CN106866708A - 1,2,4‑三唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑类化合物及其应用 - Google Patents

1,2,4‑三唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一组1,2,4‑三唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑类化合物及其应用，包括3‑苯基‑6‑正丁基二硫基‑1,2,4‑三唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑、3‑苯基‑6‑异丁基二硫基‑1,2,4‑三唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑、3‑对甲氧基苯基‑6‑正丁基二硫基‑1,2,4‑三唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑等十种3‑取代苯基‑6‑丁基二硫基‑1,2,4‑三唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑类化合物的应用，该十种化合物具有抗癌活性，用于制备包括抗宫颈癌(Hela)、肝癌(SMMC‑7721)和肺癌(A549)药物，为研制新的抗癌药物开辟新的途径。

Description

1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及抗癌药物领域，特别是3-取代苯基-6-丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物及其应用。
背景技术
癌症是一大类恶性肿瘤的统称，严重威胁人类的健康。目前，抗肿瘤药物的种类繁多，尤其是以三唑或噻二唑为母体结构的化合物，在以往的研究和报道中，均表现出了较好的抗癌活性。在20世纪中期，人们首次将三唑和噻二唑稠合在一个分子中，自此已合成了许多具有广泛的生物活性的三唑并噻二唑的稠环化合物。最新的研究表明，此类化合物具有消炎、杀菌、舒张血管和抗阿尔兹海默症等作用。通过对三唑并噻二唑母体骨架的3-位和6-位进行修饰，引入新的取代基，可以合成出新的三唑并噻二唑衍生物。因此，具有广谱生物活性的三唑并噻二唑已成为药物开发中不可缺少的杂环骨架，三唑并噻二唑衍生物的合成与生物活性的研究已引起了人们广泛关注。参见：文献1)Mona M.；Kamel,Nadia Y.；Megally Abdo.Eur.J.Med.Chem.2014,86,75-80；文献2)Thomas R.；Nicholas M.；XiJin.J.Med.Chem.2013,56,1301-1310；文献3)Rania H.；Noha Z.；Samia Ali,etal.Bioor.Med.Chem.Let.2013,93,1391-1394；文献4)Ramaprasad,G.；Kalluraya,B.；Sunil,K.B.Med.Chem.Res.2014,23,3644；文献5)Kalluraya,B.；Kumar,B.；Mallya,S.Pharma.Chem.2012,49,1026；文献6)Sunil,D.；Isloor,A.M.；Shetty,P.；Satyamoorthy,K.；Prasad,A.Med.Chem.Res.2011,20,1074；文献7)Badr,I.；Barwa,R.M.Bioorg.Med.Chem.2011,19,4506；文献8)Kotaiah,Y.；Nagaraju,K.；Harikrishna,N.Eur.J.Med.Chem.2014,75,195；文献9)Akhter,M.W.；Hassan,M.Z.；Amir,M.ArabianJ.Chem.2014,7,955；文献10)Malladi,S.；Isloor,A.M.；Shetty,P.etal.Med.Chem.Res.2012,21,3272.
近年来，为了发现更新更有效和更广谱的抗癌新药，本发明对3-取代苯基-6-丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物做了进一步研究。发现有十个化合物对三种癌细胞表现了很好的增殖抑制活性，均具有开发为新的抗癌药物的前景。目前尚无关于该十个化合物的相关抗癌作用的文献报道。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术分析，提供1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物的应用。该类化合物具有抗癌活性，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟新的途径。
本发明的技术方案：
所述1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物的应用，用于制备抗癌药物。
所述的化合物为一组3-取代苯基-6-丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物，化学结构式如下所示：
结构式中：R1为苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对氟苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；R2为正丁基、异丁基、仲丁基。
所述的化合物包括3-苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对甲氧基苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对甲氧基苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对甲氧基苯基-6-仲丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对氯苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对氯苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对氯苯基-6-仲丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对氟苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑。
所述1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物的制备方法，步骤如下：
1)芳基甲酸甲酯与水合肼80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得芳基甲酰肼。
2)以无水乙醇为溶剂，将芳基甲酰肼和氢氧化钾室温搅拌溶解，5℃下滴入二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼80℃下回流6h，反应完全后倒入冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-芳基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)以无水甲醇为溶剂，将3-芳基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑和氢氧化钾室温搅拌溶解，5℃下滴入二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-芳基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)将3-芳基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑和巯基异硫脲盐酸盐在乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶即得目标化合物。
