CZ2014322A3 - Využití nových benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazonů v protinádorové terapii - Google Patents

Využití nových benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazonů v protinádorové terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ2014322A3
CZ2014322A3 CZ2014-322A CZ2014322A CZ2014322A3 CZ 2014322 A3 CZ2014322 A3 CZ 2014322A3 CZ 2014322 A CZ2014322 A CZ 2014322A CZ 2014322 A3 CZ2014322 A3 CZ 2014322A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dioxide
alkyl
carbon atoms
fused
benzoisothiazole
Prior art date
Application number
CZ2014-322A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ306554B6 (cs
Inventor
Robert Kaplánek
Tomáš Bříza
Martin Havlík
Jakub Rak
Zdeněk Kejík
Petr Džubák
Marián Hajdúch
Petr Konečný
Jana Štěpánková
Jarmila Králová
Vladimír Král
Original Assignee
Vysoká škola chemicko- technologická v Praze
Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci
Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vysoká škola chemicko- technologická v Praze, Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci, Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr filed Critical Vysoká škola chemicko- technologická v Praze
Priority to CZ2014-322A priority Critical patent/CZ306554B6/cs
Publication of CZ2014322A3 publication Critical patent/CZ2014322A3/cs
Publication of CZ306554B6 publication Critical patent/CZ306554B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Předmětem řešení jsou nové benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony obecného vzorce I-V mající substitutovanou 2-hydroxyarylovou skupinu nebo mající 2-N-(hetero)arylovou skupinu a jejich farmaceuticky využitelné soli. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze je použít k přípravě léčiv pro léčbu onkologických onemocnění.

Description

Využití nových benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů v protinádorové terapii
Oblast techniky
Vynález se týká nových benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů a jejich použití v protinádorové terapii.
Dosavadní stav techniky
Heterocyklické hydrazony vykazují v řadě případů široké spektrum biologických účinků a mohou tak sloužit jako terapeutika pro léčbu onemocnění spojených s přebytkem železa v organismu (např. vrozené či získané hemochromatózy), léčbu a prevenci neurodegenerativních onemocnění (např. Parkinsonova nebo Alzheimerova choroba) či může být využita jejich antimikrobiální, antivirální, fungicidní, antimykobakteriální či antimalarická aktivita [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron cheiators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151-171; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Cheiators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; H. Zheng, L. M. Weiner, O. Bar-Am, S. Epsztejn, Z. I. Cabantchik, A. Warshawsky, Μ. B. H. Youdim, M. Fridkin: Design, synthesis, and evaluation of novel bifunctional iron-chelators as potential agents for neuroprotection in Alzheimer's, Parkinson's, and other neurodegenerative diseases. Bioorg. Med. Chem. 2005,13, 773-783; N. Birch, X. Wang, H. S. Chong: Iron cheiators as therapeutic iron depletion agents. Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16, 1533-1556; S. Rollas, $. G. Ku^ukguzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; E. D. Weinberg, J. Moon: Malaria and iron: history and review. Drug Metabol. Rev. 2009, 41, 644-662; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010,52,169-180; X. Li, J. Jankovic, W. Le: Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases. J. Neural. Transm. 2011, 118, 473-477; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; R. Narang, B. Narasimhan, S. Sharma: A Review on Biological Activities and Chemical Synthesis of Hydrazide Derivatives. Curr. Med. Chem. 2012,19, 569-612; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial • · · · · · • · « * ·
r and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; R. Leon, A. G. Garcia, J. Marco-Contelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach fortheTreatment of Alzheimer's Disease. Med. Res. Rev. 2013, 33,139-189].
Heterocyklické hydrazony vykazují v mnoha případech také protirakovinnou aktivitu a mohou tak být použity pro přípravu léčiv pro použití v protinádorové terapii [J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005,57, 547583; S. Rollas, §. G. KůQukguzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; H. Nick: Iron chelation, quo vadis? Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 419-423; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; Z. Kovacevic, D. S. Kalinowski, D. B. Lovejoy, Y. Yu, Y. Suryo-Rahmanto, P. C. Sharpe, P. V. Bernhardt D. R. Richardson: The Medicinal Chemistry of Novel Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 483-499; Y. Yu, E. Gutierrez, Z. Kovacevic, F. Saletta, P. Obeidy, Y. Suryo Rahmanto, D. R. Richardson: Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Med. Chem. 2012,19, 2689-2702; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signál. 2013, 18, 973-1006; V. A. Rao: Iron Chelators with Topoisomerase-lnhibitory Activity and Their Anticancer Applications. Antioxid. Redox Signál. 2013, 18, 930-955; R. Kaplánek, J. Rak, V. Král, J. Králová: Ftalazin-l-ylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění. Patent, 2013, CZ 303748 B6; J. Rak, R. Kaplánek, V. Král, J. Králová, T. Štulcová, P. Drašar: Konjugáty hydrazonů s kyselinou cholovou jako nová cytostatika. Patent, 2013, CZ 304112 B6].
Mechanismus účinku hydrazonů jako cytostatik v protinádorové terapii je založen především na chelataci iontů biologicky významných kovů (např. Fe3+, Cu2+, Zn2+, Co2+ či Ni2+), které rychle rostoucí rakovinné buňky potřebují v daleko větší míře než buňky zdravé. Dalším možným mechanismem účinku je inhibice řady enzymů (např. histon deacetyláz, topoisomeráz, methyl a acyl transferáz nebo ribonukleotid reduktázy) či rušení vzájemné komunikace nádorových buněk [S. Sarel, C. Fizames, F. Lavelle, S. Avramovici-Grisaru: Domain-Structured N1,N2-Derivatized Hydrazines as Inhibitors of Ribonucleoside • · • •·· ··· *1·· □ · · ♦ · <* · · ’ · ’ .
·····*·· ·· * Λ
.....* ·. ;
.. .. .· ··» ···
Diphosphate Reductase: Redox-Cycling Considerations. J. Med. Chem. 1999, 42, 242-248; D.
