělení rakovinných buněk (rychle rostoucí rakovinné buňky potřebují řádově větší množství železa než zdravé buňky).

UV/Vis titrace 4_methyl-2-{[2-(ftaIazin-l-yl)hydrazinyliden]methyl}fenolu (5MeSA-HLZ) s chloridem železitým ukázala, že 2-[(ftalazin-l-ylhydrazono)methyl]fenoly tvoří se železitým iontem komplex 2:1 o konstantě stability Κ_2:ι ⁼ 1,4 x 10¹¹. Titrace byla provedena ve směsi dimethylsuifoxid-voda (1:1 v/v) při pH = 7,4. Stechiometrický poměr byl stanoven z absorbanci při vlnové délce 441 mm. Obrázek 3. znázorňuje titraci 5MeSA-HLZ železitými ionty (tzn. změnu UV spekter 5MeSA-HLZ v závislosti na množství přidaných Fe³⁺ iontů; 0 až 1 ekv.). Obrázek 4 znázorňuje titrační křivku pro titraci 5MeSA-HLZ železitými ionty (0 až 1 ekv.) se stanovením stechiometrie komplexu.

Byl připraven pevný komplex 4-methyl-2-{[2-(ftalazin-l-yl)hydrazinyliden]methyl}fenolu (5MeSA-HLZ) s železitými ionty v poměru ligand:Fe³⁺ 2:1. Obrázek 5 znázorňuje infračervená spektra samotného 5MeSA-HLZ a komplexu 5MeSA-HLZ s železitými ionty v poměru 2:1; spektra byla změřena v KBr tabletách.

Příklad 7. Protirakovinné vlastnosti.

Byly provedeny testy derivátů ftalazin-l-ylhydrazonů na dvou rakovinných liniích: promyelocytámí leukémii HL60 a karcinomu mléčné žlázy 4T1. V Tabulce 1 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace ftalazin-l-ylhydrazonů inhibující buněčnou viabilitu nádorových buněčných linií na 50 % během 48h inkubace uvedená jako 1C_5O (μΜ) ± SD.

Tabulka 1. IC₅₀ (μΜ) pro vybrané ftalazin-l-ylhydrazony obecného vzorce I

^{Y R4} X ,,'^N Ί / N ¹ HO y R2 R1	HL6O ICso(mM)	4T1 IC_S0(pM)
Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H	2,5 + 0,2	3,0 ±0,5
Y = H; Rl = Me; R2 = R3 = R4 = H	>10	>10
Y = H; Rl = OMe; R2 = R3 = R4 = H	> 10	> 10
Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = F	3,0 ±0,5	4,5 ±0,6

- 5 CZ 303748 B6

Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OH	> 10	> 10
Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Me	> 10	> 10
Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OMe	> 10	> 10
Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = NO₂	0,4 ±0,1	0,8 ±0,1
Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = COOMe	0,2 ± 0,05	2,5 ±0,2
Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = tBu	1,6 ±0,3	> 10
Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = 1	2,6 ±0,7	> 10
Y = Me; Rl, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H	> 10	. > 10
Y = Me; Rl = R2 = H; R3, R4 = CH=CH-CH=CH	> 10	> 10
Y = H; Rl = R3 = R4 = H; R2 = NEt₂	1,25 ±0,05	5,0 ±1,0
Y = H; Rl = R3 = R4 = H; R2 = OH	10 +1,0	> 10
Y = H; Rl = R3 = R4 = H; R2 = OMe	1,8 ± 0,2	3,75 ±0,1
Y = H; Rl = OMe; R2 = R4 = H; R3 = NO₂	0,7 + 0,1	3,0 ±0,2
Y = H; Rl = OMe; R2 = R4 = H; R3 = Br	1,8 ±0,3	2,2 ±0,1
Y = Me; Rl = R2 = OMe; R3 - R4 - H	> 10	> 10
Y=H; Rl = R3 = Cl; R2 = R4=H	2,2 ±0,1	2,8 ±0,2
Y = H; Rl = Br; R2 = R4 = H; R3 = Cl	1,7 ±0,2	2,8 ±0,25
Y = H; Rl = R3 = Br; R2 = R4 = H	2,6 ±0,3	5,5 ±0,55

Jako nejúčinnější se ukazují deriváty nesoucí elektronakceptorní skupiny, tedy deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Y = H a Rl = R2 = R4 = H, R3 = NCl·; Y = H a Rl = R2 = R4 = H, R3 = COOMe; Y = H a Rl = OMe; R2 = R4 = H; R3 = NO?. Látky vykazující inhibiční aktivitu > 10 μΜ byly považovány za méně účinné. Všechny deriváty vykazovaly vyšší inhibiční aktivitu vůči promyelocytámí leukémii HL60 než vůči karcinomu mléčné žlázy 4T1.

Průmyslové využití

Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě rakoviny.

Claims

1. Deriváty ftalazin-l-ylhydrazonů mající 2-hydroxyary lovou skupinu obecného vzorce I,

R1 kde Y je H, CH₃, CH₂CH₃,

Ri, R₂, R₃, Rt jsou H, OH, alkyl s 1 až 3 uhlíkovými atomy, allyl, halogen, CH₂OH, OCH₃, OCH₂CH₃, CF₃, CN, COOCH₃, COOCH₂CH₃, NO₂, SCH₃, N(CH₃)₂, N(CH₂CH₃)₂, nhch₃, nhcoch₃,

Ri, R₂ nebo R₂, R₃ nebo R₃, R4 jsou CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro), s výjimkou látek, pro něž platí, že Y je H a R1-R4 je H nebo R1,R3 a R4 = H a R2=OH, nebo R1,R2 a R4=H a R3 = OH nebo R3, R4 = CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro);

a látek, pro něž platí, že Y je CH₃ a R1-R4 je H nebo R1,R2 a R4 je H a R3 je CH₃ nebo R1,R3 a R4 = H a R2=OH, nebo R1,R2 a R4= H a R3 = OH nebo Rl, R2 a R3 = H a R4 je OH.

2. Použití látek obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky využitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené hydrofluoridy, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydrogensulfáty, sulfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, fosfáty, nitráty, tosyláty, mesyláty, trifláty, mravenčany, octany, trifluoracetáty, propionáty, laktáty, vínany pro přípravu léčiva pro léčbu rakoviny.

3. Použití látek obecného vzorce 1 podle nároku 1 ajejich farmaceuticky využitelných solí pro přípravu terapeutických systémů k léčbě nádorových onemocnění.