CZ2014322A3

CZ2014322A3 - Využití nových benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazonů v protinádorové terapii

Info

Publication number: CZ2014322A3
Application number: CZ2014-322A
Authority: CZ
Inventors: Robert Kaplánek; Tomáš Bříza; Martin Havlík; Jakub Rak; Zdeněk Kejík; Petr Džubák; Marián Hajdúch; Petr Konečný; Jana Štěpánková; Jarmila Králová; Vladimír Král
Original assignee: Vysoká škola chemicko- technologická v Praze; Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci; Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2014-05-09
Publication date: 2015-11-18
Also published as: CZ306554B6

Abstract

Předmětem řešení jsou nové benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony obecného vzorce I-V mající substitutovanou 2-hydroxyarylovou skupinu nebo mající 2-N-(hetero)arylovou skupinu a jejich farmaceuticky využitelné soli. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze je použít k přípravě léčiv pro léčbu onkologických onemocnění.

Description

Využití nových benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů v protinádorové terapii

Oblast techniky

Vynález se týká nových benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů a jejich použití v protinádorové terapii.

Dosavadní stav techniky

Heterocyklické hydrazony vykazují v řadě případů široké spektrum biologických účinků a mohou tak sloužit jako terapeutika pro léčbu onemocnění spojených s přebytkem železa v organismu (např. vrozené či získané hemochromatózy), léčbu a prevenci neurodegenerativních onemocnění (např. Parkinsonova nebo Alzheimerova choroba) či může být využita jejich antimikrobiální, antivirální, fungicidní, antimykobakteriální či antimalarická aktivita [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron cheiators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151-171; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Cheiators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; H. Zheng, L. M. Weiner, O. Bar-Am, S. Epsztejn, Z. I. Cabantchik, A. Warshawsky, Μ. B. H. Youdim, M. Fridkin: Design, synthesis, and evaluation of novel bifunctional iron-chelators as potential agents for neuroprotection in Alzheimer's, Parkinson's, and other neurodegenerative diseases. Bioorg. Med. Chem. 2005,13, 773-783; N. Birch, X. Wang, H. S. Chong: Iron cheiators as therapeutic iron depletion agents. Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16, 1533-1556; S. Rollas, $. G. Ku^ukguzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; E. D. Weinberg, J. Moon: Malaria and iron: history and review. Drug Metabol. Rev. 2009, 41, 644-662; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010,52,169-180; X. Li, J. Jankovic, W. Le: Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases. J. Neural. Transm. 2011, 118, 473-477; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; R. Narang, B. Narasimhan, S. Sharma: A Review on Biological Activities and Chemical Synthesis of Hydrazide Derivatives. Curr. Med. Chem. 2012,19, 569-612; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial • · · · · · • · « * ·

r and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; R. Leon, A. G. Garcia, J. Marco-Contelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach fortheTreatment of Alzheimer's Disease. Med. Res. Rev. 2013, 33,139-189].

Heterocyklické hydrazony vykazují v mnoha případech také protirakovinnou aktivitu a mohou tak být použity pro přípravu léčiv pro použití v protinádorové terapii [J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005,57, 547583; S. Rollas, §. G. KůQukguzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; H. Nick: Iron chelation, quo vadis? Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 419-423; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; Z. Kovacevic, D. S. Kalinowski, D. B. Lovejoy, Y. Yu, Y. Suryo-Rahmanto, P. C. Sharpe, P. V. Bernhardt D. R. Richardson: The Medicinal Chemistry of Novel Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 483-499; Y. Yu, E. Gutierrez, Z. Kovacevic, F. Saletta, P. Obeidy, Y. Suryo Rahmanto, D. R. Richardson: Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Med. Chem. 2012,19, 2689-2702; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signál. 2013, 18, 973-1006; V. A. Rao: Iron Chelators with Topoisomerase-lnhibitory Activity and Their Anticancer Applications. Antioxid. Redox Signál. 2013, 18, 930-955; R. Kaplánek, J. Rak, V. Král, J. Králová: Ftalazin-l-ylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění. Patent, 2013, CZ 303748 B6; J. Rak, R. Kaplánek, V. Král, J. Králová, T. Štulcová, P. Drašar: Konjugáty hydrazonů s kyselinou cholovou jako nová cytostatika. Patent, 2013, CZ 304112 B6].

Mechanismus účinku hydrazonů jako cytostatik v protinádorové terapii je založen především na chelataci iontů biologicky významných kovů (např. Fe³⁺, Cu²⁺, Zn²⁺, Co²⁺ či Ni²⁺), které rychle rostoucí rakovinné buňky potřebují v daleko větší míře než buňky zdravé. Dalším možným mechanismem účinku je inhibice řady enzymů (např. histon deacetyláz, topoisomeráz, methyl a acyl transferáz nebo ribonukleotid reduktázy) či rušení vzájemné komunikace nádorových buněk [S. Sarel, C. Fizames, F. Lavelle, S. Avramovici-Grisaru: Domain-Structured N1,N2-Derivatized Hydrazines as Inhibitors of Ribonucleoside • · • •·· ··· *1·· □ · · ♦ · <* · · ’ · ’ .

·····*·· ·· * _Λ

.....* ·. ;

.. .. .· ··» ···

Diphosphate Reductase: Redox-Cycling Considerations. J. Med. Chem. 1999, 42, 242-248; D.

S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547-583; Z. Kovacevic, D. S. Kalinowski, D. B. Lovejoy, Y. Yu, Y. Suryo-Rahmanto, P. C. Sharpe, P. V. Bernhardt D. R. Richardson: The Medicinal Chemistry of Novel Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Top. Med. Chem. 2011,11, 483-499; R. Narang, B. Narasimhan, S. Sharma: A Review on Biological Activities and Chemical Synthesis of Hydrazide Derivatives. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 569-612; V. A. Rao: Iron Chelators with Topoisomerase-lnhibitory Activity and Their Anticancer Applications. Antioxid. Redox Signál. 2013, 18, 930-955; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. RedoxSignál. 2013,18, 973-1006].

Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony byly popsány jako hypotenziva [C. W. Whitehead, J. J. Traverso, J. F. Bell, P. W. Willard: Hypotensive 1,2-benzisothiazole 1,1dioxides. II. 3-Hydrazino-l,2-benzisothiazole 1,1-dioxides and their hydrazone and amide derivatives. J. Med. Chem. 1967,10, 844-849] nebo jako fungicidy [H. Salzburg, M. Hajek, G. Haenssler: Patent Ger. Offen. 1985, DE 3408540 Al 19850919]. Některé benzoisothiazol-1,1dioxid-3-hydrazony byly patentovány jako modulátory enzymové aktivity, konkrétně modulátory RNA vazebných proteinů a mohou tak sloužit jako antiparazitika [S. Ryder: Compounds for modulating RNA-binding proteins and uses therefor. PCTInt. Appl. 2010, WO 2010151799 A2 20101229], jako inhibitory lipoxygenásy a mohou tak sloužit jako terapeutika k léčbě nemocí spojených s tímto enzymem, jako jsou alergie, astma, bronchitida a lupénka [R. Schneider, H. Lettau, A. Michael, P. Nuhn, A. Schwalbe: Preparation and biological activity of 3,4-cycloamidrazone derivatives. Patent Ger. Offen. 1992, DE 4114542 Al 19921105] nebo modulátory JAMM proteáz a mohou tak sloužit jako terapeutika k léčbě nemocí spojených s tímto enzymem, jako jsou autoimunitní, neurodegenerativní nebo nádorová onemocnění a poruchz metabolismu [H. J. Zhou, F. Parlati, D. Wustrow: Methods and compositions comprising JAMM protease inhibitors for treatment of proliferative diseases such as neoplasm and metabolic disorders. PCT Int. Appl. 2013, WO 2013123071 Al 20130822]. Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony byly součástí screeningu látek pro ovlivnění životnosti eukaryotických organismů [D. S. Goldfarb: Method using lifespan-altering compounds for altering the lifespan of eukaryotic organisms, and screening for such compounds. U.S. Pat. Appl. Publ. 2009, US 20090163545 Al 20090625].

• · • · · ·

Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu a jejich farmaceuticky využitelné soli a využití těchto látek k léčbě onkologických onemocnění (v protinádorové terapii) jsou předmětem tohoto patentu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony obecného vzorce IV mající substituovanou 2-hydroxyarylovou skupinu nebo mající 2-N-(hetero)arylovou skupinu a jejich farmaceuticky využitelné soli.

Předmětem vynálezu jsou benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I,

kde Y je H, CH₃, CH2CH3, fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,

Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH₂OH, OR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCOCH3, OPh, CN, COOH, COOR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONH₂, CONHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONR₂, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONHOH, CONHNH₂, NO₂, SH, SR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, SCN, NH₂, NHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NR₂, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NHCOCH_3; NHCONH₂, NHCSNH₂, NHSO₂NH₂, NHCOOtBu, B(OH)₂, B(OCH₃)₂, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂N(CH₃)₂,

Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),

Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro),

Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=C(CH₃) (přikondenzované 4-methyl-2Hpyran-2-onové jádro),

Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro), • ·

Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro);

s výjimkou látky, kde Y je H, Rl = R2 = R3 = R4 a látky, kde Y je H, Rl = R2 = R4 = H, R3 = NO₂ předmětem vynálezu je dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazon mající 2hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce II (deriváty pyridoxalu),

předmětem vynálezu jsou dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyridin-2ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin-l-ylovou nebo isochinolin-3-ylovou skupinu

R3

R2 kde Y, Rl, R2, R3 a R4 mají vpředu uvedený význam;

s výjimkou látky, kde Y je H, Rl - R2 - R3 = R4 a látky, kde Y je H, R2 = R3 = R4 = H, Rl = CH₃, předmětem vynálezu jsou dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyrazin-2ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu obecného vzorce IV,

kde Y, Rl a R2 mají vpředu uvedený význam;

R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH₂OH, OR, kde R je alkyl s až 6 uhlíkovými atomy, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCOCH₃, OPh, CN, COOH, COOR, kde R je alkyl s až 6 uhlíkovými atomy, CONH₂, CONHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONR₂, • · • · · · kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONHOH, CONHNH₂, NO₂, SH, SR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, SCN, NH₂, NHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NR₂, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NHCOCH₃, NHCONH₂, NHCSNH₂, NHSO₂NH₂, NHCOOtBu, B(OH)₂, B(OCH₃)₂, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂N(CH₃)₂,

Rl, R2 je CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),

Rl, R2je O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro),

Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH₃) (přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro),

Rl, R2je N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro),

Rl, R2je CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro);

předmětem vynálezu jsou dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající thiazolovou, benzothiazolovou nebo thiazolopyridinovou skupinu obecného vzorce V,

kde Y, Rl, a R2 mají vpředu uvedený význam,

Rl, R2 je CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),

Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro),

Rl, R2je N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro),

Rl, R2je CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro).