所述水合肼的用量均为过量，约30-40ml；芳基甲酰肼、氢氧化钾和二硫化碳的摩尔比为1:1.3-1.5:1.1-1.2；3-芳基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑、氢氧化钾和二硫化碳的摩尔比为1:3:10；3-芳基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑与巯基异硫脲盐酸盐的摩尔比为1:1-1.3；3-芳基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑与乙醇的用量比为1mmol：5-8ml；碳酸氢钠与3-芳基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑的摩尔比为1.2-1.5:1；巯基异硫脲盐酸盐为正丁巯基异硫脲盐酸盐、异丁巯基异硫脲盐酸盐、仲丁巯基异硫脲盐酸盐。
1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物的应用，用于制备抗癌药物，包括抗宫颈癌(Hela)、肝癌(SMMC-7721)和肺癌(A549)。
本发明的优点是：十个3-取代苯基-6-丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物具有很强的抗癌活性，为研制新的抗癌药物和丰富临床用药品种开辟新的途径；其制备方法工艺简单、易于实施、收率较高，可适用于规模化的生产。
具体实施方式
为了寻找疗效好和对多种癌细胞均有抑制活性的抗癌药物，结合对抗癌药物的认识，根据文献报导和申请人实验室多年研究工作成果，合成了多个化合物，并对获得的目标化合物进行体外抗癌活性初筛药理试验。发现其中十个3-取代苯基-6-丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物具有很强的抗癌活性，具有开发为新的抗癌药物的前景。目标化合物的结构已经由红外光谱和核磁共振氢谱确证。本发明化学结构式如下所示：
结构式中：R1为苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对氟苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；R2为正丁基、异丁基、仲丁基。
实施例1：
3-苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，制备步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，依次加入苯甲酸甲酯12.21g(80.0mmmol)和水合肼30ml(过量)于80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得苯甲酰肼。
2)取苯甲酰肼6.15g(44.0mmol)和氢氧化钾3.12g(53.6mmol)室温搅拌溶解于50ml无水乙醇中，5℃下滴入3ml(0.005mol)二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼(35ml,85wt％)80℃下回流6h，反应完全后倒入150ml冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)取3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑2.03g(0.015mol)和氢氧化钾2.52g(0.045mol)室温搅拌溶解于100ml无水甲醇中，5℃下滴入9ml(0.15mol)二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)取3-苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑0.95g(0.005mol)和正丁巯基异硫脲盐酸盐在20ml乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，立即产生沉淀，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶制得目标物3-苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑0.81g，收率85.2％，熔点92.3-93.7℃。该制得的产物设编号为a。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证化合物a结构：IR(KBr)cm-1:2930,1613,1452,1381,1230,685,504；1H-NMR(DMSO-d6):8.18(d,2H,Ar-H),7.55-7.62(m,3H,Ar-H),3.09(t,2H,CH2),1.67-1.74(m,2H,CH2),1.33-1.43(m,2H,CH2),0.89(t,3H,CH3)。
实施例2：
3-苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，制备步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，依次加入苯甲酸甲酯12.21g(80.0mmmol)和水合肼30ml(过量)于80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得苯甲酰肼。
2)取苯甲酰肼6.15g(44.0mmol)和氢氧化钾3.12g(53.6mmol)室温搅拌溶解于50ml无水乙醇中，5℃下滴入3ml(0.005mol)二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼(35ml,85wt％)80℃下回流6h，反应完全后倒入150ml冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)取3-苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑2.03g(0.015mol)和氢氧化钾2.52g(0.045mol)室温搅拌溶解于100ml无水甲醇中，5℃下滴入9ml(0.15mol)二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)取3-苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑0.95g(0.005mol)和异丁巯基异硫脲盐酸盐在20ml乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，立即产生沉淀，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶制得目标物3-苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑0.78g，收率82.2％，熔点105.1-106.3℃。该制得的产物设编号为b。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证化合物b结构：IR(KBr)cm-1:2931,1610,1451,1380,1232,683,504；1H-NMR(DMSO-d6):8.8(d,2H,Ar-H),7.55-7.62(m,3H,Ar-H),3.01(d,2H,CH2),1.93-2.03(m,1H,CH),1.01(d,6H,CH3)。
实施例3：
3-对甲氧基苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，制备步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，加入对甲氧基苯甲酸甲酯14.64g(80.0mmmol)和水合肼30ml(过量)于80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得对甲氧基苯甲酰肼。
