CN103965140A

CN103965140A - 一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103965140A
Application number: CN201410197900.XA
Authority: CN
Inventors: 陈宝泉; 李莎; 荆芬; 付小云; 史艳萍; 刘玉明; 李彩文; 赵继军; 王雪峰; 李宝林
Original assignee: Tianjin University of Technology
Current assignee: Tianjin University of Technology
Priority date: 2014-05-12
Filing date: 2014-05-12
Publication date: 2014-08-06

Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤作用的药物，一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备，以乙醇为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备系列基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物。本发明的优点是：通过红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证了结构，通过测试人体乳腺癌细胞、肝癌细胞和肺癌细胞的抑制活性，结果表明：系列衍生物对人体乳腺癌细胞MCF-7、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。

Description

一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

1,3,4-噻二唑及其衍生物具有广泛生物活性，包括抗癌、抗氧化、抗菌、抗抑郁、抗真菌等活性,是基本药效基团，参见：文献1）Hosseinzadeh L，Khorand A， Aliabadi A. Arch Pharm Chem Life Sci，2013，346，812；文献2）Kumar D，Kumar NM，Chang KH，et al., Eur J Med Chem, 2010, 45, 4664；文献3）Hamama WS，Gouda MA，Badr MH，et al., Med Chem Res, 2013, 22, 3556；文献4）Foroumadi A, Firoozpour L, Emami S,et al., Arch Pharm Res, 2007, 30,138；文献5）Yusuf M, Khan RA, Ahmed B. Bioorg Med Chem, 2008, 16, 8029；文献6）Xu WM, Li SZ,He M, et al., Bioorg Med Chem Lett,2013,23,5821。特别是1,3,4-噻二唑衍生物的“碳氮硫”结构能作为活性中心螯合生物体内的某些金属离子，具有较好的组织细胞通透性，由此引起国内外学者对这类化合物的广泛兴趣并进行了深入研究，已成为唑类化合物研究的新热点。

作为药物分子的活性官能团，“S-S”与“SCH₂”互为电子等排体，通常表现出类似的生物活性。二硫醚类化合物具有抗菌、抗真菌、抗肿瘤等多种生物活性，这已被多项研究所证实。参见：文献7）Park HB, Kwon HC, Lee CH，et al.，J Nat Prod,2009,72,248；文献8）Turos E，Revell KD，Ramaraju P，et al., Bioorg Med Chem,2008,16,6501；文献9）Hunter R，Kaschula CH，Parker IM，et al.，Bioorg. Med Chem Lett，2008，18，5277。自从二硫醚化合物PX-12用于抗癌作用的Ⅱ期临床，二硫醚在抗癌药物分子设计中的作用越来越受到重视，研究表明，PX-12是一类新型硫氧还蛋白还原酶抑制剂,是世界上第一个进入临床的双硫醚抗癌药物。参见：文献10）Cragg GM，Grothaus PG，Newman DJ. Chem Rev，2009，109，3012。在此基础上，龚景旭等合成了一系列含有多种杂环的二硫醚化合物，体外抗肿瘤活性测试结果显示，所合成的化合物都显示了一定的抗肿瘤活性，并初步确立了此类化合物的抗肿瘤活性构效关系，进一步验证了二硫醚在抗癌药物分子中的作用。参见：文献11）龚景旭，盛丽，姚励功等. 有机化学，2012，32，593。

上述报道对通过结构改造寻求性能更好的含有1,3,4-噻二唑的二硫醚抗癌药物具有重要的指导意义。

关于1,3,4-噻二唑及其衍生物的抗癌活性，文献已多有报道，2005年宋宝安等，参见：文献12）宋宝安，陈才俊，杨松等.化学学报, 2005,63(18):1720，报道了以具有抗癌活性的没食子酸为先导化合物，设计合成了多个2-取代苯基-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑类衍生物，通过测试这类化合物对前列腺癌细胞PC3和胃癌细胞BGC-823的增殖抑制活性，结果表明：部分化合物对人体前列腺癌细胞和胃癌细胞表现了较好的增殖抑制能力，实现了不同活性基团生物活性的叠加。

2008年郑开波等，参见：文献13）郑开波，何俊，张杰.华西药学杂志,2008,23(5):528，基于酰胺类化合物以及-1,3,4-噻二唑的药理活性，以常用抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶（5-Fu）为先导物，合成了系列N₁-乙酰氨基-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5-Fu衍生物，通过考察这类化合物对肺癌细胞A549和肝癌细胞Bel-7402的增殖抑制活性，结果表明：部分化合物对两种癌细胞表现了较好的增殖抑制能力。

2008年胡国强等，参见：文献14）胡国强，母晓魁，王新等. 药学学报,2008,43(11):1112，设计合成了系列环丙氟喹诺酮噻二唑希夫碱衍生物，通过测定这类化合物对人体肝癌细胞SMMC-7721、人白血病细胞株HL60和鼠白血病细胞株L1210的抗癌活性。结果表明：大部分化合物对3种肿瘤细胞株均呈正抑制活性，部分化合物的IC₅₀值达到或低于微摩尔浓度数量级，为寻找新型结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导化合物提供了新的途径。

2011年邹霞娟等，参见：文献15）邹霞娟，李莹，刘振明等. 有机化学,2011,31(11):1923，设计合成了系列N₁-(5-取代基-1,3,4-噻二唑-2-基)-N₃-取代苯基-脲类化合物，并测定了它们的抗肿瘤活性，结果表明，部分化合物对Lewis肺癌小鼠荷瘤生长及对人白血病细胞HL-60，人胃癌细胞BGC-823，人肝癌细胞Bel-7402 和人鼻咽癌细胞KB具有较好的抑制活性。