Látky obecného vzorce l-IV a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené acetylacetáty, adipáty, akonitáty, arachidáty, askorbáty, benzoáty, besyláty, boritany, butanoáty, citráty, deoxycholáty, dihydrogenfosfáty, elaidáty, fenylacetáty, foláty, fosfáty, fumaráty, galáty, glutaráty, hexafluorofosfáty, hippuráty, hydrobromidy, hydrofluoridy, hydrogensulfáty, hydrogenuhličitany, hydrochloridy, hydrojodidy, chloristany, choláty, isonikotináty, kapryláty, kyanatany, laktáty, lauráty, linoláty, litocholáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, monohydrogenfosfáty, mravenčany, myristáty, napsyláty, nikotináty, nitráty, nonafláty, octany, oleáty, oxaláty, oxopropanoáty, palmitáty, palmitooleáty, pimeláty, propionáty, salicyláty, sebakáty, • ·

skořicáty, stearáty, suberáty, sukcináty, sulfáty, tetrafluoroboráty, tosyláty, trifláty, trifluoracetáty, trichloracetáty, uhličitany, valeráty, vínany a sole přirozených aminokyselin a soli s anorganickými nebo organickými bázemi zvolenými z řady: aminy RNH₂, R₂NH nebo R3N, kde R alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, amoniak, ethylendiamin, fenanthrolin, guanidin, histidin, imidazol, isonikotinamid, nikotinamid, propan-l,3-diamin, pikoliny, pyridin, spermidin, spermin a tetrametylethylendiamin mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu léčiv pro použití v protinádorové terapii.

Příprava benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů obecného vzorce l-V, jejich stabilita v roztoku, komplexační a cytostatické vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.

Příklady provedení přípravy nových sloučenin a měření jejich vlastností.

Příklad 1. Příprava 3-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2-Hydroxybenzaldehyd (122 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 mL) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 195 mg (92%) pevné látky.

M NMR (DMSO-d6) δ: 6,97 (m, 2H); 7,37 (m, 1H); 7,85 (m, 3H); 8,07 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,68 a 8,87 (2x s, 1H); 10,31 a 10,71 (2x s, 1H); 12,67 a 13,00 (2x s, 1H)

Příklad 2. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methylbenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (136 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 mL) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 197 mg (89 %) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,23 (s, 3H); 6,90 (m, 1H); 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,91 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,72 (s, 1H); 11,30 (bs, 1H); 12,97 (bs, 1H)

Příklad 3. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 216 mg (93%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,84 (s, 3H); 6,90 (m, 1H); 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,36 a 7,46 (2x d, J =

7,8 Hz, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,25 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 8,71 a 8,90 (2x s, 1H); 9,57 a 10,20 (2x s, 1H); 12,64 a 13,03 (2x s, 1H)

Příklad 4. Příprava 3-(2-(2,3-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2,3-Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 212 mg (95%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 6,77 (m, 1H); 6,92 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H); 7,19 a 7,32 (2x dd, J = 7,9,

1,5 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H), 8,24 a 8,69 (m, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,27 a 9,56 (2x s,

1H); 9,82 a 10,28 (2x s, 1H); 12,71 a 13,00 (2x bs, 1H) • ·

Příklad 5. Příprava 3-[2-(3-allyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

3-Allyl-2-hydroxybenzaldehyd (162 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 222 mg (93%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,40 (m, 2H); 5,06 (m; 2H); 6,01 (m, 1H); 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,08 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,72 (s, 1H); 11,44 (bs, 1H); 13,02 (bs, 1H)

Příklad 6. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-4-methoxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 216 mg (93%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,77 a 3,79 (2x s, 3H); 6,49 a 6,52 (2x d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,56 a 6,59 (2x d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,66 a 7,81 (2x d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,05 (m, 1H); 8,24 (m, 1H); 8,58 a 8,75 (2x s, 1H); 10,40 a 10,96 (2x s, 1H); 12,61 a 12,89 (2x bs, 1H)

Příklad 7. Příprava 3-(2-(2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2,4-Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při

75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a • · · · ······ z «· ·» ····♦ ··· · petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 212 mg (95%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 6,37 (m; 2H); 7,55 a 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,87 (m, 2H); 8,03 (m, 1H); 8,22 a 8,83 (2x m, 1H); 8,55 a 8,72 (2x s, 1H); 10,02 a 10,16 (2x s, 1H); 10,19 a 10,79 (2x bs, 1H); 12,55 a 12,83 (2x bs, 1H)

Příklad 8. Příprava 3-{2-[4-(diethylamino)-2-hydroxybenzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-

1.1- dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

4-(Diethylamino)-2-hydroxybenzaldehyd (193 mg; 1 mmol) a a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-

1.1- dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 245 mg (94%) pevné látky.

*H NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 6H); 3,36 (q, J = 6,9 Hz, 6H); 6,13 a 6,14 (2x s, 1H);

6,33 (m, 1H); 7,40 a 7,64 (2x d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,83 (m, 2H); 7,99 (m, 1H); 8,18 a 8,82 (2x m, 1H); 8,47 a 8,59 (2x s, 1H); 10,74 (bs, 1H); 12,45 a 12,72 (2x bs, 1H)

Příklad 9. Příprava 3-{2-[(8-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-lH,5H-pyrido[3,2,l-í/]chinolin-9yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I. 8-hydroxy-l,2,3,5,6,7-hexahydropyridochinolin-9-karbaldehyd (217 mg; 1 mmol) a 3hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 261 mg (94%) pevné látky.

⁷H NMR (DMSO-d6) δ: 1,86 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,22 (m, 4H); 6,88 (s, 1H); 7,85 (m, 2H);

8,01 (m, 1H); 8,18 (m, 1H); 8,43 (s, 1H); 11,33 (bs, 1H); 12,62 (bs, 1H)

Příklad 10. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-5-methylbenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2-Hydroxy-5-methylbenzaldehyd (137 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 210 mg (95%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,27 (s, 3H); 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,17 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,64 a 8,83 (2x s, 1H); 10,08 a 10,47 (2x s, 1H); 12,63 a 12,98 (2x s, 1H)

Příklad 11. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-5-methoxy-benzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 210 mg (91%) pevné látky.