S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547-583; Z. Kovacevic, D. S. Kalinowski, D. B. Lovejoy, Y. Yu, Y. Suryo-Rahmanto, P. C. Sharpe, P. V. Bernhardt D. R. Richardson: The Medicinal Chemistry of Novel Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Top. Med. Chem. 2011,11, 483-499; R. Narang, B. Narasimhan, S. Sharma: A Review on Biological Activities and Chemical Synthesis of Hydrazide Derivatives. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 569-612; V. A. Rao: Iron Chelators with Topoisomerase-lnhibitory Activity and Their Anticancer Applications. Antioxid. Redox Signál. 2013, 18, 930-955; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. RedoxSignál. 2013,18, 973-1006].
Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony byly popsány jako hypotenziva [C. W. Whitehead, J. J. Traverso, J. F. Bell, P. W. Willard: Hypotensive 1,2-benzisothiazole 1,1dioxides. II. 3-Hydrazino-l,2-benzisothiazole 1,1-dioxides and their hydrazone and amide derivatives. J. Med. Chem. 1967,10, 844-849] nebo jako fungicidy [H. Salzburg, M. Hajek, G. Haenssler: Patent Ger. Offen. 1985, DE 3408540 Al 19850919]. Některé benzoisothiazol-1,1dioxid-3-hydrazony byly patentovány jako modulátory enzymové aktivity, konkrétně modulátory RNA vazebných proteinů a mohou tak sloužit jako antiparazitika [S. Ryder: Compounds for modulating RNA-binding proteins and uses therefor. PCTInt. Appl. 2010, WO 2010151799 A2 20101229], jako inhibitory lipoxygenásy a mohou tak sloužit jako terapeutika k léčbě nemocí spojených s tímto enzymem, jako jsou alergie, astma, bronchitida a lupénka [R. Schneider, H. Lettau, A. Michael, P. Nuhn, A. Schwalbe: Preparation and biological activity of 3,4-cycloamidrazone derivatives. Patent Ger. Offen. 1992, DE 4114542 Al 19921105] nebo modulátory JAMM proteáz a mohou tak sloužit jako terapeutika k léčbě nemocí spojených s tímto enzymem, jako jsou autoimunitní, neurodegenerativní nebo nádorová onemocnění a poruchz metabolismu [H. J. Zhou, F. Parlati, D. Wustrow: Methods and compositions comprising JAMM protease inhibitors for treatment of proliferative diseases such as neoplasm and metabolic disorders. PCT Int. Appl. 2013, WO 2013123071 Al 20130822]. Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony byly součástí screeningu látek pro ovlivnění životnosti eukaryotických organismů [D. S. Goldfarb: Method using lifespan-altering compounds for altering the lifespan of eukaryotic organisms, and screening for such compounds. U.S. Pat. Appl. Publ. 2009, US 20090163545 Al 20090625].
• · • · · ·
Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu a jejich farmaceuticky využitelné soli a využití těchto látek k léčbě onkologických onemocnění (v protinádorové terapii) jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony obecného vzorce IV mající substituovanou 2-hydroxyarylovou skupinu nebo mající 2-N-(hetero)arylovou skupinu a jejich farmaceuticky využitelné soli.
Předmětem vynálezu jsou benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I,
kde Y je H, CH3, CH2CH3, fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, OPh, CN, COOH, COOR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONH2, CONHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONR2, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, SCN, NH2, NHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NR2, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NHCOCH3; NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOOtBu, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro),
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=C(CH3) (přikondenzované 4-methyl-2Hpyran-2-onové jádro),
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro), • ·
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro);
s výjimkou látky, kde Y je H, Rl = R2 = R3 = R4 a látky, kde Y je H, Rl = R2 = R4 = H, R3 = NO2 předmětem vynálezu je dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazon mající 2hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce II (deriváty pyridoxalu),
předmětem vynálezu jsou dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyridin-2ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin-l-ylovou nebo isochinolin-3-ylovou skupinu
R3
R2 kde Y, Rl, R2, R3 a R4 mají vpředu uvedený význam;
s výjimkou látky, kde Y je H, Rl - R2 - R3 = R4 a látky, kde Y je H, R2 = R3 = R4 = H, Rl = CH3, předmětem vynálezu jsou dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyrazin-2ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu obecného vzorce IV,
kde Y, Rl a R2 mají vpředu uvedený význam;
R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, kde R je alkyl s až 6 uhlíkovými atomy, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, OPh, CN, COOH, COOR, kde R je alkyl s až 6 uhlíkovými atomy, CONH2, CONHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONR2, • · • · · · kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, SCN, NH2, NHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NR2, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOOtBu, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
Rl, R2 je CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),
Rl, R2je O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro),
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH3) (přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro),
Rl, R2je N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro),
Rl, R2je CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro);
předmětem vynálezu jsou dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající thiazolovou, benzothiazolovou nebo thiazolopyridinovou skupinu obecného vzorce V,
kde Y, Rl, a R2 mají vpředu uvedený význam,
Rl, R2 je CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro),
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH3) (přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro),
Rl, R2je N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro),
Rl, R2je CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro).
Látky obecného vzorce l-IV a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené acetylacetáty, adipáty, akonitáty, arachidáty, askorbáty, benzoáty, besyláty, boritany, butanoáty, citráty, deoxycholáty, dihydrogenfosfáty, elaidáty, fenylacetáty, foláty, fosfáty, fumaráty, galáty, glutaráty, hexafluorofosfáty, hippuráty, hydrobromidy, hydrofluoridy, hydrogensulfáty, hydrogenuhličitany, hydrochloridy, hydrojodidy, chloristany, choláty, isonikotináty, kapryláty, kyanatany, laktáty, lauráty, linoláty, litocholáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, monohydrogenfosfáty, mravenčany, myristáty, napsyláty, nikotináty, nitráty, nonafláty, octany, oleáty, oxaláty, oxopropanoáty, palmitáty, palmitooleáty, pimeláty, propionáty, salicyláty, sebakáty, • ·
skořicáty, stearáty, suberáty, sukcináty, sulfáty, tetrafluoroboráty, tosyláty, trifláty, trifluoracetáty, trichloracetáty, uhličitany, valeráty, vínany a sole přirozených aminokyselin a soli s anorganickými nebo organickými bázemi zvolenými z řady: aminy RNH2, R2NH nebo R3N, kde R alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, amoniak, ethylendiamin, fenanthrolin, guanidin, histidin, imidazol, isonikotinamid, nikotinamid, propan-l,3-diamin, pikoliny, pyridin, spermidin, spermin a tetrametylethylendiamin mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu léčiv pro použití v protinádorové terapii.
