CN103319477A

CN103319477A - 一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的有机硒化合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN103319477A
Application number: CN201310274363XA
Authority: CN
Inventors: 陈宝泉; 王鹏; 张凯; 宣丽娜; 史艳萍; 刘玉明
Original assignee: Tianjin University of Technology
Current assignee: Tianjin University of Technology
Priority date: 2013-07-02
Filing date: 2013-07-02
Publication date: 2013-09-25

Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤作用的药物，基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的有机硒化合物的制备及应用。本发明以DMF为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-氯硒苯甲酰氯与1,3,4-噻二唑类衍生物进行缩合反应制备系列基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的有机硒化合物。本发明的优点是：通过红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证了结构，通过测试人体乳腺癌细胞、肝癌细胞和肺癌细胞的抑制活性，结果表明：系列衍生物对人体乳腺癌细胞MCF-7、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。

Description

一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的有机硒化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是一种基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物及其制备方法和应用。

背景技术

硒是人体必需的一种微量元素，对维持人体正常生理功能起着关键作用。研究表明，硒与癌症、艾滋病、冠心病、贫血症、关节炎、糖尿病等40多种疾病的发生、发展有关，具有广泛的生物学活性。临床实践与流行病学研究显示：硒对抑制肿瘤的发展有保护作用，并通过多种机制产生抗癌作用，肿瘤细胞的许多发育模式都直接或间接地接受硒化合物调控。硒又是一个安全限度狭窄的微量元素，其毒性和化学形式密切相关，有机硒化合物的硒原子较难进入硒库，毒性一股较低，因而，人们一直致力于设计和改造有机硒化合物，以寻找抗肿瘤活性强、抗瘤谱广、毒副作用低、适用于临床的有机硒抗肿瘤药物。

在本领域的现有技术中，苯并异硒唑酮(benzisoselenazolone)衍生物具有模拟谷胱甘肽氧化酶(GSH-Px)的特性，其中，依布硒啉(ebselen)是目前公认的GSH-Px的最佳模拟物之一，参见：文献1)Wendel A，Tiegs G.Biochem Pharmacol，1986，35(13)：2115；文献2)Parnham MJ，GrafE.Biochem Pharmacol，1987，36(19)：3095。依布硒啉化学名为2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮，由日本第一制药公司和德国Nattermann公司开发，目前在日本进行抗氧化作用的III期临床。研究表明：依布硒啉通过模拟GSH-Px作用，催化各种氧化还原反应，消除机体内过多的过氧化物，减轻过氧化物对细胞结构及其功能的干扰和损害，从而增强组织的抗氧化能力，具有抑制癌细胞的增殖、促进癌细胞凋亡的作用，参见：文献3)SiesH.Free Rad Biol Med，1993，14(3)：313；文献4)周志斌，夏小平，徐辉碧等.高等学校化学学报，1993，14(2)：220。此外，由于依布硒啉中的硒不能被机体所吸收，因而毒性较低(口服LD₅₀＞6180mg/kg，小鼠)。研究表明，依布硒啉的生物活性和低毒性可能与其环状硒酰胺结构有关，但硒仍然是生物活性的中心元素，参见：文献5)Reich HJ，Jasperse CP.J Am ChemSoc，1987，109，5549。这一结论对通过结构改造寻求性能更好的含硒抗癌药物具有重要的指导意义。依布硒啉化学结构式如(I)所示。

前人已多有研究，1，3，4-噻二唑、1，3，4-噁二唑及其衍生物具有广泛生物活性，包括抗癌、抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗痉挛等活性，是基本药效基团，参见：文献6)Singh H. Indian JChem，1982，21B：480；文献7)于建新，刘方明.高等学校化学学报，1999，8(8)：123；文献8)Omar AME，Aboulwafa OM.Heterocycl Chem，1986，23：1339；文献9)InvidiataFP，Grimaudo S，GiammancoP，et al.Farmaco，1991，46：1489；文献10)Holla BS，Poojary KN，Kallaraya B，et al.Farmaco，1996，51：793；文献11)Todoulou OG， Popadaki VA，Filippatos EC，et al.J Med Chem，1994，29，127，特别是1，3，4-噻二唑衍生物的“碳氮硫”结构能作为活性中心螯合生物体内的某些金属离子，具有较好的组织细胞通透性，由此引起国内外学者对这类化合物的广泛兴趣并进行了深入研究，已成为唑类化合物研究的新热点。

研究表明，“SCH₂”基团是具有生物相容性且又能保持分子自由旋转的官能团，药物分子中引进该基团，有利于药物进入有机体和受体在合适的位置上结合，而且杂环之间通过供电子元素S相连，有利于增强受体与配体之间的亲和力，能够对生物活性产生影响，因此，SCH₂基团是药物设计中通常引入的重要官能团，参见：文献12)Jian-Feng Tang，Xian-HaiLv，Xiao-Liang Wang，et al.Bioorg Med Chem，2012，20，4226；文献13)胡志强，杨亚迅，张功胜等.有机化学，2007，27(3)：419。