*H NMR (DMSO-d6) δ: 3,75 (s, 3H); 6,93 (m, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,26 a 8,80 (2x m, 1H); 8,65 a 8,86 (2x s, 1H); 9,88 a 10,24 (2x s, 1H); 12,64 a 13,03 (2x bs, 1H)

Příklad 12. Příprava 3-(2-(2,5-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2,5-Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při

75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi

Ί η ····♦·

1Ζ « ····«· · • · · · · • · · · · · diethylether-petrolether (1:1; 3χ 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 210 mg (94%) pevné látky.

⁴H NMR (DMSO-d6) δ: 6,79 (m, 2H); 7,22 a 7,24 (2x s, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,61 a 8,81 (2x s, 1H); 9,08 a 9,10 (2x s, 1H); 9,61 a 9,92 (2x s, 1H); 12,57 a 12,99 (2x bs, 1H)

Příklad 13. Příprava 3-[2-(5-chlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2- Hydroxy-5-chlorbenzaldehyd (156 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 214 mg (91%) pevné látky.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 6,98 a 7,00 (2x d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,37 a 7,39 (2x dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H); 7,76 a 7,79 (2x d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,25 a 8,76 (m, 1H); 8,61 a 8,82 (2x s, 1H); 10,66 a 10,92 (2x bs, 1H); 12,72 a 13,06 (2x bs, 1H)

Příklad 14. Příprava 3-[2-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

3- Brom-2-Hydroxybenzaldehyd (201 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 259 mg (97%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 6,93 a 6,94 (2x d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,49 a 7,50 (2x dd, J = 8,8, 2,6 Hz,

1H); 7,89 (m, 3H); 8,07 (m, 1H); 8,24 a 8,75 (2x m, 1H); 8,59 a 8,81 (2x s, 1H); 10,68 a 10,94 (2x bs, 1H); 12,71 a 13,06 (2x bs, 1H) « · • · ·

Příklad 15. Příprava 3-[2-(5-řerc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

5-terc-Butyl-2-hydroxybenzaldehyd (178 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 232 mg (93%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (s, 9H); 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H); 7,73 a 7,80 (2x s, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,64 a 8,88 (2x s, 1H); 10,12 a 10,56 (2x s, 1H); 12,67 a 13,04 (2x s, 1H)

Příklad 16. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-5-nitro-benzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (167 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 240 mg (99%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,23 (m, 2H); 8,58 a

8,66 (2x d, J = 2,9 Hz, 1H); 8,61 a 8,88 (2x s; 1H); 12,12 (bs, 1H); 12,75 (bs, 1H)

Příklad 17. Příprava 3-{2-[2-hydroxy-5(methoxykarbonyl)benzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

Methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoát (180 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs • ·

diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 242 mg (96%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,85 (s, 3H); 7,07 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H); 7,91 (m, 3H); 8,07 (m, 1H); 8,27 (m, 1H); 8,41 a 8,45 (2x m, 1H); 8,64 a 8,90 (2x s, 1H); 11,31 a 11,51 (2x s, 1H); 12,68 a 13,11 (2x s, 1H)

Příklad 18. Příprava 3-{2-[(l-hydroxynaftalen-2-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-

1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

1- Hydroxy-2-formylnaftalen (172 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 229 mg (93%) pevné látky.

NMR (DMSO-d6) δ: 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,63 (m, 3H); 7,91 (m, 3H); 8,10 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,35 (m, 1H); 8,90 (s, 1H); 12,24 (bs, 1H); 13,04 (bs, 1H)

Příklad 19. Příprava 3-{2-[(2-hydroxynaftalen-l-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-

1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2- Hydroxy-l-formylnaftalen (172 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 232 mg (94%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,44 (ddd, J = 8,0, 6,9,1,1 Hz, 1H); 7,66 (ddd, J = 8,5, 6,9, 1,4 Hz, 1H); 7,92 (m, 3H); 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,09 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,75 (dd, J = 8,6,1,1 Hz, 1H); 9,50 (s, 1H); 11,83 (bs, 1H); 12,79 (bs; 1H)

Příklad 20. Příprava 3-{2-[l-(7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-8yl)ethyliden]hydrazinyl} benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

8-Acetyl-7-hydroxy-4-methyl-2H-chromen-2-on (218 mg; 1 mmol) a 3hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 261mg (93%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 6,20 (s, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,88 (m, 2H); 7,96, 8,03, 8,81 a 8,54 (4x m, 2H); 10,87 a 11,03 (2x bs, 1H)

Příklad 21. Příprava 3-[2-(3,5-di-terc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-

1.1- dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

3,5-Di(terc-butyl)-2-hydroxybenzaldehyd (234 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-

1.1- dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 275 mg (95%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (s, 9H); 1,42 (s, 9H); 7,39 (s, 2H); 7,91 (m, 2H); 8,09 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,72 (s, 1H); 11,75 (s, 1H); 13,05 (bs, 1H)

Příklad 22. Příprava 3-(2-(3,5-dichlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzaldehyd (191 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další • · . . ... . _{; :} ·. · : —.·

.. .. ..... ... · porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 245 mg (94%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 7,71 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 8,08 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,74 (s, 1H); 11,76 (bs, 1H); 13,14 (bs, 1H)

Příklad 23. Příprava 3-(2-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

2-Hydroxy-3,5-dibrombenzaldehyd (280 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 304 mg (94%) pevné látky.