Příprava benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů obecného vzorce l-V, jejich stabilita v roztoku, komplexační a cytostatické vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady provedení přípravy nových sloučenin a měření jejich vlastností.
Příklad 1. Příprava 3-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxybenzaldehyd (122 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 mL) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 195 mg (92%) pevné látky.
M NMR (DMSO-d6) δ: 6,97 (m, 2H); 7,37 (m, 1H); 7,85 (m, 3H); 8,07 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,68 a 8,87 (2x s, 1H); 10,31 a 10,71 (2x s, 1H); 12,67 a 13,00 (2x s, 1H)
Příklad 2. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methylbenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (136 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 mL) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 197 mg (89 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,23 (s, 3H); 6,90 (m, 1H); 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,91 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,72 (s, 1H); 11,30 (bs, 1H); 12,97 (bs, 1H)
Příklad 3. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 216 mg (93%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,84 (s, 3H); 6,90 (m, 1H); 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,36 a 7,46 (2x d, J =
7,8 Hz, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,25 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 8,71 a 8,90 (2x s, 1H); 9,57 a 10,20 (2x s, 1H); 12,64 a 13,03 (2x s, 1H)
Příklad 4. Příprava 3-(2-(2,3-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,3-Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 212 mg (95%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 6,77 (m, 1H); 6,92 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H); 7,19 a 7,32 (2x dd, J = 7,9,
1,5 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H), 8,24 a 8,69 (m, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,27 a 9,56 (2x s,
1H); 9,82 a 10,28 (2x s, 1H); 12,71 a 13,00 (2x bs, 1H) • ·
Příklad 5. Příprava 3-[2-(3-allyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3-Allyl-2-hydroxybenzaldehyd (162 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 222 mg (93%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,40 (m, 2H); 5,06 (m; 2H); 6,01 (m, 1H); 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,08 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,72 (s, 1H); 11,44 (bs, 1H); 13,02 (bs, 1H)
Příklad 6. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-4-methoxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 216 mg (93%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,77 a 3,79 (2x s, 3H); 6,49 a 6,52 (2x d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,56 a 6,59 (2x d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,66 a 7,81 (2x d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,05 (m, 1H); 8,24 (m, 1H); 8,58 a 8,75 (2x s, 1H); 10,40 a 10,96 (2x s, 1H); 12,61 a 12,89 (2x bs, 1H)
Příklad 7. Příprava 3-(2-(2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,4-Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při
75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a • · · · ······ z «· ·» ····♦ ··· · petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 212 mg (95%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 6,37 (m; 2H); 7,55 a 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,87 (m, 2H); 8,03 (m, 1H); 8,22 a 8,83 (2x m, 1H); 8,55 a 8,72 (2x s, 1H); 10,02 a 10,16 (2x s, 1H); 10,19 a 10,79 (2x bs, 1H); 12,55 a 12,83 (2x bs, 1H)
Příklad 8. Příprava 3-{2-[4-(diethylamino)-2-hydroxybenzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-
1.1- dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
4-(Diethylamino)-2-hydroxybenzaldehyd (193 mg; 1 mmol) a a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-
1.1- dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 245 mg (94%) pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 6H); 3,36 (q, J = 6,9 Hz, 6H); 6,13 a 6,14 (2x s, 1H);
6,33 (m, 1H); 7,40 a 7,64 (2x d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,83 (m, 2H); 7,99 (m, 1H); 8,18 a 8,82 (2x m, 1H); 8,47 a 8,59 (2x s, 1H); 10,74 (bs, 1H); 12,45 a 12,72 (2x bs, 1H)
Příklad 9. Příprava 3-{2-[(8-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-lH,5H-pyrido[3,2,l-í/]chinolin-9yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I. 8-hydroxy-l,2,3,5,6,7-hexahydropyridochinolin-9-karbaldehyd (217 mg; 1 mmol) a 3hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 261 mg (94%) pevné látky.
7H NMR (DMSO-d6) δ: 1,86 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,22 (m, 4H); 6,88 (s, 1H); 7,85 (m, 2H);
8,01 (m, 1H); 8,18 (m, 1H); 8,43 (s, 1H); 11,33 (bs, 1H); 12,62 (bs, 1H)
Příklad 10. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-5-methylbenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-methylbenzaldehyd (137 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 210 mg (95%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,27 (s, 3H); 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,17 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,64 a 8,83 (2x s, 1H); 10,08 a 10,47 (2x s, 1H); 12,63 a 12,98 (2x s, 1H)
Příklad 11. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-5-methoxy-benzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 210 mg (91%) pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 3,75 (s, 3H); 6,93 (m, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,26 a 8,80 (2x m, 1H); 8,65 a 8,86 (2x s, 1H); 9,88 a 10,24 (2x s, 1H); 12,64 a 13,03 (2x bs, 1H)
Příklad 12. Příprava 3-(2-(2,5-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,5-Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při
75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi
Ί η ····♦·
1Ζ « ····«· · • · · · · • · · · · · diethylether-petrolether (1:1; 3χ 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 210 mg (94%) pevné látky.