2)取对甲氧基苯甲酰肼8.05g(44.0mmol)和氢氧化钾3.12g(53.6mmol)室温搅拌溶解于50ml无水乙醇中，5℃下滴入3ml(0.005mol)二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼(35ml,85wt％)80℃下回流6h，反应完全后倒入150ml冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-对甲氧基苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)取3-对甲氧基苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑2.48g(0.015mol)和氢氧化钾2.52g(0.045mol)室温搅拌溶解于100ml无水甲醇中，5℃下滴入9ml(0.15mol)二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-对甲氧基苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)取3-对甲氧基苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑1.10g(0.005mol)和正丁巯基异硫脲盐酸盐在20ml乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，立即产生沉淀，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶制得目标物3-对甲氧基苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑0.94g，收率85.4％，熔点90.3-91.6℃。该制得的产物设编号为c。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证化合物c结构：IR(KBr)cm-1:2930,1614,1449,1379,1230,679,504；1H-NMR(DMSO-d6):8.10(d,2H,Ar-H),7.15(d,2H,Ar-H),3.84(s,3H,OCH3),3.09(t,2H,CH2),1.66-1.73(m,2H,CH2),1.37-1.43(m,2H,CH2),0.89(t,3H,CH3)。
实施例4：
3-对甲氧基苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，制备步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，加入对甲氧基苯甲酸甲酯14.64g(80.0mmmol)和水合肼30ml(过量)于80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得对甲氧基苯甲酰肼。
2)取对甲氧基苯甲酰肼8.05g(44.0mmol)和氢氧化钾3.12g(53.6mmol)室温搅拌溶解于50ml无水乙醇中，5℃下滴入3ml(0.005mol)二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼(35ml,85wt％)80℃下回流6h，反应完全后倒入150ml冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-对甲氧基苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)取3-对甲氧基苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑2.48g(0.015mol)和氢氧化钾2.52g(0.045mol)室温搅拌溶解于100ml无水甲醇中，5℃下滴入9ml(0.15mol)二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-对甲氧基苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)取3-对甲氧基苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑1.10g(0.005mol)和异丁巯基异硫脲盐酸盐在20ml乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，立即产生沉淀，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶制得目标物3-对甲氧基苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑0.89g，收率80.9％，熔点85.6-87.3℃。该制得的产物设编号为d。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证化合物d结构：IR(KBr)cm-1:2930,1613,1452,1383,1233,680,504；1H-NMR(DMSO-d6):8.12(d,2H,Ar-H),7.15(d,2H,Ar-H),3.84(s,3H,OCH3),3.01(d,2H,CH2),1.94-2.01(m,1H,CH),1.01(d,6H,CH3)。
实施例5：
3-对甲氧基苯基-6-仲丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，制备步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，加入对甲氧基苯甲酸甲酯14.64g(80.0mmmol)和水合肼30ml(过量)于80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得对甲氧基苯甲酰肼。
2)取对甲氧基苯甲酰肼8.05g(44.0mmol)和氢氧化钾3.12g(53.6mmol)室温搅拌溶解于50ml无水乙醇中，5℃下滴入3ml(0.005mol)二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼(35ml,85wt％)80℃下回流6h，反应完全后倒入150ml冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-对甲氧基苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)取3-对甲氧基苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑2.48g(0.015mol)和氢氧化钾2.52g(0.045mol)室温搅拌溶解于100ml无水甲醇中，5℃下滴入9ml(0.15mol)二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-对甲氧基苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)取3-对甲氧基苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑1.10g(0.005mol)和2-丁巯基异硫脲盐酸盐在20ml乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，立即产生沉淀，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶制得目标物3-对甲氧基苯基-6-仲丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑0.86g，收率78.2％，熔点87.8-88.6℃。该制得的产物设编号为e。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证化合物e结构：IR(KBr)cm-1:2930,1616,1450,1381,1235,683,504；1H-NMR(DMSO-d6):8.11(d,2H,Ar-H),7.15(d,2H,Ar-H),3.84(s,3H,OCH3),3.25-3.32(m,1H,CH),1.58-1.76(m,2H,CH2),1.356(d,3H,CH3),0.99(t,3H,CH3)。
实施例6：
3-对氯苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，制备步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，加入对氯苯甲酸甲酯15.12g(80.0mmmol)和水合肼30ml(过量)于80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得对氯苯甲酰肼。