NMR (DMSO-d6) δ: 7,91 (m, 3H); 7,96 (m, 1H); 8,08 (m, 1H), 8,22 (m, 1H); 8,69 (s, 1H); 12,01 (bs, 1H); 13,21 (bs, 1H)

Příklad 24. Příprava 3-{2-[2-hydroxy-3-methoxy-5-(prop-2-en-lyl)benzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I. 5-Allyl-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (192 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-

1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 249 mg (96%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,83 (s, 3H); 5,10 (m, 2H); 5,97 (m, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,19 a 7,24 (2x s, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,25 a 8,82 (2x m, 1H); 8,66 a 8,89 (2x s, 1H); 9,41 a 9,94 (2x s, 1H); 12,58 a 13,03 (2x s, 1H)

Příklad 25. Příprava 3-[2-(5-brom-2-hydroxy-3methoxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.

• · · · · · • · · · · ·

-1-7 ······

1/ «···«··· • · · · · • · · · · ·

5-Brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (231 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-

1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 274 mg (95%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,87 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,24 (m, 1H); 8,63 a 8,85 (2x s, 1H); 9,93 a 10,37 (2x s, 1H); 12,68 a 13,07 (2x s, 1H)

Příklad 26. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methoxy-5nitrobenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I. 2-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (197 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-

1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 254 mg (96%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,99 (s, 3H); 7,87 (m, 3H); 8,08 (m, 1H), 8,25 a 8,77 (2x m, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,67 a 8,93 (2x s, 1H); 11,62 (bs, 1H); 12,67 (bs, 1H)

Příklad 27. Příprava 3-(2-{[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4yl]methylidene}hydrazi-nyl)benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec II. Pyridoxal hydrochlorid (163 mg; 0,8 mmol) a octan sodný (70 mg; 0,85 mmol) byly rozpuštěny ve vodě (12 ml) a směs byla míchána při 25°C 15 minut. Poté byl tento roztok přidán k roztoku 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxidu (138 mg; 0,7 mmol) v isopropanolu (6 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 24 h. Po vychladnutí byla do reakční směsi přidána voda (50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt vodou (3x 10 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 223 mg (92%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,46 (s, 3H); 4,69 (s, 2H); 5,56 (bs, 1H); 7,84 (m, 2H); 8,00 (s; 1H); 8,02 (m; 1H); 8,13 (m, 1H); 9,00 a 9,37 (2x s, 1H) • · · · · · • ·

Příklad 28. Příprava 3-[2-(pyridin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.

Pyridin-2-karbaldehyd (107 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 184mg (92%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 7,50 (m, 1H); 7,92 (m, 3H); 8,08 (m, 2H); 8,26 a 8,83 (2x m, 1H); 8,38 a 8,60 (2x s, 1H); 8,70 (m, 1H); 12,68 a 13,22 (2x bs, 1H)

Příklad 29. Příprava 3-{2-[(6-methylpyridin-2-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.

6-Methyl-pyridin-2-karbaldehyd (121 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 200 mg (95%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,52 a 2,53 (2x s, 3H); 7,36 (dd; J = 7,1; 2,0 Hz; 1H); 7,89 (m, 4H); 8,08 (m, 1H); 8,26 a 8,83 (2x m, 1H); 8,32 a 8,54 (2x s, 1H); 12,64 a 13,25 (2x bs, 1H)

Příklad 30. Příprava 3-{2-[(6-methoxypyridin-2-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.

6-Methoxy-pyridin-2-karbaldehyd (137 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další

• · · ·

porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 207 mg (93%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,91 a 3,94 (2x s, 3H); 6,93 (m, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,86 (m, 3H); 8,08 (m, 1H); 8,23 a 8,52 (2x s, 1H); 8,24 a 8,93 (2x m, 1H); 12,61 a 13,17 (2x bs, 1H)

Příklad 31. Příprava 3-[2-(dipyridin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.

Di(2-pyridyl)keton (184 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 240 mg (94%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-Ó6) δ: 7,08 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,58 (m, 4H);

8,17 a 8,25 (2x m, 1H); 8,38 a 8,57 (2x m, 1H)

Příklad 32. Příprava 3-[2-(chinolin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.

Chinolin-2-karaldehyd (157 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 226 mg (96%) pevné látky.

¹H NMR (DMSO-d6) δ: 7,69 (m, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,93 (m, 2H); 8,12 (m, 4H); 8,29 (m, 1H); 8,49 a 8,73 (2x s, 1H); 8,52 (m, 1H); 12,81 a 13,41 (2x bs, 1H)

Příklad 33. Příprava 3-{2-[l-(pyrazin-2-yl)ethyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec IV.

• ·

• · · · ·

Acetylpyrazin (122 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 164 mg (78%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 a 2,61 (2x s, 3H); 7,92 (m, 2H); 8,10 (s, 1H); 8,45 a 8,70 (2x m, 1H); 8,75 (m, 2H); 9,30 (s, 1H); 11,70 a 12,37 (2x bs, 1H)

Příklad 34. Příprava 3-{2-[l-(3-methylpyrazin-2-yl)ethyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec IV.

2-Acetyl-3-methylpyrazin (136 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 184 mg (83%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,58 a 2,68 (2x s, 3H); 2,83 (s, 3H); 7,89 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,46 (m, 1H); 8,60 (m, 2H); 11,64 a 12,32 (2x bs, 1H)

Příklad 35. Příprava 3-(2-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec V.

Benzothiazol-2-karbaldehyd (163 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 225 mg (94%) pevné látky.

• · · · ²Η NMR (DMS0-d6) δ: 7,58 (m, 2H); 7,93 (m, 2H); 8,11 (m, 2H); 8,22 a 8,72 (2x m, 2H); 8,61 a 8,84 (2x s, 1H); 12,99 (bs, 1H)

Příklad 36. Příprava 3-{2-[(4-methyl-l,3-thiazol-2-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-

1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec V.