4H NMR (DMSO-d6) δ: 6,79 (m, 2H); 7,22 a 7,24 (2x s, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,61 a 8,81 (2x s, 1H); 9,08 a 9,10 (2x s, 1H); 9,61 a 9,92 (2x s, 1H); 12,57 a 12,99 (2x bs, 1H)
Příklad 13. Příprava 3-[2-(5-chlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2- Hydroxy-5-chlorbenzaldehyd (156 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 214 mg (91%) pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 6,98 a 7,00 (2x d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,37 a 7,39 (2x dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H); 7,76 a 7,79 (2x d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,25 a 8,76 (m, 1H); 8,61 a 8,82 (2x s, 1H); 10,66 a 10,92 (2x bs, 1H); 12,72 a 13,06 (2x bs, 1H)
Příklad 14. Příprava 3-[2-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3- Brom-2-Hydroxybenzaldehyd (201 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 259 mg (97%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 6,93 a 6,94 (2x d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,49 a 7,50 (2x dd, J = 8,8, 2,6 Hz,
1H); 7,89 (m, 3H); 8,07 (m, 1H); 8,24 a 8,75 (2x m, 1H); 8,59 a 8,81 (2x s, 1H); 10,68 a 10,94 (2x bs, 1H); 12,71 a 13,06 (2x bs, 1H) « · • · ·
Příklad 15. Příprava 3-[2-(5-řerc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-terc-Butyl-2-hydroxybenzaldehyd (178 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 232 mg (93%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (s, 9H); 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H); 7,73 a 7,80 (2x s, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,64 a 8,88 (2x s, 1H); 10,12 a 10,56 (2x s, 1H); 12,67 a 13,04 (2x s, 1H)
Příklad 16. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-5-nitro-benzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (167 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 240 mg (99%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,23 (m, 2H); 8,58 a
8,66 (2x d, J = 2,9 Hz, 1H); 8,61 a 8,88 (2x s; 1H); 12,12 (bs, 1H); 12,75 (bs, 1H)
Příklad 17. Příprava 3-{2-[2-hydroxy-5(methoxykarbonyl)benzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
Methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoát (180 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs • ·
diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 242 mg (96%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,85 (s, 3H); 7,07 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H); 7,91 (m, 3H); 8,07 (m, 1H); 8,27 (m, 1H); 8,41 a 8,45 (2x m, 1H); 8,64 a 8,90 (2x s, 1H); 11,31 a 11,51 (2x s, 1H); 12,68 a 13,11 (2x s, 1H)
Příklad 18. Příprava 3-{2-[(l-hydroxynaftalen-2-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-
1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
1- Hydroxy-2-formylnaftalen (172 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 229 mg (93%) pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ: 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,63 (m, 3H); 7,91 (m, 3H); 8,10 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,35 (m, 1H); 8,90 (s, 1H); 12,24 (bs, 1H); 13,04 (bs, 1H)
Příklad 19. Příprava 3-{2-[(2-hydroxynaftalen-l-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-
1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2- Hydroxy-l-formylnaftalen (172 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 232 mg (94%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,44 (ddd, J = 8,0, 6,9,1,1 Hz, 1H); 7,66 (ddd, J = 8,5, 6,9, 1,4 Hz, 1H); 7,92 (m, 3H); 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,09 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,75 (dd, J = 8,6,1,1 Hz, 1H); 9,50 (s, 1H); 11,83 (bs, 1H); 12,79 (bs; 1H)
Příklad 20. Příprava 3-{2-[l-(7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-8yl)ethyliden]hydrazinyl} benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
8-Acetyl-7-hydroxy-4-methyl-2H-chromen-2-on (218 mg; 1 mmol) a 3hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 261mg (93%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,41 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 6,20 (s, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,88 (m, 2H); 7,96, 8,03, 8,81 a 8,54 (4x m, 2H); 10,87 a 11,03 (2x bs, 1H)
Příklad 21. Příprava 3-[2-(3,5-di-terc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-
1.1- dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3,5-Di(terc-butyl)-2-hydroxybenzaldehyd (234 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-
1.1- dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 275 mg (95%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (s, 9H); 1,42 (s, 9H); 7,39 (s, 2H); 7,91 (m, 2H); 8,09 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,72 (s, 1H); 11,75 (s, 1H); 13,05 (bs, 1H)
Příklad 22. Příprava 3-(2-(3,5-dichlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzaldehyd (191 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další • · . . ... . ; : ·. · : —.·
.. .. ..... ... · porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 245 mg (94%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 7,71 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 8,08 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,74 (s, 1H); 11,76 (bs, 1H); 13,14 (bs, 1H)
Příklad 23. Příprava 3-(2-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3,5-dibrombenzaldehyd (280 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 304 mg (94%) pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ: 7,91 (m, 3H); 7,96 (m, 1H); 8,08 (m, 1H), 8,22 (m, 1H); 8,69 (s, 1H); 12,01 (bs, 1H); 13,21 (bs, 1H)
Příklad 24. Příprava 3-{2-[2-hydroxy-3-methoxy-5-(prop-2-en-lyl)benzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I. 5-Allyl-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (192 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-
1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 249 mg (96%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,83 (s, 3H); 5,10 (m, 2H); 5,97 (m, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,19 a 7,24 (2x s, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,25 a 8,82 (2x m, 1H); 8,66 a 8,89 (2x s, 1H); 9,41 a 9,94 (2x s, 1H); 12,58 a 13,03 (2x s, 1H)
Příklad 25. Příprava 3-[2-(5-brom-2-hydroxy-3methoxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
• · · · · · • · · · · ·
-1-7 ······
1/ «···«··· • · · · · • · · · · ·
5-Brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (231 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-
1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 274 mg (95%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,87 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,24 (m, 1H); 8,63 a 8,85 (2x s, 1H); 9,93 a 10,37 (2x s, 1H); 12,68 a 13,07 (2x s, 1H)
Příklad 26. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methoxy-5nitrobenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I. 2-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (197 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-
1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 254 mg (96%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,99 (s, 3H); 7,87 (m, 3H); 8,08 (m, 1H), 8,25 a 8,77 (2x m, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,67 a 8,93 (2x s, 1H); 11,62 (bs, 1H); 12,67 (bs, 1H)
Příklad 27. Příprava 3-(2-{[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4yl]methylidene}hydrazi-nyl)benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec II. Pyridoxal hydrochlorid (163 mg; 0,8 mmol) a octan sodný (70 mg; 0,85 mmol) byly rozpuštěny ve vodě (12 ml) a směs byla míchána při 25°C 15 minut. Poté byl tento roztok přidán k roztoku 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxidu (138 mg; 0,7 mmol) v isopropanolu (6 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 24 h. Po vychladnutí byla do reakční směsi přidána voda (50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt vodou (3x 10 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 223 mg (92%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,46 (s, 3H); 4,69 (s, 2H); 5,56 (bs, 1H); 7,84 (m, 2H); 8,00 (s; 1H); 8,02 (m; 1H); 8,13 (m, 1H); 9,00 a 9,37 (2x s, 1H) • · · · · · • ·
Příklad 28. Příprava 3-[2-(pyridin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Pyridin-2-karbaldehyd (107 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 184mg (92%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 7,50 (m, 1H); 7,92 (m, 3H); 8,08 (m, 2H); 8,26 a 8,83 (2x m, 1H); 8,38 a 8,60 (2x s, 1H); 8,70 (m, 1H); 12,68 a 13,22 (2x bs, 1H)
Příklad 29. Příprava 3-{2-[(6-methylpyridin-2-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.