2)取对氯苯甲酰肼8.32g(44.0mmol)和氢氧化钾3.12g(53.6mmol)室温搅拌溶解于50ml无水乙醇中，5℃下滴入3ml(0.005mol)二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼(35ml,85wt％)80℃下回流6h，反应完全后倒入150ml冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-对氯苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)取3-对氯苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑2.56g(0.015mol)和氢氧化钾2.52g(0.045mol)室温搅拌溶解于100ml无水甲醇中，5℃下滴入9ml(0.15mol)二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-对氯苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)取3-对氯苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑1.13g(0.005mol)和正丁巯基异硫脲盐酸盐在20ml乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，立即产生沉淀，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶制得目标物3-对氯苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑0.86g，收率76.5％，熔点95.6-96.7℃。该制得的产物设编号为f。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证化合物f结构：IR(KBr)cm-1:2930,1615,1449,1381,1230,684,504；1H-NMR(DMSO-d6):8.19(d,2H,Ar-H),7.68(d,2H,Ar-H),3.09(t,2H,CH2),1.66-1.74(m,2H,CH2),1.37-1.43(m,2H,CH2),0.89(t,3H,CH3)。
实施例7：
3-对氯苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，制备步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，加入对氯苯甲酸甲酯15.12g(80.0mmmol)和水合肼30ml(过量)于80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得对氯苯甲酰肼。
2)取对氯苯甲酰肼8.32g(44.0mmol)和氢氧化钾3.12g(53.6mmol)室温搅拌溶解于50ml无水乙醇中，5℃下滴入3ml(0.005mol)二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼(35ml,85wt％)80℃下回流6h，反应完全后倒入150ml冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-对氯苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)取3-对氯苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑2.56g(0.015mol)和氢氧化钾2.52g(0.045mol)室温搅拌溶解于100ml无水甲醇中，5℃下滴入9ml(0.15mol)二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-对氯苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)取3-对氯苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑1.13g(0.005mol)和异丁巯基异硫脲盐酸盐在20ml乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，立即产生沉淀，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶制得目标物3-对氯苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑0.84g，收率74.2％，熔点101.1-102.3℃。该制得的产物设编号为g。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证化合物g结构：IR(KBr)cm-1:2930,1612,1449,1381,1230,685,504；1H-NMR(DMSO-d6):8.18(d,2H,Ar-H),7.68(d,2H,Ar-H),3.01(d,2H,CH2),1.94-2.01(m,1H,CH),1.01(d,6H,CH3)。
实施例8：
3-对氯苯基-6-仲丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，制备步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，加入对氯苯甲酸甲酯15.12g(80.0mmmol)和水合肼30ml(过量)于80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得对氯苯甲酰肼。
2)取对氯苯甲酰肼8.32g(44.0mmol)和氢氧化钾3.12g(53.6mmol)室温搅拌溶解于50ml无水乙醇中，5℃下滴入3ml(0.005mol)二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼(35ml,85wt％)80℃下回流6h，反应完全后倒入150ml冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-对氯苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)取3-对氯苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑2.56g(0.015mol)和氢氧化钾2.52g(0.045mol)室温搅拌溶解于100ml无水甲醇中，5℃下滴入9ml(0.15mol)二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-对氯苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)取3-对氯苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑1.13g(0.005mol)和2-丁巯基异硫脲盐酸盐在20ml乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，立即产生沉淀，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶制得目标物3-对氯苯基-6-仲丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑0.85g，收率75.6％，熔点90.7-92.3℃。该制得的产物设编号为h。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证化合物h结构：IR(KBr)cm-1:2930,1610,1449,1381,1229,685,504；1H-NMR(DMSO-d6):8.18(d,2H,Ar-H),7.68(d,2H,Ar-H),3.26-3.31(m,1H,CH),1.58-1.78(m,2H,CH2),1.36(d,3H,CH3),0.99(t,3H,CH3)。
实施例9：
3-对氟苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，制备步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，加入对氟苯甲酸甲酯12.32g(80.0mmmol)和水合肼30ml(过量)于80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得对氟苯甲酰肼。