4-Methylthiazol-2-karbaldehyd (127 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 194 mg (90%) pevné látky.

^XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 a 2,44 (2x s; 3H); 7,55 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 8,09 (m, 1H); 8,22 a 8,65 (2x m, 1H); 8,46 a 8,68 (2x s, 1H); 12,75 a 13,34 (2x bs, 1H)

Příklad 37. Stabilita benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů v roztoku.

Hydrazony mohou za určitých podmínek podléhat hydrolýze. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu stabilní ve vodě, pufrech či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména DMSO, jež se u hůře rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci).

Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1-36 ve směsi DMSO/voda (1:1, v/v) jsou stabilní při fyziologickém pH = 7,4 po dobu nejméně 2 dny při laboratorní teplotě (~ 20°C) a po dobu nejméně 7 dní při teplotě do 5°C (jejich UV-Vis spektra jsou po této době nezměněná). Látky uvedené v příkladech 1-36 jsou stabilní v roztoku deuterovaného DMSO při laboratorní teplotě 20°C) po dobu nejméně 21 dní (jejich ^ΧΗ NMR spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky je tak možno po uvedené doby skladovat jako roztoky, ideálně jako roztoky v čistém DMSO při nízké teplotě (tedy za podmínek, kdy nedochází k jejich hydrolýze či rozkladu).

Příklad 38. Komplexační vlastnosti.

Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace iontů biologicky významných kovů, které jsou součástí metaloproteinů a metaloenzymů a způsobují tak inhibicí enzymové aktivity.

UV/Vis titrace 3-[2-(2hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu a 3-{2-[4-(diethylamino)-2hydroxybenzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadající pod obecný vzorec I sželezitými (Fe³⁺), kobaltnatými (Co²⁺) a měďnatými (Cu²⁺) ionty ukazují, že tento hydrazon tvoří s železitým a kobaltnatým iontem komplex 2:1, s měďnatým iontem komplex 1:1, které se však liší v konstantě stability. Titrace byly provedeny ve směsi DMSO-voda (1:1 v/v).

Příklad 39. Protirakovinné vlastnosti.

Byly provedeny testy benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů na sedmi rakovinných liniích CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR (T-lymfoblastická leukémie, daunorubicin resistentní), K562 (myeloidní leukémie), K562-TAX (myeloidní leukémie, paclitaxel resistentní), HCT116 (lidský kolorektální karcinom), HCT116p53-/- (lidský kolorektální karcinom, p53-deficientní), A549 (lidský plicní adenokarcinom) a dvou zdravých liniích BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty).

V Tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace benzoisothiazol-1,1dioxid-3-hydrazonů inhibující buněčnou viabilitu buněčných linií na 50% uvedená jako IC50 (pM) + SD.

Testované látky vykazují hodnoty IC₅₀ od 0,5 μΜ. Všechny připravené a testované deriváty vykazují vyšší cytotoxicitu vůči leukemické buněčné linii CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie) než vůči buněčné linii CEM-DNR (daunorubicin resistentní T-lymfoblastická leukémie). V případě myeloidní leukémie vykazují testované látky obdobnou cytotoxickou aktivitu vůči liniím K526 a K562-TAX (paclitaxel resistentní myeloidní leukémie). Většina derivátů vykazovala obdobnou inhibiční aktivitu vůči lidskému kolorektálnímu karcinomu (linie HTC116) a vůči jeho p53 deficitní variantě (linie HCT116p53-/-). Hodnoty IC50 pro linii A549 (lidský plicní adenokarcinom) se pohybovaly v rozmezí 0,85 až přes více než 80 μΜ. Ve většině případů vykazovaly testované látky vyšší cytotoxicitu (nižší hodnoty IC50) pro leukemické a rakovinné linie CCRF-CEM, K526, HTC116, HCT116p53-/- a A549 než pro zdravé linie BJ a MRC-5.

Ze strukturního pohledu jsou nejaktivnější lipofilní deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Y = H, R1 = R2 = R3 = R4 = Η; Y = H, R1 = OMe, R2 = R3 = R4 = Η; Y = H, R1 = allyl, R2 = R3 = R4 = Η; Y = H, R1 = R3 = R4 = H, R2 = OMe; Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = Me; Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = Cl; Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = Br a Y = H, R1 = R3 = tBu, R2 = R4

= H; dále pak derivát znázorněný obecným vzorcem III, kde Y = 2-Py, R1 = R2 = R3 = R4 = H a derivát znázorněný obecným vzorcem IV, kde Y = Me, R1 = R2 - R5 = H.

Průmyslové využití

Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě onkologických onemocnění.

• · · ·

Tabulka 1. IC₅o(pM) pro vybrané hydrazony (linie CCRF-CEM, CEM-DNR, K562 a K562-TAX)

• · · · ld ΓΜ

cn

x-4

σ>

cn

LD

cn

σ>

00

CM

r>

cn

CD

LD

o

oo

00

cn

LD

CM

o

cn

rx

LD

x-4

00

O

CM

00

x-4

q'

LD

cn

•3·

CM

cn

Q

LH

cn

x-4

o'

+1

4-1

+1

4-|

4-1

rx

oo

cn

CM

o

rx

o

ld 00

cn

O

o

x-4

cn

00

05

00

o

rx

00

cn

CM

ΓΧ

cn

CD

ιχ

oo'

cn

oo

x-4

LQ

x-4

LD

oo

cn

o'

Γχ

cn

rx

o'

x-4

CN

LD

cn

kD

cn

v4

cn

LD

o

CM

o

LH

cn

CN LD

00

kD

CD

LD

IX

CN

o

|X

00

LD

o_

rx

00

CD

CM^

M

cn

(N

rt

o

o'

o

LD

θ’

o

x-4

CM

CN

x-4

kD

+1

4-|

+1

4-|

4-1

+1

4-1

o

LD

x—1

o

kD

ΓΜ

LD

CD

o

cn

o

cn

00

kD.