6-Methyl-pyridin-2-karbaldehyd (121 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 200 mg (95%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,52 a 2,53 (2x s, 3H); 7,36 (dd; J = 7,1; 2,0 Hz; 1H); 7,89 (m, 4H); 8,08 (m, 1H); 8,26 a 8,83 (2x m, 1H); 8,32 a 8,54 (2x s, 1H); 12,64 a 13,25 (2x bs, 1H)
Příklad 30. Příprava 3-{2-[(6-methoxypyridin-2-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.
6-Methoxy-pyridin-2-karbaldehyd (137 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další
• · · ·
porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 207 mg (93%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 3,91 a 3,94 (2x s, 3H); 6,93 (m, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,86 (m, 3H); 8,08 (m, 1H); 8,23 a 8,52 (2x s, 1H); 8,24 a 8,93 (2x m, 1H); 12,61 a 13,17 (2x bs, 1H)
Příklad 31. Příprava 3-[2-(dipyridin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Di(2-pyridyl)keton (184 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 240 mg (94%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-Ó6) δ: 7,08 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,58 (m, 4H);
8,17 a 8,25 (2x m, 1H); 8,38 a 8,57 (2x m, 1H)
Příklad 32. Příprava 3-[2-(chinolin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Chinolin-2-karaldehyd (157 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 226 mg (96%) pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 7,69 (m, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,93 (m, 2H); 8,12 (m, 4H); 8,29 (m, 1H); 8,49 a 8,73 (2x s, 1H); 8,52 (m, 1H); 12,81 a 13,41 (2x bs, 1H)
Příklad 33. Příprava 3-{2-[l-(pyrazin-2-yl)ethyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec IV.
• ·
• · · · ·
Acetylpyrazin (122 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 164 mg (78%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 a 2,61 (2x s, 3H); 7,92 (m, 2H); 8,10 (s, 1H); 8,45 a 8,70 (2x m, 1H); 8,75 (m, 2H); 9,30 (s, 1H); 11,70 a 12,37 (2x bs, 1H)
Příklad 34. Příprava 3-{2-[l-(3-methylpyrazin-2-yl)ethyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec IV.
2-Acetyl-3-methylpyrazin (136 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 184 mg (83%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,58 a 2,68 (2x s, 3H); 2,83 (s, 3H); 7,89 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,46 (m, 1H); 8,60 (m, 2H); 11,64 a 12,32 (2x bs, 1H)
Příklad 35. Příprava 3-(2-(1,3-benzothiazol-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec V.
Benzothiazol-2-karbaldehyd (163 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 225 mg (94%) pevné látky.
• · · · 2Η NMR (DMS0-d6) δ: 7,58 (m, 2H); 7,93 (m, 2H); 8,11 (m, 2H); 8,22 a 8,72 (2x m, 2H); 8,61 a 8,84 (2x s, 1H); 12,99 (bs, 1H)
Příklad 36. Příprava 3-{2-[(4-methyl-l,3-thiazol-2-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-
1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec V.
4-Methylthiazol-2-karbaldehyd (127 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn vtetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50°C. Bylo získáno 194 mg (90%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 a 2,44 (2x s; 3H); 7,55 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 8,09 (m, 1H); 8,22 a 8,65 (2x m, 1H); 8,46 a 8,68 (2x s, 1H); 12,75 a 13,34 (2x bs, 1H)
Příklad 37. Stabilita benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů v roztoku.
Hydrazony mohou za určitých podmínek podléhat hydrolýze. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu stabilní ve vodě, pufrech či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména DMSO, jež se u hůře rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci).
Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1-36 ve směsi DMSO/voda (1:1, v/v) jsou stabilní při fyziologickém pH = 7,4 po dobu nejméně 2 dny při laboratorní teplotě (~ 20°C) a po dobu nejméně 7 dní při teplotě do 5°C (jejich UV-Vis spektra jsou po této době nezměněná). Látky uvedené v příkladech 1-36 jsou stabilní v roztoku deuterovaného DMSO při laboratorní teplotě 20°C) po dobu nejméně 21 dní (jejich ΧΗ NMR spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky je tak možno po uvedené doby skladovat jako roztoky, ideálně jako roztoky v čistém DMSO při nízké teplotě (tedy za podmínek, kdy nedochází k jejich hydrolýze či rozkladu).
Příklad 38. Komplexační vlastnosti.
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace iontů biologicky významných kovů, které jsou součástí metaloproteinů a metaloenzymů a způsobují tak inhibicí enzymové aktivity.
UV/Vis titrace 3-[2-(2hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu a 3-{2-[4-(diethylamino)-2hydroxybenzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadající pod obecný vzorec I sželezitými (Fe3+), kobaltnatými (Co2+) a měďnatými (Cu2+) ionty ukazují, že tento hydrazon tvoří s železitým a kobaltnatým iontem komplex 2:1, s měďnatým iontem komplex 1:1, které se však liší v konstantě stability. Titrace byly provedeny ve směsi DMSO-voda (1:1 v/v).
Příklad 39. Protirakovinné vlastnosti.
Byly provedeny testy benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů na sedmi rakovinných liniích CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR (T-lymfoblastická leukémie, daunorubicin resistentní), K562 (myeloidní leukémie), K562-TAX (myeloidní leukémie, paclitaxel resistentní), HCT116 (lidský kolorektální karcinom), HCT116p53-/- (lidský kolorektální karcinom, p53-deficientní), A549 (lidský plicní adenokarcinom) a dvou zdravých liniích BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty).
V Tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace benzoisothiazol-1,1dioxid-3-hydrazonů inhibující buněčnou viabilitu buněčných linií na 50% uvedená jako IC50 (pM) + SD.
Testované látky vykazují hodnoty IC50 od 0,5 μΜ. Všechny připravené a testované deriváty vykazují vyšší cytotoxicitu vůči leukemické buněčné linii CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie) než vůči buněčné linii CEM-DNR (daunorubicin resistentní T-lymfoblastická leukémie). V případě myeloidní leukémie vykazují testované látky obdobnou cytotoxickou aktivitu vůči liniím K526 a K562-TAX (paclitaxel resistentní myeloidní leukémie). Většina derivátů vykazovala obdobnou inhibiční aktivitu vůči lidskému kolorektálnímu karcinomu (linie HTC116) a vůči jeho p53 deficitní variantě (linie HCT116p53-/-). Hodnoty IC50 pro linii A549 (lidský plicní adenokarcinom) se pohybovaly v rozmezí 0,85 až přes více než 80 μΜ. Ve většině případů vykazovaly testované látky vyšší cytotoxicitu (nižší hodnoty IC50) pro leukemické a rakovinné linie CCRF-CEM, K526, HTC116, HCT116p53-/- a A549 než pro zdravé linie BJ a MRC-5.
Ze strukturního pohledu jsou nejaktivnější lipofilní deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Y = H, R1 = R2 = R3 = R4 = Η; Y = H, R1 = OMe, R2 = R3 = R4 = Η; Y = H, R1 = allyl, R2 = R3 = R4 = Η; Y = H, R1 = R3 = R4 = H, R2 = OMe; Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = Me; Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = Cl; Y = H, R1 = R2 = R4 = H, R3 = Br a Y = H, R1 = R3 = tBu, R2 = R4
= H; dále pak derivát znázorněný obecným vzorcem III, kde Y = 2-Py, R1 = R2 = R3 = R4 = H a derivát znázorněný obecným vzorcem IV, kde Y = Me, R1 = R2 - R5 = H.
Průmyslové využití
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě onkologických onemocnění.
• · · ·
Tabulka 1. IC5o(pM) pro vybrané hydrazony (linie CCRF-CEM, CEM-DNR, K562 a K562-TAX)
• · · · ld ΓΜ
cn x-4 σ> cn LD cn σ> 00 00 CM r> cn CD
LD o oo 00 cn LD CM o cn rx LD x-4 00 O
CM 00 x-4 q' LD cn •3· CM cn Q LH cn x-4 x-4 o'
+1 +1 +1 +1 +1 4-1 4-1 4-1 +1 4-| 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1
rx oo cn CM o rx o ld 00 cn cn O o o
x-4 cn 00 05 00 o rx 00 00 cn CM ΓΧ cn CD
ιχ oo' cn oo x-4 LQ x-4 LD oo cn o' Γχ cn rx o'
x-4 CN LD cn cn kD cn cn v4 cn LD
o CM o LH cn CN LD 00 kD kD CD LD IX CN
o |X 00 LD o_ rx 00 CD CM^ M cn (N rt
o o' o o LD θ’ o x-4 CM CN x-4 kD
+1 +1 +1 4-| +1 +1 4-| 4-1 +1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1
o LD x—1 o kD kD ΓΜ LD CD o cn
o o cn cn cn 00 kD. Γχ CN o. x-4 cn. x-4
o* rC x—1 kD cn rx o' CN kD x-4 CM cn
00 x-4 x-4 LD LD Γχ x-4 kD x-4 x-4
rx cn x-4 LD rx cn 00 LD o 00 CM |X cn ID rx o
cn cn x—1 CM rx LQ kD o kD σ> 00 00 o
x-4 cn LD x—I o o CD o x-4 no x-4 x-4 o'
+1 +1 +1 +1 4-1 4-1 4-1 4-1 44 4-1 4-1 4-1 4-1 +1 4-1
cn cn o rx CM CD ld o 00 CM CM 00 o
00 LD cn 00 CN x-4 CD CM CD
|x ld oo CD o' CM O rx cn CM* oo CD
x—l M- LD x—1 x-4 00 cn cn LD
rx LD_ cn cn LD r—1 00 x—1 x—1 00 00 oo cn CN kD x-4 rx O CM x-4 kD ld. 00 rx LD CN 89'
cn o' x—< o' cm CM o' o' cn o' cd' x-4 o' o' x-4
+1 +1 +1 +1 4-1 4-1 +1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1
,30 lD LD ΟΊ cn 00 CN CM cn CM x—1 00 xH x-4 kD 00 00 x-4 86' CM CN LD cn
LD x-4 χ—1 cn CD cn O x-4 cm CM* kD cd' o x-4 LD CN cm x-4 cn
o
ó
X X <J
II (_)
II I X o X X
OJ z u II II X II
o II cn 1 X (J ω ar II ar
T D o Q ar II X II ar II
o II O II co II CO +-J II z II O II i' o X u o II II «ď X II X II CN co II CN CN ai
R3 cn oo cn oo cn ar cn ar cn oo II X II OL ar II oo ar S- oo ΓΝ O
, . o z CM II II < co z
X X X X X X X cn* ar ai CM CM II II II
II II II II II II <_) al i' ar DO cn cn cn
’Ο- II • CQ i— ar Ol co
a: cn CO a: z OO X X II <u> <J CO
II CN II CM II CM II CM II CM II CN u II II CN CM ar II cn II cn II cn φ •Me •Me
z z z z z z CN z II z z z o O u
II II II II II II al II x-4 II II II II II II
x-4 x-4 x—1 χ—1 x-4 x-4 χ—1 x-4 CÚ x-4 x-4 x-4 x-4 x-4 x-4
tr 00 z co z oo ar z ču ar z ar ar Ol ar
. ·. . R, • S • • ·. ♦ ·»
X X X X X X X X a X X X X X X
II II II II II II II II II II II II II II II
> > >- > > > > > > > > > > > >
LD Γ\|
• · · «
• · • · • · ·
• ·
Tabulka 2. IC50(pM) pro vybrané hydrazony (linie HCT116, HCT116p53-/-, A549, BJ a MRC-5)
cn CN
76,57 ± 3,38 19,03 ± 4,40 78,68 ± 2,04 3,84 ± 0,88 53,95 ± 6,47 55,18 ± 3,82 12,99 ± 1,59 11,59 ± 1,30 80,00 ± 0,00 <D x-4 +1 O cn r> 00'0 + 00'09 00'0 + 00'08 17,22 ±0,51 39,60 ± 3,12 42,13 ± 3,89
o cn , 4 00 <3· cn 00 cn CD m CD o o m CN
o m LD χ-1 cn CD CD o CD x-4
o 00 CN oo' rn χ—1 cn' cd χ—1 O o' o'
+1 4-1 +1 +1 +1 +1 +i +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
o 73 : 00 o oo CD 00 CD o CD χ—1 1^
CD rn cn CD CD LD 00 CD CD CD CD CD O_ cd
O LD LD m LD' oo' ID LD* CD cn o' cd' o' CN ld'
00 xH LD LD 00 LD 00 00 LD
CN cn 00 CD χ—1 56 o m LD K χ—1 x-4
00 x—l cn o CD LD LD CD °Q. o CN r\ UD
m o q x-4 o' χ—1 CD ld' cd' χ—1