2)取对氟苯甲酰肼6.76g(44.0mmol)和氢氧化钾3.12g(53.6mmol)室温搅拌溶解于50ml无水乙醇中，5℃下滴入3ml(0.005mol)二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼(35ml,85wt％)80℃下回流6h，反应完全后倒入150ml冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-对氟苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)取3-对氟苯基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑2.31g(0.015mol)和氢氧化钾2.52g(0.045mol)室温搅拌溶解于100ml无水甲醇中，5℃下滴入9ml(0.15mol)二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-对氟苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)取3-对氟苯基-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑1.05g(0.005mol)和正丁巯基异硫脲盐酸盐在20ml乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，立即产生沉淀，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶制得目标物3-对氟苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑0.82g，收率77.8％，熔点64.7-65.3℃。该制得的产物设编号为i。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证化合物i结构：IR(KBr)cm-1:2930,1609,1451,1381,1229,684,504；1H-NMR(DMSO-d6):8.22(t,2H,Ar-H),7.46(t,2H,Ar-H),3.09(t,2H,CH2),1.66-1.74(m,2H,CH2),1.36-1.45(m,2H,CH2),0.89(t,3H,CH3)。
实施例10：
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，制备步骤如下：
1)在100ml圆底烧瓶中，加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯19.44g(80.0mmmol)和水合肼30ml(过量)于80℃下回流5h，反应完全后低温冷却析出固体，抽滤、干燥即得3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼。
2)取3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼10.69g(44.0mmol)和氢氧化钾3.12g(53.6mmol)室温搅拌溶解于50ml无水乙醇中，5℃下滴入3ml(0.005mol)二硫化碳，立即产生白色沉淀，继续反应4h，抽滤，再与水合肼(35ml,85wt％)80℃下回流6h，反应完全后倒入150ml冰水中，用浓盐酸调PH值至3-4，生成大量沉淀，抽滤后用无水乙醇重结晶，得3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑。
3)取3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑3.38g(0.015mol)和氢氧化钾2.52g(0.045mol)室温搅拌溶解于100ml无水甲醇中，5℃下滴入9ml(0.15mol)二硫化碳，70℃下回流8-12h，反应完全后倒入冰水中，用冰乙酸调PH值至4，抽滤沉淀，得3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑。
4)取3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-巯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]噻二唑1.4g(0.005mol)和正丁巯基异硫脲盐酸盐在20ml乙醇中溶解并搅拌均匀，在5℃下滴入浓度为4wt％碳酸氢钠水溶液，立即产生沉淀，反应2h后抽滤、干燥，用无水乙醇重结晶制得目标物3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑1.12g，收率80.5％，熔点106.6-107.3℃。该制得的产物设编号为j。
通过红外光谱(IR)和核磁共振谱(1H-NMR)确证化合物j结构：IR(KBr)cm-1:2930,1615,1450,1381,1230,684,504；1H-NMR(DMSO-d6):7.48(s,2H,Ar-H),3.87(s,6H,CH3O),3.75(s,3H,CH3O),3.09(t,2H,CH2),1.62-1.72(m,2H,CH2),1.33-1.45(m,2H,CH2),0.89(t,3H,CH3)。
体外抗癌活性测定：
以上实施例所制得的产物抗癌活性体外筛选试验：
产物样品以DMSO溶解，受试化合物浓度为5×10-5mol/L，药剂处理48小时，采用CCK-8法测定系列化合物对人体宫颈癌细胞(Hela)、人体肝癌细胞(SMMC-7721)和人体肺癌细胞(A549)的增殖抑制率如表1所示：
表1
表1检测结果表明：该类化合物对癌细胞增殖具有较好的抑制效果，具有应用于制备抗癌药物，包括抗宫颈癌(Hela)、肝癌(SMMC-7721)和肺癌(A549)的前景。
上述内容，仅是本发明代表性实施例，并非对本发明作任何形式的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (3)

1.1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物，其特征在于，化学结构式如下所示：
结构式中：R1为苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对氟苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；R2为正丁基、异丁基、仲丁基。
2.如权利要求1所述化合物，其特征在于：包括3-苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对甲氧基苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对甲氧基苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对甲氧基苯基-6-仲丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对氯苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对氯苯基-6-异丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对氯苯基-6-仲丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-对氟苯基-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑、3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-6-正丁基二硫基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑。
3.如权利要求1或2所述的1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物的应用，其特征在于：所述的化合物用于制备抗宫颈癌(Hela)、肝癌(SMMC-7721)和肺癌(A549)的药物。
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