Γχ

CN

o.

x-4

cn.

x-4

o*

rC

x—1

kD

cn

rx

o'

CN

kD

x-4

CM

cn

00

x-4

LD

Γχ

x-4

kD

x-4

rx

cn

x-4

LD rx

cn

00

LD

o

00 CM

|X

cn

ID

rx

o

cn

x—1

CM

rx

LQ

kD

o

kD

σ>

00

o

x-4

cn

LD

x—I

o

CD

o

x-4

no

x-4

o'

+1

4-1

44

4-1

+1

4-1

cn

o

rx

CM

CD

ld

o

00 CM

CM

00

o

00

LD

cn

00

CN

x-4

CD

CM

CD

|x

ld

oo

CD

o'

CM

O

rx

cn

CM*

oo

CD

x—l

M-

LD

x—1

x-4

00

cn

LD

rx LD_

cn cn

LD r—1

00 x—1

x—1 00

00 oo

cn CN

kD x-4

rx

O CM

x-4

kD ld.

00 rx

LD CN

89'

cn

o'

x—<

o'

cm

CM

o'

cn

o'

cd'

x-4

o'

x-4

+1

4-1

+1

4-1

,30

lD LD

ΟΊ

cn 00

CN CM

cn CM

x—1

00 xH

x-4

kD 00

00 x-4

86'

CM

CN

LD cn

LD x-4

χ—1

cn

CD

cn

O x-4

cm

CM*

kD

cd'

o x-4

LD

CN

cm

x-4 cn

o

ó

X

<J

II

(_)

II I

X o

X

OJ

z

u

II

X

II

o

II cn

1 X (J

ω

ar

II

ar

T

D

o

Q

ar

II

X

II

ar

II

o II

O II

co II

CO +-J II

z II

O II

i' o

X u

o II

II «ď

X II

CN co

II CN

CN ai

R3

cn oo

cn ar

cn oo

II X

II

OL

ar II

oo

ar

S-

oo

ΓΝ O

,

.

o

z

CM

II

<

co

z

X

cn*

ar

ai

CM

II

<_)

al

i'

ar

DO

cn

’Ο-

II

•

CQ

i—

ar

Ol

co

a:

cn

CO

a:

z

OO

X

II

<u>

<J

CO

II CN

II CM

II CN

u II

II CN

CM ar

II cn

φ

•Me

z

CN

z

II

z

o

O

u

II

al

II

x-4

II

x-4

x—1

χ—1

x-4

χ—1

x-4

CÚ

x-4

tr

00

z

co

z

oo

ar

z

ču

ar

z

ar

Ol

ar

. ·.

. R,

• S

•

• ·.

♦ ·»

X

a

X

II

>

>-

>

LD Γ\|

• · · «

• · • · • · ·

• ·

Tabulka 2. IC₅₀(pM) pro vybrané hydrazony (linie HCT116, HCT116p53-/-, A549, BJ a MRC-5)

cn CN

76,57 ± 3,38

19,03 ± 4,40

78,68 ± 2,04

3,84 ± 0,88

53,95 ± 6,47

55,18 ± 3,82

12,99 ± 1,59

11,59 ± 1,30

80,00 ± 0,00

00'0 + 00'09

00'0 + 00'08

17,22 ±0,51

39,60 ± 3,12

42,13 ± 3,89

o

cn , 4

00

<3·

cn

00 cn

CD

m

CD

o

m

CN

o

m

LD

χ-1

cn

CD

o

CD

x-4

o

00 CN

oo'

rn

χ—1

cn'

cd

χ—1

O

o'

+1

4-1

+1

+i

+1

o

73 :

00

o

oo

CD

00

CD

o

CD

χ—1

1^

CD

rn

cn

CD

LD

00

CD

O_

cd

O

LD LD

m

LD'

oo'

ID

LD*

CD

cn

o'

cd'

o'

CN

ld'

00

xH

LD

00

LD

00

LD

CN

cn

00

CD

χ—1

56

o

m LD K

χ—1

x-4

00

x—l

cn

o

CD

LD

CD

°Q.

o

CN

r\

UD

m

o

q

x-4

o'

χ—1

CD

ld'

cd'

χ—1

+1

4-1

+1

4-1

ΓΝ

LD

00

LD

CD

LD

ID

00

00 CD

o

69:

cn

co

χ—1

LD

χ—1

cn

CD

cn

CN^

cn

LD'

K

ld'

l<

ld'

rn

x-4

CN

cd'

'89

CN

χ—1

cn

m

χ—1

CN

χ—1

r4

CD

rt

LD

,11

59

LD CN

43

69'

χ—1 r^_

09

67

m χ—1

50

h* LD^

m cxd

40

29

CN cn

CN

χ—1

CN

θ'

r4

ld'

o'

r4

ID

o'

LD*

rn

o'

cn'

oo'

+1

4-1

+1

4-1

44

LD CN

37

o

00 O

,82

CN m

85

32

98'

21

,16

x—1 h*

09

00

o CN

18

r<

i οτ

CN

CN χ—1

19

cn'

00 LD

CN

16

41

rn

ID

42

LD CD

31

45

71

CN

ld.