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 4-1 +1 +1 4-1
ΓΝ LD 00 LD CD LD LD ID 00 00 CD o 69: cn cn
cn co χ—1 LD χ—1 cn CD cn CN^
cn LD' K ld' l< ld' rn x-4 CN cd' '89 CN χ—1 cn
m χ—1 CN χ—1 r4 CD CD rt LD
,11 59 LD CN 43 69' χ—1 r^_ 09 67 m χ—1 50 h* LD^ m cxd 40 29 CN cn
CN χ—1 CN θ' r4 ld' o' r4 ID o' LD* rn o' cn' oo'
+1 +1 +1 4-1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 4-1 44
LD CN 37 o 00 O ,82 CN m 85 32 98' 21 ,16 x—1 h* 09 00 o CN
18 r< i οτ CN CN χ—1 19 cn' 00 LD CN 16 41 rn ID 42
LD CD 31 45 71 CN ld. 17 74 00 CS£ 28 96' ,20 41 20 O r\
CN CD CD o' o CD~ cd' CN cd' ID LD o' x-4 ld'
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 4-1 +1 +1 +1 4-1 4-1
LD 00 62 85 58 CN cn 00 LD^ 00 56 cn LD^ 94 m 1^ 02 34 O
| 40 cn χ—1 rn χ—1 m χ—1 CN cn' 57 χ—1 15 36 cn' ld' 26
O
0
X X <_> i
II <_>
II X X (J X X
Φ CZ CJ II II X II
ΓΜ o II m 1 X CJ Φ CZ II R4
X O II ϋ II co II D CO •kJ II O z II o u II CZ X LJ II X <J o II X II X II X II II CN CZ CZ II CN II CN CZ
m cz cn CZ cn CZ m CZ m QC cn CZ II X II R4 CZ II ’ί CZ R4 r; R o
. u X m CN II II < CQ z
X X X X X X X m' CZ CZ CN CN II II II
II II II II II II <J CZ • * CZ CZ cn m cn
sf <3· II X co _LJ- i— CZ CZ ct
X X X X X X X X II 4-> o CQ
II CN II CN II CN II CN II CN II CN CJ II II CN R2 II m II cn II m •Me • Me •Me
CZ CZ CZ CÉ CZ CZ CN CZ II CZ CZ CZ o o u
II II II II II II CZ II χ—1 II II II II II II
χ—1 χ—1 χ—1 χ—1 χ—1 χ-1 CZ χ—1 x-4 χ—1 x—1 x-4 x-4
CZ CZ CZ CZ CZ CZ X CZ Φ CZ CZ X CZ CZ CZ
• K » « v • > • ·>, • • • s
X X X X X X X X z X X X X X X
II II II II II II II II II II II II II II II
> > > > >- > > > > > > > > > >
• * · * • · o m
rpV - 3Z2.
• ·

Claims (3)

  1. Patentové nároky
    1. Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I,
    R3
    R2 kde Y je H, CH3, CH2CH3, fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
    Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, OPh, CN, COOH, COOR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONH2, CONHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONR2, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, SCN, NH2, NHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NR2, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NHCOCH3j NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOOtBu, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro),
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=C(CH3) (přikondenzované 4-methyl-2Hpyran-2-onové jádro),
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro),
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro);
    s výjimkou látky, kde Y je H, Rl = R2 = R3 = R4 a látky, kde Y je H, Rl = R2 = R4 = H, R3 = NO2 benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazon mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce II (deriváty pyridoxalu), benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyridin-2-ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin-l-ylovou nebo isochinolin-3-ylovou skupinu obecného vzorce III, kde Y, Rl, R2, R3 a R4 mají vpředu uvedený význam;
    s výjimkou látky, kde Y je H, Rl = R2 = R3 = R4 a látky, kde Y je H, R2 = R3 = R4 = H, Rl = CH3, benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyrazin-2-ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu obecného vzorce IV, kde Y, Rl, a R2 mají vpředu uvedený význam;
    R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, OPh, CN, COOH, COOR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONH2, CONHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONR2, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, SCN, NH2, NHR, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, hJR2, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOOřBu, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
    Rl, R2 je CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),
    Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro),
    .. ·· ·· ···· . • · · · · · · ......... .
    * Λ · Λ Λ · · · ·
    Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH3) (přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro),
    Rl, R2je N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro),
    Rl, R2je CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro);
    benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající thiazolovou, benzothiazolovou nebo thiazolopyridinovou skupinu obecného vzorce V, kde Y, Rl, a R2 mají vpředu uvedený význam,
    Rl, R2 je CH=CH-CH=CH (přikondenzované benzenové jádro),
    Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH (přikondenzované 2/7-pyran-2-onové jádro),
    Rl, R2je O-C(=O)-CH=C(CH3) (přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro),
    Rl, R2je N=CH-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro),
    Rl, R2 je CH=N-CH=CH (přikondenzované pyridinové jádro), a jejich farmaceuticky využitelné soli.