基于这种构想，通过一定反应形式，实现了1,3,4-噻二唑与二硫醚的拼合，继而采用CCK-8法测定该类化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，以期实现药效基团的协同增效和生物活性的叠加。

发明内容

本发明的目的是为解决抗癌药物品种较少且缺乏制备技术问题，而提供一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物及其制备方法，该类化合物具有较好的抗癌活性，是一类良好的潜在抗癌药物。

本发明的技术方案：

一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物，其化学结构式如下所示：

，

结构式中：R为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，也可被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子。

一种所述基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备方法，以乙醇为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备，步骤如下：

1）将2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、巯基异硫脲盐酸盐类化合物和乙醇溶剂混合并搅拌均匀，在18-30℃下滴入缚酸剂水溶液，搅拌反应1-2h，得到反应液；

2）将上述反应液经减压浓缩、冷却，析出固体，过滤、水洗后，以体积比为1:1的乙醇-水溶液重结晶即可制得目标物，。

所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物为乙巯基异硫脲盐酸盐、正丙巯基异硫脲盐酸盐、异丙巯基异硫脲盐酸盐、异丁巯基异硫脲盐酸盐或正丁巯基异硫脲盐酸盐。

所述缚酸剂为碳酸氢钠、无水乙酸钠、吡啶或哌啶。

所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为1-1.3: 1；2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与溶剂的用量比为1mmol：5-8mL；缚酸剂与巯基异硫脲盐酸盐类化合物的用量摩尔比为1.2-1.5:1。

该制备方法的合成路线示意如下：

一种所述基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的应用，用于制备抗肿瘤的药物组合物，包括抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物。

本发明的有益效果是: 本发明按照新药设计理论和方法，首次制备了系列基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物，并通过红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证了结构，以CCK-8法，通过测试这类化合物对人体乳腺癌细胞MCF-7、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549的增殖抑制活性，结果表明：该类化合物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。

【具体实施方式】

实施例1：

一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：以乙醇为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备，具体方法是：在250mL三口瓶中，加入1.33g (10mmol)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑、2.07g(12mmol)乙巯基异硫脲盐酸盐和60mL乙醇，搅拌溶解，在25℃下，滴入1.26g(15mmol)碳酸氢钠水（25mL）溶液，搅拌反应1h，减压浓缩，冷却，析出固体，过滤，水洗，以乙醇-水重结晶，得目标物乙基(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)二硫醚1.59g，收率82.5%，熔点228.8～230.7℃。该制得的产物设编号为a。

实施例2：

一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为丙巯基异硫脲盐酸盐，制备的目标物为丙基(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)二硫醚。该制得的产物设编号为b。

实施例3：

一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为异丙巯基异硫脲盐酸盐，制备的目标物为异丙基(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)二硫醚。该制得的产物设编号为c。

实施例4：

一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为异丁巯基异硫脲盐酸盐，制备的目标物为异丁基(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)二硫醚。该制得的产物设编号为d。

实施例5：

一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备方法，制备方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为正丁巯基异硫脲盐酸盐，制备的目标物为丁基(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)二硫醚。该制得的产物设编号为e。

所制得的上述抗肿瘤生物活性体外筛选试验：

产物样品以DMSO溶解，受试化合物浓度为5×10^-5mol/L，药剂处理48小时，采用CCK-8法测定系列化合物对人体乳腺癌细胞MCF-7、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549的增殖抑制率。

检测结果：

1）产物的物理数据如表1所示：

表1

化合物	物理形态	重结晶溶剂	熔点/℃	收率%
					a	白色粉末	乙醇-水	228.8～230.7	82.5
b	白色粉末	乙醇-水	174.1～175.5	78.7
					c	白色粉末	乙醇-水	177.8～179.5	79.5
d	白色粉末	乙醇-水	140.5～142.6	76.9
					e	白色粉末	乙醇-水	166.7～168.2	77.8

2）产物的元素分析值（计算值）如表2所示：

表2

3）产物的红外光谱(IR)数据如表:3所示：

表3

4）产物的¹HNMR数据如表4所示：

表4

Claims

1.一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物，其特征在于化学结构式如下所示：

，

2.一种如权利要求1所述基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：以乙醇为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与巯基异硫脲盐酸盐类化合物进行反应制备，步骤如下：

2）将上述反应液经减压浓缩、冷却，析出固体，过滤、水洗后，以体积比为1:1的乙醇-水溶液重结晶，即可制得目标物。

3.根据权利要求2所述基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物为乙巯基异硫脲盐酸盐、正丙巯基异硫脲盐酸盐、异丙巯基异硫脲盐酸盐、异丁巯基异硫脲盐酸盐或正丁巯基异硫脲盐酸盐。

4.根据权利要求2所述基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸氢钠、无水乙酸钠、吡啶或哌啶。

5.根据权利要求2所述基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的制备方法，其特征在于：所述巯基异硫脲盐酸盐类化合物与2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的摩尔比为1-1.3: 1；2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑与溶剂的用量比为1mmol：5-8mL；缚酸剂与巯基异硫脲盐酸盐类化合物的用量摩尔比为1.2-1.5:1。

6.一种如权利要求1所述基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物的应用，其特征在于：用于制备抗肿瘤的药物组合物，包括抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物。