17

74

00 CS£

28

96'

,20

41

20

O r\

CN

CD

o'

o

CD~

cd'

CN

cd'

ID

LD

o'

x-4

ld'

+1

4-1

+1

4-1

LD 00

62

85

58

CN cn

00 LD^

00

56

cn LD^

94

m

1^

02

34

O

| 40

cn

χ—1

rn χ—1

m χ—1

CN

cn'

57

χ—1

15

36

cn'

ld'

26

O

0

X

<_> i

II

<_>

II X

X (J

X

Φ

CZ

CJ

II

X

II

ΓΜ

o

II m

1 X CJ

Φ

CZ

II

R4

X O II

ϋ II

co II

D CO •kJ II

O z II

o u II

CZ X LJ

II X <J

o II

X II

II CN CZ

CZ II CN

II CN CZ

m cz

cn CZ

m CZ

m QC

cn CZ

II X

II

R4

CZ II

’ί CZ

R4

r; R

o

.

u

X

m

CN

II

<

CQ

z

X

m'

CZ

CN

II

<J

CZ

• *

CZ

cn

m

cn

sf

<3·

II

X

co

_LJ-

i—

CZ

ct

X

II

4->

o

CQ

II CN

CJ II

II CN

R2

II m

II cn

II m

•Me

• Me

•Me

CZ

CÉ

CZ

CN

CZ

II

CZ

o

u

II

CZ

II

χ—1

II

χ—1

χ-1

CZ

χ—1

x-4

χ—1

x—1

x-4

CZ

X

CZ

Φ

CZ

X

CZ

• _K

»

« v

• >

• ·>,

•

• s

X

z

X

II

>

>-

>

• * · * • · o m

rpV - 3Z2.

• ·

Claims

Patentové nároky

1. Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I,

R3

R2 kde Y je H, CH₃, CH₂CH₃, fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,

Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH₂OH, OR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCOCH₃, OPh, CN, COOH, COOR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONH₂, CONHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONR₂, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONHOH, CONHNH₂, NO₂, SH, SR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, SCN, NH₂, NHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NR₂, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NHCOCH_3j NHCONH₂, NHCSNH₂, NHSO₂NH₂, NHCOOtBu, B(OH)₂, B(OCH₃)₂, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂N(CH₃)₂,

Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),

Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro),

Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=C(CH₃) (přikondenzované 4-methyl-2Hpyran-2-onové jádro),

Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro),

Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro);

s výjimkou látky, kde Y je H, Rl = R2 = R3 = R4 a látky, kde Y je H, Rl = R2 = R4 = H, R3 = NO₂ benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazon mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce II (deriváty pyridoxalu), benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyridin-2-ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin-l-ylovou nebo isochinolin-3-ylovou skupinu obecného vzorce III, kde Y, Rl, R2, R3 a R4 mají vpředu uvedený význam;

s výjimkou látky, kde Y je H, Rl = R2 = R3 = R4 a látky, kde Y je H, R2 = R3 = R4 = H, Rl = CH₃, benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyrazin-2-ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu obecného vzorce IV, kde Y, Rl, a R2 mají vpředu uvedený význam;

R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH₂OH, OR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CF₃, CF₂CF₃, OCF₃, OCOCH₃, OPh, CN, COOH, COOR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONH₂, CONHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONR₂, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONHOH, CONHNH₂, NO₂, SH, SR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, SCN, NH₂, NHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hJR₂, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NHCOCH₃, NHCONH₂, NHCSNH₂, NHSO₂NH₂, NHCOOřBu, B(OH)₂, B(OCH₃)₂, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂N(CH₃)₂,

Rl, R2 je CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),

Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro),

.. ·· ·· ···· . • · · · · · · ......... .

* Λ · Λ Λ · · · ·

Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH₃) (přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro),

Rl, R2je N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro),

Rl, R2je CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro);

benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající thiazolovou, benzothiazolovou nebo thiazolopyridinovou skupinu obecného vzorce V, kde Y, Rl, a R2 mají vpředu uvedený význam,

Rl, R2 je CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),

Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2/7-pyran-2-onové jádro),

Rl, R2je O-C(=O)-CH=C(CH₃) (přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro),

Rl, R2je N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro),

Rl, R2 je CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro), a jejich farmaceuticky využitelné soli.
2. Farmaceuticky využitelné soli látek obecného vzorce I, II, III, IV a V podle nároku 1 jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami zvolenými z řady: acetylacetáty, adipáty, akonitáty, arachidáty, askorbáty, benzoáty, besyláty, boritany, butanoáty, citráty, deoxycholáty, dihydrogenfosfáty, elaidáty, fenylacetáty, foláty, fosfáty, fumaráty, galáty, glutaráty, hexafluorofosfáty, hippuráty, hydrobromidy, hydrofluoridy, hydrogensulfáty, hydrogenuhličitany, hydrochloridy, hydrojodidy, chloristany, choláty, isonikotináty, kapryláty, kyanatany, laktáty, lauráty, linoláty, litocholáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, monohydrogenfosfáty, mravenčany, myristáty, napsyláty, nikotináty, nitráty, nonafláty, octany, oleáty, oxaláty, oxopropanoáty, palmitáty, palmitooleáty, pimeláty, propionáty, salicyláty, sebakáty, skořicáty, stearáty, suberáty, sukcináty, sulfáty, tetrafluoroboráty, tosyláty, trifláty, trifluoracetáty, trichloracetáty, uhličitany, valeráty, vínany a sole přirozených aminokyselin a soli s anorganickými nebo organickými bázemi zvolenými z řady: aminy RNH₂, R₂NH nebo R₃N, kde R alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, amoniak, ethylendiamin, fenanthrolin, guanidin, histidin, imidazol, isonikotinamid, nikotinamid, propan-l,3-diamin, pikoliny, pyridin, spermidin, spermin a tetrametylethylendiamin.
3. Použití látek obecného vzorce I, II, III, IV a V a jejich farmaceuticky využitelných solí podle nároků 1 a 2 pro přípravu léčiv pro použití v protinádorové terapii.