  2. 2. Farmaceuticky využitelné soli látek obecného vzorce I, II, III, IV a V podle nároku 1 jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami zvolenými z řady: acetylacetáty, adipáty, akonitáty, arachidáty, askorbáty, benzoáty, besyláty, boritany, butanoáty, citráty, deoxycholáty, dihydrogenfosfáty, elaidáty, fenylacetáty, foláty, fosfáty, fumaráty, galáty, glutaráty, hexafluorofosfáty, hippuráty, hydrobromidy, hydrofluoridy, hydrogensulfáty, hydrogenuhličitany, hydrochloridy, hydrojodidy, chloristany, choláty, isonikotináty, kapryláty, kyanatany, laktáty, lauráty, linoláty, litocholáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, monohydrogenfosfáty, mravenčany, myristáty, napsyláty, nikotináty, nitráty, nonafláty, octany, oleáty, oxaláty, oxopropanoáty, palmitáty, palmitooleáty, pimeláty, propionáty, salicyláty, sebakáty, skořicáty, stearáty, suberáty, sukcináty, sulfáty, tetrafluoroboráty, tosyláty, trifláty, trifluoracetáty, trichloracetáty, uhličitany, valeráty, vínany a sole přirozených aminokyselin a soli s anorganickými nebo organickými bázemi zvolenými z řady: aminy RNH2, R2NH nebo R3N, kde R alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, amoniak, ethylendiamin, fenanthrolin, guanidin, histidin, imidazol, isonikotinamid, nikotinamid, propan-l,3-diamin, pikoliny, pyridin, spermidin, spermin a tetrametylethylendiamin.
  3. 3. Použití látek obecného vzorce I, II, III, IV a V a jejich farmaceuticky využitelných solí podle nároků 1 a 2 pro přípravu léčiv pro použití v protinádorové terapii.
CZ2014-322A 2014-05-09 2014-05-09 Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii CZ306554B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-322A CZ306554B6 (cs) 2014-05-09 2014-05-09 Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-322A CZ306554B6 (cs) 2014-05-09 2014-05-09 Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2014322A3 true CZ2014322A3 (cs) 2015-11-18
CZ306554B6 CZ306554B6 (cs) 2017-03-08

Family

ID=54771305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-322A CZ306554B6 (cs) 2014-05-09 2014-05-09 Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ306554B6 (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108409726A (zh) * 2018-01-17 2018-08-17 南通大学 一种香豆素2-肼基苯并噻唑席夫碱Cd2+荧光探针的制备及应用
CN113061131A (zh) * 2021-03-23 2021-07-02 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 一种环戊烷并香豆素类化合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4178451A (en) * 1978-07-13 1979-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-(Substituted hydrazino)benzisothiazole-1,1-dioxides
DE3408540A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel
US6660737B2 (en) * 2001-05-04 2003-12-09 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of hydrazones
US20090093489A1 (en) * 2004-12-29 2009-04-09 University Of Southern California Novel compounds for treatment of cancer and disorders associated with angiogenesis function
WO2011041737A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Fred Hutchinson Cancer Research Center Gain-of-function bcl-2 inhibitors
CZ2011640A3 (cs) * 2011-10-11 2013-04-17 Vysoká skola chemicko - technologická v Praze Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108409726A (zh) * 2018-01-17 2018-08-17 南通大学 一种香豆素2-肼基苯并噻唑席夫碱Cd2+荧光探针的制备及应用
CN113061131A (zh) * 2021-03-23 2021-07-02 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 一种环戊烷并香豆素类化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CZ306554B6 (cs) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Alqahtani et al. Synthesis and antiproliferative activity studies of new functionalized pyridine linked thiazole derivatives
AU2003295396B2 (en) Heteroaryl-pyramidine derivatives as JAK inhibitors
Chugunova et al. Synthesis and biological evaluation of novel structural hybrids of benzofuroxan derivatives and fluoroquinolones
Mohamed et al. Synthesis and anticancer activity of novel 2-substituted pyranopyridine derivatives
Tomi et al. Synthesis, characterization and biological activities of some azo derivatives of aminothiadiazole derived from nicotinic and isonicotinic acids
MX2010013842A (es) Naftiridinonas como inhibidores de aurora cinasa.
CA3107548A1 (en) Smad3 inhibitors
CN103965140A (zh) 一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物及其制备方法和应用
Yousef et al. In vitro and in vivo antitumor activity of some synthesized 4-(2-pyridyl)-3-Thiosemicarbazides derivatives
Tasneem et al. Heterocyclic Moieties as HDAC Inhibitors: Role in cancer therapeutics
CZ2014322A3 (cs) Využití nových benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazonů v protinádorové terapii
CZ305683B6 (cs) Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění
CZ2012326A3 (cs) Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika
US10744127B2 (en) MDR-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives
Noorulla et al. Anti-inflammatory activity of novel substituted quinoxaline heterocycles
El‐Remaily et al. Synthesis and antimicrobial screening of fused heterocyclic pyridines
Priya et al. Synthesis and antimicrobial activities of indole-based Schiff bases and their metal complexes: a review
WO2019183197A1 (en) 3-(hydroxy)-pyridin-4(1h)-one compounds and methods making and using the same
El Sayed et al. Discovery of novel quinazolinones and their acyclic analogues as multi-kinase inhibitors: design, synthesis, SAR analysis and biological evaluation
Mohi El-Deen et al. Synthesis and Biological Evaluation of Some New Thieno [2, 3-b] pyridine-based Compounds As Antimicrobial and Anticancer Agents
Rose et al. Synthesis, characterization, dft calculation, docking studies, antioxidant and anticancer activities of some 3-(2-alkylaminothiazol-5-oyl) pyridines
ES2831301T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-tiadiazol
CZ2011640A3 (cs) Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení
CZ305625B6 (cs) Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění
CZ2014306A3 (cs) Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200509