2005年宋宝安等，参见：文献14)宋宝安，陈才俊，杨松等.化学学报，2005，63(18)：1720；文献15)陈江，许瑞卿，宋宝安等.有机化学，2006，26(10)：1418，报道了以具有抗癌活性的没食子酸为先导化合物，设计合成了多个2-取代苯基-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，3，4-噻二唑以及1，3，4-噁二唑类衍生物，通过测试这类化合物对前列腺癌细胞PC3和胃癌细胞BGC-823的增殖抑制活性，结果表明：部分化合物对人体前列腺癌细胞和胃癌细胞表现了较好的增殖抑制能力，实现了不同活性基团生物活性的叠加。

2008年郑开波等，参见：文献16)郑开波，何俊，张杰.华西药学杂志，2008，23(5)：528，基于酰胺类化合物以及-1，3，4-噻二唑的药理活性，以常用抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)为先导物，合成了系列N₁-乙酰氨基-(1，3，4-噻二唑-2-基)-5-Fu衍生物，通过考察这类化合物对肺癌细胞A549和肝癌细胞Bel-7402的增殖抑制活性，结果表明：部分化合物对两种癌细胞表现了较好的增殖抑制能力。

2008年胡国强等，参见：文献17)胡国强，母晓魁，王新等.药学学报，2008，43(11)：1112，设计合成了系列环丙氟喹诺酮噻二唑希夫碱衍生物，通过测定这类化合物对人体肝癌细胞SMMC-7721、人白血病细胞株HL60和鼠白血病细胞株L1210的抗癌活性。结果表明：大部分化合物对3种肿瘤细胞株均呈正抑制活性，部分化合物的IC₅₀值达到或低于微摩尔浓度数量级，为寻找新型结构的抗肿瘤氟喹诺酮先导化合物提供了新的途径。

2011年邹霞娟等，参见：文献18)邹霞娟，李莹，刘振明等.有机化学，2011，31(11)：1923，设计合成了系列N₁-(5-取代基-1，3，4-噻二唑-2-基)-N₃-取代苯基-脲类化合物，并测定了它们的抗肿瘤活性，结果表明，部分化合物对Lewis肺癌小鼠荷瘤生长及对人白血病细胞HL-60，人胃癌细胞BGC-823，人肝癌细胞Bel-7402和人鼻咽癌细胞KB具有较好的抑制活性。

基于这种构想，鉴于将1，3，4-噻二唑引入不同活性的杂环核能明显改善化合物生物活性这一特性，通过一定的反应形式，合成系列基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物，继而采用CCK-8法测定该类化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性，以期实现药效基团的协同增效和生物活性的叠加。

发明内容

本发明的目的是为解决抗癌药物品种较少且缺乏制备技术问题，而提供一种基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物及其制备方法，该有机硒化合物具有较好的抗癌活性，是一类良好的潜在抗癌药物。

本发明的技术方案：

一种基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物，其特征在于所述衍生物化学结构式如下所示：

结构式中：R为C1-6烷基、C3-8环烷基或C5-14的芳香环基团，其中芳香环基团为可被1-3个羟基、硝基、卤素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基团所取代，也可为被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一个或两个基团取代的氨基所取代，所述卤素原子为氟、氯、溴或碘原子。

一种所述基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物的制备方法，其特征在于：以DMF为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-氯硒苯甲酰氯与1，3，4-噻二唑类衍生物进行缩合反应制备，具体方法是：将2-氯硒苯甲酰氯、1，3，4-噻二唑类衍生物、DMF溶剂和缚酸剂混合并搅拌均匀，在18-25℃下进行缩合反应，反应时间为8-12h，得到反应液；然后将反应液移置冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥；过滤，减压除去乙酸乙酯，析出固体后，将剩余液以硅胶柱分离方法提纯，即可制得目标物。

所述1，3，4-噻二唑类衍生物为2-氨基-5-(5-取代-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑、2-氨基-5-(5-邻氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑、2-氨基-5-(5-邻溴苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑、2-氨基-5-(5-对甲氧基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑或2-氨基-5-(5-问硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑，2-氯硒苯甲酰氯与1，3，4-噻二唑类衍生物的摩尔比为1-1.2∶1，2-氨基-5-(5-取代-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑与溶剂的用量比为1毫摩尔∶10-15mL。

所述缚酸剂为三乙胺、无水乙酸钠、吡啶或哌啶，缚酸剂与2-氨基-5-(5-取代-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑的用量摩尔比为1-2∶1。

该制备方法的合成路线示意如下：

一种所述基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物的应用，可用于制备抗肿瘤的药物组合物，特别是用于制备抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物。

本发明的有益效果是：本发明按照新药设计理论和方法，首次制备了系列基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物，并通过红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析等确证了结构，以CCK-8法，通过测试这类化合物对人体乳腺癌细胞MCF-7、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549的增殖抑制活性，结果表明：该有机硒化合物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。

【具体实施方式】

实施例1：

一种基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物的制备方法，其特征在于：以DMF为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-氯硒苯甲酰氯与2-氨基-5-(5-取代-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑进行缩合反应制备，具体方法是：

将1.52g(6mmol)2-氯硒苯甲酰氯、1.75g(6mmol)2-氨基-5-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑和0.8lg(8mmol)三乙胺加入到100ml三口瓶中，再加入60mLDMF，22℃下搅拌10h，得到反应液；然后将反应液移置150mL冰水中，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，无水硫酸钠干燥；过滤，减压除去乙酸乙酯，析出固体后，将剩余液以硅胶柱分离方法提纯，得黄色固体目标物2-[2-(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-苯并异硒唑酮1.46g，收率51.3％，熔点219.8-221.7℃。该制得的产物设编号为a。

实施例2：

一种基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物的制备方法，制备条件方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-氨基-5-(5-邻氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑，制备的目标物为2-[2-(5-邻氯苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-苯并异硒唑酮。该制得的产物设编号为b。

实施例3：

一种基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物的制备方法，制备条件方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-氨基-5-(5-邻溴苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑，制备的目标物为2-[2-(5-邻溴苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-苯并异硒唑酮。该制得的产物设编号为c。

实施例4：

一种基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物的制备方法，制备条件方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-氨基-5-(5-对甲氧基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑，制备的目标物为2-[2-(5-对甲氧基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-苯并异硒唑酮。该制得的产物设编号为d。

实施例5：

一种基于1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑的有机硒化合物的制备方法，制备条件方法和条件与实施例1基本相同，不同之处在于：所用原料为2-氨基-5-(5-问硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑，制备的目标物为2-[2-(5-问硝基苯基-1，3，4-噁二唑-2-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基]-苯并异硒唑酮。该制得的产物设编号为e。

所制得的上述抗肿瘤生物活性体外筛选试验：

产物样品以DMSO溶解，受试化合物浓度为5×10^-5mol/L，药剂处理48小时，采用CCK-8法测定系列化合物对人体乳腺癌细胞MCF-7、人体肝癌细胞SMMC-7721和人体肺癌细胞A549的增殖抑制率。

检测结果：

1)产物的物理数据如表1所示：

表1

2)产物的元素分析值(计算值)如表2所示：

表2

3)产物的红外光谱(IR)数据如表：3所示：

表3

4)产物的¹HNMR数据如表4所示：

表4

5)产物的增殖抑制率如表5所示：

表5

检测结果表明：该抗癌药物对肿瘤细胞增殖具有较好的抑制效果，具有潜在的应用前景。

上述内容，仅是本发明代表性实施例，并非对本发明作任何形式的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims

1.一种基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的有机硒化合物，其特征在于：所述衍生物化学结构式如下所示：

Figure 201310274363X100001DEST_PATH_IMAGE002

（Ⅱ）

2.一种如权利要求1所述基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的有机硒化合物的制备方法，其特征在于：以DMF为溶剂，在缚酸剂存在下，通过2-氯硒苯甲酰氯与1,3,4-噻二唑类衍生物进行缩合反应制备，具体方法是：将2-氯硒苯甲酰氯、1,3,4-噻二唑类衍生物、DMF溶剂和缚酸剂混合并搅拌均匀，在18-25℃下进行缩合反应，反应时间为8-12h，得到反应液；然后将反应液移置冰水中，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥；过滤，减压除去乙酸乙酯，析出固体后，将剩余液以硅胶柱分离方法提纯，即可制得目标物。

3.根据权利要求2所述基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的有机硒化合物的制备方法，其特征在于：所述1,3,4-噻二唑类衍生物为2-氨基-5-(5-取代-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-1,3,4-噻二唑、2-氨基-5-(5-邻氯苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-1,3,4-噻二唑、2-氨基-5-(5-邻溴苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-1,3,4-噻二唑、2-氨基-5-(5-对甲氧基苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-1,3,4-噻二唑或2-氨基-5-(5-间硝基苯基-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-1,3,4-噻二唑，2-氯硒苯甲酰氯与1,3,4-噻二唑类衍生物的摩尔比为1-1.2:1，2-氨基-5-(5-取代-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-1,3,4-噻二唑与溶剂的用量比为1毫摩尔：10-15mL。

4.根据权利要求2所述基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的有机硒化合物的制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺、无水乙酸钠、吡啶或哌啶，缚酸剂与2-氨基-5-(5-取代-1,3,4-噁二唑-2-甲硫基)-1,3,4-噻二唑的用量摩尔比为1-2:1。

5.一种如权利要求1所述基于1,3,4-噻二唑和1,3,4-噁二唑的有机硒化合物的应用，其特征在于：可用于制备抗肿瘤的药物组合物，特别是用于制备抗肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、直肠癌、淋巴癌、食道癌、口腔癌、鼻咽癌或皮肤癌的药物组合物。